FR2754819A1 - Procede de preparation de derives de tetrahydro-5-oxo-pyrrolizines - Google Patents
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Abstract
La présente invention concerne un procédé pour la préparation d'un composé de formule générale I: (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle R1 , R2 , R et Ar sont tels que définis à la revendication 1.
Description
La présente invention concerne un procédé de préparation de dérivés de 1 H-2,3,5,6-tétrahydro-5-oxo-pyrrolizines utiles comme intermédiaires de synthèse, par exemple dans la préparation de l'acide 2-[6 (4-chlorophényl)-2 ,2-diméthyl-7-phényl-2,3-dihydro-l H-pyrrolizin-5-yl] acétique.
Les inhibiteurs de la cyclooxygénase (ou prostaglandineendopéroxyde synthase) forment une famille importante d'antiinflammatoires. L'administration de ces composés est cependant limitée à l'heure actuelle dans la mesure où elle s'accompagne de nombreux effets secondaires tels que des troubles gastro-intestinaux, une néphrotoxicité importante et des réactions allergiques notamment chez les patients asthmatiques. Ces phénomènes étant principalement liés au mécanisme d'action particulier des inhibiteurs de la cyclooxygénase, on a proposé l'utilisation d'inhibiteurs doubles agissant non seulement sur la cyclooxygénase mais également sur la 5-lipoxygénase de façon à s'affranchir de tous ces effets secondaires indésirables.
L'acide . 2-[64ch lorophényl)-2, 2diméthylJ-phényl-2, 3- dihydro-1 H-pyrrolizin-5-yl] acétique est l'un de ces inhibiteurs à double action. Ses propriétés pharmacologiques sont notamment rapportées dans
Drugs of the Future, 1995, 20(1 O), 1007-1009.
Drugs of the Future, 1995, 20(1 O), 1007-1009.
La préparation de ce composé implique une étape de cyclisation du 5-benzyl-3,3-diméthyl-3,4-dihydro-2H-pyrrole sur le bromure de 4-chlorophénacyle dans un mélange d'éther éthylique et d'éthanol conduisant à une dihydropyrrolizine intermédiaire, selon le schéma réactionnel suivant:
Plus généralement, la synthèse de dihydropyrrolizines est réalisée par condensation d'un dérivé halogénocarbonyle sur une AI - pyrroline:
Un tel procédé est détaillé notamment dans EP-O 397 175 ou dans J. Med. Chem. 1994, 37, 1894-1897.
L'invention vise à fournir une nouvelle voie de synthèse de l'acide 2-[6-(4-chlorophényl)-2,2-diméthyl-7-phényl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin- 5-yl]acétique et de ses dérivés via des intermédiaires de synthèse nouveaux dérivés de 1 H-2,3,5,6-tétrahydro-5-oxo-pyrrolizines.
Aussi, selon un premier de ses aspects, I'invention propose un procédé de synthèse de dérivés de formlule générale I
dans laquelle:
Ar représente un groupe (C6-C14)aryle ou (C5-C13)hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-Cs)alkyle, (C1- Cs)alkoxy, (C1-C5)alcoxy-(C1 -C5)alkyle, (C1-Cs)alkylthio, (C1-Cs)alkylthio- (C1-Cs)alkyle, (C1-C5)alcoxycarbonyle, (C1-Cs)a'lcoxycarbonyl-(C1- Cs)alkyle, (C1-C5)alkylamino, di(C1-C5)alkylamino, -NO2 et (C3
Cg)cycloalkyle;
R représente un atome d'hydrogène; un groupe (C1-C5)alkyle; (C1 -C5)alcoxy-(C1 -C5)alkyle; (C1-C5)alcoxycarbonyle; (C1
C5)alcoxycarbonyl-(C1-C5)alkyle; (C6-C1 4)aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C5)alkyle, (C1-C5)alcoxy, (C1-C5)alkylthio, (C1
C5)alkylamino et di(C1 -C5)alkylamino; (C6-Cl 4)aryl-(C1 -C5)alkyle dans lequel le noyau aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C5)alkyle, (C1-Cs)alcoxy, (C1-C5)alkylthio, (C1-Cs)alkylamino et di(C1 Cs)alkylamino; (C3-Cg)cycloalkyle; ou (C3-C8)cycloalkyle-(C1-C5)alkyle;
R1 et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe (C1-C5)alkyle, (C1 Cs)alcoxy, (C1-Cs)alkylthio ou phénoxy.
dans laquelle:
Ar représente un groupe (C6-C14)aryle ou (C5-C13)hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-Cs)alkyle, (C1- Cs)alkoxy, (C1-C5)alcoxy-(C1 -C5)alkyle, (C1-Cs)alkylthio, (C1-Cs)alkylthio- (C1-Cs)alkyle, (C1-C5)alcoxycarbonyle, (C1-Cs)a'lcoxycarbonyl-(C1- Cs)alkyle, (C1-C5)alkylamino, di(C1-C5)alkylamino, -NO2 et (C3
Cg)cycloalkyle;
R représente un atome d'hydrogène; un groupe (C1-C5)alkyle; (C1 -C5)alcoxy-(C1 -C5)alkyle; (C1-C5)alcoxycarbonyle; (C1
C5)alcoxycarbonyl-(C1-C5)alkyle; (C6-C1 4)aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C5)alkyle, (C1-C5)alcoxy, (C1-C5)alkylthio, (C1
C5)alkylamino et di(C1 -C5)alkylamino; (C6-Cl 4)aryl-(C1 -C5)alkyle dans lequel le noyau aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C5)alkyle, (C1-Cs)alcoxy, (C1-C5)alkylthio, (C1-Cs)alkylamino et di(C1 Cs)alkylamino; (C3-Cg)cycloalkyle; ou (C3-C8)cycloalkyle-(C1-C5)alkyle;
R1 et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe (C1-C5)alkyle, (C1 Cs)alcoxy, (C1-Cs)alkylthio ou phénoxy.
Le procédé de l'invention comprend plus précisément la thermocyclisation d'un composé de formule II
dans laquelle
P représente un groupe (C1-Cs)alkyle ou (C1 Cs)alcoxycarbonyle;
Ar, R1, R2 et R sont tels que définis pour la formule I, à une température comprise entre 100 et 220 C, en l'absence de solvant.
dans laquelle
P représente un groupe (C1-Cs)alkyle ou (C1 Cs)alcoxycarbonyle;
Ar, R1, R2 et R sont tels que définis pour la formule I, à une température comprise entre 100 et 220 C, en l'absence de solvant.
Tel qu'on l'emploie ici, le terme "alkyle" désigne des radicaux hydrocarbonés linéaires ou ramifiés ayant 1 à 5 atomes de carbone, par exemple méthyle, éthyle1 n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle ou tertbutyle.
Le terme "alkoxy" désigne le groupe A-O-, dans lequel A est un groupe alkyle tel que défini ci-dessus et O est l'atome d'oxygène. Des exemples comprennent méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, isobutoxy ou tert-butoxy.
Le terme "aryle" désigne un noyau aromatique hydrocarboné, mono- ou polycyclique, monovalent présentant de 6 à 14 atomes de carbone.
Comme exemple de radical aryle on peut citer phényle, naphtyle, phénanthryle et anthryle.
Le terme "hétéroaryle" désigne un noyau aromatique hétérocyclique, mono- ou polycyclique, comprenant de 5 à 13 atomes de carbone et un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, S et N. On préfère notamment les radicaux furyle, thiényle, pyrrolyle, imidazolyle, thiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, isothiazolyle, pyrazolyle, pyridyle, oxadiazolyle, triazolyle, thiadiazolyle, pyridazyle, pyrimidyle, pyrazyle, triazinyle, indolyle, isoindolyle, quinolyle, isoquinolyle, benzofuryle, benzothiényle, benzimidazolyle, benzothiazolyle, benzopyridazyle, acridinyle et benzopyrimidyle.
Le terme "alkylthio" désigne le groupe A-S- dans lequel A est un groupe alkyle tel que défini ci-dessus et S est l'atome de soufre. Des exemples comprennent méthylthio, éthylthio, propylthio, isopropylthio, n-butylthio, isobutylthio et tert-butylthio.
Le terme "cycloalkyle" désigne un radical hydrocarboné cyclique, mono- ou polycyclique, présentant de 3 à 8 atomes de carbone tel que cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle.
Tel qu'on l'emploie ici, le terme "halogène" désigne fluoro, bromo, chloro ou iodo.
Sauf indications contraires, les réactions décrites ici ont lieu à la pression atmosphérique.
