FR2764516A1 - Applicateur intratissulaire ultrasonore pour l'hyperthermie - Google Patents
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Abstract
Matériel de traitement médical.L'applicateur est caractérisé en ce qu'il comprend : - une tête d'application (1) portant au moins un transducteur ultrasonore plan (8), associé à des moyens (15) de non ou faible propagation ultrasonique en relation avec l'une de ses grandes faces dont l'autre (17), dite d'émission, est recouverte à distance d'une membrane (21) protectrice, étanche et transparente aux ultrasons,- des moyens (11-12) pour relier à distance le transducteur à un générateur électrique, - et des moyens (22, 23, 24) pour refroidir le transducteur et pour réaliser un couplage ultrasonore avec la membrane.Application aux matériels de traitement des tumeurs par hypothermie localisée.
Description
La présente invention est relative aux dispositifs mis en oeuvre pour le traitement par hyperthermie localisée de tumeurs plus généralement malignes.
Dans le domaine technique ci-dessus, il est connu de traiter les tumeurs par application d'une élévation localisée de température. De nombreuses publications évoquent la méthode consistant à élever la température de la zone concernée aux alentours de 45"C afin de rendre les tissus sensibles aux méthodes plus traditionnelles de traitement, comme la radiothérapie et la chimiothérapie.
Depuis quelque temps, il a été proposé de traiter les tumeurs en chauffant les tissus à des températures plus importantes, voisines de 80 C, dans le but de réaliser une nécrose de coagulation. Le but visé par ce développement n'est donc plus la préparation des tissus à une sensibilité accrue aux méthodes de traitement traditionnel mais bien une tentative de destruction des tissus par nécrose localisée et contrôlée.
Pour mener à bien une telle méthode nouvelle de traitement, il a été proposé des applicateurs comportant une tête chargée d'apporter de la chaleur dans les tissus concernés en mettant en oeuvre des moyens de production qui ont fait appel à plusieurs principes physiques. Il peut être cité à cet égard les micro-ondes, les ultrasons, les résistances chauffantes, les lasers, etc...
Pour entreprendre un tel traitement, la technique antérieure a connu des propositions de deux ordres.
Il a, en effet, été proposé des applicateurs hyperthermiques externes placés en surface pour un traitement des tumeurs sous-cutanées ou à faible profondeur dermique ou encore directement accessibles à partir de la peau.
Il a aussi été proposé, pour le traitement des tumeurs inaccessibles par voie externe, des applicateurs dits intratissulaires qui sont conçus pour être amenés au sein de la zone à traiter par voie endoscopique ou endocanalaire.
La présente invention vise spécifiquement les dispositifs de second ordre et concerne donc les applicateurs intratissulaires.
Les publications qui se référent à de tels matériels font état d'applicateurs produisant une enveloppe cylindrique ou sphèrique de chaleur en raison, soit du phénomène physique mis en oeuvre, soit de la forme de la partie active de l'applicateur.
De telles têtes d'application se caractérisent par le fait que la température de la chaleur produite décroît très vite au fur et à mesure de l'éloignement de la source productrice. L'efficacité de traitement en profondeur dans une direction donnée est donc relativement limitée, à moins de faire intervenir des puissances plus importantes qui ont pour inconvénient de faire naître, par l'augmentation de l'énergie fournie par l'applicateur, une vaporisation des tissus au voisinage et/ou au contact de la tête.
Il en résulte une difficulté de contrôle en profondeur qui se trouve, par ailleurs, rendue encore plus incertaine en raison de la vascularisation plus ou moins prononcée, variable et aléatoire, des tissus concernés.
Un autre inconvénient tenant aux applicateurs jusqu'à présent connus, réside dans le fait que les têtes cylindriques ou sphériques ne permettent pas d'élire une direction privilégiée de traitement et, en conséquence, de provoquer des nécroses de coagulation très précisément délimitées dans un champ connu impliquant le respect de l'intégrité des tissus environnants qui ne doivent pas être nécrosés.
Un autre inconvénient des applicateurs connus, réside dans le fait que la dispersion thermique que les têtes d'application produisent par leur diffusion omnidirectionnelle impose, pour le compenser, de procéder à des applications de longue durée, donnant lieu à traitements relativement lourds, coûteux à conduire et dépendant considérablement de la perfusion des tissus environnants.
