FR2728903A1 - Diphosphines optiquement actives et procede de dedoublement du melange racemique - Google Patents

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Abstract

La présente invention a trait à des diphosphines optiquement actives. Elle vise également le procédé de dédoublement du mélange racémique desdites phosphines en isomères optiquement actifs. L'invention a pour objet de nouvelles diphosphines optiquement actives de bis-[1-phospha-2,3-diphényl-4,5-diméthyInorbornadiène] et un procédé de dédoublement du mélange racémique de bis-[1-phospha-2,3-diphényl-4,5-diméthylnorbornadiène] qui consiste à le faire réagir avec un complexe de palladium ou de platine comme auxiliaire chiral, dans un solvant organique formant ainsi des complexes diastéréoisoméres, puis à dédoubler lesdits complexes optiquement purs.

Description

ET PROCEDE DE DEDOUBLEMENT DU MELANGE RACEMIQUE
La présente invention a trait à des diphosphines optiquement actives. Elle vise également la procédé de dédoublement du mélange racémique desdites phosphines en isomères optiquement actifs.
Plus précisément, rinvention a pour objet de nouvelles diphosphines optiquement actives de bis-[1-phospha-2,3-diphényl-4,5-diméthylnorbornadiène] et le procédé de dédoublement du mélange racémique de bis-[1-phospha-2,3- diphényl-4,5-diméthylnorbornadiène].
11 a été décrit par F. Mathey et al, dans Bull. Soc. Chim. Fr. 129. pp.1-8 (1992) la préparation bun mélange de diastéréoisomères de bis-[1-phospha-2,3- diphényl-4,5-diméthylnorbornadiène].
Le produit de départ de la synthèse de coupes est le dîméthylphosphole (II) décrit par F. Mathey et al, dans Synthesis, 1983. pp 983.
On commence par réaliser la préparation du 3,3',4,4'-tétraméthyl-1,1'- diphosphole (IV). A cet effet, on fait réagir le 1-phényl-3,4-diméthylphosphole (II) dans le THF, avec du lithium métal suivant la réaction suivante:
Figure img00010001
On introduit en fin de réaction du chlorure d'aluminium pour piéger le phényllithium produit au cours de la réaction.
Dans une étape suivante, on réalise la dimérisation de (III) par action du diode 12 dans le THF. Pour plus de détails sur la préparation de (IV). on pet se reporter à rarticle de F. Malhey et al, Organometallics, 1983. 2, 1234.
Figure img00010002
Par chauffage vers 140 C, le composé (IV) se réarrange en (V) qui réagit avec le diphénylacétylène selon Diels-Adler, pour donner le bis-[1-phospha-2,3diphényl-4,5-diméthylnorbornadiène].
Figure img00020001
Un mode de rssusation pratique est donné page 6 de la publication F.
Mathey et al, dans BUL Soc. Chim. Fr. 129. pp.1-8 (1992).
Toutefois, les auteurs ont obtenu comme mentionné page 3 colonne droite, lignes 7 et 8, un mélange de deux diastéréoisomères indentifiés postérieurement par la demanderesse comme étant un méso (I m) - RS, SR - et un racémique (I r) - RR, SS - appelés respectivement dans l'article, (13b) et (13a).
La publication mentionne la séparation des deux diastéréoisomères par formation d'un chélate de palladium (II). Pour ce faire, il est décrit la séparation
du mélange de diastéréoisomères obtenus, par réaction avec PdCl2(PhCN)2
dans le dichloroéthane conduisant à (VI m) et (VI r), la sépBra:ion par
chromatographie sur silicagel suivie d'une élution, puis d'une décomplexation
effectuée par NaCN.
On récupère donc séparément les deux diastéréoisomères, d'une part le
méso (I m) et d'autre part le racémique (I r).
Le document de rètat de la ta technique ne décrit pas la séparation des
énantiomères.
Le problème du dédoublement de deux énantiomères est difficile à résoudre
lorsque la chiralité est portée par le phosphore.
Un objectif de la présente invenion est de fournir des nouvelles
diphosphines optiquement actives, bidentées, chirales sur le le phosphore et non
racémisables.
Un autre objectif de la présente invention est de mettre à disposition un
procédé de dédoublement du mélange racémique de bis-[1-phospha-2,3
diphényl-4,5-diméthylnorbornadiène].
selon un priier objet de la présente invention, il a été trouvé de nouvelles
diphosphines optiquement actives de bis-[1-phospha-2,3-diphényl-4,5-diméthyl
norbornadiène] répondant aux formules suivantes :
Figure img00020002
Figure img00030001
Selon un autre objet de l'invention, on effectue le dédoublement du mélange racémique de bis-[1-phospha-2,3-diphényl-4,5-diméthylnorbornadiène] selon un procédé qui consiste à le faire réagir avec un complexe de palladium ou de platine comme auxiliaire chiral, dans un solvant Organique tonnent ainsi des complexes diastéréoisomères, puis à dédoubler lesdits complexes optiquerment purs.
Conformément au procédé de l'invention, on fait appel à un complexe de palladium. Ce type d'auxiliaire chiral est largement décrit dans la littérature, notamment par Sei Otsuka et al, dans Joumal of the American Chemical Society 93. pp. 4301 (1971).
Il répond plus particulièrement à la formule générale (VII):
Figure img00030002