On notera par ailleurs que l'isolement et la purification des composés et intermédiaires peuvent être effectués selon un mode approprié quelconque tel que par filtration, extraction, cristallisation, chromatographie sur colonne, chromatographie préparative sur couche mince (ou épaisse) ou une combinaison quelconque de ces opérations.
Les composés de formule Il peuvent présenter jusqu'à deux centres chiraux: le carbone portant les groupes R1 et R2 est asymétrique lorsque R1 et R2 sont différents; de même, le carbone portant R est asymétrique lorsque R ne représente pas un atome d'hydrogène.
Dans certaines conditions opératoires bien choisies, et notamment de température, la thermocyclisation mise en oeuvre dans le procédé de l'invention permet une conservation de la chiralité de la molécule de formule Il de départ. Ces conditions sont facilement déterminées par l'homme du métier à l'aide de ses connaissances générales de la technique.
La thermocyclisation du composé de formule Il peut être schématisée comme suit:
Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, le composé de formule I est synthétisé à partir d'un composé de formule Il dans laquelle
P est un groupe (C1-Cs)alkyle.
P est un groupe (C1-Cs)alkyle.
Dans ce cas, un alcool de formule P-OH est libéré lors de la thermocyclisation.
De façon à faciliter la réaction de thermocyclisation, il est souhaitable de procéder à l'élimination du milieu réactionnel, de l'alcool P
OH au fur et à mesure de sa formation.
OH au fur et à mesure de sa formation.
Ceci peut être réalisé selon l'une quelconque des méthodes connues dans la littérature. On recommande la condensation avec séparation de l'alcool P-OH au cours de la réaction.
La température à laquelle est maintenu le milieu réactionnel lors de la thermocyclisation est située dans la plage allant de 100 à 220 C.
Lorsque le milieu réactionnel est exclusivement constitué du composé de formule Il, on préfère une température comprise entre 180 et 220 C, mieux encore entre 190 et 200 C.
Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, un acide organique est ajouté au milieu réactionnel constitué du composé de formule II. On a constaté que dans ces conditions le rendement de la cyclisation est amélioré.
En présence d'un acide organique, la thermocyclisation peut être réalisée à une température comprise entre 110 et 1700 C, de préférence entre 120 et 1600 C.
La quantité d'acide organique à ajouter au composé de formule II est préférablement comprise entre 0,5 et 2 équivalents. Toutefois, I'addition d'un grand excés d'acide organique n'est pas souhaitable dans la mesure où celuici doit être éliminé du milieu réactionnel lors de l'isolement et de la purification du composé cyclisé de formule I.
Lorsque la quantité d'acide organique est inférieure à 0,5 équivalent, I'amélioration du rendement n'est pas satisfaisante.
En tant qu'acide organique l'homme du métier sélectionnera avantageusement l'acide acétique ou l'acide pivalique. La réaction de thermocyclisation est généralement poursuivie pendant 2 à 10 h, de préférence 3 à 6 h.
Les rendements obtenus sont d'au moins 50 % et peuvent atteindre jusqu'à 80 %.
Les composés de formule Il peuvent être préparés selon le schéma réactionnel I représenté ci-dessous:
Schéma réactionnel I
Schéma réactionnel I
<tb> <SEP> Base <SEP> A,gi
<tb> + <SEP> XCHO <SEP> Base <SEP> Ar <SEP> HO
<tb> <SEP> X <SEP> R2 <SEP> Cat. <SEP> ,CHO
<tb> <SEP> R1
<tb> <SEP> X <SEP> R2 <SEP> Cat.
<tb>
<tb> + <SEP> XCHO <SEP> Base <SEP> Ar <SEP> HO
<tb> <SEP> X <SEP> R2 <SEP> Cat. <SEP> ,CHO
<tb> <SEP> R1
<tb> <SEP> X <SEP> R2 <SEP> Cat.
<tb>
<SEP> III
<tb> <SEP> R
<tb> <SEP> 1) <SEP> H2NçÇCOOP <SEP> Etapes <SEP> a)
<tb> <SEP> 2) <SEP> Reduction <SEP> et <SEP> b)
<tb> <SEP> Ar
<tb> <SEP> PO.CÀÀRR2l
<tb> <SEP> II
<tb>
Le composé de formule Il est préparé par amination réductrice d'un composé de formule III selon un procédé en deux étapes.
<tb> <SEP> R
<tb> <SEP> 1) <SEP> H2NçÇCOOP <SEP> Etapes <SEP> a)
<tb> <SEP> 2) <SEP> Reduction <SEP> et <SEP> b)
<tb> <SEP> Ar
<tb> <SEP> PO.CÀÀRR2l
<tb> <SEP> II
<tb>
Le composé de formule Il est préparé par amination réductrice d'un composé de formule III selon un procédé en deux étapes.
Dans une première étape, étape a), I'on fait réagir le composé de formule III ci-dessus, dans laquelle Ar, R1 et R2 sont tels que définis pour II avec un composé de formule IV qui est un dérivé d'acide alpha-aminé dont la fonction carboxylique est protégée par un groupe labile -OP tel qu'un groupe (C1-Cs)alcoxy ou (C1-C5)alcoxycarbonyloxy.
De préférence, on utilise pour cette réaction le chlorhydrate ou le bromhydrate du composé de formule IV, auquel cas il est essentiel d'opérer en présence d'une base de façon à libérer partiellement la fonction amino du sel du composé de formule IV. A titre indicatif, on citera la potasse ou la triéthylamine comme bases particulièrement appropriées.
On notera que le rapport molaire du composé de formule IV au composé de formule 111 varie avantageusement entre 1 et 2, de préférence entre 1 et 1,5.
La réaction d'imination réalisée à cette étape a lieu notamment à une température comprise entre 15 et 35 C, de préférence entre 18 et 25
C, c'est-à-dire à température ambiante. Suivant la nature des réactifs en présence, il peut être nécessaire d'opérer en deçà de la plage préférée de température sus-mentionnée. De manière préférée, I'imination est conduite dans un solvant polaire, mieux encore dans un solvant protique polaire tel qu'un alcanol en C1-C4 du type du méthanol, de L'méthanol ou de l'isopropanol. Le méthanol est cependant recommandé. On peut également utiliser un solvant chloré tel que le 1,2-dichloroéthane ou le dichlorométhane.
C, c'est-à-dire à température ambiante. Suivant la nature des réactifs en présence, il peut être nécessaire d'opérer en deçà de la plage préférée de température sus-mentionnée. De manière préférée, I'imination est conduite dans un solvant polaire, mieux encore dans un solvant protique polaire tel qu'un alcanol en C1-C4 du type du méthanol, de L'méthanol ou de l'isopropanol. Le méthanol est cependant recommandé. On peut également utiliser un solvant chloré tel que le 1,2-dichloroéthane ou le dichlorométhane.
Dans le cas où P est méthyle, il n'est pas utile d'isoler I'imine intermédiaire obtenue (non représentée sur le schéma réactionnel ci-dessus).
Dans l'étape b), I'imine intermédiaire est réduite par action d'un agent réducteur, de préférence un hydrure tel que le cyanoborohydrure de sodium ou le triacétoxyborohydrure de sodium. On utilisera par exemple une quantité comprise entre 0,3 et 1 équivalent de cyanoborohydrure de sodium, de préférence de 0,5 à 0,8 équivalent.
La nature du solvant utilisé à cette étape dépend de la nature de l'agent réducteur et inversement.
Dans la mesure où un isolement de l'imine intermédiaire peut être évité, il est souhaitable que le milieu réactionnel de l'étape a) puisse jouer le rôle de solvant à l'étape b).
Ainsi, lorsque l'étape a) est réalisée dans du méthanol, on pourra sélectionner l'agent réducteur préféré, à savoir le cyanoborohydrure de sodium.
Les conditions de température dépendent de la nature des réactifs en présence. Lorsque l'agent réducteur est le cyanoborohydrure de sodium, une température comprise entre 18 et 25 C est généralement suffisante.
On peut également opérer avec le triacétoxyborohydrure de sodium dans le 1,2-dichloroéthane à une température de 18 à 25 C.
Les composés de formule III sont soit disponibles dans le commerce, soit préparés facilement par l'homme du métier, par exemple par alcoylation d'un aldéhyde de formule V. L'étape d'alcoylation est représentée sur le schéma réactionnel I et consiste à condenser un composé de formule
VI dans laquelle Ar est tel que défini pour la formule III et X est un groupe partant labile tel qu'un atome d'halogène, un groupe (Ci-C5)alkylsulfonyle, (C6-C14)aryisulfonyle ou (C1-Cs)alkyl-(C6-C14)arylsulfonyle, sur un aldéhyde de formule V dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis pour la formule III en présence d'une base minérale ou organique et éventuellement d'un catalyseur.
