FR2723694A1 - Utilisation de sels de derives cationiques de porphine comme agents photosensibilisants de bacteries de type gram-negatif - Google Patents
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Abstract
Utilisation, comme agents photosensibilisants de bactéries de type gram-négatif, de sels de dérivés cationiques de porphine. Ces sels répondent à la formule générale suivante : dans laquelle : R1, R2, R3 , R4 , identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical phényle ou un radical ayant l'une des formules suivantes : X**- représentant un anion monovalent, sous réserve que l'un au moins des radicaux R1 , R2 , R3 ou R4 représente l'un des radicaux de formule (i) à (iii). En traitant un substrat avec un sel de formule (I), puis en le soumettant à une irradiation lumineuse, on peut réduire la contamination de ce substrat.
Description
La présente invention a pour objet l'utilisation de sels de dérivés
cationiques de
porphine comme agents photosensibilisants de bactéries de type gramnégatif.
La photosensibilisation de différentes cibles a fait l'objet de nombreuses études.
Ainsi il a été décrit dans "Photodynamic therapy of tumors and other diseases using porphyrins" Spikes, Lasers in Medical Science, vol. 2. 3, 1987, l'utilisation d'hémato- porphyrine (Hp), c'est-à-dire d'un dérivé anionique de porphine substitué en positions 7 et 12 par un radical hydroxyéthyle, en 3, 8, 13 et 17 par un radical méthyle et en 2 et 8 par un radical acide propionique pour photosensibiliser des cellules cancéreuses. Il a également été décrit dans cet article, la possibilité de photosensibiliser in vivo des virus et en particulier le virus de l'herpès à l'aide d'un dérivé anionique de porphine, la 5,10, 15,20 tétra-(4-sulfonatophényl) porphine (TPPS4). La photosensibilisation de microorganismes procaryotes ou eucaryotes tels que des champignons, des levures et des bactéries a également été envisagée. S'il est possible de photosensibiliser la plupart de ces microorganismes à l'aide de différents agents photosensibilisants et en particulier de dérivés de porphine, les bactéries de type gram-négatif
s'avèrent toutefois totalement résistantes à cette photosensibilisation.
Dans la mesure o la résistance de ces bactéries a été attribuée à la structure particulière de leur enveloppe, il a été envisagé dans "Photodynamic inactivation of Gram-negative bacteria: problems and possible solutions" J. Photochem. Photobiol. B. Biol, 14, 1992, de recourir à un traitement préalable d'altération de leur enveloppe à l'aide soit d'acide éthylènediaminetétraacétique (EDTA) ou d'un agent polycationique de désorganisation de la membrane en vue de réussir à photosensibiliser ces bactéries de type gram-négatif. Ces traitements préalables d'altération de l'enveloppe de chaque bactérie de type gramnnégatif que l'on souhaite photosensibiliser sont bien entendu difficiles à mettre en oeuvre
et ceci particulièrement à grande échelle et donc peu réalisables en pratique.
On a maintenant constaté de façon surprenante et inattendue qu'en utilisant une famille particulière de sels de dérivés cationiques de porphine présentant une ou plusieurs substitutions en position(s) 5, 10, 15 et/ou 20 du noyau porphine, il était possible de photosensibiliser des bactéries de type gram-négatif sans avoir recours à un traitement
préalable particulier d'altération de l'enveloppe de ces bactéries.
Par enveloppe, on entend selon l'invention la structure extemrne bien connue des bactéries de type gram-négatif et qui, de façon schématique, est constituée de la membrane cytoplasmique, d'un périplasme comprenant environ en son milieu une couche de muréine, d'une membrane externe formée d'une bicouche de phospholipides et d'une capsule formée
essentiellement de lipopolysaccharides et de lipoprotéines.
Parmi les bactéries de ce type, on peut citer notamment celles appartenant à la famille des Enterobacteriaceae et notamment les bactéries des genres Escherichia telles que E.coli, Enterobacter telles que E.aerogenes et Proteus tel que P.mirabilis, la famille des Pseudomrnonadaceae et en particulier du genre Pseudomonas telles que Ps. aeruginosa, la
famille des Vibrionaceae et en particulier du genre Vibrio telles que V. anguillarurn.
