FR2733234A1 - Derives de l'acyclovir comme agents antiviraux - Google Patents
Derives de l'acyclovir comme agents antiviraux Download PDFInfo
- Publication number
- FR2733234A1 FR2733234A1 FR9504797A FR9504797A FR2733234A1 FR 2733234 A1 FR2733234 A1 FR 2733234A1 FR 9504797 A FR9504797 A FR 9504797A FR 9504797 A FR9504797 A FR 9504797A FR 2733234 A1 FR2733234 A1 FR 2733234A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- sep
- compound
- pharmaceutical composition
- acyclovir
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 24
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 title claims description 20
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 title claims description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 37
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 14
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 claims description 5
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 claims description 5
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 claims description 5
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 claims description 3
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims 1
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 claims 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 claims 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- KUOAJOVOKFATQE-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)methoxy]ethyl dihydrogen phosphate Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCOP(O)(O)=O)C=N2 KUOAJOVOKFATQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 8
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 7
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 benzyl radicals Chemical class 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 5
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 4
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 3
- XUZLXCQFXTZASF-UHFFFAOYSA-N nitro(phenyl)methanol Chemical compound [O-][N+](=O)C(O)C1=CC=CC=C1 XUZLXCQFXTZASF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- QSECPQCFCWVBKM-UHFFFAOYSA-N 2-iodoethanol Chemical compound OCCI QSECPQCFCWVBKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 2
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 2
- SENVMHBTTTXYGJ-UHFFFAOYSA-N s-(1-hydroxyethyl) 2,2-dimethylpropanethioate Chemical compound CC(O)SC(=O)C(C)(C)C SENVMHBTTTXYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEYZLIBKMMGUTL-UHFFFAOYSA-N s-(1-hydroxyethyl) ethanethioate Chemical compound CC(O)SC(C)=O AEYZLIBKMMGUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229940079827 sodium hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- JHSXHKMJBWOMRU-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanethioic s-acid Chemical compound CC(C)(C)C(S)=O JHSXHKMJBWOMRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBCUDWUZQOWFED-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2-dimethylpropanoylsulfanyl)ethoxy-N,N-di(propan-2-yl)phosphonamidous acid Chemical compound CC(C)N(C(C)C)P(O)OCCSC(=O)C(C)(C)C OBCUDWUZQOWFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCLZPNCLRLDXJC-NTSWFWBYSA-N 2-amino-9-[(2r,5s)-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purin-6-one Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@H]1CC[C@@H](CO)O1 OCLZPNCLRLDXJC-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- FTZIQBGFCYJWKA-UHFFFAOYSA-N 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium Chemical compound S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 FTZIQBGFCYJWKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WREGKURFCTUGRC-UHFFFAOYSA-N 4-Amino-1-[5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1C1OC(CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 0 CC(*)(OCCSC(*)=O)P(OCCOC[n]1c(N=C(N)NC2=O)c2nc1)=O Chemical compound CC(*)(OCCSC(*)=O)P(OCCOC[n]1c(N=C(N)NC2=O)c2nc1)=O 0.000 description 1
- 102000013392 Carboxylesterase Human genes 0.000 description 1
- 108010051152 Carboxylesterase Proteins 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100532034 Drosophila melanogaster RTase gene Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N L-rhamnopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N L-rhamnose Natural products CC(O)C(O)C(O)C(O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100170604 Mus musculus Dmap1 gene Proteins 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical group OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003602 anti-herpes Effects 0.000 description 1
- 230000003622 anti-hsv Effects 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000010437 gem Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- URXXNPNLYCRXNE-UHFFFAOYSA-N s-(2-hydroxyethyl) ethanethioate Chemical compound CC(=O)SCCO URXXNPNLYCRXNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical group C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940035024 thioglycerol Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical class OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
La présente invention concerne à titre de médicament un composé phosphotriester répondant à la formule générale I: (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle: - R est un radical -(CH2 )n -S-X où - X représente un radical (CF DESSIN DANS BOPI) - Z étant O ou S - Y et U représentant un radical alkyle, aryle ou osidique éventuellement substitué notamment par un groupe OH, SH ou NH et, - n est égal à 1 à 4 de préférence 1 ou 2 et, - ACV est le reste d'hydroxyle de l'acyclovir.
Description
La présente invention concerne l'utilisation comme médicament notamment comme agent anti viral, de dérivés phosphotriesters de l'acyclovir (ACV).
Dans la demande de brevet WO93/24510 est décrite une approche très générale permettant de délivrer intracellulairement des mononucléotides via l'utilisation de phosphotriesters nucléosidiques neutres substitués par deux groupements bioréversibles.
Cette approche peut étire appliquée à tout type d'analogues nucléosidiques qui se doivent, pour exercer leurs activités biologiques, d'entre métabolisés en leurs dérives triphosphates. Ce tic métabolisation intracellulaire s'effectue généralement via l'action successive de trois kiioases, la première étant hautement sélective et fortement régulée. II s'ensuit que si un analogue nucléosidique n'est pas monophosphorylé au préalable par une première kinase, son activité inhibitrice ne peut s exprimer.
Certains virus, comme ceux de l'herpès simplex, encodent une kinase virale susceptible d'activer certains analogues nucléosidiques alors que les kinases cellulaires ne le peuvent pas. En particulier, certains acyclonucléosides qui ne sont pas substrats de la première kinase cellulaire ne présentent aucune activité contre des virus n'apportant pas leur propre kinase. C'est le cas de l'acyclovir (ACV) dont l'activité anti- herpétique est bien établie suite à sa monophosphorylation sélective par la thymidine kinase des virus herpes simplex (llsV). Par contre, ce mème acyclovir n'est pas actif contre d'autres virus, tels le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou encore celui de l'hépatite B (HBV) qui n'apportent pas de kinases spécifiques. Par ailleurs, I'ACV n'est que peu actif contre des virus herpétiques dont l'activité thymidine kinase est réduite ou manquante, par exemple le virus d'Epstein-Barr ou le cytomégalovirus. Enfin, il est bien établi que des virus herpes simplex résistant a l'acyclovir pcuvcnt apparaitre tant in vitro qu'in vivo, en particulier, chez des patients fortement immunodéprimés. Ces résistances ont généralement pour origine une altération de la thymidine kinase virale, d'où une réduction ou une disparition de la phosphorylation de l'ACV (A.J. Wagstaff, D. Faulds and K.L Goa, "Acyclovir.A Reappraisal of its
Antiviral Activity, Pharmacokinetic Properties and Therapeutic Efficacy",
Drugs, 47, 153 (1994)).
Antiviral Activity, Pharmacokinetic Properties and Therapeutic Efficacy",
Drugs, 47, 153 (1994)).
La délivrance intracellulaire de l'acyclovir monophosphate (ACVMP) via l'utilisation de phosphotriesters bioréversibles de type divers décrits dans le brevet PCT/FR93/00498 est donc susceptible d'élargir le champ d'activité antiviralc de la molécule.
En fait par rapport à l'ACV, un dérivé phosphotriester de l'ACV peut cotre considéré comme un nouveau médicament car son spectre d'activité est bien plus large que l'ACV.