VI dans laquelle Ar est tel que défini pour la formule III et X est un groupe partant labile tel qu'un atome d'halogène, un groupe (Ci-C5)alkylsulfonyle, (C6-C14)aryisulfonyle ou (C1-Cs)alkyl-(C6-C14)arylsulfonyle, sur un aldéhyde de formule V dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis pour la formule III en présence d'une base minérale ou organique et éventuellement d'un catalyseur.
La présence d'une base est essentielle pour le déroulement de la réaction. En tant que base, on peut citer l'hydrure de potassium, la soude, ou KCPh3.
La détermination des conditions opératoires exactes est à la portée de l'homme du métier. Lorsque KH est utilisé comme base, celui-ci pourra se rapporter à Tetrahedron Letters 491 (1978) ou Tetrahedron Letters 21, 4005 (1980). Dans le cas de KCPh3, I'homme du métier pourra s'inspirer de Journal of Organic Chemistry 50, 2668, 2676 (1985). Enfin, dans le cas de NaOH, on peut citer Tetrahedron Letters 1273 (1973) ou encore
Angewandte Chemie 1585 (1979).
Angewandte Chemie 1585 (1979).
Dans le cadre de l'invention, on préfère utiliser une solution aqueuse de soude.
En ce cas, il est souhaitable d'ajouter une quantité catalytique d'un iodure de tetra-(C1-Cs)alkylammonium. En tant que catalyseur particulièrement préféré, on citera un mélange d'un iodure de métal alcalin et d'un iodure de tetra-(C1-Cs)alkylammonium tel qu'un mélange d'iodure de sodium et d'iodure de tetra-n-butylammonium.
Dans ces conditions, NaOH/Nal/nBu4NI, il peut être avantageux de maintenir le milieu réactionnel à une température comprise entre 30 et 80" C, de préférence entre 40 et 60 C.
A titre indicatif, le rapport molaire de l'aldéhyde de formule V au composé de formule VI est compris entre 1 et 2 équivalents, de préférence entre 1,4 et 1,6 équivalents. Lorsque la soude est utilisée comme base, le rapport molaire de la base au composé de formule VI est préférablement compris entre 1,5 et 3 équivalents, de préférence entre 1,8 et 2,2 équivalents.
II est avantageux d'opérer dans des conditions de transfert de phase, en présence d'un solvant organique tel que le toluène.
Les composés de formule VI sont soit disponibles dans le commerce, soit obtenus par conversion des alcools correspondants de formule XIV selon l'une quelconque des méthodes décrites dans la littérature:
Notamment lorsque X est un atome de chlore, I'homme du métier pourra adapter le procédé décrit dans Angewandte Chemie, Int. Ed. in
English, 14, 801(1975); lequel consiste à chauffer à reflux l'alcool allylique ou propargylique de formule XIV dissous dans du tétrachlorure de carbone, en présence de 1 à 2 équivalents, de préférence de 1 à 1,5 équivalents de triphénylphosphine.
English, 14, 801(1975); lequel consiste à chauffer à reflux l'alcool allylique ou propargylique de formule XIV dissous dans du tétrachlorure de carbone, en présence de 1 à 2 équivalents, de préférence de 1 à 1,5 équivalents de triphénylphosphine.
En variante1 l'homme du métier pourra effectuer cette conversion par action d'un mélange de chlorure de mésyle et de triéthylamine à 0 C, I'alcool de formule XIV étant dissous dans du dichlorométhane. De préférence, le rapport molaire du chlorure de mésyle à l'alcool XIV est choisi entre 1,5 à 3 équivalents. De manière avantageuse, le rapport molaire de la triéthylamine au chlorure de mésyle est de 1. De façon à compléter la réaction, on laisse le milieu réactionnel remonter à température ambiante.
Bien d'autres méthodes ont été décrites dans la littérature, qui permettent la conversion de l'alcool XIV en composé de formule VI. On peut citer à titre indicatif le système PPh3/C13CCOCC13 (Journal of Organic
Chemistry 44, 359 (1979)); le système TiCl4lPhNHMe (Bulletin of the
Chemical Soc. of Japan 54, 1456 (1981)); le système ZnBr2/PPh3/EtO2CN=NCO2Et (Journal of Organic Chemistry, 49, 3027 (1984)); le système PBr3/pyridine (Journal of the Am. Chem. Soc. 71, 1292 (1949)); ou encore le système nBu3P.12/HMPA (Australian Journal of
Chemistry 35, 517 (1982)).
Chemistry 44, 359 (1979)); le système TiCl4lPhNHMe (Bulletin of the
Chemical Soc. of Japan 54, 1456 (1981)); le système ZnBr2/PPh3/EtO2CN=NCO2Et (Journal of Organic Chemistry, 49, 3027 (1984)); le système PBr3/pyridine (Journal of the Am. Chem. Soc. 71, 1292 (1949)); ou encore le système nBu3P.12/HMPA (Australian Journal of
Chemistry 35, 517 (1982)).
L'alcool de formule XIV qui est disponible dans le commerce est lui aussi facilement obtenu à partir de l'arylacétylène, par exemple selon le procédé en deux étapes illustré dans le schéma réactionnel suivant:
XV 1) Base forte
XIV
2) (CH20),
Dans une première étape, le proton acide du composé XIV est arraché par action d'une base forte telle que n-BuLi ou l'amidure de sodium.
XV 1) Base forte
XIV
2) (CH20),
Dans une première étape, le proton acide du composé XIV est arraché par action d'une base forte telle que n-BuLi ou l'amidure de sodium.
Selon l'invention, on utilisera avantageusement de 1 à 1,5 équivalents de n
BuLi dans I'hexane, la réaction de formation de l'ion acétylure étant conduite à environ 0 C dans un solvant aprotique polaire tel que l'éther éthylique ou le tétrahydrofuranne.
BuLi dans I'hexane, la réaction de formation de l'ion acétylure étant conduite à environ 0 C dans un solvant aprotique polaire tel que l'éther éthylique ou le tétrahydrofuranne.
Le procédé de l'invention convient plus particulièrement à la préparation des sous-groupes préférés A et B suivants des composés de formule I:
Le sous-groupe A est constitué des composés de formule I dans laquelle:
Ar représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-Cs)alcoxy et (C1-Cg)alkyle;
R représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-Cs)alkyle ou (C1 -Cg)alcoxycarbonyl-(C1 -Cg)alkyle;
R1 et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-Cs)alkyle.
Le sous-groupe A est constitué des composés de formule I dans laquelle:
Ar représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-Cs)alcoxy et (C1-Cg)alkyle;
R représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-Cs)alkyle ou (C1 -Cg)alcoxycarbonyl-(C1 -Cg)alkyle;
R1 et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-Cs)alkyle.
Le sous-groupe B est constitué des composés de formule I dans laquelle:
Ar représente un groupe phényle, R représente un atome d'hydrogène et R1 et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre, un groupe (C1-Cg)alkyle.
Ar représente un groupe phényle, R représente un atome d'hydrogène et R1 et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre, un groupe (C1-Cg)alkyle.
Selon un autre de ses aspects, I'invention concerne les composés intermédiaires de formule I obtenus par mise en oeuvre du procédé de l'invention, lesquels sont nouveaux.
Selon encore un autre de ses aspects, l'invention concerne les composés intermédiaires de formule Il utilisés comme réactifs de départ dans le procédé de l'invention.
Enfin, selon un dernier de ses aspects, I'invention concerne un procédé de préparation de composés de formule XIII
dans laquelle Ar, R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus pour la formule 1, et R5 est choisi parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe (C1-C4)alkyle et (C1-Cq)alcoxy.
dans laquelle Ar, R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus pour la formule 1, et R5 est choisi parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe (C1-C4)alkyle et (C1-Cq)alcoxy.