dans ladite formule:
- M représente le palladium ou le platine,
- R1, R2, R3 et R4 représentent un atome d@hydrogène ou un radical alkyle
ayant de 1 à 10 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle ayant de 3 à 10
atomes de carbone,
- R3 et R4 sont différents et au moins l'un des deux représentent un atome
d'hydrogène,
- R ayant la signification donnée pour R1, R2, R3 et R4.
- X représente un atome d halogène,
- n est un nombre de 0 à 4,
- lorsque n est supérieur à 1, deux radicaux R et les 2 atomes successi@s du
cycle benzénique peuvent former entre eux, un cycle ayant de 5 à 7 atomes de
carbone.
Plus préférentiellement, le complexe mis en oeuvre répond à la formule précitée dans laquelle R1, R2, R3 et R4 rnprésentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, X représente un atome de chlore et n est égal à 0.
Lorsque n est égal à 2, deux radicaux R forment un cycle benzénique.
Comme exemples plus spécifiques de complexes de palladium convenant à la présente invention obtenus indifféremment à partir de (R)-(+) ou (S)-(-)-N,Ndiméthylphényléthylamine, on peut mentionner.
Figure img00040001
On peut également faire appel à un complexe de platine et l'on peut se référer plus particulièrement aux travaux de A C. Cope [Joumal of the Amer
Chemical Society 90, pp. 909 (1968)].
La quantité de complexe des métaux précités exprimée en métal est généralement de 0,5 à 1 atome de métal par atome de phosphore.
On fait appel à un solvant organique qui solubilise tous les r6acii Le solvant doit être inerte vis-à-vis de la diphosphine.
A titre d'exemples non imitatifs de solvants convenant dans le procède de l'invention, on peut citer :
- les hydrocarbures aliphatiques et plus particulièrement les par tels que notamment. le pentane, texane, l'heptane, l'octane, risooctane, le nonane, le décane, l'undécane, le tétradécane, l'éther de pétrole et le cyclohexane ; les hydrocarbures aromatiques comme notamment le benzène, le toluène, les xylènes, l'éthylbenzène, les diéthylbenzènes, les triméthylbenzènes, le cumène, le pseudocumène, les coupes pétrolières constituées de mélange d'alkylbenzènes notamment les coupes de type Solvesso#,
- les hydrocarbures halogénés aliphatiques ou aromatiques, et l'on peut mentionner : les hydrocarbures tels tels que notamment le trichlorométhane, le tétrachloroéthylène; les hydrocarbures partiellement chlorés tels que le dichlorométhane, le dichloroéthane, le tétrachloroéthane, le trichloroéthylène, le 1-chlorobutane, le 1,2-dichlorobutane ; le monochlorobenzène, le 1,2-dichlorobenzène, le 1,3-dichlorobenzène, le 1,4dichlorobenzène ou des mélanges de différents chlorobenzènes,
Parmi tous ces solvants, le benzène et le toluène sont préférés.
La concentration de de la diphosphine dans le solvant réctionnel est de préférence, entre 0,05 et 1 mole/litre et encore plus particulièrement entre 0.05 et 0,2 mole/litre.
La séparation est avantageusement conduite à température ambiante généralement comprise entre 15 C et 25 C.
Elle a lieu de préférence sous atmosphère contrôlée de gaz inertes. On peut établir une atmosphère de gaz rares, de préférence rargon mais il est plus économique de faire appel à l'azote.
On obtient un mélange de complexes de palladium ou platine et de diphosphine correspondant à chaque énantiomère.
Un autre objet de l'invention est le produit intermédiaire à savoir le complexe métallique avec les diphosphines de formule:
Figure img00050001