Plus précisément la présente inventioio a donc pour objet l'utilisation à titre de médicament d'un composé phosphotricstcr de formule générale I
dans laquelle: - R est un radical -(CH2)n-S-X où - X représente un radical
ou - S -
- Z étant O ou S - Y et U représentant un radical alkyle, arylc ou osidiquc, éventuellement substitué notamment par un groupe OH, SI-I ou NH et, - n est égal à 1 à 4 de préférence 1 ou 2 et, - ACV est le reste d'hydroxyle de l'acyclovir de formule 1
dans laquelle: - R est un radical -(CH2)n-S-X où - X représente un radical
ou - S -
- Z étant O ou S - Y et U représentant un radical alkyle, arylc ou osidiquc, éventuellement substitué notamment par un groupe OH, SI-I ou NH et, - n est égal à 1 à 4 de préférence 1 ou 2 et, - ACV est le reste d'hydroxyle de l'acyclovir de formule 1
On cite en particulier pour Y et U comme groupement alkyle, un alkyle en Cl à C7 ; comme groupement aryle, les radicaux phényle et benzyle et, comme radicaux osidiques, le glucose, le mannose ou le rhamnose.
Dans un mode de réalisation, lorsque X représente SU de préférence
U représente le radical -(CH2)n1 - Xl où Xl représente 11, 011, SH, ou NH2 et n1 est égal à 1 à 4, de préférence 1 ou 2.
U représente le radical -(CH2)n1 - Xl où Xl représente 11, 011, SH, ou NH2 et n1 est égal à 1 à 4, de préférence 1 ou 2.
On cite en particulier, les composés (I) dans lesquels R représente -(CH2)2-S-S-(CH2)2-OH.
Dans un mode de réalisation préféré. X représente
Y, et de préférence encore Y représente CH3 ou tBu.
On cite en particulier les composés (I) pour lesquels @ représente
avec n = 1 ou 2.
avec n = 1 ou 2.
On cite en particulier les composés de formule (I)a:
dans laquelle R = CI-I3 ou (Cl-13)3C.
dans laquelle R = CI-I3 ou (Cl-13)3C.
Les composés selon l'invention peuvent @tre préparés par des procédés connus de l'homme de l'art dont certains ont été présentés dans le brevet PCT/FR93/00498.
Un procédé de préparation des composés selon l'invention est caractérisé en ce que l'on prépare un composé de formule (I) dans lequel les groupes fonctionnels de It, et éventuellement de l'ACV solo t protégés par des groupes protecteurs appropriés puis l'on déprotège lesdits groupes fonctionnels de R, et éventuellement de l'ACV pour obtenir les composés de formule (I).
En particulier, on peut faire réagir un composé de formule (ll):
où ACV est éventuellement protégé, avec le composé de formule (III) X-S (CH2)n-OH où X représente un radical :
ou - S - U pour lesquels Z est O ou S et Y et U sont des radicaux allyles, aryles ou osidiques, éventuellement substitués notamment par un groupe O11, SH ou
NH2 convenablement protégé, pour obtenir ledit composé de formule (I) protégé que l'on déprotège ensuite.
où ACV est éventuellement protégé, avec le composé de formule (III) X-S (CH2)n-OH où X représente un radical :
ou - S - U pour lesquels Z est O ou S et Y et U sont des radicaux allyles, aryles ou osidiques, éventuellement substitués notamment par un groupe O11, SH ou
NH2 convenablement protégé, pour obtenir ledit composé de formule (I) protégé que l'on déprotège ensuite.
Dans un autre mode de réalisation on fait réagir l'acyclovir avec un réactif phosphytilant, puis on effectue une réaction d'oxydation et enfin on déprotège le composé obtenu pour obtenir le composé de formule (I).
Ce procédé de préparation est illustré dans la description détaillée qui va suivre et dans laquelle apparaitront également d'autres caractéristiques et avantages de la présente invention.
La présente invention a plus particulièrement pour objet une composition pharmaceutique antivirale caractérisée en ce qu'elle comporte à titre de principe actif un composé phosphotriester selon la présente invention et un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Il s'agit notamment d'une composition antivirale anti l-IBV, anti HIV anti CNlV (cytomégalovirus) ou des compositions utiles contre d'autres virus à activité thymidine kinase réduite ou manquante.
La présente invention fournit également des compositions anti ISV à activité thérapeutique accrue.
D'autres avantages et caractéristiques de la présente invention apparaîtront à la lumière de la description détaillée qui va suivre.
On prépare des composés de formule (la), dont la protection bioréversible, substrat des carboxyestérases cellulaires, est un groupement S-acyl thioalkyl. Il est procédé au couplage de l'acyclovir (convenablement protégé en position 2) avec un réactif phosphitylant approprié. La déprotection permet d'obtenir les composés de formule la pour lesquels le groupement R peut être de type varié (alkyl, aryl, hétérocyclique, sucre...).
I. SYNTHESE CHIMIQUE
A. CONDITIONS GENERALES
Les chromatographies sur couche mince ont été réalisées sur plaques de silice Merck 60F254 (art. 5554). Les chromatograploies sur colonne de gel de silice ont été effectuées avec de la silice Merck 601-1 (art.
A. CONDITIONS GENERALES
Les chromatographies sur couche mince ont été réalisées sur plaques de silice Merck 60F254 (art. 5554). Les chromatograploies sur colonne de gel de silice ont été effectuées avec de la silice Merck 601-1 (art.
7736) ou avec de la silice silanisée RP2 Merck (art. 7719).
Avant analyse ou lyophilisation, les solutions ont été filtrées sur filtre Millex HV-4 (Millipore).
Les spectres UV ont été enregistres sur un spectrophotomètre
UVIKON 810.
UVIKON 810.
Les spectres de masse ont été pris sur un appareil JEOL JbIS DX 300 par la méthode d'ioioisation FAB en mode positif ou négatif dans une matrice de glycérol (G), glycérol/thioglycérol (GT) ou d'alcool 3nitrobenzylique (NBA).
Les spectres RMN du proton ont été enregistrés sur un appareil
Varian EM 360 ou sur un appareil Brüker AC 250. Les déplacements chimiques sont exprimés en ppm par rapport au signal du tétraméthylsilane (TMS). La multiplicité des signaux observés par RMN est indiquée par une ou plusieurs lettres : s (singulet), d (doublet), t (triplet), m (multiplet, I (large).
Varian EM 360 ou sur un appareil Brüker AC 250. Les déplacements chimiques sont exprimés en ppm par rapport au signal du tétraméthylsilane (TMS). La multiplicité des signaux observés par RMN est indiquée par une ou plusieurs lettres : s (singulet), d (doublet), t (triplet), m (multiplet, I (large).
Les spectres RMN du phosphore ont été enregistrés sur un appareil
Brüker WP 200 SY avec découplage du proton. Les déplacements chimiques sont exprimés en ppm par rapport au signal de H3PO4 pris comme référence externe.
Brüker WP 200 SY avec découplage du proton. Les déplacements chimiques sont exprimés en ppm par rapport au signal de H3PO4 pris comme référence externe.
B. SCHEMA DESYNTHESE
<tb> <SEP> RA <SEP> ICH,CHaOH <SEP> DBU <SEP> R <SEP> OH <SEP> ClJPN(iPr) <SEP> R <SEP> O <SEP> P- <SEP> NÉ
<tb> <SEP> SH <SEP> toluène <SEP> S <SEP> NEt <SEP> / <SEP> THF <SEP> 2
<tb> t <SEP> R=CM <SEP> 3 <SEP> R--cH, <SEP> 5 <SEP> R=CR,
<tb> 2 <SEP> R=(CH,),C <SEP> 4 <SEP> R=(CH,),C <SEP> 5 <SEP> RC <SEP> r.!