Ce procédé comprend les étapes (i) à (v) suivantes, lesquelles sont illustrées dans le schéma réactionnel ll:
Schéma réactionnel II
Schéma réactionnel II
<tb> <SEP> Ar <SEP> Ar
<tb> <SEP> R40-CO-CO-0R4 <SEP> Ar
<tb> <SEP> R'Ar <SEP> R,o-co-co-oR4 <SEP> R1
<tb> <SEP> Ri <SEP> 9 <SEP> < <SEP> H
<tb> <SEP> R2 <SEP> N <SEP> R2
<tb> <SEP> R <SEP> O <SEP> H <SEP> OOR4
<tb> <SEP> I <SEP> : <SEP> R=H <SEP> VIII
<tb> <SEP> 1) <SEP> Base <SEP> forte
<tb> <SEP> Etape <SEP> ii)
<tb> <SEP> 2) <SEP> PhN(S02CF3)2
<tb> <SEP> Ar <SEP> Etape <SEP> iii)
<tb> <SEP> R' <SEP> 5 <SEP> SOCF3
<tb> <SEP> R2 <SEP> x <SEP> X <SEP> N
<tb> <SEP> -COOR4 <SEP> Pd(PPh3)4 <SEP> N0
<tb> <SEP> Carbonate <SEP> O <SEP> r
<tb> <SEP> XI <SEP> IX
<tb> <SEP> Etape <SEP> iV) <SEP> I <SEP> 1) <SEP> alkylphenyl
<tb> Etape <SEP> iv) <SEP> sul <SEP> fonylhydrazide
<tb> <SEP> 2)NaBH3CN
<tb> <SEP> Ar
<tb> <SEP> R' <SEP> Hz <SEP> Saponification <SEP> Ri <SEP> Ar
<tb> <SEP> R2 <SEP> t <SEP> N <SEP> R5 <SEP> Etape <SEP> v) <SEP> <
<tb> <SEP> Etape <SEP> v)
<tb> <SEP> XII
<tb> <SEP> XIII
<tb>
Etape (i)
Cette étape comprend la réaction d'un composé de formule I dans lequel R représente H (lequel a été préparé à partir du composé correspondant de formule Il selon le procédé de l'invention) sur un oxalate de dialkyle de formule VII
R40-CO-CO-OR4 (vil) dans laquelle R4 représente un groupe (C1-C4)alkyle en présence d'un alcoolate de métal alcalin, suivie d'une acidification du milieu réactionnel pour former un composé de formule VIII
<tb> <SEP> R40-CO-CO-0R4 <SEP> Ar
<tb> <SEP> R'Ar <SEP> R,o-co-co-oR4 <SEP> R1
<tb> <SEP> Ri <SEP> 9 <SEP> < <SEP> H
<tb> <SEP> R2 <SEP> N <SEP> R2
<tb> <SEP> R <SEP> O <SEP> H <SEP> OOR4
<tb> <SEP> I <SEP> : <SEP> R=H <SEP> VIII
<tb> <SEP> 1) <SEP> Base <SEP> forte
<tb> <SEP> Etape <SEP> ii)
<tb> <SEP> 2) <SEP> PhN(S02CF3)2
<tb> <SEP> Ar <SEP> Etape <SEP> iii)
<tb> <SEP> R' <SEP> 5 <SEP> SOCF3
<tb> <SEP> R2 <SEP> x <SEP> X <SEP> N
<tb> <SEP> -COOR4 <SEP> Pd(PPh3)4 <SEP> N0
<tb> <SEP> Carbonate <SEP> O <SEP> r
<tb> <SEP> XI <SEP> IX
<tb> <SEP> Etape <SEP> iV) <SEP> I <SEP> 1) <SEP> alkylphenyl
<tb> Etape <SEP> iv) <SEP> sul <SEP> fonylhydrazide
<tb> <SEP> 2)NaBH3CN
<tb> <SEP> Ar
<tb> <SEP> R' <SEP> Hz <SEP> Saponification <SEP> Ri <SEP> Ar
<tb> <SEP> R2 <SEP> t <SEP> N <SEP> R5 <SEP> Etape <SEP> v) <SEP> <
<tb> <SEP> Etape <SEP> v)
<tb> <SEP> XII
<tb> <SEP> XIII
<tb>
Etape (i)
Cette étape comprend la réaction d'un composé de formule I dans lequel R représente H (lequel a été préparé à partir du composé correspondant de formule Il selon le procédé de l'invention) sur un oxalate de dialkyle de formule VII
R40-CO-CO-OR4 (vil) dans laquelle R4 représente un groupe (C1-C4)alkyle en présence d'un alcoolate de métal alcalin, suivie d'une acidification du milieu réactionnel pour former un composé de formule VIII
La réaction de l'oxalate de dialkyle sur le composé de formule I est préférablement conduite dans un solvant protique polaire, tel qu'un alcanol en C1 -C4 à une température comprise entre 18 et 30C C, de préférence à température ambiante.
EtaPe (ii)
Cette étape consiste à traiter le composé de formule VIII résultant par une base forte telle qu'un hydrure de métal alcalin puis faire réagir le composé résultant sur du N-phényltrifluorométhanesulfonimide pour obtenir un composé de formule IX
Cette étape consiste à traiter le composé de formule VIII résultant par une base forte telle qu'un hydrure de métal alcalin puis faire réagir le composé résultant sur du N-phényltrifluorométhanesulfonimide pour obtenir un composé de formule IX
La réaction de l'hydrure de métal alcalin, qui est de préférence l'hydrure de sodium, est conduite à une température comprise entre 18 et 30 C, de préférence à température ambiante dans un solvant aprotique polaire tel que le tétrahydrofuranne, notamment lorsque l'hydrure utilisé est
NaH. L'intermédiaire réactionnel obtenu n'est pas isolé et le Nphényltrifluorométhanesulfonimide est ajouté au milieu réactionnel brut à une température qui est maintenue entre 18 et 30 C, de préférence à température ambiante.
NaH. L'intermédiaire réactionnel obtenu n'est pas isolé et le Nphényltrifluorométhanesulfonimide est ajouté au milieu réactionnel brut à une température qui est maintenue entre 18 et 30 C, de préférence à température ambiante.
Etane (iii)
L'étape (iii) comprend la réaction du composé résultant de l'étape (ii) avec un acide phénylborique de formule X:
dans laquelle R5 est un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe (C1-C4)alkyle ou (C1-C4)alcoxy en présence de tetrakis(triphénylphosphine)palladium (O) et d'un carbonate de métal alcalin pour former un composé de formule Xl
L'étape (iii) comprend la réaction du composé résultant de l'étape (ii) avec un acide phénylborique de formule X:
dans laquelle R5 est un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe (C1-C4)alkyle ou (C1-C4)alcoxy en présence de tetrakis(triphénylphosphine)palladium (O) et d'un carbonate de métal alcalin pour former un composé de formule Xl
Dans cette réaction le tetrakis(triphénylphosphine)palladium(O) joue le rôle de catalyseur. Le solvant est de préférence polaire et aprotique du type du tétrahydrofuranne.
En tant que carbonate de métal alcalin on utilisera avantageusement du carbonate de sodium solubilisé dans un minimum d'eau.
La réaction est conduite de préférence à une température comprise entre 50 et 100" C, par exemple à la température de reflux du tétrahydrofuranne.
Etaoe (iv)
L'étape (iv) comprend la réaction du composé résultant obtenu à l'étape (iii) précédente avec une (C1-C4)alkylkphénylsulfonylhydrazide, telle que la tosylhydrazine suivie du traitement du milieu réactionnel par
NaBH3CN pour former un composé de formule XII
dans laquelle Ar, R1, R2, R4 et R5 sont tels que définis ci-dessus.
L'étape (iv) comprend la réaction du composé résultant obtenu à l'étape (iii) précédente avec une (C1-C4)alkylkphénylsulfonylhydrazide, telle que la tosylhydrazine suivie du traitement du milieu réactionnel par
NaBH3CN pour former un composé de formule XII
dans laquelle Ar, R1, R2, R4 et R5 sont tels que définis ci-dessus.
La réaction de la tosylhydrazine sur le composé de formule Xl est de préférence conduite dans les conditions suivantes:
- rapport molaire de l'hydrazine au composé Xl compris entre 1 et 1,5 équivalents;
- addition d'une quantité catalytique d'acide paratoluènesulfonique;
- solvant protique polaire du type d'un alcanol en C1-C4 tel que l'éthanol;
- température comprise entre 50 et 100" C, par exemple la température de reflux de l'éthanol.
- rapport molaire de l'hydrazine au composé Xl compris entre 1 et 1,5 équivalents;
- addition d'une quantité catalytique d'acide paratoluènesulfonique;
- solvant protique polaire du type d'un alcanol en C1-C4 tel que l'éthanol;
- température comprise entre 50 et 100" C, par exemple la température de reflux de l'éthanol.
Quant à l'addition de cyanoborohydrure, celleci a préférablement lieu in situ, le NaBH3CN étant préalablement dissous dans un solvant protique polaire à raison de 2 à 6 équivalents pour 1 équivalent du composé de formule Xl.