La présente invention vise à remédier aux inconvénients ci-dessus en proposant un nouvel applicateur intratissulaire d'application hyperthermique localisée dont la conception est choisie pour rendre possible un apport de chaleur dans une direction privilégiée tout en permettant un traitement omnidirectionnel dans le cas nécessaire.
Un autre objet de l'invention est de produire un applicateur intratissulaire qui puisse être utilisé facilement par voie endoscopique ou endocanalaire, en étant introduit directement dans une voie naturelle ou par l'intermédiaire du canal opérateur d'un endoscope.
Un autre objet de l'invention est de prévoir des moyens de contrôle et de régulation de la température de la tête d'application de manière à permettre une éventuelle montée en température importante sans risque de formation de microbulles de vaporisation.
Pour atteindre les objectifs ci-dessus, I'applicateur selon l'invention est caractérisé en ce qu'il comprend
- une tête d'application portant au moins un transducteur ultrasonore plan,
associé à des moyens de non/ou faible propagation ultrasonique en
relation avec l'une de ses grandes faces dont l'autre, dite d'émission, est
recouverte à distance d'une membrane protectrice, étanche et
transparente aux ultrasons.
- une tête d'application portant au moins un transducteur ultrasonore plan,
associé à des moyens de non/ou faible propagation ultrasonique en
relation avec l'une de ses grandes faces dont l'autre, dite d'émission, est
recouverte à distance d'une membrane protectrice, étanche et
transparente aux ultrasons.
- des moyens pour relier à distance le transducteur à un générateur
électrique
- et des moyens pour refroidir le transducteur et pour réaliser un couplage
ultrasonore avec la membrane.
électrique
- et des moyens pour refroidir le transducteur et pour réaliser un couplage
ultrasonore avec la membrane.
Diverses autres caractéristiques ressortent de la description faite ci-dessous en référence aux dessins annexés qui montrent, à titre d'exemples non limitatifs, des formes de réalisation de l'objet de l'invention.
La fig. 1 est une coupe-élévation de l'applicateur conforme à l'invention.
Les fig. 2 et 3 sont des coupes transversales prises selon les lignes II-II et 111-111 de la fig. 1.
La fig. 4 est une vue de dessus, partie en coupe, d'un autre exemple de réalisation de l'applicateur.
Les fig. 5 et 6 sont des coupes transversales prises selon les lignes V-V et
VI-VI de la fig. 4.
VI-VI de la fig. 4.
La fig. 7 est une coupe prise selon la ligne brisée VII-VII de la fig. 5.
Selon les fig. 1 à 3, I'applicateur intratissulaire comprend une tête d'application 1 qui est de préférence, mais non exclusivement, réalisée en une matière non ferromagnétique, de manière à pouvoir être mise en oeuvre en complémentarité d'installations de traitement ou de contrôle parallèles telles que celle faisant intervenir le principe de la résonnance magnétique nucléaire.
La tête 1 est portée par un élément tubulaire 2 qui est ici constitué par un élément rigide adapté de toute façon appropriée étanche sur la partie 3 de la tête 1, considérée comme arrière par rapport à un embout avant 4, dit de pénétration. I1 doit être considéré que l'élément tubulaire 2 pourrait être entièrement constitué, ou pour partie complété, par une gaine à caractère souple, pour faciliter un cheminement contrôlé, endoscopique ou endocanalaire. A titre d'exemple, une telle gaine pourrait être constituée avantageusement par une succession d'enroulements co-axiaux filaires en spires contigües à partir d'un fil de section circulaire ou polygonale.
La tête 1 comprend un corps 5 formant les parties arrière 3 et avant 4 entre lesquelles il présente un chambrage 6 qui est au moins ouvert sur une partie de la périphérie du corps 5. Dans l'exemple d'application illustré, le corps 5 est de forme générale préférentiellement cylindrique et la partie 4 présente alors avantageusement une forme ogivale, tronc-pyramidale ou conique, bien qu'une forme sphérique ou semi-sphérique puisse aussi être retenue.
Le chambrage 6 est réalisé pour délimiter, sensiblement au milieu de sa profondeur dans l'exemple représenté, un épaulement ou siège 7 sur lequel peut être monté, adapté, immobilisé avec étanchéité, un transducteur ultrasonore plan 8, de forme générale rectangulaire dont la longueur est orientée dans le sens de l'axe longitudinal x, x', du corps 5 et, plus particulièrement, dans l'exemple illustré parallèlement à cet axe.