-2- La présente invention a donc pour objet l'utilisation, comme agent photosensibilisant de bactéries de type gram-négatif, d'un sel de dérivé cationique de porphine, substitué en position 5, 10, 15, et/ou 20 du noyau porphine, répondant à la formule suivante:
R4 RI
(T)
R3 R2
dans laquelle: Rl, R2, R3, R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical phényle ou un radical ayant l'une des formules suivantes:
(i) NT CH3, X-
(ii) \ /> N+, X-, et CH3
(iii) N+(CH3)3, X-
X- représentant un anion monovalent, sous réserve que l'un au moins des radicaux R1, R2, R3 ou R4 représente l'un des
radicaux de formule (i) à (iii) ci-dessus.
Par agent photosensibilisant de bactéries, on entend un agent ayant la capacité, en association avec une irradiation lumineuse, de provoquer ou favoriser la destruction des bactéries. Les sels de dérivés cationiques de porphine utilisés selon l'invention absorbent des radiations de longueur d'onde comprise entre environ 340 nm et 650 nm et donc en particulier à des radiations correspondant au visible dont l'utilisation est particulièrement avantageuse dans la mesure o celles-ci sont facilement disponibles, pénètrent bien dans l'eau et ne sont
pas mutagènes.
Parmi les sels de dérivés cationiques de porphine de formule (I), on utilise de -3- préférence ceux pour lesquels, deux au moins des radicaux R1, R2, R3 ou R4 représentent un
radical ayant une des formules (i) à (iii) telles que définies précédemment.
Selon un mode de réalisation préféré, l'anion monovalent est notamment un anion
halogénure tel qu'un anion iodure ou chlorure.
Parmi les sels de dérivés cationiques de porphine répondant à la formule (I) définie ci-dessus, on peut citer en particulier les iodures et chlorures de 5,10,15,20-tétra (4-N-méthyl pyridinium)porphine, de 5,10, 15,20-tétra(3-N-méthyl pyridinium) porphine (T3MPyP), de ,10[di(phényl)]-15,20-[di(4-N-méthyl pyridinium)]porphine et de 5,10,15,20tétra
(4-N-triméthyl anilinium)porphine.
Les sels de dérivés cationiques de porphine utilisés selon l'invention sont des
composés connus.
Parmi ceux-ci, on peut citer notamment, le tétraiodure de ,10,15,20tétra(4-N-méthyl pyridinium) porphine commercialisé sous la dénomination de "Iodure T4MPyP", le tétrachlorure de 5,10,15,20-tétra(4-N-méthyl pyridinium)porphine commercialisé sous la dénomination de "Chlorure T4MPyP" par la Société Mid Center, le tétraiodure de 5,10l,15,20-tétra(4N-triméthyl anilinium)porphine commercialisé sous la dénomination de "Iodure T4MAP", par les Sociétés Alpha Product et Mid Center, le tétrachlorure de 5,10,15,20-tétra(3-N-méthyl pyridinium)porphine commercialisé sous la dénomination de "Chlorure T3MPyP" par la Société Mid Center et le tétrachlorure de 5,10-[di(phényl)]-15,20-[di(4-N- méthyl pyridinium)] porphine commercialisé sous la
dénomination de "Chlorure DDMPyP" par la Société Mid Center.
On peut également utiliser les sels de dérivés cationiques de porphine tels que définis précédemment comme agents photosensibilisants de bactéries de type gram-positif, de
virus ou de cellules eucaryotes telles que des levures.
S'il est possible selon l'invention d'utiliser directement les sels de dérivés cationiques de porphine, il est également possible de les utiliser après immobilisation sur un support solide, par exemple par établissement d'une liaison covalente par l'intermédiaire de groupes réactifs présents sur le support solide, ou par l'intermédiaire d'un bras espaceur, selon
les méthodes connues de l'état de la technique.
Selon l'invention, ce type de fixation peut être notamment envisagé lorsque l'un au moins et trois au plus des radicaux Rl à R4 représente un radical p-anilino et lorsque le support
solide est porteur de fonctions acides carboxyliques.
Le dérivé de porphine dont l'un au moins et trois au plus des radicaux R1 à R4 représente un radical de formule (iii) est alors fixé sur le support par l'intermédiaire d'au
moins une fonction amide.