<tb> <SEP> O
<tb> <SEP> NH <SEP> 1H-tctrozolc <SEP> / <SEP> THF
<tb> <SEP> N <SEP> 9 <SEP> C <SEP> l <SEP> C <SEP> e <SEP> h <SEP> 4 <SEP> C <SEP> O <SEP> H <SEP> CH,CI,
<tb> <SEP> NHMMlr
<tb> <SEP> MMTr <SEP> o)-p-oa < OgNssN <SEP> ;NA <SEP> -OCH, <SEP> / <SEP> CH2Cl1
<tb> <SEP> N <SEP> NH
<tb> <SEP> ;<SEP> RÉS <SEP> )OPIIO70M,ùN$N
<tb> <SEP> 2
<tb> <SEP> 7 <SEP> 7 <SEP> R=CH,
<tb> <SEP> s <SEP> 8 <SEP> R=(cH,),c
<tb> <SEP> cHcOOH-C$OH-H2O
<tb> <SEP> o
<tb> <SEP> ( <SEP> R <SEP> < <SEP> 5 <SEP> X <SEP> <SEP> <
<tb> <SEP> o <SEP> R=CH
<tb> <SEP> 10 <SEP> R=(CH,),C
<tb>
On décrit main@enant à titre d'exemple la synthèse et les activités antivirales des dérivés BIS(SATE) et BIS(SPTE) phosphotriesters de l'acyclovir correspondant à la formule la dans laquelle R = CH3 et R = (CH3)3C.
<tb> <SEP> SH <SEP> toluène <SEP> S <SEP> NEt <SEP> / <SEP> THF <SEP> 2
<tb> t <SEP> R=CM <SEP> 3 <SEP> R--cH, <SEP> 5 <SEP> R=CR,
<tb> 2 <SEP> R=(CH,),C <SEP> 4 <SEP> R=(CH,),C <SEP> 5 <SEP> RC <SEP> r.!
<tb> <SEP> O
<tb> <SEP> NH <SEP> 1H-tctrozolc <SEP> / <SEP> THF
<tb> <SEP> N <SEP> 9 <SEP> C <SEP> l <SEP> C <SEP> e <SEP> h <SEP> 4 <SEP> C <SEP> O <SEP> H <SEP> CH,CI,
<tb> <SEP> NHMMlr
<tb> <SEP> MMTr <SEP> o)-p-oa < OgNssN <SEP> ;NA <SEP> -OCH, <SEP> / <SEP> CH2Cl1
<tb> <SEP> N <SEP> NH
<tb> <SEP> ;<SEP> RÉS <SEP> )OPIIO70M,ùN$N
<tb> <SEP> 2
<tb> <SEP> 7 <SEP> 7 <SEP> R=CH,
<tb> <SEP> s <SEP> 8 <SEP> R=(cH,),c
<tb> <SEP> cHcOOH-C$OH-H2O
<tb> <SEP> o
<tb> <SEP> ( <SEP> R <SEP> < <SEP> 5 <SEP> X <SEP> <SEP> <
<tb> <SEP> o <SEP> R=CH
<tb> <SEP> 10 <SEP> R=(CH,),C
<tb>
On décrit main@enant à titre d'exemple la synthèse et les activités antivirales des dérivés BIS(SATE) et BIS(SPTE) phosphotriesters de l'acyclovir correspondant à la formule la dans laquelle R = CH3 et R = (CH3)3C.
1. Acide 2,2-diméthylthiopropanoique 2:
Dans de la pyridine anhydre (200 ml) maintenue pendant 1h30 à 30 C et sous agitation magnétique, on fait circuler un flux de sulfure d'hydrogène. A la solution obtenue, on additionne goutte à goutte en 1h du chlorure de pivaloyle (62 ml, 0,50 mol) tout en maintenant le mélange réactionnel à -30"C. Une solution d'acide sulfurique 5N (425 ml) est ajoutée lentement afin d'obtenir un pl-1 voisin de 5. Les deux phases obtenues sont décantées, la phase organique est diluée à l'éther puis séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est alors distillé sous pression réduite pour donner le composé 2 (47 g, 80 %).
Dans de la pyridine anhydre (200 ml) maintenue pendant 1h30 à 30 C et sous agitation magnétique, on fait circuler un flux de sulfure d'hydrogène. A la solution obtenue, on additionne goutte à goutte en 1h du chlorure de pivaloyle (62 ml, 0,50 mol) tout en maintenant le mélange réactionnel à -30"C. Une solution d'acide sulfurique 5N (425 ml) est ajoutée lentement afin d'obtenir un pl-1 voisin de 5. Les deux phases obtenues sont décantées, la phase organique est diluée à l'éther puis séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est alors distillé sous pression réduite pour donner le composé 2 (47 g, 80 %).
RMN 1H (CDCl3), #: 3,69 (sl, 1 H, SH), 1,27 (s, 9 H, (CH3)3). Spectre de masse, (matrice = NBA), FAB neg., 117 (M-H)@ Point d'ébullition : 64 C (92 mm llg).
2. S-Acétyl thioéthanol ou S-2-hydroxyéthylthioacétate 3 :
A une solution d'acide thioacétique commercial (16,5 ml, 0,23 mol) dans du toluène (80 ml) sous agitation magnétique, on ajoute à 0aC de la
l,8-diazabicyclo-(5,4,0)undec-7-ène (DBU) (33,7 ml, 0,23 mol) puis de l'iodoéthanol (15,6 ml, 0,20 mol), Le mélange réactionnel est laissé durant 2h à température ambiante, puis dilué avec du dichlorométhane et lavé avec de l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le brut obtenu 3 est utilisé sans autre purification lors de l'étape de condensation suivante (15,3 g, 64 %).
A une solution d'acide thioacétique commercial (16,5 ml, 0,23 mol) dans du toluène (80 ml) sous agitation magnétique, on ajoute à 0aC de la
l,8-diazabicyclo-(5,4,0)undec-7-ène (DBU) (33,7 ml, 0,23 mol) puis de l'iodoéthanol (15,6 ml, 0,20 mol), Le mélange réactionnel est laissé durant 2h à température ambiante, puis dilué avec du dichlorométhane et lavé avec de l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le brut obtenu 3 est utilisé sans autre purification lors de l'étape de condensation suivante (15,3 g, 64 %).
RMN ll-l (DMSO-d6), b: 4,95 (t, 11-1, CH2OH, j = 5,5 I-lz), 3,45 (m, 2 1-1,
CH2CH2OH), 2,90 (t, 2 H, SCH2CH2,J=6,6 Hz), 2,31 (s, 3 H, CH3).
CH2CH2OH), 2,90 (t, 2 H, SCH2CH2,J=6,6 Hz), 2,31 (s, 3 H, CH3).
3. S-Pivaloyl thioéthanol ou S-(2,2-diméthylpropanoyl)thioéthanol ou S-2-hydroxyéthylthio(2,2-diméthyl)propionate 4 :
A une solution d'acide 2,2-diméthylpropanoique 2 (3,43 g, 29 mmol) dans du toluène (12 ml) sous agitation magnétique, on ajoute à 0 C de la 1,8-diazabicyclo-(5,4,0)undec-7-ènc (DBU) (4,2 ml, 29 mmol) puis de l'iodoéthanol (1,95 ml, 25 mmol). Le mélange réactionnel est laissé durant 2h à température ambiante puis dilué avec du dichlorométhane et lavé avec de l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le brut obtenu est repris avec un minimum de dichlorométhane et chromatographié sur colonne de gel de silice (éluant : méthanol (0-2%) dans du dichlorométhane) pour conduire au composé 4 (3,6 g, 89 %).