Le transducteur ultrasonore 8 est relié par des connexions de surface 9 et 10 à deux fils d'alimentation 11 et 12, qui sont engagés à travers la partie arrière 3 par l'intermédiaire d'un perçage 13 traversant s'ouvrant dans le chambrage 6. Les fils d'alimentation 11 et 12 sont raccordés à une source électrique non représentée, capable d'appliquer au transducteur des fréquences de l'ordre de 5 à 10 MHz.
Le montage étanche du transducteur 8 sur l'épaulement 7 et la position de ce dernier par rapport au fond 14 du chambrage 6 sont définis de manière qu'après adaptation du transducteur, celui-ci délimite avec le fond 14 une chambre 15 qui est remplie d'air de manière à constituer un moyen de non-propagation ultrasonore à partir de la grande face 16 arrière du transducteur 8.
Il en résulte l'existence d'une face d'émission privilégiée constituée par la grande face avant 17 qui est celle orientée vers l'ouverture du chambrage 6 par rapport à la périphérie du corps 5.
Le transducteur ultrasonore 8 est associé à des moyens d'appréciation de sa montée en température. De tels moyens sont, dans l'exemple illustré, constitués par un thermocouple 18 qui traverse de façon étanche la partie arrière 3 de la tête l pour être raccordé à un témoin visuel 19, tel qu'un indicateur de température. Le thermocouple 18 est de préférence aussi, couplé à un dispositif régulateur 20 dont la fonction apparaît dans ce qui suit. Il pourrait être retenu de remplacer le thermocouple 18 par un moyen équivalent par exemple, un moyen de mesure de la variation de la capacité électrique du transducteur ultrasonore en fonction de sa température.
Le chambrage 6 est fermé dans sa partie s'ouvrant à la périphérie du corps 5 par l'intermédiaire d'une membrane 21 constituée par une feuille en une matière ne faisant intervenir qu'un faible coefficient d'atténuation ultrasonique.
Avantageusement, cette membrane 21 est constituée par une feuille en polyéthylène basse pression d'une épaisseur de 12 ym rapportée sur le corps 5 par I'intermédiaire d'une colle appropriée telle qu'une colle du type cyanocrylate.
La membrane 21 peut être constituée par un segment tubulaire entourant complètement le corps 5 ou par un segment sectoriel couvrant l'ouverture du chambrage 6.
La présence de la membrane 21 pennet de délimiter dans le chambrage 6, avec la face 17 du transducteur 8, une cavité 22 fermée de façon étanche et qui est en communication, d'une part, avec un trou 23 pratiqué dans la partie 4 au niveau de la surface extérieure de laquelle il s'ouvre et, d'autre part, avec un conduit 24 dit d'amenée, traversant la partie arrière 3. Le conduit 24 est raccordé à un élément tubulaire 25 faisant partie d'un circuit de circulation d'un fluide de oefroidissement fourni par une pompe 26 à partir d'une réserve 27. Le fluide de refroidissement peut être de différente nature, tout en étant choisi de manière à remplir une fonction de couplage ultrasonore entre le transducteur 8 et la membrane 21 en occupant toujours complétement la cavité 22. A titre d'exemple préférentiel, un tel fluide est constitué par de l'eau dégazée.
Le fonctionnement de la pompe 26, au moins pour ce qui concerne le débit fourni, est placé sous la dépendance du régulateur 20 appréciant la montée en température du transducteur ultrasonore 8.
Le circuit de circulation de fluide pourrait faire intervenir, outre le circuit aller 25, un circuit de retour 28 dit aussi "de reprise", ménagé dans la partie avant 4, à la place du trou d'évacuation 23. Un tel circuit de reprise pourrait alors être raccordé directement à la source 27.
En règle générale, la partie de l'élément tubulaire 2 faisant suite à la partie arrière 3 du corps de tête 1 est remplie d'une matière d'occupation, d'étanchéification et de comblement visant à isoler, contenir, maintenir, confiner et protéger les lignes d'asservissement qui sont constituées par les fils d'alimentation 11 et 12, par le thermocouple 18 et par le ou les circuits 25.