D'autres méthodes de fixation de dérivés de porphine sur des supports solides sont possibles par l'intermédiaire de groupes réactifs susceptibles d'être introduits soit sur les noyaux pyrroles soit sur l'un au moins des substituants R1 à R4 et ceci en fonction de la nature
des groupes réactifs présents sur le support solide.
-4- Comme supports solides porteurs de fonctions acides carboxyliques, on peut notamment citer les résines vendues sous les dénomination de "Amberlite IRC50", "Ionac
CGC-270", "Rexyn 102" et "Permulit H 70".
Ces supports peuvent se présenter sous différentes formes telles que des plaques, poreuses ou non, des billes de différents diamètres ou sous toutes autres formes particulaires. Les sels de dérivés cationiques de porphine peuvent être également fixés à un récipient laissant passer la lumière, et ainsi être avantageusement utilisés en tant qu'agent conservateur de différentes compositions contenues dans ledit récipient, la composition après prélèvement étant à la fois exempte de toute contamination, en particulier par des bactéries de
type gram-négatif mais également de sels de dérivés cationiques de porphine.
Selon un autre mode de réalisation particulier de l'invention, on utilise les sels de dérivés cationiques de porphine tels que définis précédemment pour la préparation d'une composition thérapeutique destinée à traiter des infections comprenant ou susceptibles de
comprendre des bactéries de type gram-négatif.
Parmi les infections comprenant des bactéries de type gram-négatif, on peut citer notamment des affections génitales impliquant notamment E. coli et des affections
dermatologiques telles que celles provoquées par Ps.aeruginosa.
Par infection susceptible de comprendre des bactéries de type gramnégatif, on entend toute infection dans laquelle la présence de bactéries de type gram-négatif peut être
raisonnablement suspectée.
Dans la mesure o les sels de dérivés cationiques de porphine tels que définis précédemment photosensibilisent également des bactéries de type gram-positif, la composition thérapeutique ainsi obtenue présente un large spectre d'action. Cette composition peut être utilisée de façon particulièrement avantageuse pour traiter des infections dont les agents
infectieux sont devenus résistants aux traitements classiques et en particulier aux antibiotiques.
Cette composition thérapeutique peut être administrée par voie interne, entérale ou parentérale, ou par voie externe. Cependant, elle est de préférence administrée par voie externe. Selon cette demrnière, les sels de dérivés cationiques de porphine tels que définis précédemment sont généralement appliqués en une quantité comprise entre environ 1 p.g/cm2 à
300 gg/cm2 de tissus à traiter et de préférence comprise entre 10 et 40 Ixg/cm2.
Les compositions thérapeutiques contiennent dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable les sels de dérivés cationiques de porphine selon l'invention en une quantité
suffisante pour l'application recherchée.
Parmi ceux-ci, on utilise avantageusement dans les compositions à application
topique, des solvants qui ont la particularité de ne pénétrer que dans l'épiderme.
Comme solvants présentant cette caractéristique, on peut notamment citer le diméthyl sulfoxide (DMSO), les solutions hydroalcooliques composées d'un mélange d'éthanol et d'eau dans un rapport volume à volume compris entre 9: 1 et 6: 4 et les solutions -5-
de propylène carbonatées stabilisées par des résines d'hydroxypropylcellulose.
On peut également utiliser une composition à application topique commercialisée sous la dénomination d"'azone" par la Société O.R.D. Inc. Les compositions thérapeutiques à application topique peuvent notamment se présenter sous forme de dispersions aqueuses de liposomes contenant au sein de leur couche lipidique les sels de dérivés cationiques de porphine tels que définis précédemment ou bien
encore se présenter sous forme de solutions de sels de dérivés cationiques de porphines.
Dans la mesure o la destruction de l'agent infectieux requiert la présence de lumière, le site d'action de la composition thérapeutique comprenant les sels de dérivés cationiques de porphine tels que définis précédemment, est essentiellement localisé à la partie superficielle de l'individu à traiter. Toutefois, les sels de dérivés cationiques de porphine selon l'invention sensibilisent leur cible notamment à des radiations de longueur d'onde de l'ordre de 650 nm, ces dernières présentant un coefficient de pénétration dans les tissus de mammifère relativement élevés. L'énergie résiduelle, à deux centimètres de la surface de la peau, étant suffisante pour obtenir l'effet recherché, il est donc possible de traiter des sites situés à cette
profondeur. nI suffit alors pour l'obtention de l'effet recherché d'éclairer la zone à traiter.