A une solution d'acide 2,2-diméthylpropanoique 2 (3,43 g, 29 mmol) dans du toluène (12 ml) sous agitation magnétique, on ajoute à 0 C de la 1,8-diazabicyclo-(5,4,0)undec-7-ènc (DBU) (4,2 ml, 29 mmol) puis de l'iodoéthanol (1,95 ml, 25 mmol). Le mélange réactionnel est laissé durant 2h à température ambiante puis dilué avec du dichlorométhane et lavé avec de l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le brut obtenu est repris avec un minimum de dichlorométhane et chromatographié sur colonne de gel de silice (éluant : méthanol (0-2%) dans du dichlorométhane) pour conduire au composé 4 (3,6 g, 89 %).
RMN 1H (DMSO-d6), #: 4,94 (t, 1 H, CH2OH, J = 5,5 Hz), 3,45 (m, 2 H,
CH2CH2OH), 2,88 (t, 2 H, SCH2CH2,J=6,6 Hz), 1,16 (s, 9 H, (CH3)3C).
CH2CH2OH), 2,88 (t, 2 H, SCH2CH2,J=6,6 Hz), 1,16 (s, 9 H, (CH3)3C).
4. O,0'-Bis(S-acétylthioéthyl)N,N-diisopropylphosphoramidite 5 :
A une solution de N,N-diisopropylphosphorodichloriditc (4,01 g, 20 mmol) dans du THF (150 ml) refroidie à -78 C, on ajoute en 45 mn une solution de S-acétyl thioéthanol 3 (4,81 g, 40 mmol) et de triéthylamine (6,1 ml, 44 mmol) dans du 1111- (100 ml). Le mélange réactionnel est laissé à température ambiante durant 2h puis filtré et évaporé sous pression réduire. Le résidu est repris avec du cyclohexane, filtré et évaporé sous pression réduire. On obtient une huile jaune pâle qui est reprise dans un minimum de cyclohexane contenant 1% de triéthylamine puis chromatographiée sur colonne de gel de silice montée dans du cyclohexane contenant 5% de triéthylamine [éluant : acétate d'éthyle (02%) dans du cyclohexane contenant 1% de triéthylamine] pour conduire au composé fi (5,3 g, 72 %).
A une solution de N,N-diisopropylphosphorodichloriditc (4,01 g, 20 mmol) dans du THF (150 ml) refroidie à -78 C, on ajoute en 45 mn une solution de S-acétyl thioéthanol 3 (4,81 g, 40 mmol) et de triéthylamine (6,1 ml, 44 mmol) dans du 1111- (100 ml). Le mélange réactionnel est laissé à température ambiante durant 2h puis filtré et évaporé sous pression réduire. Le résidu est repris avec du cyclohexane, filtré et évaporé sous pression réduire. On obtient une huile jaune pâle qui est reprise dans un minimum de cyclohexane contenant 1% de triéthylamine puis chromatographiée sur colonne de gel de silice montée dans du cyclohexane contenant 5% de triéthylamine [éluant : acétate d'éthyle (02%) dans du cyclohexane contenant 1% de triéthylamine] pour conduire au composé fi (5,3 g, 72 %).
RMN 1H (DMSO-d6), #: 3,59 (m, 6 H, CH2OH et CH), 3,04 (t, 4 H, SC H2CH2,
J =6,4 Hz), 2,32 (s, 6 H, CH3CO), 1,10 (d, 12 H, (CH3)2CH, J=6,8 Hz); RMN 31p (DMSO-d6), #: 147,9. Spectre de masse (matrice GT), FAB pos.: 370 (M+H)+. 103 (CH3COSCH2CH2)+.
J =6,4 Hz), 2,32 (s, 6 H, CH3CO), 1,10 (d, 12 H, (CH3)2CH, J=6,8 Hz); RMN 31p (DMSO-d6), #: 147,9. Spectre de masse (matrice GT), FAB pos.: 370 (M+H)+. 103 (CH3COSCH2CH2)+.
5. 0,0-Bis(S-(2,2-diméthylpropanoyl)thioéthyl)N,N -diisopropylphosphoramidite 6
A une solution de N,N-diisopropylphosphorodichloridite (3,09 g, 15,3 mmol) dans du THF (130 ml) refroidie à -78 C, on ajoute en 15 mn une solution de S-(2,2-diméthylpropanoyl)thioéthanol 4 (5,0 g, 30,G mmol) et de triéthylamine (4,7 ml, 33,7 mmol) dans du THF (60 ml). Le mélange réactionnel est laissé à température ambiante durant 2h puis filtré et évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris avec du cyclohexalle, filtré et évaporé sous pression réduite.On obtient une huile jaune pâle qui est reprise dans un minimum de cyclohexane contenant 1% de triéthylamine puis chromatographiée sur colonne de gel de silice montée dans du cyclohexane contenant 5% de triéthylamine [éluant : acétate d'éthyle (0-9%) dans du cyclohexane contenant 1% dc triéthylamine] pour conduire au composé 6 (3,2 g, 46 %).
A une solution de N,N-diisopropylphosphorodichloridite (3,09 g, 15,3 mmol) dans du THF (130 ml) refroidie à -78 C, on ajoute en 15 mn une solution de S-(2,2-diméthylpropanoyl)thioéthanol 4 (5,0 g, 30,G mmol) et de triéthylamine (4,7 ml, 33,7 mmol) dans du THF (60 ml). Le mélange réactionnel est laissé à température ambiante durant 2h puis filtré et évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris avec du cyclohexalle, filtré et évaporé sous pression réduite.On obtient une huile jaune pâle qui est reprise dans un minimum de cyclohexane contenant 1% de triéthylamine puis chromatographiée sur colonne de gel de silice montée dans du cyclohexane contenant 5% de triéthylamine [éluant : acétate d'éthyle (0-9%) dans du cyclohexane contenant 1% dc triéthylamine] pour conduire au composé 6 (3,2 g, 46 %).
RMN 11 < (DMSO-d6), 6: 3,59 (m, G 11, CH2OH et Cil), 3,01 (t, 4 11, SC H2CH2,
J =6,3 Hz), 1,16 (s, 18 H, (CH3)3C), 1,10 (d, 12 H, (CH3)2CH,J = 6,8 Hz); RMN 31P (DMSO-d6), 6: 148,0. Spectre de masse (matrice CT), FAB pos.: 454 (M+H)+.
J =6,3 Hz), 1,16 (s, 18 H, (CH3)3C), 1,10 (d, 12 H, (CH3)2CH,J = 6,8 Hz); RMN 31P (DMSO-d6), 6: 148,0. Spectre de masse (matrice CT), FAB pos.: 454 (M+H)+.
145 ((CH3)3CCOSCH2CH2)+, 85 ((CH3)3CCO)+, 57 ((CH3)3C)+.