dans lesdites formules, M représente le paIladi ou le platine, X un atome d'halogène, de préférence, le chlore et A symbolise le reste bun coenPlexe métallique chiral répondant à l'une des formules (VII) et préférentiellement (VII').
Dans une étape suivante, on récupère les deux énantiomères purs.
On concentre par évaporation le solvant puis on effectue la séperation d'une manière connue [A. Bertheillier - Dunod Paris (1972)] par chromatographie liquide sur colonne, avec, de préférence un support en silice.
On élue la colonne avec un mélange de solvants appropriés, de préférence, un mélange toluène/acétate d'éthyle comprenant volume de toluène et 20 % en volume d'acétate d'éthyle.
On récupère les deux énantiomères isolés, purs, sous forme de deux complexes diastéréoisomères ayant les caractéristiques suivantes:
RMN31P = #(CH2Cl2) = 55,9 ppm
RMN31P = #(CH2Cl2) = 53,6 ppm
On récupère les deux énantiomères des diphosphines purs en effectuant la décomplexation.
A cet effet, on utilise notamment un sel de l'acide cyanhydrique, de préférence, un sel alcalin et encore plus préférentiellement le sodium : : ledit sel étant mis en solution dans le minimum d'eau nécessaire.
On solubilise les complexes dans un solvant organique tel que, par exemple, le dichlorométhane, puis ron introduit sous agitation, le sel de l'acide cyanhydrique mis en oewre généralement en excès rpprésentaat de 2 à 5 moles par atome de métal.
L'opération est également conduite sous atmosphère contr@lée et à température ambiante.
On récupère l'énantiomère dans la phase organique qui est séparée, lavée à reau et séchée, par exemple sur sulfate de sodium.
On obtient les deux énantiomères du bis-[1-phospha-2,3-diphényl-4,5diméthylnorbornadiène]. isolés purs répondant aux formules [(I) - (S,S) (+)] et [(I) - (R,R) (-)] précitées, dont les caractéristiques sont les suivantes:
RMN31P = #(CDCl3) = - 13,2 ppm - [α]D = + 231 (c = 1, C6D6).
RMN31P = #(CDCl3) = -13,2 ppm - [α]D = - 198 (c = 1, C6D6)
(avec un [α]D déterminé pour une concentration de 10 mg/ml et à température ambiante).
On donne ci-après un exemple de réalisation de la présente invention qui est donné à titre illustratif, sans caractère limitatif.
EXEMPLES
Phospholvllithium: (III)
Dans un ballon de 250 ml, on introduit 11,3 g (0,06 mol) de 1-phényl-3,4diméthylphosphole, 0,8 g de lithium métal et 100 ml de tétrahydrofurane distillé.
Le mélange est agité sous argon pendant 2 heures, dans un bain beau froide.
La solution devient brune.
L'apparition du phospholyllithium est contrôlée par RMN31P.
RMN31P = #(THF) = 55,8 ppm.
Afin de piéger le le phényllithium, on ajoute 2,7 g de chlorure d'aluminium à 0 C.
On laisse réagir 30 minutes à 0 C.
1-1' bisphosphole : (IV)
Au mélange précédent, on ajoute à température ambiante goutte à goute, 6 9 (0,025 mon de düode en solution dans 25 ml de tétrahydrofurane.
Lorsque 90 96 de cette solution sont introduits, on vérifie par RMN31P, la disparition de (III).
RMN31P = #(THF) = - 22,@ ppm.
On extrait sous azote le 1-1' bisphosphole (IV) du milieu, à raide dIhexane.