Il est également possible d'éclairer la zone à traiter à l'aide de fibres optiques. Ceci peut être notamment utilisé pour le traitement des muqueuses vaginales ainsi que des
muqueuses pulmonaires.
On applique la composition sur le tissu à traiter puis, irradie six heures après la zone à traiter par de la lumière de longueur d'onde comprise entre 550 et 650 nm à raison d'environ
m watts/cm2 pour une dose totale de l'ordre de 100 joules/cm2.
L'irradiation par des longueurs d'onde comprises entre 550 et 650 nm confere au traitement à l'aide des compositions thérapeutiques telles que définies précédemment une innocuité particulièrement satisfaisante. En effet, ces longueurs d'onde ne sont pas absorbées
par les cellules de l'épiderme et ne présentent donc pas de toxicité visà-vis de celles-ci.
La présente invention a également pour objet un procédé de réduction de la contamination, notamment de la contamination bactérienne, d'un substrat comprenant les étapes consistant à: (i) mettre ledit substrat en présence d'une quantité efficace d'au moins un sel de dérivé cationique de porphine tel que défini précédemment, et (ii) soumettre ledit substrat à de la lumière de longueur d'onde comprise entre 340 et
650 nm.
S'il est souhaitable dans le procédé tel que décrit précédemment que les sels de dérivés cationiques de porphine soient présents lorsque le substrat est soumis à la lumière, il n'est toutefois pas nécessaire que chaque contaminant dont on souhaite la destruction soit en
contact direct avec un sel de dérivé cationique de porphine.
La distance entre un contaminant que l'on souhaite photosensibiliser et un sel de dérivé cationique de porphine est généralement inférieure ou égale à 2 mm et de préférence -6-
inférieure à 1 mm.
Par quantité efficace, on entend une quantité capable de réduire le taux de contamination du substrat traité en-dessous d'un seuil prédéterminé. Cette quantité peut être déterminée dans chaque cas par des expériences de routine. Cette quantité dépend évidemment du volume de substrat à traiter lorsque celui-ci est liquide ou gazeux, ou de la surface de substrat à traiter lorsque celui-ci est solide. Par exemple, pour des substrats liquides ou gazeux, on utilise une quantité généralement supérieure à 1 gg/ml et en particulier supérieure à
p.g/ml.
Pour des substrats solides, on utilise généralement une quantité supérieure
à 10.g/cm2 et en particulier supérieure à 20 gg/cm2.
De préférence, pour mettre en oeuvre le procédé de l'invention, on met en contact le substrat à traiter avec l'agent photosensibilisant, pendant un temps suffisant qui peut être
déterminé dans chaque cas par des expériences de routine.
Le temps durant lequel le substrat est mis en présence d'au moins un sel de dérivé cationique de porphine dans l'étape (i) est généralement compris entre 2 minutes et 60 minutes et de préférence supérieur ou égal à environ 5 minutes. Cette étape est réalisée de préférence
en absence de lumière.
Le temps durant lequel le substrat contenant les sels de dérivés cationiques de porphine est exposé à la lumière selon l'étape (ii) est généralement supérieur ou égal à environ
15 minutes et de préférence supérieur ou égal à environ 30 minutes.
Toutefois, celui-ci peut être modulé en fonction de l'intensité de la lumière à
laquelle est soumis le substrat.
Comme source lumineuse, on peut utiliser toute source lumineuse émettant à au moins une longueur d'onde comprise entre 340 et 650 nm. Bien entendu, la lumière utilisée peut être complexe et comprendre différentes radiations de longueurs d'onde comprises dans l'intervalle défini précédemment mais peut également comprendre des radiations de longueur d'onde inférieure à 340 nm ou supérieure à 650 nm, celles-ci n'étant évidemment pas ou peu absorbées par les sels de dérivés cationiques de porphine. On utilise notamment une lumière
blanche et en particulier de la lumière naturelle.