6. O-[1-(Méthyl-[9-(N2-p-anisyldiphénylméthyl)guanin-yl])1 hydroxyéthyl-2-yl]-O', O"-bis (S-acétyl-2-thioéthyl)phosphate 7
Le tétrazole (210 mg, 3,0 mmol) est ajouté à une solution sous agitation magnétique de N2-(p-anisyldiphenylmethyl)-9-[(2hydroxyethoxy)methyl] guanine [J.C. Martin, D.P.C. McGee, G.A. Jeffrey,
D.W. Hoobs, D.F. Smee, T. R. Matthews et J.P.H. Verheyden, J.Med. Chem. 29 (8), 1384-1389 (1986)] (500 mg, 1,0 mmol) et de réactif 5 (445 mg, 1,2 mmol) dans du THF (3,0 nil).Après 35 mn à température ambiante, le brut réactionnel est refroidi à - 40 C et une solution d'acide 3chloropéroxybenzoïque (407 mg, 1,3 mmol) dans du dichlorométhane (5 ml) est additionnée. On laisse alors la solution revenir à température ambiante durant lh. De l'hydrogénosulfite de sodium (solution à 10%, 3ml) est ajouté afin de réduire l'excès de peracide. La phase organique est séparée, diluée avec du dichlorométhane (10 ml), lavée avec une solution saturée aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium (3 ml) et ensuite avec de l'eau (3 x 3 ml), séchée sur Na2SO4 et évaporée à sec. Le résidu est repris avec un minimum de dichlorométhane puis chromatographié sur colonne de gel de silice [méthanol (0-4%) dans du dichlorométhane]. Le produit 7 est obtenu sous forme de mousse blanche (531 mg, 68 %).
Le tétrazole (210 mg, 3,0 mmol) est ajouté à une solution sous agitation magnétique de N2-(p-anisyldiphenylmethyl)-9-[(2hydroxyethoxy)methyl] guanine [J.C. Martin, D.P.C. McGee, G.A. Jeffrey,
D.W. Hoobs, D.F. Smee, T. R. Matthews et J.P.H. Verheyden, J.Med. Chem. 29 (8), 1384-1389 (1986)] (500 mg, 1,0 mmol) et de réactif 5 (445 mg, 1,2 mmol) dans du THF (3,0 nil).Après 35 mn à température ambiante, le brut réactionnel est refroidi à - 40 C et une solution d'acide 3chloropéroxybenzoïque (407 mg, 1,3 mmol) dans du dichlorométhane (5 ml) est additionnée. On laisse alors la solution revenir à température ambiante durant lh. De l'hydrogénosulfite de sodium (solution à 10%, 3ml) est ajouté afin de réduire l'excès de peracide. La phase organique est séparée, diluée avec du dichlorométhane (10 ml), lavée avec une solution saturée aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium (3 ml) et ensuite avec de l'eau (3 x 3 ml), séchée sur Na2SO4 et évaporée à sec. Le résidu est repris avec un minimum de dichlorométhane puis chromatographié sur colonne de gel de silice [méthanol (0-4%) dans du dichlorométhane]. Le produit 7 est obtenu sous forme de mousse blanche (531 mg, 68 %).
RMN 1H (DMSO-d6), #: 10,63 (s, 1 H, NH), 7,71 (s, 1 H, NH), 7,67 (s, 1 H, 1-1-8), 7,16-7,31 (m, 12 II, aromatique), G,87 (d, 2H, aromatique, J 8,9 I-lz), 4,86 (s, 2 11, NCH2O), 397 (m, 4 H, OCH2CH2S), 3,71 (sl, 5 1-1, OCI-I3 et POCH2CH2O), 3,10 (t, 4 1-I, OCH2CH2S, J = G.3 Hz), 3,03 (m, 2 11, POCH2CH2O), 2,35 (s, G 11,
CH3COS); RMN 31P (DMSO-d6): # -0,83. Spectres de masse (matrice GT), FAB pos. : 782 (M+M)+, 273 (trityl)+, 103 (CH3COSCH2CH2)+, FAB neg. : 780 (M-H)-, 678 (M-CH3COSCH2CH2)-.
CH3COS); RMN 31P (DMSO-d6): # -0,83. Spectres de masse (matrice GT), FAB pos. : 782 (M+M)+, 273 (trityl)+, 103 (CH3COSCH2CH2)+, FAB neg. : 780 (M-H)-, 678 (M-CH3COSCH2CH2)-.
7. O-[1-(Méthyl-[9-(N2-p-anisyldiphénylméthyl)guanin-yl])1hydroxyéthyl-2-yl]-O', O"-bis(S-pivaloyl-2-thioéthyl)phosphate 8 :
Le tétrazole (126 mg, 1,8 mmol) est ajouté à une solution sous agitation magnétique de N2-(p-anisyldiphenylmethyl)-9-[(2hydroxyethoxy)methyl] guanine [J.C. Martin, D.P.C. McGee, G.A. Jeffrey,
D.W. Hoobs, D.F. Smee, T. R. Matthews et J.P.H. Verheyden, J.Med. Chem. 29 (8), 1384-1389 (198G)] (300 mg, 0,G0 mmol) et de réactif 6 (408 mg, 0,90 mmol) dans du THF (1,8 ml). Après 35 mn à température ambiante, le brut réactionnel est refroidi à -40 C et une solution d'acide 3 chloropéroxybenzoique (342 mg, 0,99 mmol) dans du dichlorométhane (4 ml) est additionnée. On laisse alors la solution revenir à température ambiante durant 1h.De l'hydrogénosulfite de sodium (solution à 10 %, 3 ml) est ajouté afin de réduire l'excès de peracide. La phase organique est séparée, diluée avec du dichlorométhane (10 ml), lavée avec une solution saturée aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium (3 ml) et ensuite avec de l'eau (3 x 3 ml), séchée sur Na2SO4 et évaporée à sec. Le résidu est repris avec un minimum de dichlorométhane puis chromatographié sur colonne de gel de silice [méthanol (0-4%) dans du dichlorométhane]. Le produit 8 est obtenu sous forme de mousse blanche (372 mg, 71 %).
Le tétrazole (126 mg, 1,8 mmol) est ajouté à une solution sous agitation magnétique de N2-(p-anisyldiphenylmethyl)-9-[(2hydroxyethoxy)methyl] guanine [J.C. Martin, D.P.C. McGee, G.A. Jeffrey,
D.W. Hoobs, D.F. Smee, T. R. Matthews et J.P.H. Verheyden, J.Med. Chem. 29 (8), 1384-1389 (198G)] (300 mg, 0,G0 mmol) et de réactif 6 (408 mg, 0,90 mmol) dans du THF (1,8 ml). Après 35 mn à température ambiante, le brut réactionnel est refroidi à -40 C et une solution d'acide 3 chloropéroxybenzoique (342 mg, 0,99 mmol) dans du dichlorométhane (4 ml) est additionnée. On laisse alors la solution revenir à température ambiante durant 1h.De l'hydrogénosulfite de sodium (solution à 10 %, 3 ml) est ajouté afin de réduire l'excès de peracide. La phase organique est séparée, diluée avec du dichlorométhane (10 ml), lavée avec une solution saturée aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium (3 ml) et ensuite avec de l'eau (3 x 3 ml), séchée sur Na2SO4 et évaporée à sec. Le résidu est repris avec un minimum de dichlorométhane puis chromatographié sur colonne de gel de silice [méthanol (0-4%) dans du dichlorométhane]. Le produit 8 est obtenu sous forme de mousse blanche (372 mg, 71 %).
RMN 1H (DMSO-d6): # 10,63 (s, 1 H, NH), 7,71 (s, 1 H, NH), 7,68 (s, 1 H,
H-8), 7,17-7,30 (m, 12 I-I, aromatique), 6,86 (d, 2H, aromatique, J= 8.9 I-Iz), 4,87 (s, 2 H, NCH2O), 3,97 (m, 4 H, OCH2CH2S), 3,71 (sl, S H, OCH3 et
POCH2CH2O), 3,09 (t, 4 H, OCH2CH2S,J = 6,4 Hz), 3.06 (m, 2 H, POCH2CH2O), 1,17 (s, 18 I-I, (C113)3C) ; RMN 31P (DMSO-d6): ô -0,88. Spectres de masse (matrice
GT), FAB pos. : 866 (M+H)+, 273 (trityl)+, 145 ((CH3)3CCOSHC2CH2)+, FAB neg. : 864 (M-H)-, 720 (M-(CH3)3CCOSCH2CH2)-.