De préférence, le solvant protique polaire est le même que précédemment lors de la réaction de l'hydrazine sur le composé de formule
Xl.
Xl.
La température pourra avantageusement être régulée entre 50 et 100" C, et par exemple être ajustée à la température de reflux de l'éthanol.
Etape (v)
L'étape (v) comprend la saponification du composé résultant de l'étape précédente par action d'une base pour obtenir un composé de formule XIII
dans laquelle R1, R2, Rs et Ar sont tels que définis ci-dessus.
L'étape (v) comprend la saponification du composé résultant de l'étape précédente par action d'une base pour obtenir un composé de formule XIII
dans laquelle R1, R2, Rs et Ar sont tels que définis ci-dessus.
En tant que base appropriée on peut citer la soude, auquel cas le milieu réactionnel sera porté à une température située dans la plage allant de 50 à 100" C.
Cette réaction est décrite dans J. Med. Chem. 1994, 37, 18941897.
L'invention est décrite à présent plus en détail dans les exemples de réalisation suivants, lesquels illustrent la synthèse des composés représentés.
Toutes les réactions ont été effectuées sous atmosphère inerte (argon ou azote).
Exemple 1
comPosé3
A une solution agitée de phénylacétylène (composé 1) (20 g; 21,5 ml; 0,196 mole) dans l'éther sec (200 ml) ou le tétrahydrofuranne (100ml) à 0 C, est additionnée lentement (en 30 mn) une solution de nbutyllithium 2,5 M dans l'hexane (86,2 ml; 0,215 mole; 1,1 éq.). La suspension- résultante est agitée à 0 C pendant encore 30 mn. Du paraformaldéhyde en poudre (7,05 g; 0,235 mole de formaldéhyde; 1,2 éq.) est alors ajouté rapidement. La température est maintenue à 0 C pendant 15 mn, puis à l'ambiante pendant 6 h. La suspens ion est versée dans un mélange eau-glace (400 ml) et le mélange est fortement agité jusqu'au solubilisation complète du précipité. La phase aqueuse est séparée et la phase éthérée est lavée avec de l'eau (100 ml). Les phases aqueuses réunies sont extraites avec du dichlorométhane (3 x 200 ml). Les phases organiques réunies (éther + dichlorométhane) sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées.
comPosé3
A une solution agitée de phénylacétylène (composé 1) (20 g; 21,5 ml; 0,196 mole) dans l'éther sec (200 ml) ou le tétrahydrofuranne (100ml) à 0 C, est additionnée lentement (en 30 mn) une solution de nbutyllithium 2,5 M dans l'hexane (86,2 ml; 0,215 mole; 1,1 éq.). La suspension- résultante est agitée à 0 C pendant encore 30 mn. Du paraformaldéhyde en poudre (7,05 g; 0,235 mole de formaldéhyde; 1,2 éq.) est alors ajouté rapidement. La température est maintenue à 0 C pendant 15 mn, puis à l'ambiante pendant 6 h. La suspens ion est versée dans un mélange eau-glace (400 ml) et le mélange est fortement agité jusqu'au solubilisation complète du précipité. La phase aqueuse est séparée et la phase éthérée est lavée avec de l'eau (100 ml). Les phases aqueuses réunies sont extraites avec du dichlorométhane (3 x 200 ml). Les phases organiques réunies (éther + dichlorométhane) sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées.
L'huile brute obtenue (composé 2 presque pur) (26 g; 0,196 mole; 1 éq.) est solubilisée dans du tétrachlorure de carbone sec (200 ml) et de la triphénylphosphine (56,55 g; 0,216 mole; 1,1 éq.) est ajoutée. La solution est portée à reflux pendant 5 h. Après refroidissement, le précipité formé est filtré sur un verre fritté et lavé avec de l'éther (50 ml). Le filtrat est évaporé et le résidu est repris avec du pentane (100 ml). Le précipité, de nouveau formé, est trituré, filtré sur un verre fritté et lavé avec du pentane (50ml). Le filtrat est concentré jusqu'à 50 ml et refiltré sur silice (contenue dans un verre fritté) (lavage avec 50 ml d'un mélange pentane-acétate d'éthyle 90-10). La solution obtenue est évaporée pour donner 25,5 g de composé 3 propre (huile); soit un rendement global de 86 % pour les deux étapes.
- IR (CCl4): 2260, 2220, 1485, 1440, 1270, 910, 685 cm-1 - RMN1H 90 MHz (CDCl3): 6 4,35 (s,2H); 7,20-7,60 (massif,5H) - SM CgH7CI: m/z 152(7%); 150(M+ 24 %); 1 15 (100 %); 63 (17 %).
Exemple 2
Composé 4
Un mélange d'une solution de soude à 30 % dans l'eau (17,7 g de solution, soit: 5,31 g; 132,8 mmoles, 2 éq. de soude); d'iodure de sodium (1 g; 6,64 mmoles; 0,1 éq.); d'iodure de tétra-n-butylammonium (0,49 g; 1,328 mmoles; 0,02 éq.) et de toluène (10 ml) est chauffé à 50 C. A ce mélange vigoureusement agité est additionnée goutte à goutte (en 1 h) une so - SM C13H14O:m/z186(M+#, 4 4%); 171(100%); 143 (44 %); 128 (40 %); 115(93 102(48%); %);63(20 %).
Un mélange d'une solution de soude à 30 % dans l'eau (17,7 g de solution, soit: 5,31 g; 132,8 mmoles, 2 éq. de soude); d'iodure de sodium (1 g; 6,64 mmoles; 0,1 éq.); d'iodure de tétra-n-butylammonium (0,49 g; 1,328 mmoles; 0,02 éq.) et de toluène (10 ml) est chauffé à 50 C. A ce mélange vigoureusement agité est additionnée goutte à goutte (en 1 h) une so - SM C13H14O:m/z186(M+#, 4 4%); 171(100%); 143 (44 %); 128 (40 %); 115(93 102(48%); %);63(20 %).
Exemple 3
Composé 5
A une suspension bien agitée de chlorhydrate de glycinate de méthyle (3,94 g; 31,41 mmoles, 1,3 éq.) dans le méthanol sec (10 mi) à température ambiante sont ajoutées des pastilles de potasse (0,48 9).
A une suspension bien agitée de chlorhydrate de glycinate de méthyle (3,94 g; 31,41 mmoles, 1,3 éq.) dans le méthanol sec (10 mi) à température ambiante sont ajoutées des pastilles de potasse (0,48 9).
Lorsque toute la potasse est solubilisée, une solution du composé 4 (4,5 g; 24,16 mmoles) dans le méthanol sec (10 ml) est ajoutée rapidement. Après 30 mn, une solution de cyanoborohydrure de sodium (0,759 g; 12,08 mmoles; 0,5 éq.) dans le méthanol sec (5 ml) est additionnée goutte à goutte (contrôle de l'échauffement). La suspension est encore agitée à température ambiante pendant 1 h et des pastilles de potasse (1,8 g) sont ajoutées.
Lorsque toute la potasse est solubilisée, le précipité est filtré sur verre fritté et lavé avec du méthanol. L'essentiel du méthanol est évaporé et le résidu est dilué avec de l'eau (10 ml) et une solution saturée de chlorure de sodium dans l'eau (25 ml). Le mélange est extrait avec de l'éther (3 x 50 ml) et les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie éclair sur colonne de silice (dichlorométhane-acétate d'éthyle 95-5) pour fournir 4,4 g de composé 5 pur (huile); soit un rendement de 70 %.
- IR (CCl4) :2220, 1740, 1715,1470,1435, 1360, 1200, 1175,690cm-1 - RMN1H 300 MHz (CDCl3) : # 1,04(s,6H); 1,60 (s large, 1H); 2,38 (s, 2H); 2,53 (s, 2H); 3,44 (s, 2H); 3,71 (s, 3H); 7,25-7,45 (massif,5H) - RMN13C 75 MHz (CDCI3) : 6 25,3(q, 2C); 30,5(t); 35,1(s); 51,6(q); 51,9(t); 59,3(t);82,4(s); 88,1(s); 124,1(s); 127,5(d); I 28,2(d,2C); 131 ,5(d,2C); 173,2(s) - SM C16H21NO2: m/z 259(M±,28 %); 200 (76 %); 115 (56 %), 102 (100 %); 74(55 %).
Exemple 3a
En variante de l'exemple3, on peut opérer comme suit.