Selon un mode de réalisation particulier du procédé de réduction de la contamination d'un substrat tel que défini précédemment, les sels de dérivés cationiques de porphine utilisés dans la première étape, c'est-àdire l'étape (i), sont sous forme immobilisée sur un support solide. On peut ainsi facilement séparer ensuite le substrat décontaminé du
support solide et réutiliser ce dernier dans un nouveau cycle de décontamination.
Les substrats pouvant être traités par le procédé tel que défini précédemment, peuvent être tout produit (ou mélange de produits) liquide, gazeux ou solide susceptible d'être
contaminé, notamment par des bactéries de type gram-négatif.
Parmi les substrats solides, on peut citer par exemple des récipients et en particulier ceux constitués par un matériau thermosensible. La première étape du procédé de -7- décontamination de ce type de substrat peut être réalisée par immersion dans une suspension de sels de dérivés canioniques de porphine tels que définis précédemment ou par contact avec un support solide sur lequel sont immobilisés des sels de dérivés cationiques de porphine tels que défminis précédemment Parmi les substrats liquides, on peut citer diverses solutions et dispersions, de viscosité variable, ainsi que de l'eau. La première étape du procédé de décontamination de ce type de substrat peut être réalisée par addition des sels de dérivés cationiques de porphine tels que définis précédemment ou par immersion d'un support solide sur lequel sont immobilisés
des sels de dérivés cationiques de porphine tels que définis précédemment.
Par le procédé tel que décrit précédemment, on peut ainsi réduire la contamination de l'eau utilisée en aquaculture, de l'eau de piscine, mais également décontaminer des
effluents industriels et même obtenir de l'eau potable.
La mise en oeuvre du procédé tel que décrit précédemment est généralement réalisée en circuit fermé, ce circuit comprenant une pompe, des filtres mécaniques tel que des tamis ou du sable permettant d'élimineries matières volumineuses en suspension, des résines sur lesquelles sont fixés les sels de dérivés cationiques de porphine tels que définis précédemment
et des lampes.
La première étape du procédé de décontamination, dans le cas d'un substrat de type gazeux peut être notamment réalisée par la mise en présence de ce substrat avec des sels de dérivés cationiques de porphine immobilisés tels que définis précédemment. Selon un mode de réalisation particulier, le substrat gazeux est mis en présence de sels de dérivés cationiques de porphine dans un récipient clos. Selon un autre mode de réalisation, on fait circuler le gaz à traiter de façon qu'il vienne au contact d'un support solide sur lequel sont immobilisés les sels
de dérivés cationiques de porphine.
Les exemples suivants illustrent l'invention.
Dans ceux-ci les abréviations suivantes ont pour signification: T4MPyP = tétrachlorure de 5,10,15,20-tétra(4-N-méthyl pyridinium)porphine T4MAP = tétraiodure de 5,10,15,20-tétra(4-N-triméthyl anilinium)porphine Hp = hématoporphyrine TPPS4 = 5,10,15,20-tétra(4- sulfonatophényl)porphine -8EXEMPLE 1: Effet de l'irradiation par de la lumière visible après photosensibilisation par T4MPyP A 10 ml d'un tampon phosphate salin (PBS), contenant 107 cellules/ml d'E.coli, on ajoute 100 gg de T4MPyP. Le mélange ainsi obtenu est incubé à l'obscurité à température
ambiante pendant 5 minutes.
Selon le même mode opératoire que décrit précédemment, on réalise une suspension
de Ps.aeruginosa dans du PBS que l'on incube à 37 C pendant 5 minutes.
On effectue alors pour chaque suspension une première mesure du pourcentage de cellules survivantes par prélèvement de 200 gl de la suspension, éventuellement dilution puis étalement de 50 Al de la suspension ou de l'une de ses dilutions, sur un milieu nutritif approprié stérile de type BHI (commercialisé par la Société Difco) + agar 1,5 %, incubation à
37 C pendant 24 heures puis dénombrement des colonies formées.
Selon le même mode opératoire que décrit précédemment, on réalise également des suspensions de Eseriolicida, de V.anguillarum dans un tampon salin à 2 % de NaCI que l'on
incube à température ambiante pendant 5 minutes.