H-8), 7,17-7,30 (m, 12 I-I, aromatique), 6,86 (d, 2H, aromatique, J= 8.9 I-Iz), 4,87 (s, 2 H, NCH2O), 3,97 (m, 4 H, OCH2CH2S), 3,71 (sl, S H, OCH3 et
POCH2CH2O), 3,09 (t, 4 H, OCH2CH2S,J = 6,4 Hz), 3.06 (m, 2 H, POCH2CH2O), 1,17 (s, 18 I-I, (C113)3C) ; RMN 31P (DMSO-d6): ô -0,88. Spectres de masse (matrice
GT), FAB pos. : 866 (M+H)+, 273 (trityl)+, 145 ((CH3)3CCOSHC2CH2)+, FAB neg. : 864 (M-H)-, 720 (M-(CH3)3CCOSCH2CH2)-.
8. O-[1-(Méthyl-[9-guanin-yl])-1-hydroxyéthyl-2-yl]-O'. O" -bis(Sacétyl-2-thiothyl) phosphate 9 (Bis[SATE]ACVMP) :
Une solution du composé 7 (450 mg, 0,57 mmol) dans un mélange d'acide acétique (32 ml), de méthanol (4 ml) et d'eau (4 ml) est chauffée à 50 C durant 18 h puis évaporée à sec. Le résidu est coévaporé 3 fois avec de l'éthanol puis 2 fois avec du dichlorométhane avant d'@tre repris avec un minimum de dichlorométhane et chromatographié sur coloine de gel de silice [méthanol (0-10%) dans du dichlorométhane]. Le composé recherché 9 est obtenu sous forme de mousse blanche (270 mg, 92 %).
Une solution du composé 7 (450 mg, 0,57 mmol) dans un mélange d'acide acétique (32 ml), de méthanol (4 ml) et d'eau (4 ml) est chauffée à 50 C durant 18 h puis évaporée à sec. Le résidu est coévaporé 3 fois avec de l'éthanol puis 2 fois avec du dichlorométhane avant d'@tre repris avec un minimum de dichlorométhane et chromatographié sur coloine de gel de silice [méthanol (0-10%) dans du dichlorométhane]. Le composé recherché 9 est obtenu sous forme de mousse blanche (270 mg, 92 %).
UV: #max (E@OH 95) 253 nm (t 14100). RMN 1H (DMSO-d6): # 10,65 (s, 1
H, Nl-l), 7,81 (s, 1 1-1, 1-1-8), G,52 (s, 2 II, NH2), 5,35 (s, 2 H, NCH2O), 4,05 (m, 2 II,
POCH2CH2O), 3,99 (m, 4 H, OCH2CH2S), 3,65 (m, 2 H, POCH2CH2O), 3,09 (t, 4 H,
OCH2CH2S, J = 6,3 Hz), 2,34 (s, 6 H, CH3COS); RMN 31p (DMSO-d6): # - 0,74.
H, Nl-l), 7,81 (s, 1 1-1, 1-1-8), G,52 (s, 2 II, NH2), 5,35 (s, 2 H, NCH2O), 4,05 (m, 2 II,
POCH2CH2O), 3,99 (m, 4 H, OCH2CH2S), 3,65 (m, 2 H, POCH2CH2O), 3,09 (t, 4 H,
OCH2CH2S, J = 6,3 Hz), 2,34 (s, 6 H, CH3COS); RMN 31p (DMSO-d6): # - 0,74.
Spectres de masse (matrice GT), FAB pos. : 510 (M+H)+, 152 (BH2)+, 103
(CH3COSCH2CH2)+, FAB neg. : 508 (M-H)-, 406 (M-CH3COSCH2CH2)-, 150 (B)-,
9. O-[1-(Méthyl[9-guanin-yl])-1-hydroxyéthyl-2yl]-O', O"-bis(S
pivaloyl-2-thioéthyl) phosphate 10 (Bis[SPTE]ACVMP) :
Une solution du composé 8 (360 mg, 0,42 mmol) dans un mélange d'acide acétique (24 ml), de méthanol (3 ml) et d'eau (3 ml) est chauffée à 50"C durant 18h, puis évaporée à sec. Le résidu est coévaporé 3 fois avec de l'éthanol puis 2 fois avec du dichlorométhane avant d'étre repris avec un minimum de dichlorométhane et chromatographié sur colonne de gel dc silice [méthanol (0-9%) dans du dichlorométhane]. Le composé recherche
10 est obtenu sous forme de mousse blanche (210 mg, 85 %).
(CH3COSCH2CH2)+, FAB neg. : 508 (M-H)-, 406 (M-CH3COSCH2CH2)-, 150 (B)-,
9. O-[1-(Méthyl[9-guanin-yl])-1-hydroxyéthyl-2yl]-O', O"-bis(S
pivaloyl-2-thioéthyl) phosphate 10 (Bis[SPTE]ACVMP) :
Une solution du composé 8 (360 mg, 0,42 mmol) dans un mélange d'acide acétique (24 ml), de méthanol (3 ml) et d'eau (3 ml) est chauffée à 50"C durant 18h, puis évaporée à sec. Le résidu est coévaporé 3 fois avec de l'éthanol puis 2 fois avec du dichlorométhane avant d'étre repris avec un minimum de dichlorométhane et chromatographié sur colonne de gel dc silice [méthanol (0-9%) dans du dichlorométhane]. Le composé recherche
10 est obtenu sous forme de mousse blanche (210 mg, 85 %).
UV: #max (EtOH 95) 253 nm (# 13400). RMN 1H (DMSO-d6): # 10,59 (s, l
H, NH), 7,79 (s, 1 H, H-8), 6,46 (s, 2 H, NH2), 5,36 (s, 2 H, NCH2O), 3,95-4.09 (m, 6 H, POCH2CH2O et OCH2CH2S), 3,67 (m, 2H, POCH2CH2O), 3.08 (t, 4 H, OCH2CH2S,
J= G.3 Hz), 1,17 (s, 18 I-I, (CH3)3C); RMN 31P (DMSO-d6): ô - 0,80. Spectres de masse (matrice GT), FAB pos. 594 (M+H)+, 152 (BH2)+, 145 ((CH3)3CCOSCH2CH2)+, FAB neg. : 592 (M-H)-,448 (M-(CH3)3CCOSCH2CH2)-, 150 (B)-,
II. EVALUATIONS BIOLOGIQUES
Le protocole expérimental mis en oeuvre lors de l'évaluation des activités contre le virus de l'hépatite ü (HBV) est celui précédemment décrit par Korba et Milman (Antiviral kes. 217, 217 (1991)).
H, NH), 7,79 (s, 1 H, H-8), 6,46 (s, 2 H, NH2), 5,36 (s, 2 H, NCH2O), 3,95-4.09 (m, 6 H, POCH2CH2O et OCH2CH2S), 3,67 (m, 2H, POCH2CH2O), 3.08 (t, 4 H, OCH2CH2S,
J= G.3 Hz), 1,17 (s, 18 I-I, (CH3)3C); RMN 31P (DMSO-d6): ô - 0,80. Spectres de masse (matrice GT), FAB pos. 594 (M+H)+, 152 (BH2)+, 145 ((CH3)3CCOSCH2CH2)+, FAB neg. : 592 (M-H)-,448 (M-(CH3)3CCOSCH2CH2)-, 150 (B)-,
II. EVALUATIONS BIOLOGIQUES
Le protocole expérimental mis en oeuvre lors de l'évaluation des activités contre le virus de l'hépatite ü (HBV) est celui précédemment décrit par Korba et Milman (Antiviral kes. 217, 217 (1991)).