L'applicateur décrit ci-dessus peut être introduit en raison de sa fonne même à proximité, voire dans une tumeur à traiter, par voie endoscopique ou intracanalaire, de façon à appliquer, au sein de cette zone, une montée en température qui est créée par l'absorption des ultrasons dans les tissus, après le raccordement du transducteur 8 à la source électrique,
En raison de la présence du coussin d'air occupant la chambre 15, le fonctionnement du transducteur 8 se traduit par une émission ultrasonore uniquement à partir de la face d'émission 17 qui produit un champ proche, non divergent, traversant la cavité 22 et la membrane 21 selon une direction de propagation normale au plan de la face d'émission 17. La montée en température du transducteur ultrasonore 8, due au fait que son rendement électro-acoustique est inférieur à l, est appréciée par l'intermédiaire du moyen 18 qui fournit une information au régulateur 20 permettant de contrôler les conditions de fonctionnement de la pompe 26 pour fournir, à l'intérieur de la cavité 22 toujours pleine, un débit de fluide de refroidissement convenable, évacué par le trou 23 par perfusion naturelle dans les tissus ou par reprise par le conduit 28.
En raison de la présence du coussin d'air occupant la chambre 15, le fonctionnement du transducteur 8 se traduit par une émission ultrasonore uniquement à partir de la face d'émission 17 qui produit un champ proche, non divergent, traversant la cavité 22 et la membrane 21 selon une direction de propagation normale au plan de la face d'émission 17. La montée en température du transducteur ultrasonore 8, due au fait que son rendement électro-acoustique est inférieur à l, est appréciée par l'intermédiaire du moyen 18 qui fournit une information au régulateur 20 permettant de contrôler les conditions de fonctionnement de la pompe 26 pour fournir, à l'intérieur de la cavité 22 toujours pleine, un débit de fluide de refroidissement convenable, évacué par le trou 23 par perfusion naturelle dans les tissus ou par reprise par le conduit 28.
De cette manière, il est possible d'émettre un champ puissant sans provoquer une montée en température locale élevée qui pourrait autrement être de nature à produire ou provoquer une rupture de la membrane par échauffement et/ou la génération de microbulles d'ébullition entre la membrane 21 et le tissu et qui auraient pour effet d'interrompre la propagation des ultrasons avec pour conséquence la destruction du transducteur ultrasonore.
L'émission d'un champ proche de direction privilégiée selon la flèche F permet d'engager un traitement sélectif, précis et localisé d'une tumeur par approche centralisée ou à distance, laquelle tumeur peut toutefois être aussi traitée de façon plus complète par application volumique de chaleur en soumettant la tête 1 à une rotation sur son axe sur une plage angulaire sectorielle ou totale. Il peut aussi être procédé à un déplacement alternatif ou non, rectiligne et d'amplitude variable sur l'axe x x' de la tête 1 pour produire une nécrose d'un volume plus important de tissu.
Ainsi, par les moyens selon l'invention de contrôle et de régulation de température à partir de la face d'émission 17 du transducteur 8 et en raison de l'émission d'un champ proche directionnel selon la flèche F, il devient possible de procéder au traitement par hyperthermie localisée de tumeurs de faible volume ou non, à distance plus ou moins importante de la tête 1 et de conduire, par ce moyen des traitements de tumeurs qui seraient ordinairement considérées, par leur localisation spécifique, inaccessibles à toute possibilité d'application hyperthermique localisée.
En adoptant un transducteur de 10 mm sur 3 mm et d'épaisseur A/2, X étant la longueur d'onde, réalisé en PZT 462 et susceptible de fonctionner sous des fréquences de 3 à 20 MHz, il est possible de réaliser un applicateur d'un diamètre extérieur voisin de 3,6 mm en faisant intervenir des circuits 25 de diamètre égal à 0,8 mm susceptibles d'entretenir une circulation de fluide de refroidissement dans la cavité 22 à raison de 7 ml/min.
De tels moyens sont favorables à une application de température élevée pendant des durées courtes qui sont néanmoins suffisantes pour atteindre une nécrose de coagulation.
Des comparaisons effectuées avec les applicateurs de l'art antérieur permettent d'avancer un gain en temps de traitement, toutes choses égales par ailleurs, voisin de 10.
Les caractéristiques constructives et fonctionnelles ouvrent largement la possibilité d'utiliser l'applicateur intratissulaire soit par voie endoscopique, soit encore par voie intra-canalaire en constituant, pour partie au moins, l'élément 2 sous la forme d'une gaine souple, soit encore par application percutanée à partir d'un élément 2 tubulaire rigide.