Selon le même mode opératoire que décrit précédemment, on effectue également une première mesure du pourcentage de cellules survivantes, le milieu de culture étant
toutefois supplémenté en NaCl (1,5 %) et l'incubation ayant lieu à 20 C au lieu de 37 C.
D'autre part, chaque suspension, maintenue à la température utilisée pour l'incubation, est irradiée par de la lumière visible (8 mwatts/cm2) à l'aide de 4 lampes au tungstène 250 w de type Osram, c'est-à-dire émettant à des longueurs d'onde comprises entre
380 nm et 800 nm.
Le pourcentage de cellules survivantes mesuré selon le même mode opératoire que
décrit précédemment, est déterminé après 1, 15 et 30 minutes d'irradiation.
Les résultats obtenus sont présentés dans la figure 1.
On constate donc d'après la figure 1 que l'incubation en présence de T4MPyP suivie d'une irradiation par de la lumière visible réduit le pourcentage de cellules survivantes que ce soit pour des bactéries de type gram-négatif comme le montrent les courbes obtenues sur des suspensions de V.anguillarum, Ps.aeruginosa et E.coli, ou pour des bactéries de type gram
positif comme le montre la courbe obtenue sur une suspension de E. seriolicida.
Des essais parallèles ont été réalisés selon un mode opératoire analogue à celui décrit précédemment mais sans irradiation des suspensions par la lumière visible. Aucun effet cytotoxique n'a pu être détecté tant sur les suspensions de bactéries de type gram positif (E.seriolicida) que sur les suspensions de bactéries de type gram-négatif (E.coli,
V.anguillarwnum et Ps.aeruginosa).
La réduction du pourcentage de cellules survivantes observée résulte par conséquent
d'une photosensibilisation.
99- EXEMPLE 2: Effet de l'irradiation par de la lumière visible après photosensibilisation par T4MAP Selon le même mode opératoire que décrit à l'exemple 1, on a mis en évidence la photosensibilisation de bactéries de type gram-négatif (V.anguillarum) et de bactéries de type
gram positif (E.seriolicida) par T4MAP.
Les résultats sont présentés dans la figure 2.
On constate selon la figure 2 que l'incubation en présence de T4MAP suivie d'une irradiation par de la lumière visible réduit le pourcentage de cellules survivantes, que les
bactéries soient de type gram-négatif ou qu'elles soient de type gram positif.
T4MAP photosensibilise donc les bactéries de type gram positif et de type gram-négatif. EXEMPLE 3: Comparatifs Selon le même mode opératoire que décrit à l'exemple 1, on a réalisé des expériences de photosensibilisation à l'aide de TPPS4 commercialisé sous cette dénomination par la Société Mid Center (figure 3) et de Hp commercialisé sous la dénomination de "Hematoporphyrine IX dihydrochlorure" par les Sociétés Mid Center et Alpha Product
(figure 4).
Selon la figure 3, on constate que lorsqu'on incube une suspension de E. coli en présence de TPPS4, le pourcentage de cellules survivantes après irradiation reste constant tandis que l'incubation d'une suspension de E. seriolicida en présence de TPPS4 entraîne après
irradiation une diminution du pourcentage de cellules survivantes.
TPPS4 qui est un dérivé anionique de porphine ne photosensibilise donc que des
bactéries de type gram positif.
De même, selon la figure 4, on constate que l'incubation en présence de Hp suivie d'une irradiation par de la lumière visible entraîne une diminution du pourcentage de cellules survivantes dans une suspension de E.seriolicida (gram positif), tandis que le pourcentage de cellules survivantes mesuré à partir d'une suspension de V.anguillarum (gramnégatif) ne
présente aucune diminution.
Hp qui est un dérivé anionique de porphine substitué en positions 7 et 12 par un radical hydroxyéthyle, en 3, 8, 13 et 17 par un radical méthyle et en 2 et 8 par un radical acide
propionique ne photosensibilise donc que des bactéries de type gram positif.
I1 apparait donc que seuls les sels de dérivés cationiques de porphine substitués en position 5, 10, 15 et/ou 20 selon l'invention sont capables de photosensibiliser non seulement
des bactéries de type gram positif, mais également des bactéries de type gram-négatif.