Le protocole expérimental mis en oeuvre lors de l'évaluation des activités contre le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) est décrit ci-après.
La réplication du VIH-l (isolat LAI) dans les cellules CEM est mesurée par un dosage de la réserve transcriptase (RTase) dans le surnageait de culture après 5 jours d'infection. Cette activité traduit la présence du virus libéré par les cellules. Après l'adsorption du virus, les composés testés sont ajoutés à différentes concentrations dans le milieu de culture.
L'activité antivirale est exprimée par la concentration la plus faible de composé qui diminue la production virale d'au moins 50 % (ED50).
L'effet toxique sur les GEM non infectées est apprécié par une réaction colorimétrique basée sur la capacité des cellules vivantes à réduire le bromure de 3-(4,5 diméthylthiazol-2-yl)-2,5 diphényltétrazolium en formazan après 5 jours d'incubation en présence de différentes concentrations des composés. Les résultats sont exprimés par la concentration la plus faible de composé qui provoque une inhibition d'au moins 50 % de la formation de formazan (CD50).
Le protocole expérimental mis en oeuvre lors de l'évaluation des activités contre le virus herpes simplex type 1 (l-ISV-1) est celui précédemment décrit par Génu-Dellac et al. (Nucleosides & Nucleosides, 10, 1345(1991)).
1. Activités anti-HBV sur cellules llepG2(2.2.15) transfectées des dérivés Bis(S-acyl-2-thioéthyl)phosphotriesters de l'acyclovir comparativement à celle de leur nucléoside parent et à celles de la 2', 3' didésoxyguanosine (ddG) et 2', 3'-didésoxycytidine (ddC) (Tableau 1)
TABLEAU 1
TABLEAU 1
<tb> <SEP> HBV <SEP> virion
<tb> <SEP> Composé <SEP> EC50 <SEP> ( M) <SEP> EC90 <SEP> ( M) <SEP> CC50 <SEP> ( M) <SEP> SI
<tb> <SEP> ddG <SEP> 1,3#0,2 <SEP> <SEP> 11#1,2 <SEP> <SEP> 219#19 <SEP> <SEP> 20
<tb> <SEP> ddC <SEP> 2,2#0,3 <SEP> 8,3#0,8 <SEP> 248#19 <SEP> <SEP> 30
<tb> Bis(SATE)ACVMP <SEP> 0,7#0,1 <SEP> <SEP> 5,1#1 <SEP> <SEP> 987#99 <SEP> <SEP> 194
<tb> <SEP> 9
<tb> Bis(SPTE)ACVMP <SEP> 0,2#0,04 <SEP> <SEP> 7,1#0,8 <SEP> <SEP> 1593#131 <SEP> <SEP> 224
<tb> <SEP> 10
<tb> <SEP> Acyclovir <SEP> 111#15 <SEP> <SEP> > 100 <SEP> 631#40 <SEP> <SEP> ND
<tb>
SI = CC50/EC90; ND = non-déterminable
EC90 et EC50 représentent les concentrations molaires nécessaires
pour inhiber la réplication du HBV. respectivement de 90 et 50 %.
<tb> <SEP> Composé <SEP> EC50 <SEP> ( M) <SEP> EC90 <SEP> ( M) <SEP> CC50 <SEP> ( M) <SEP> SI
<tb> <SEP> ddG <SEP> 1,3#0,2 <SEP> <SEP> 11#1,2 <SEP> <SEP> 219#19 <SEP> <SEP> 20
<tb> <SEP> ddC <SEP> 2,2#0,3 <SEP> 8,3#0,8 <SEP> 248#19 <SEP> <SEP> 30
<tb> Bis(SATE)ACVMP <SEP> 0,7#0,1 <SEP> <SEP> 5,1#1 <SEP> <SEP> 987#99 <SEP> <SEP> 194
<tb> <SEP> 9
<tb> Bis(SPTE)ACVMP <SEP> 0,2#0,04 <SEP> <SEP> 7,1#0,8 <SEP> <SEP> 1593#131 <SEP> <SEP> 224
<tb> <SEP> 10
<tb> <SEP> Acyclovir <SEP> 111#15 <SEP> <SEP> > 100 <SEP> 631#40 <SEP> <SEP> ND
<tb>
SI = CC50/EC90; ND = non-déterminable
EC90 et EC50 représentent les concentrations molaires nécessaires
pour inhiber la réplication du HBV. respectivement de 90 et 50 %.
CC50 représente la concentration molaire nécessaire pour réduire la
viabilité des cellules non infectées de 50 %.
viabilité des cellules non infectées de 50 %.
2. Activité anti-VIH sur cellules CEM TK- des dérivés Bis(S-acyl-2thioéthyl)phosphotriesters de l'acyclovir comparativement à celle de leur nucléoside parent et à celles de l'AZT (Tableau 2).
TABLEAU 2
<tb> <SEP> Composé <SEP> EC50 <SEP> ( M) <SEP> CC50 <SEP> ( M)
<tb> <SEP> AZT <SEP> > <SEP> 100 <SEP> (20 <SEP> %) <SEP> > <SEP> 100 <SEP> (5 <SEP> 'k) <SEP>
<tb> Bis(SATE)ACVMP <SEP> 77 <SEP> > <SEP> 100 <SEP> (0 <SEP> %)
<tb> <SEP> 9
<tb> Bis(SPTE)ACVMP <SEP> 3,6 <SEP> > 10(26%)
<tb> <SEP> 10
<tb> <SEP> Acyclovir <SEP> > <SEP> 100 <SEP> (0 <SEP> 'k) <SEP> > <SEP> 100 <SEP> (0 <SEP> %) <SEP>
<tb>
EC5o représente la concentration molaire nécessaire pour inhiber la réplication du VIII de 50 %.
<tb> <SEP> AZT <SEP> > <SEP> 100 <SEP> (20 <SEP> %) <SEP> > <SEP> 100 <SEP> (5 <SEP> 'k) <SEP>
<tb> Bis(SATE)ACVMP <SEP> 77 <SEP> > <SEP> 100 <SEP> (0 <SEP> %)
<tb> <SEP> 9
<tb> Bis(SPTE)ACVMP <SEP> 3,6 <SEP> > 10(26%)
<tb> <SEP> 10
<tb> <SEP> Acyclovir <SEP> > <SEP> 100 <SEP> (0 <SEP> 'k) <SEP> > <SEP> 100 <SEP> (0 <SEP> %) <SEP>
<tb>
EC5o représente la concentration molaire nécessaire pour inhiber la réplication du VIII de 50 %.
3. Activité anti HSV sur cellules MRC-5 des dérivés Bis(S-acyl-2thioéthyl)phosphotriesters de l'acyclovir comparativement à celle de leur nucléoside parent (Tableau 3).