Pour faciliter le cheminement intra-canalaire ou à l'intérieur d'un guide opérateur endoscopique, il est avantageusement prévu de ménager dans le corps 5 une rainure ou un passage 30 permettant l'engagement d'un fil guide 31 favorisant l'évolution intra-canalaire de la tête 1, notamment lorsque le canal investi est de section relativement faible et connaît des variations d'orientation à faible rayon de courbure. Il est également avantageusement prévu de lier le corps 5 par sa partie arrière 3 à un élément filaire de traction 32 dont la fonction est de permettre, notamment lorsque la gaine 2 est constituée sous la forme d'un enroulement filaire hélicoïdal, d'exercer sur l'applicateur un effort de traction pour favoriser son extraction de l'intérieur du canal ou du guide opérateur endoscopique investi.
Les fig. 4 à 7 montrent une forme préférée de réalisation industrielle de la tête 1 qui comporte un corps 5, inséré dans un élément tubulaire 2, dont la longueur au-delà de la partie arrière 3,, est appropriée pour une fonction typiquement endoscopique ou une fonction endocanalaire par association avec une gaine souple déformable abritant comme dans l'exemple précédent les lignes d'établissement fonctionnel à distance de la tête 1.
Dans un tel cas, bien que cela ne soit pas représenté, I'élément tubulaire 2 comporte une fenêtre ménagée en correspondance du chambrage 6,, une telle fenêtre étant fermée comme dans l'exemple précédent par une membrane 21,.
Dans l'exemple de réalisation selon les fig. 4 à 7 les mêmes éléments constitutifs que ceux de l'exemple précédent sont désignés par les mêlnes références affectées de l'indice ,. Dans cette fonne de réalisation, il est avantageux de ménager.
à partir de la périphérie du corps 5 des encoches ou rainures 35 et 36 réservées au passage des fils 11 et 12 en remplacement du perçage 13.
Dans les exemples de réalisation ci-dessus il est considéré que la tête 1 est équipée d'un transducteur 8 dont la position est de préférence parallèle par l'une de ses grandes faces à l'axe longitudinal du corps 5,.
Il doit être considéré que la tête peut être équipée de plusieurs transducteurs 8 qui répondent à une semblable caractéristique en étant montés de même manière pour occuper toute ou partie de la périphérie du corps 5 en étant situés pour chacun d'eux en retrait de cette périphérie afin de ménager pour la face d'émission 17 une cavité de couplage par l'intermédiaire du fluide de refroidissement. Dans un tel cas, il doit aussi être retenu que chaque transducteur est associé à des moyens de non ou de faible propagation ultrasonique placés en relation avec la face arrière 16 afin de favoriser la seule émission d'un champ proche utile à partir de la face 17.
il peut donc être envisagé de faire comporter à la tête 1, par exemple deux ou trois transducteurs.
Selon l'invention, il est également possible d'envisager de disposer un ou plusieurs transducteurs 8 pour qu'ils s'étendent de façon non parallèle à l'axe x x' en présentant une inclinaison relativement à cet axe pour que le champ proche émis adopte une direction non normale à cet axe.
il doit aussi être retenu que la sonde peut être pourvue d'au moins un transducteur 8 qui serait disposé perpendiculairement à l'axe x, x', en étant situé au voisinage de la partie avant 4. Dans un tel cas, la membrane 21 pourrait alors être réalisée sous la forme d'un ballon entourant à distance le transducteur pour délimiter un volume de protection et de confinement d'un liquide de refroidissement et de couplage ultrasonore.
La fig. 7 met en évidence qu'il peut être avantageux de faire comporter au corps 5, par exemple au niveau du chambrage 6, des repères radio-opaques 40 permettant d'assumer une fonction de repérage fluoroscopique lors d'un cheminement endoscopique ou endocanalaire.
L'invention n'est pas limitée aux exemples décrits et représentés car diverses modifications peuvent y être apportées sans sortir de son cadre.
Claims (18)
1. Applicateur intratissulaire ultrasonore caractérisé en ce qu'il comprend
- une tête d'application (1) portant au moins un transducteur ultrasonore
plan (8), associé à des moyens (15) de non ou faible propagation
ultrasonique en relation avec l'une de ses grandes faces dont
l'autre (17), dite d'émission, est recouverte à distance d'une
membrane (21) protectrice, étanche et transparente aux ultrasons.
réaliser un couplage ultrasonore avec la membrane.