En variante de l'exemple3, on peut opérer comme suit.
A une solution agitée du composé 4 (6 g ; 32,21mmoles) dans lel ,2-dichloroéthane sec (ou dichlorométhane sec) (100 ml) à température ambiante, sont ajoutés du chlorohydrate de glycinate de méthyle réduit en poudre (4,25 g; 33,82 mmoles; 1,05 éq.), puis de la triéthylamine sèche (6,52 g; 9 ml; 64,43 immoles; 2 éq.). .La suspension résultante est bien agitée pendant 15 mn et du triacétoxyborohydrure de sodium en poudre (10,24 g; 48,32 mmoles; 1,5éq.) est additionné par portions (faible dégagement gazeux et léger échauffement). La suspension est bien agitée à température ambiante pendant 12 h, puis est diluée avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium dans l'eau (1 00ml). Le mélange est vigoureusement agité pendant 15 mn, puis est extrait avec du dichorométhane ( 3 x 100 ml). Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie éclair sur colonne de silice (dichlorométhaneacétate d'éthyle 95-5) pour fournir 6,7 g de composé 5 pur (huile), soit un rendement de 80%.
ExemDle 4
Composé 6
Un mélange du composé 5 (29 ; 7,71 mmoles) et d'acide acétique sec (0,463 g; 0,441 ml; 7,71 mmoles;1 éq.) est agité et chauffé à 120-130 C (température du bain) pendant 5 h. Le méthanol libéré est condensé dans un tube à boules au cours de la réaction. En fin de réaction, les volatils résiduels sont évaporés sous vide de trompe à eau à 1200 C.
Un mélange du composé 5 (29 ; 7,71 mmoles) et d'acide acétique sec (0,463 g; 0,441 ml; 7,71 mmoles;1 éq.) est agité et chauffé à 120-130 C (température du bain) pendant 5 h. Le méthanol libéré est condensé dans un tube à boules au cours de la réaction. En fin de réaction, les volatils résiduels sont évaporés sous vide de trompe à eau à 1200 C.
Après refroidissement, le produit brut est purifié par chromatographie éclair sur colonne de silice (dichlorométhane - acétate d'éthyle 50-50) pour fournir 1,14 g de composé 6 pur (solide); soit un rendement de 65 %.
-lR(CCl4): 1665,1600,1465,1365, 1310,1170, 1130, 935, 695 cm~1 - RMN1H 300 MHz (CDCl3) : 6 1,25 (s,6H); 2,85(t,2H,J=2,5Hz); 3,20(s,2H); 3,80(t,2H,J=2,5Hz); 7,10 (t, I H,J=7HZ); 7,30(t,2H,J=7Hz); 7,63(d,2H,J=7Hz) - RMN 13C 75MHz (CDC13) : 627,9 (q,2C); 40,1(s); 43,9(t); 56,7(t); 61,3(t); 106,5(s); 124,5(d); 124,9(d,2C); 128,3(d,2C); 133,1(s); 181,0(s); 197,2(s) -SM C1sH17NO: m/z227 (M+0, 100%); 198 (54 %); 115 (30 %).
exemple 4a
En variante de l'exemple 4, on opère comme suit.
En variante de l'exemple 4, on opère comme suit.
Un mélange du composé 5 (2 g; 7,71 mmoies) et d'acide pivalique sec (0,787 g; 7,71 mmoles; 1 éq.) est agité et chauffé à 1500 C (température du bain) pendant 5 h. Le méthanol libéré est condensé dans un tube à boules au cours de la réaction. En fin de réaction, les volatils résiduels sont évaporés sous vide de trompe à eau à 1500 C. Après refroidissement, le produit brut est purifié par chromatographie éclair sur colonne de silice (dichorométhane-acétate d'éthyle 50-50)pour fournir 1,2 g du composé 6 pur (solide); soit un rendement de 68%.
Exemple 5
Composé 6
Le composé 5 (3 g; 11,56 mmoles) est agité et chauffé à 190 200 C sous atmosphère d'argon pendant 3,5 h. Le méthanol libéré est condensé dans un tube à boules. Après refroidissement, le produit brut est purifié par chromatographie éclair sur colonne de silice (dichlorométhaneacétate d'éthyle 50-50) pour fournir 1,31 g de composé 6 pur (solide); soit un rendement de 50 %.
Le composé 5 (3 g; 11,56 mmoles) est agité et chauffé à 190 200 C sous atmosphère d'argon pendant 3,5 h. Le méthanol libéré est condensé dans un tube à boules. Après refroidissement, le produit brut est purifié par chromatographie éclair sur colonne de silice (dichlorométhaneacétate d'éthyle 50-50) pour fournir 1,31 g de composé 6 pur (solide); soit un rendement de 50 %.
Exemple 6
Composé 7
Du sodium (0,394 g; 17,16 mmoles, 3 éq.) est ajouté par petits morceaux à de l'éthanol sec (10 ml) agité à 0 C. Lorsque tout le sodium a réagi, une solution du composé 6 (1,3 g; 5,72 mmoles) et d'oxalate de diéthyle (0,919 g; 0,854 ml; 6,29 mmoles, 1,1 éq.) dans l'méthanol sec (10 ml) est additionnée goutte à goutte (en 15 mn). La solution résultante est agitée à température ambiante pendant 15 h. De l'acide acétique (2,5 ml) est alors ajouté, puis de l'eau (2,5 ml). Les solvants sont évaporés et le résidu est repris avec de l'eau (50 ml) et extrait avec de l'acétate d'éthyle (50 ml, puis 2 x 25 ml). Les phases organiques réunies sont lavées avec une solution saturée de sel dans l'eau (10 ml), séchées sur MgSO4, filtrées et évaporées.
Du sodium (0,394 g; 17,16 mmoles, 3 éq.) est ajouté par petits morceaux à de l'éthanol sec (10 ml) agité à 0 C. Lorsque tout le sodium a réagi, une solution du composé 6 (1,3 g; 5,72 mmoles) et d'oxalate de diéthyle (0,919 g; 0,854 ml; 6,29 mmoles, 1,1 éq.) dans l'méthanol sec (10 ml) est additionnée goutte à goutte (en 15 mn). La solution résultante est agitée à température ambiante pendant 15 h. De l'acide acétique (2,5 ml) est alors ajouté, puis de l'eau (2,5 ml). Les solvants sont évaporés et le résidu est repris avec de l'eau (50 ml) et extrait avec de l'acétate d'éthyle (50 ml, puis 2 x 25 ml). Les phases organiques réunies sont lavées avec une solution saturée de sel dans l'eau (10 ml), séchées sur MgSO4, filtrées et évaporées.
Le produit brut est purifié par chromatographie éclair sur colonne de silice (éther de pétrole - acétate d'éthyle 80-20) pour donner 1,436 g de composé 7 pur (solide jaune-vert); soit un rendement de 77 %.
- IR (CCl4) : 3100 (large), 1730, 1690, 1600, 1570 (large), 1270, 1040, 695 cm-1 - RMN1H 300 MHz (CDC13) # 1,27 (s,6H); 1,46 (t,3H,J=7Hz); 2,87(s,2H); 4,13(s,2H); 4,48 (q,2H,J=7Hz); 7,20(t, I H,J=7Hz); 7,38(t,2H,J=7Hz); 7,62(d,2H,J=7Hz); 11,33(s,1H)ppm - RMN13C 75 MHz (CDC13) : 613,9(q); 27,9(q,2C); 41,2(s); 41,9(t); 62,6(t); 63,8(t); 106,2(s); 116,7(s); 125,7(d); 126,8(d,2C); 128,4(d12C); 133,0(s); 148,5(s); 154,7(s); 165,8(s); 166,7(s) ppm - SM C19H21N04: m/z 327(M+#, 43 %); 254 (100 %); 115 (14 %).
Exemple 7
Composé 8
A une suspension bien agitée de NaH (à 60 % dans l'huile minérale) (0,183 g; soit 0,109 g NaH; 4,582 immoles; 1,5 éq.) dans le tétrahydrofuranne sec (10 ml) à température ambiante, est additionnée goutte à goutte une solution du composé 7 (1g; 3,054 mmoles; 1 éq.) dans le tétrahydrofuranne sec (10 ml) (contrôle du dégagement d'hydrogène) (formation de l'énolate de sodium orange vif qui précipite). La suspension résultante est agitée à température ambiante pendant 1 h. Du N phényltrifluorométhanesulfonimide solide (1,31 g; 3,665 mmoles; 1,2 éq.) est alors ajouté en une fois. Le précipité se solubilise progressivement et la solution résultante est agitée à température ambiante pendant 12 h. La solution est diluée avec une solution saturée de sel dans l'eau (20 ml) et avec de l'eau (20 ml), puis extraite avec de l'acétate d'éthyle (50 ml, puis 2 x 25 ml). Les phases organiques réunies sont lavées avec une solution saturée de sel dans l'eau (10 ml), séchées sur MgSO4, filtrées et évaporées.