TABLEAU 3
<tb> <SEP> Composé <SEP> HSV- <SEP> 1 <SEP> HSV- <SEP> 1 <SEP> TK
<tb> <SEP> EC50( M) <SEP> EC50( M)
<tb> Bis(SATE)ACVMP <SEP> 1,25 <SEP> 100
<tb> <SEP> 9
<tb> Bis(SPTE)ACVMP <SEP> 2,5 <SEP> 10
<tb> <SEP> 10
<tb> <SEP> Acyclovir <SEP> 0,63 <SEP> @ <SEP> > <SEP> 100
<tb>
EC50 représente la concentration molaire nécessaire pour inhiber la réplication du HSV-1 de 50 %.
<tb> <SEP> EC50( M) <SEP> EC50( M)
<tb> Bis(SATE)ACVMP <SEP> 1,25 <SEP> 100
<tb> <SEP> 9
<tb> Bis(SPTE)ACVMP <SEP> 2,5 <SEP> 10
<tb> <SEP> 10
<tb> <SEP> Acyclovir <SEP> 0,63 <SEP> @ <SEP> > <SEP> 100
<tb>
EC50 représente la concentration molaire nécessaire pour inhiber la réplication du HSV-1 de 50 %.
Claims (13)
1. A titre de médicament un composé phosphotriester répondant à la formule générale I
dans laquelle - R est un radical -(CH2)n-S-X où - X représente un radical
ou - S -
- Z étant O ou S - Y et U représentant un radical alkyle, aryle ou osidique, éventuellement substitué notamment par un groupe 01-1, SH ou NI et, - n est égal à 1 à 4 de préférence 1 ou 2 et, - ACV est le reste d'hydroxyle de l'acyclovir de formule 1
Xl ou X1 représente I-l, 01-1, SI-I ou NH2 et n1 est égal à 1 à 4 de préférence 1 ou 2.
2.A titre de médicament un composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que X représente -S-U et U représente le radical (CH2)n1-
3. A titre de médicament un composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que X représente
et Y représente CH3 ou tBU.
4. A titre de médicament un composé selon la revendication 3 caractérisé en ce que R représente
ou
avec n=1 ou 2.
5. A titre de médicament un composé selon l'une des revendications 1 à 4 de formule la:
dans laquelle R = CH3 ou (CI-I3)3C.
6. A titre de médicament un composé selon la revendication 2 caractérisé en ce que Z représente -(CH2)2-S-S-(CH2)2OH.
7. Composition pharmaceutique antivirale caractérisée en ce qu'elle comprend à titre de principe actif un médicament selon l'une des revendications 1 à G et un excipient pharmaceutiquement acceptable.
8. Composition pharmaceutique antivirale utile contre le virus de l'Hépatite 13, selon la revendication 7.
9. Composition pharmaceutique selon la revendication 7, caractérisée en ce qu'elle est utile contre un virus dont l'activité thymidine kinase est réduite ou manquante.
10. Composition pharmaceutique antivirale utile contre le virus du
SIDA (VIII) selon la revendicatioll 7.
11. Composition pharmaceutique antivirale utile contre des virus
Herpes (herpes simplex type 1 et 2) selon la revendication 7.
12. Composition pharmaceutique antivirale utile contre le cytomégalovirus.
13. Composition selon l'une des revendications 8 à 11 caractérisée en ce qu'elle comprend à titre de principe actif un composé de formule la:
dans laquelle R = CH3 ou (CH3)3C.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9504797A FR2733234B1 (fr) | 1995-04-21 | 1995-04-21 | Derives de l'acyclovir comme agents antiviraux |
| AU55111/96A AU5511196A (en) | 1995-04-21 | 1996-04-18 | Acyclovir derivatives as antiviral agents |
| PCT/IB1996/000454 WO1996033201A1 (fr) | 1995-04-21 | 1996-04-18 | Derives de l'acyclovir tenant lieu d'agents antiviraux |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9504797A FR2733234B1 (fr) | 1995-04-21 | 1995-04-21 | Derives de l'acyclovir comme agents antiviraux |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2733234A1 true FR2733234A1 (fr) | 1996-10-25 |
| FR2733234B1 FR2733234B1 (fr) | 1997-07-04 |
Family
ID=9478337
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR9504797A Expired - Lifetime FR2733234B1 (fr) | 1995-04-21 | 1995-04-21 | Derives de l'acyclovir comme agents antiviraux |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR2733234B1 (fr) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2381781A1 (fr) * | 1977-02-24 | 1978-09-22 | Wellcome Found | Derives de la guanine et medicament contenant ces substances |
| WO1993024510A1 (fr) * | 1992-05-25 | 1993-12-09 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Composes biologiquement actifs de type phosphotriesters |
-
1995
- 1995-04-21 FR FR9504797A patent/FR2733234B1/fr not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2381781A1 (fr) * | 1977-02-24 | 1978-09-22 | Wellcome Found | Derives de la guanine et medicament contenant ces substances |
| WO1993024510A1 (fr) * | 1992-05-25 | 1993-12-09 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Composes biologiquement actifs de type phosphotriesters |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2733234B1 (fr) | 1997-07-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0642528B1 (fr) | Composes biologiquement actifs de type phosphotriesters | |
| AU707196B2 (en) | Chemical compounds | |
| EP0632048B1 (fr) | Dérivés esters phosphoniques de nucléotides | |
| JP4782365B2 (ja) | ウイルス感染症と癌細胞を二重ターゲッティングする組成物及び方法 | |
| Farrow et al. | Synthesis and biological properties of novel phosphotriesters: A new approach to the introduction of biologically active nucleotides into cells | |
| US5627185A (en) | Acyclovir derivatives as antiviral agents | |
| KR20010085855A (ko) | 항바이러스성 퓨린 유도체들 | |
| HU208832B (en) | Process for producing purinylphosphonic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| EP0138656B1 (fr) | Pyrophosphates cycliques de nucléosides acycliques de la purine et de la pyrimidine, leur préparation et leur utilisation dans des compositions antivirales | |
| EP1355887B1 (fr) | Derives d'acyclonucleosides pyrimidiniques, leur procede de preparation et leur utilisation | |
| US6686462B2 (en) | Antiviral compounds and methods of administration | |
| KR860001865B1 (ko) | 2'-데옥시-5-치환 우리딘 유도체의 제조방법 | |
| CA2132303A1 (fr) | Derives antiviraux de type acide phosphonique tires d'analogues de la purine | |
| FR2499577A1 (fr) | Nouvelles 1-(2-chloroethyl)-1-nitrosourees-3-substituees par un reste de sucre, utiles notamment comme agents antitumoraux et leur procede de preparation | |
| FR2733234A1 (fr) | Derives de l'acyclovir comme agents antiviraux | |
| KR100243440B1 (ko) | 세코-누클레오시드의 리포누클레오티드, 이들의 제조방법 및 항바이러스제로서 이들을 사용하는 방법 | |
| CA1157854A (fr) | Derives d'adenine-nucleoside, preparation et compositions pharmaceutiques qui en renferment | |
| CA1173437A (fr) | Derives esterifies d'alcoxybenzoyldesoxyfluoro- uridine | |
| WO1996033201A1 (fr) | Derives de l'acyclovir tenant lieu d'agents antiviraux | |
| NO833526L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av guanidinderivater med anti-virus-virkning | |
| EP0080305A1 (fr) | 2'-Déoxyuridines à activité antivirale, leur préparation et emploi | |
| CA1204770A (fr) | Derives fluores de diaminoalkene | |
| GB2028795A (en) | Novel nitrosourea compounds and process for preparing the same | |
| KR0170079B1 (ko) | 아시클릭 뉴클레오시드의 인지질 유도체 및 이의 제조방법 | |
| WO1996009307A1 (fr) | Derives de purine et 8-azapurine appropries au traitement therapeutique du sida |