- 10- EXEMPLE 4: Effet de l'irradiation par de la lumière visible sur différentes souches bactériennes incubées en présence de différents dérivés de porphine 1) Bactéries de type gram positif: a) E.seriolicida A 10 ml d'une solution de NaCI 2 % contenant 107 cellules/ml de E. seriolicida, on ajoute, à température ambiante 100 gg de T4MPyP. Après une incubation à l'obscurité, à température ambiante, pendant 5 minutes, on irradie à 20 C pendant 30 minutes la suspension par de la lumière visible (8 mwatts/cm2) à l'aide de 4 lampes au tungstène, 250 w de type Osram, c'est-à-dire émettant à des longueurs d'onde comprises entre 380 nm et 800 nm. On mesure alors le pourcentage de cellules survivantes selon le mode opératoire décrit à
l'exemple 1.
Selon le même mode opératoire que décrit précédemment, on incube des suspensions de E.seriolicida en présence de Hp, T4MAP ou de TPPS4. Ces suspensions sont
ensuite irradiées.
b) S.epidermidis A 10 ml d'un tampon phosphate salin contenant 107 cellules/ml de S.epidermidis, on ajoute, à température ambiante, 100 ig de T4MPyP. Apres incubation à l'obscurité, à température ambiante, pendant 5 minutes, on irradie à 37 C pendant 30 minutes, la suspension par de la lumière visible (8 mwatts/cm2) à l'aide de 4 lampes au tungstène, 250 w, de type Osram. On effectue alors une mesure du pourcentage de cellules survivantes selon le même
mode opératoire que décrit à l'exemple 1.
Selon le même mode opératoire que décrit précédemment, on incube une suspension
de S.epidermidis en présence de T4MAP que l'on irradie ensuite.
2) Bactéries de type gram-négatif: a) V.anzuillarum A 10 ml d'une solution de NaCI 2 % contenant 107 cellules/ml de V.anguillarum, à température ambiante, on ajoute 100 Ig de T4MPyP, puis incube la suspension ainsi obtenue pendant 5 minutes à l'obscurité à température ambiante. On irradie alors pendant 30 minutes la suspension, à 20 C, par de la lumière visible (8 mwatts/cm2) à l'aide de 4 lampes au tungstène, 250 w, de type Osram, c'est-à-dire émettant à des longueurs d'onde comprises entre 380 nm et 800 nm. On mesure alors le pourcentage de cellules survivantes selon le mode opératoire décrit il1-
à l'exemple 1.
Selon le même mode opératoire que décrit précédemment, on évalue égalementla photosensibilisation de suspensions de V.anguillarum en présence soit de T4MAP soit de
TPPS4.
En outre, on étudie également la photosensibilisation d'une suspension de
V.anguillarum ayant subi un prétraitement par du CaC12 puis incubation en présence de Hp.
Pour ce faire, à 10 ml d'une solution CaC12, contenant 107 cellules/ml de V.anguillarum, incubée à 20 C pendant 1 heure, on ajoute 100 gig de Hp. Puis on incube la suspension ainsi obtenue pendant 5 minutes à l'obscurité, l'irradie selon le mode opératoire décrit à
l'exemple 1.
b) E.coli A 10 ml d'une solution de tampon phosphate salin contenant 107 cellules/ml de E.coli, à température ambiante, on ajoute 100 gg de T4MPyP, puis incube la suspension ainsi obtenue pendant 5 minutes à l'obscurité. On irradie alors la suspension, à 37 C pendant 30 minutes, par de la lumière visible (8 mwatts/cm2) à l'aide de 4 lampes au tungstène, 250 w, de type Osram. On mesure alors le pourcentage de cellules survivantes selon le mode opératoire
décrit à l'exemple 1.
Selon le mode opératoire décrit précédemment, on évalue également la
photosensibilisation d'une suspension de E.coli en présence de TPPS4.
c) Ps.aeruginosa A 10 ml de tampon phosphate salin contenant 107 cellules/ml de Ps.aeruginosa, on ajoute à température ambiante 100 gg de T4MPyP, puis incube la suspension ainsi obtenue pendant 5 minutes à l'obscurité. On irradie alors pendant 30 minutes la suspension, à 37 C, par
de la lumière visible (8 mwatts/cm2) à l'aide de 4 lampes au tungstène, 250 w, de type Osram.