A une suspension bien agitée de NaH (à 60 % dans l'huile minérale) (0,183 g; soit 0,109 g NaH; 4,582 immoles; 1,5 éq.) dans le tétrahydrofuranne sec (10 ml) à température ambiante, est additionnée goutte à goutte une solution du composé 7 (1g; 3,054 mmoles; 1 éq.) dans le tétrahydrofuranne sec (10 ml) (contrôle du dégagement d'hydrogène) (formation de l'énolate de sodium orange vif qui précipite). La suspension résultante est agitée à température ambiante pendant 1 h. Du N phényltrifluorométhanesulfonimide solide (1,31 g; 3,665 mmoles; 1,2 éq.) est alors ajouté en une fois. Le précipité se solubilise progressivement et la solution résultante est agitée à température ambiante pendant 12 h. La solution est diluée avec une solution saturée de sel dans l'eau (20 ml) et avec de l'eau (20 ml), puis extraite avec de l'acétate d'éthyle (50 ml, puis 2 x 25 ml). Les phases organiques réunies sont lavées avec une solution saturée de sel dans l'eau (10 ml), séchées sur MgSO4, filtrées et évaporées.
Le produit brut est purifié par chromatographie éclair sur colonne de silice (éther de pétrole-acétate d'éthyle 85-15) pour donner 1,12 g de composé 8 propre (huile); soit un rendement de 80 %.
-lR(CCl4): 1740, 1650, 1460, 1430, 1385, 1210, 1140, 1035, 940,695cm-1 - RMN1H 300 MHz (CDC13) : 6 1,29 (s,6H); 1,42 (t,3H,J=7Hz); 2,87(s,2H); 4,16(s,2H); 4,42 (q,2H,J=7Hz); 7,25-7,45(massif,5H) ppm - RMN13C 75 MHz (CDCl3) : 6 13,8(q); 27,8(q,2C); 40,9(t); 41,7(s); 62,9(t); 63,0(t); 113,1(s); 117,5(s);118,3(q, J=320 Hz, OSO2CF3); 127,5(d); 128,1(d,2C); 128,8 (d,2C); 130,4(s); 136,9(s); 142,1(s); 162,6(s); 173,4(s) ppm - SM C20H20F3N06S: m/z 327(M±-SO2CF3+H, 40 %); 254 (100 %); 115 (20 %).
Exemple 8
Composé 9
Une solution du composé 8 (0,6 g; 1,3 mmoles) et d'acide 4chlorophénylborique (0,224 g; 1,43 mmoles; 1,1 éq.) dans le tétrahydrofuranne sec (10 ml) est dégazée avec de l'argon pendant 15 mn. A cette solution agitée à température ambiante sont ajoutés du tétrakis(triphénylphosphine)palladium(O) (0,075 g; 0,065 mmole; 0,05 éq.) et du carbonate de sodium (0,35 g) solubilisé dans de l'eau (1 mil).
Une solution du composé 8 (0,6 g; 1,3 mmoles) et d'acide 4chlorophénylborique (0,224 g; 1,43 mmoles; 1,1 éq.) dans le tétrahydrofuranne sec (10 ml) est dégazée avec de l'argon pendant 15 mn. A cette solution agitée à température ambiante sont ajoutés du tétrakis(triphénylphosphine)palladium(O) (0,075 g; 0,065 mmole; 0,05 éq.) et du carbonate de sodium (0,35 g) solubilisé dans de l'eau (1 mil).
Le mélange biphasique est fortement agité à température ambiante jusqu'à l'obtention d'une suspens ion bien dispersée (un dégagement de C02 est observé) (pendant 1-2 h), qui est alors portée à reflux pendant 1 h. Après refroidissement, la suspension est diluée avec de l'éther (25 ml) et filtrée sur célite contenue dans un verre fritté (lavages avec de l'éther). Le filtrat est lavé avec une solution saturée de sel dans l'eau (10ml) et la phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée. Le résidu est purifié par chromatographie éclair sur colonne de silice (éther de pétrole-acétate d'éthyle 90-10) pour donner 0,51 g de composé 9 propre (solide jaune pâle); soit un rendement de 92 %.
- IR (CCl4):1740, 1625, 1425, 1380, 1185, 1065, 700 cm~1 - RMN1H 300 MHz (CDCl3) : â 1,05 (t,3H,J=7Hz); 1,32 (s,6H); 2,85(s,2H); 3,60 (q,2H,J=7Hz); 4,23 (s,2H); 6,95-7,40 (massif,9H) ppm - RMN13C 75 MHz (CDC13) : 6 13,5(q); 28,0(q,2C); 40,2(t); 42,9(s); 61,8(t); 62,1(t); 119,4(s); 121,8(s); 126,2(d); 128,1 (d,2C); 128,3(d,2C); 128,5(d,2C); 132,2(d,2C);1 32,3(s);I 33,4(s); 133,8(s); 136,0(s); 145,6(s); 164,8(s); I 76,5(s)ppm - SM C25H24CIN03: miz 423 (7 %); 421(M+, 20 %); 350 (35 %);348 (100 %).
Exemole 9
Composté10
Une suspension bien agitée du composé 9 (0,97 g; 2,3 mmoles), de tosylhydrazine (0,471 g; 2,53 mmoles; 1,1 éq.) et d'acide paratoluènesulfonique hydraté (0,115 g; soit 50 mg/mmole) dans L'méthanol sec (9 ml) est portée à reflux pendant 6-7 h (solubilisation à chaud, puis précipitation progressive de la tosylhydrazone jaune). La suspension jaune obtenue est refroidie et une solution de cyanoborohydrure de sodium (01578 g; 9,2 mmoles; 4 éq.) dans l'méthanol sec (6 ml) est additionnée goutte à goutte. La suspension bien agitée est portée à reflux pendant 3-4 h (obtention d'un milieu homogène). La solution résultante est refroidie et l'essentiel de l'éthanol est évaporé. Le résidu est repris avec de l'eau (30 ml) et extrait avec de l'acétate d'éthyle (3 x 20 ml). Les phases organiques réunies sont lavées avec une solution saturée de sel dans l'eau (10 ml), séchées sur MgSO4, filtrées et évaporées. Le résidu est purifié par chromatographie éclair sur colonne de silice (éther de pétrole-acétate d'éthyle 95-5) pour fournir 0,84 g de produit 10 propre; soit un rendement de 90%.
Composté10
Une suspension bien agitée du composé 9 (0,97 g; 2,3 mmoles), de tosylhydrazine (0,471 g; 2,53 mmoles; 1,1 éq.) et d'acide paratoluènesulfonique hydraté (0,115 g; soit 50 mg/mmole) dans L'méthanol sec (9 ml) est portée à reflux pendant 6-7 h (solubilisation à chaud, puis précipitation progressive de la tosylhydrazone jaune). La suspension jaune obtenue est refroidie et une solution de cyanoborohydrure de sodium (01578 g; 9,2 mmoles; 4 éq.) dans l'méthanol sec (6 ml) est additionnée goutte à goutte. La suspension bien agitée est portée à reflux pendant 3-4 h (obtention d'un milieu homogène). La solution résultante est refroidie et l'essentiel de l'éthanol est évaporé. Le résidu est repris avec de l'eau (30 ml) et extrait avec de l'acétate d'éthyle (3 x 20 ml). Les phases organiques réunies sont lavées avec une solution saturée de sel dans l'eau (10 ml), séchées sur MgSO4, filtrées et évaporées. Le résidu est purifié par chromatographie éclair sur colonne de silice (éther de pétrole-acétate d'éthyle 95-5) pour fournir 0,84 g de produit 10 propre; soit un rendement de 90%.