- et des moyens (22, 23, 24) pour refroidir le transducteur et pour
générateur électrique
- des moyens (11-12) pour relier à distance le transducteur à un
2. Applicateur selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend une tête d'application (1) et un élément tubulaire (2) portant ladite tête à une extrémité et abritant les lignes (25, 11, 12, 18) d'établissement fonctionnel à distance de la tête.
3. Applicateur selon la revendication 1 ou 2 caractérisé en ce que la tête comporte au moins un transducteur ultrasonore plan dont la plus grande dimension est orientée dans le sens de l'axe longitudinal x, x' de la tête.
4. Applicateur selon la revendication 3 caractérisé en ce que la tête comporte au moins un transducteur ultrasonore plan dont la face d'émission est parallèle à l'axe longitudinal de la tête.
5. Applicateur selon la revendication 3 caractérisé en ce que la tête comporte au moins un transducteur ultrasonore plan dont la face d'émission fait un angle avec l'axe longitudinal de la tête.
6. Applicateur selon la revendication 1 ou 2 caractérisé en ce que la tête comporte au moins un transducteur ultrasonore plan dont la face d'émission est sensiblement normale à l'axe de la tête.
7. Applicateur selon l'une des revendications 1 à 6 caractérisé en que la tête est réalisée en un matériau non ferro-magnétique.
8. Applicateur selon l'une des revendications I à 7 caractérisé en que la tête comporte une membrane protectrice (21) réalisée sous la forme d'une enveloppe au moins partielle fermant une cavité d'application (22) présentée par la tête et dans laquelle est disposée au moins un transducteur plan (8).
9. Applicateur selon l'une des revendications 1 à 7 caractérisé en ce que la tête comporte une membrane protectrice réalisée sous la forme d'un ballon fermant une cavité d'application présentée par la tête et dans laquelle est diposé au moins un transducteur plan.
10. Applicateur selon l'une des revendications 1 à 9 caractérisé en ce que la tête comporte un conduit (24) raccordé à une ligne (25) d'amenée d'un fluide de refroidissement circulant sur la face d'émission du transducteur et occupant tout le volume délimité par la cavité (22).
11. Applicateur selon la revendication 10 caractérisé en ce que la tête comporte un trou (23) d'évacuation vers l'extérieur du fluide de refroidissement.
12. Applicateur selon la revendication 10 caractérisé en ce que la tête comporte un second conduit (28) dit de reprise raccordé à une ligne de retour du fluide de refroidissement.
13. Applicateur selon la revendication 10 caractérisé en ce que la tête est associée à des moyens (18) de mesure de la température du transducteur ainsi qu'à des moyens 20 de régulation de cette température.
14. Applicateur selon l'une quelconque des revendications I à 13 caractérisé en ce que la tête comporte des moyens (15) de non propagation ultrasonique constituée par une chambre étanche remplie d'air et ménagée par la tête en relation avec la face du transducteur opposée à la face d'émission.
15. Applicateur selon l'une quelconque des revendications 1 à 14 caractérisé en ce que la tête comporte un conduit ou passage traversant (30), sensiblement parallèle à l'axe longitudinal de la tête et réservé à l'engagement d'un guide filaire de cheminement endocanalaire.
16. Applicateur selon l'une quelconque des revendications 1 à 15 caractérisé en ce que la tête est raccordée à un élément filaire de traction (32).
17. Applicateur selon l'une quelconque des revendications 1 à 16 caractérisée en ce que la tête est portée en bout d'un élément tubulaire constitué par une gaine souple.
18. Applicateur selon l'une des revendications 1 à 17 caractérisé en ce que la tête porte au moins un repère radio opaque (40) assumant une fonction de repérage fluoroscopique.
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Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
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Also Published As
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---|---|
DE69839606D1 (de) | 2008-07-24 |
CA2293544C (fr) | 2007-08-07 |
JP2002503128A (ja) | 2002-01-29 |
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WO1998056462A1 (fr) | 1998-12-17 |
EP0988092A1 (fr) | 2000-03-29 |
ATE397957T1 (de) | 2008-07-15 |
CA2293544A1 (fr) | 1998-12-17 |
US6379320B1 (en) | 2002-04-30 |
FR2764516B1 (fr) | 1999-09-03 |
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