La solution précédente est évaporée à sec, à l'abri de l'air et portée à 140 C.
On introduit alors 8 g de diphénylacétylène et on laisse réagir pondant 15 à 20 minutes.
La disparition de (IV) est une nouvelle fois suivie par RMN31P.
Le spectre est composé de 2 singulets correspondants aux deux diastéréoisomères.
Le produit est extrait à l'éther et lavé à l'eau.
Les phases organiques sont rassemblées puis évaporées à sec.
Le résidu est alors purifié par chromatographie sur colonne de silice (élution à l'hexane pour éliminer le diphénylacétylène en excès puis avec un mélange hexane/dichlorométhane : 80/20 en volume).
Le rendement global est de 30 96.
Complexe de Palladium @@ avec (I m) et (I r) : (VI m) et (VI r)
Dans un bal@on de 500 ml, on introduit 5 g (8,25 mmol) de (I m) et de (I r) que Fon dissout dans 200 ml de dichlorométhane.
On ajoute alors goutte à goutte 3 g (8,25 mmol) de PdCl2(PhCN)2 dans 100 ml de dichlorométhane.
La réaction conduite sous argon, est immédiate.
La solution est évaporée à sec et le résidu est soumis à une chromatographie sur siüce afln de séparer les deux
On élue à raide de dichlorométhane pour éliminer les impuretés, puis d'un mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle : 95/5 en volume pour séparer le racémique et enfin d'un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle : 80/20 en volume pour séparer le mèso.
RMN31P = #(CH2Cl2) = 81,9 ppm - isomère minoritaire correspondant au racémique.
RMN31P = #(CH2Cl2) = 88,1 ppm - isomère majoritaire correspondant au méso.
Décomplexation de (VI r)
Dans un ballon de 100 ml, on introduit 1,5 g (0,002 moD de (VI r)racémique et 20 ml de dichlorométhane.
On ajoute alors 0,5 g de cyanure de sodium et quelques millitres d'eau (3 ml).
On agite vigoureusement sous argon pendant 10 à 15 minutes.
Le bis-[1-phospha-2,3 diphényl-4,5-diméthylnorbornadiène] (I r) est alors exaait avec du dichlorométhane.
La phase organique est lavée à reau puis séchée sur sulfate de sodium.
On récupère ainsi (I r) pur.
Le rendement global de la séparation des diastéréoisomères est de 90 %.
La caractérisation du mélange racémique (Ir) est la suivante:
RMN31P = #(CDCl3) = - 13,2 ppm.
RMN1H = #(CDCl3) = 1,31(s, 6H, CH3) ; 1,69(s, 6H, CH3); 2,02-2,20 (m,
4H, CH2 pont); 6,86-7,29 (m, 20H, phényls).
Complexe binucléaire de palladium II:
Dans 12 ml de benzène, on introduit sous azote 290 mg (0,5 mmol) de (I r) racémique et 300 mg (0,5 mmo4 de (+)-di- -chloro-bis[(S)-N,N,-diméthyl-α- phényléthylamine-2C,N]-dipalladium I@.
La complexation est rapide et suivie par RMN31P.
La solution brune est évaporée à sec et le résidu chromatographié pour séparer les deux diastétéoisomères (élution toluène/acétate d'éthyle : 80/20 en volume).
On récupère ainsi les deux énantières isolés purs sous forme de deux complexes diastéréoisomères de formule:
Figure img00080001
Ces énantiomères sont recouvrés purs en décomplexant comme pour (VI r).
RMN31P = #(CDCl3) = - 13,2 ppm - [α]D = + 231 (c = 1, C6D6).
RMN31P = #(CDCl3) = - 13,2 ppm - [α]D = - 198 (c = 1, C6D6)
(avec un [α]D déterminé pour une concentration de 10 mg/ml et à température ambiante).