- IR (CCl4):1735, 1485, 1450, 1370, 1175, 1100, 1030,700cm-1 - RMN1H 300 MHz (CDC3),: 6 1,28 (t,3H,J=7Hz); 1,30(s,6H); 2,85 (s,2H); 3,51 (s,2H); 3,75(s,2H); 4,18 (q,2H,J=7Hz); 7,00-7,27(massif,9H) ppm - RMN13C 75 MHz (CDCl3) : 614,2(q); 28,0(q,2C); 31,6(t); 40,6(t); 43,3(s), 58,4(t); 61,0(t); 114,8(s); 117,7(s); 123,6(s); 124,7(d); 124,7(d); 28,0(d,2C); 128,2(d,2C); 128,3(d,2C); 131,6(s); 131,7(d,2C); 134,1(s); 134,7(s); 136,0(s); 170,8(s) ppm - SM C25H26ClN02: m/z 409 (12 %); 407(M+,36 %); 336 (33 %); 334 (100 %); 299 (14 %); 242 (14 %).
Claims (15)
1. Procédé pour la préparation d'un composé de formule générale I
dans laquelle:
Ar représente un groupe (C6-C14)aryle ou (C5-C13)hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C5)alkyle, (C1
C5)alkoxy, (C1-C 5)alcoxy-(C1-C5)alkyle, (C1-C5)alkylthio, (C1-C5)alkylthio- (C1-Cs)alkyle, (Ci -C5)alcoxycarbonyle, (C1 -Cg)alcoxycarbonyl-(C1 Cs)alkyle, (C1-C5)alkylamino, di(C1-C5)alkylamino, -NO2 et (C3 Cg)cycloalkyle;
R représente un atome d'hydrogène; un groupe (C1-C5)alkyle; (C1 -C5)alcoxy-(C1 -C5)alkyle; (C1-C5)alcoxycarbonyle; (c1 Cg)alcoxycarbonyl-(C1 -Cg)alkyle; (C6-C14)aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C5)alkyle, (C1-C5)alcoxy, (C1-C5)alkylthio, (C1 Cs)alkylamino et di(C1-C5)alkylamino; (C6-C14)aryl-(C1-Cs)alkyle dans lequel le noyau aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C5)alkyle, (C1-C5)alcoxy, (C1-C5)alkylthio, (C1-Cs)alkylamino et di(C1 Cs)alkylamino; (C3-Cg)cycloalkyle; ou (C3-Cg)cycloalkyle-(C1 -Cg)alkyle;
R1 et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe (C1-C5)alkyle, (C1 Cs)alcoxy, (C1-C5)alkylthio ou phénoxy, comprenant la thermocyclisation d'un composé de formule Il
dans laquelle
P représente un groupe(C1-Cs)alkyle ou (C1-C5)alcoxycarbonyle;
Ar, R1, R2 et R sont tels que définis ci-dessus pour la formule I à une température comprise entre 100 et 220 C, en l'absence de solvant.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que P représente (C1-Cs)alkyle et en ce que l'on élimine l'alcool P-OH du milieu réactionnel au fur et à mesure de sa formation.
3. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, dans lequel la thermocyclisation du composé de formule Il est réalisée à une température comprise entre 180 et 220 C, de préférence 190 et 200 C.
4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que la thermocyclisation est effectuée en présence de 0,5 à 2 équivalents d'un acide organique, de préférence 0,5 à 1,5 équivalents, à une température comprise entre 110 et 1700 C, de préfrence entre 120 et 1600 C.
5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'acide organique est choisi parmi l'acide acétique et l'acide pivalique.
6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que le composé de formule Il est préparé par mise en oeuvre des étapes a) et b) suivantes:
a) on fait réagir un composé de formule III
dans laquelle
Ar, R1 et R2 sont tels que définis pour la formule Il, avec un composé de formule IV
dans laquelle P et R sont tels que définis pour la formule ll; et
b) on réduit l'imine intermédiaire obtenue;
7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le composé de formule III est préparé par condensation d'un aldéhyde de formule V:
dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis pour la formule III sur un composé de formule Vl:
dans laquelle Ar est tel que défini pour la formule III et X est un groupe partant, en présence d'une base minérale ou organique et éventuellement d'un catalyseur.
8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que la base est NaOH et le catalyseur est un mélange d'iodure de sodium et d'iodure de tétra-(C1 -C4)alkylammonium.
9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que l'on prépare un composé de formule I dans laquelle
Ar représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-Cs)alcoxy et (C1-C5)alkyle;
R représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-Cs)alkyle ou (C1 -C5)alcoxycarbonyl-(Cî -C5)alkyle;
R1 et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d' hydrogène ou un groupe (C1-Cg)alkyle.
10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que l'on prépare un composé de formule I dans laquelle
Ar représente un groupe phényle,
R représente un atome d'hydrogène, et
R1 et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe (C1-Cs)alkyle.
11. Composé de formule I tel que défini à la revendication 1.
12. Composé de formule I tel que défini à la revendication 9.
13. Composé de formule I tel que défini à la revendication 10.
14. Composé de formule Il
dans laquelle
Ar représente un groupe (C6-C14)aryle ou (C5-C13)hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C5)alkyle, (C1 C5)alkoxy, (C1-C5)alcoxy-(C1-C5)alkyle, (C1 -C5)alkylthio, (C1-Cs)alkylthio- (C1-Cs)alkyle, (C1-C5)alcoxycarbonyle, (C1-Cs)alcoxywarbonyl-(C1- Cs)alkyle, (C1-C5)alkylamino, di(C1-C5)alkylamino, -NO2 et (C3
Cg)cycloalkyle;
R représente un atome d'hydrogène; un groupe (C1-C5)alkyle; (C1-C5)alcoxy-(C1-C5)alkyle; (C1-C5)alkoxycarbonyle; (C1 Cg)alcoxycarbonyl-(C1 -Cg)alkyle; (C6-C14)aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C5)alkyle, (C1-C5)alcoxy, (C1-C5)alkylthio, (C1 Cs)alkylamino et di(C1-C5)alkylamino; (C6-C14)aryl-(C1-C5)alkyle dans lequel le noyau aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-Cs)alkyle, (C1 -C5)alcoxy, (C1-C5)alkylthio, (C1-Cs)alkylamino et di(C1 - Cs)alkylamino; (C3-Cg)cycloalkyle; ou (C3-C8)cycloalkyle-(C1-C5)alkyle;
R1 et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe (C1-C5)alkyle, (C1 Cs)alcoxy, (C1-Cs)alkylthio ou phénoxy; et
P représente un groupe (C1-Cs)alkyle ou (C1
C5)alcoxycarbonyle.
15. Procédé de préparation de composés de formule XIII
dans laquelle Ar, R1 et R2 sont tels que définis pour la formule I et R5 est choisi parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe (C1
C4)alkyle et un groupe (C1-C4)alcoxy, qui comprend les étapes suivantes:
(i) faire réagir un composé de formule I tel que défini à la revendication 1 dans lequel R représente un atome d'hydrogène sur un oxalate de dialkyle de formule VII
R40-CO-CO-OR4 (vil) dans laquelle R4 représente (C1-C4)alkyle en présence d'un alcoolate de métal alcalin, suivie d'une acidification du milieu réactionnel pour former un composé de formule VIII
(ii) traiter le composé de formule Vlll obtenu par une base forte puis faire réagir le composé résultant sur du N phényltrifluorométhanesulfonimide pour obtenir un composé de formule IX
dans laquelle R1, R2. R5 et Ar sont tels que définis ci-dessus.
(v) saponifier le composé de formule XII obtenu par action d'une base pour obtenir un composé de formule XIII
dans laquelle Ar, R1, R2, R4 et R5 sont tels que définis ci-dessus;
(iv) faire réagir sur le composé de formule Xl obtenu une (C1- C4)alkylphénylhydrazine, puis traiter le composé résultant par le cyanoborohydrure de sodium pour former un composé de formule Xll
dans laquelle, R1, R2, Ar, R4 et R5 sont tels que définis ci-dessus;
dans laquelle R5 est un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe (C1 -C4)alkyle ou (C1-C4)alcoxy en présence de tetrakis(triphénylphosphine)palladium(O) et d'un carbonate de métal alcalin pour former un composé de formule Xl
(iii) faire réagir le composé de formule IX obtenu avec un acide phénylborique de formule X
Priority Applications (3)
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| FR9612760A FR2754819A1 (fr) | 1996-10-21 | 1996-10-21 | Procede de preparation de derives de tetrahydro-5-oxo-pyrrolizines |
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| AU51881/98A AU5188198A (en) | 1996-10-21 | 1997-10-21 | Process for the preparation of tetrahydro-5-oxo-pyrrolizine derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| FR9612760A FR2754819A1 (fr) | 1996-10-21 | 1996-10-21 | Procede de preparation de derives de tetrahydro-5-oxo-pyrrolizines |
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1996
- 1996-10-21 FR FR9612760A patent/FR2754819A1/fr not_active Withdrawn
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