Claims (6)

REVENDICATIONS
1. Diphosphines optiquement actives de bis-[1-phospha-2,3-diphényl-4,5diméthylnorbornadiène] répondant aux formules suivantes:
Figure img00090001
2- Procédé de dédoublement du mélange racémique de bis-[1-phospha-2,3- diphényl-4,5-diméthylnorbornadiène] qui consiste à le faire réagir avec un
complexe de palladium ou de platine comme auxiliaire chiral, dans un solvant
organique formant ainsi des complexes diastéréoisomères, puis à dédoubler
lesdits complexes optiquement purs.
carbone.
cycle benzénique peuvent former entre eux, un cycle ayant de 5 à 7 atomes de
- lorsque n est supérieur à 1, deux radicaux R et les 2 atomes successi@s du
- n est un nombre de 0 à 4,
- X représente un atome d halogène,
- R ayant la signification donnée pour R1, R2, R3 et R4
- R3 et R4 sont différents et au moins run des deux représentent un atome d'hydrogène,
atomes de carbone,
ayant de 1 à 10 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle ayant de 3 à 10
- R1, R2, R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle
- M représente le palladium ou le platine,
dans ladite formule:
Figure img00090002
répond à la formule générale (VII) :
3- Procédé selon la revendication 2 caractérisé par le fait que l'auxiliaire chiral
R4 représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, X représente un atome de chlore et n est égal à 0.
4- Procédé selon rune des revendications 2 et 3 caractérisé par le taist que rauxiliaire chiral répond à la tormule générale (VII) dans laquelle R1, R2, R3 et
R4 représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, X représente un atome de chlore et lorsque n est égal à 2, deux radicaux R forment un cycle benzénique.
5- Procédé selon rune des revendications 2 et 3 caractérisé par le fait que rauxiliaire chiral répond à la formule générale (VII) dans laquelle R1, R2, R3 et
7- Procédé selon rune des revendications 2 à 6 caractérisé par le fait que la quantité de complexe des métaux précités exprimée en métal est de 0,5 à 1 atome de métal par atome de phosphore.
Figure img00100001
6- Procédé selon rune des revendicatons 2 à 4 caractérisé par le fait que l'auxiliaire chiral répond à la formule générale (VII'):
- les hydrocarbures halogénés aliphatiques ou aromatiques, et ron peut mentionner : les hydrocarbures perchlorés tels que notamment le trichlorométhane, le tétrachloroéthylène ; les hydrocarbures partiellement chlorés tels que le dichlorométhane, le dichloroéthane, le tétrachloroéthane, le trichloroéthylène, le 1-chlorobutane, le 1,2-dichlorobutane ; le monochlorobenzène, le 1,2-dichlorobenzène, le 1,3-dichlorobenzène, le 1,4dichlorobenzène ou des mélanges de différents chlorobenzènes.
- les hydrocarbures aliphatiques et plus particulièrement les para@@ines tels que notamment, le pentane, l'hexane, l'heptane, l'octane, l'isooctane, le nonane, le décane, l'undécane, le tétradécane, l'éther de pétrole et le cyclohexane ; les hydrocarbures aromatiques comme notamment le benzène, le toluène, les xylènes, l'éthylbenzène, les diéthylbenzènes, les triméthylbenzènes, le cumène, le pseudocumène, les coupes pétrolières constituées de mélange d'alkylbenzènes notamment les coupes de type Solvesso#,
8 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 7 caractérisé par le fait que le solvant organique est choisi parmi
9- Procédé selon la revendication 8 caractérisé par le fait que le solvant organique est le benzène ou le toluène.
10- Procédé selon rune des revendications 1 à 9 caractérisé par le bit que la concentration de la diphosphine dans le solvant réctionnel est de préférence, entre 0,05 et 1 moleflitre et encore plus particulièrement entre 0,05 et 0.2 mole/litre.
11 - Procédé selon rune des revendications 1 à 10 caractérisé par le bit que la séparation est conduite à température ambiante généralement sous atmosphère contrôlée de gaz inertes, de préférence, sous azote.
12- Procédé selon rune des revendications 1 à 11 caractérisé par le fait que ron effectue la séparation des deux énantiommères par chromatographie .;nde sur colonne, avec, de préférence un support en silice.
13- Procédé selon la revendication 12 caractérisé par le bit que roll élue la colonne avec un mélange de solvants appropriés, de préférence, un mélange toluène/acétate d'éthyle comprenant préférentiellement, 80 % en volume de toluène et 20 % en volume d'acétate d'éthyle.
14- Procédé selon la revendication 13 caractérisé par le fait que l'on récupère les deux énantiomères des diphosphines purs en effectuant la solubilisation des complexes dans un solvant organique tel que, par exemple, le dichlorométhane, puis la décomplexation à l'aide d'un sel de l'acide cyanhydrique, de préférence, un sel alcalin et encore plus préférentiellement le sodium.
Figure img00120001
15- Complexes métalliques avec les diphosphines de la revendication 1 de formule:
dans lesdites formules, M représente le palladium ou le platine, X un atome d'halogène, de préférence, le chlore et A symbolise le reste d'un complexe métallique chiral répondant à l'une des formules (VII) et préférentiellement selon rune des revendications 3 à 6
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BEVIERRE M O ET AL: "Mechanism of the thermal tetramerization of phospholes", BULL. SOC. CHIM. FR. (BSCFAS,00378968);92; VOL.129 (1); PP.1-8, EC. POLYTECH.;LAB. CHIM. PHOSPHORE MET. TRANSITION; PALAISEAU; 91128; FR. (FR) *

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