On mesure alors le pourcentage de cellules survivantes selon le mode opératoire décrit à
l'exemple 1.
d) E.aerogenes A 10 ml d'une solution de tampon phosphate salin contenant 107 cellules/ml de E.aerogenes, on ajoute à température ambiante 100 gg de T4MPyP, puis incube la suspension ainsi obtenue pendant 5 minutes à l'obscurité. On irradie alors pendant 30 minutes la suspension, à 37 C, par de la lumière visible (8 mwatts/cm2) à l'aide de 4 lampes au tungstène, 250 w, de type Osram. On mesure alors le pourcentage de cellules survivantes selon le mode
opératoire décrit à l'exemple 1.
-12 - Selon le mode opératoire décrit précédemment, on évalue également la
photosensibilisation d'une suspension de E.aerogenes en présence de T4MAP.
e) P.mirabilis A 10 ml d'une solution de tampon phosphate salin contenant 107 cellules/ml de P.mirabilis, à température ambiante, on ajoute 100 gg de T4MPyP, puis incube la suspension ainsi obtenue pendant 5 minutes à l'obscurité. On irradie alors pendant 30 minutes la suspension, à 37 C, par de la lumière visible (8 mwatts/cm2) à l'aide de 4 lampes au tungstène, 250 w, de type Osram. On mesure alors le pourcentage de cellules survivantes selon le mode
opératoire décrit à l'exemple 1.
Selon le même mode opératoire que décrit précédemment, on évalue également la
photosensibilisation d'une suspension de P.mirabilis en présence de T4MAP.
Les résultats sont présentés dans le tableau 1 ci-dessous.
TABLEAU 1
Pourcentage de bactéries survivantes après 30 minutes d'irradiation par de la lumière visible, en présence de divers agents photosensibilisants (10 I.g/ml) Dérives de porphine * Hp TPPS4 T4MPyP T4MAP _10__ I / 0 g/m 1 pI 10 Mgln/ 10 pig/M E.seriolicida 10 -6 10 -3 10 4 10 -7 Gram + S.agalactiae - - 10 - 10 -4
_ S.epidermidis 10 -
Vanguillarum ** 10 > 10 10 -4 1
E.coli - > 10 10o -3 -
Gram - Ps.aeruginosa - - 1 -
Eaerogenes - 10 -4 10 -4 P.mirabilis - 1 * * prétraitement par incubation en présence de CaCI2 D'après le tableau ci- dessus, on constate donc que quelque soit le dérivé de porphine utilisé, l'incubation d'une suspension de bactérie de type gram positif avec l'un de ces dérivés, suivie d'une irradiation par de la lumière visible entraîne une diminution importante du
pourcentage de cellules survivantes.
Par contre, lorsque les souches bactériennes testées sont de type gramnégatif, seules les sels de dérivés cationiques de porphine selon l'invention permettent d'obtenir après -13- irradiation un pourcentage de cellules survivantes inférieur à 10 %. On peut d'ailleurs noter que lorsque les bactéries de type gram-négatif ont été prétraitées par du CaC12, incubées en présence de Hp, puis irradiées par de la lumière visible, le pourcentage de cellules survivantes
est encore de 10 %.
Il apparait donc que seuls les sels de dérivés cationiques de porphine selon
l'invention photosensibilisent efficacement les bactéries de type gramnégatif.
- 14-
Claims (15)
1. Utilisation comme agent photosensibilisant de bactéries de type gramnégatif, d'un sel de dérivé cationique de porphine répondant à la formule générale suivante: R4 Ri
NH H
R3 R2
dans laquelle: RI, R2, R3, R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical phényle ou un radical ayant l'une des formules suivantes:
(i) - + -CH3, X-
(ii) \-/ N+, X-, et
CH3
N+(CH3)3, X_
X- représentant un anion monovalent, sous réserve que l'un au moins des radicaux R1, R2, R3 ou R4 représente l'un des
radicaux de formule (i) à (iii).
2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée par le fait qu'au moins deux des radicaux Rl, R2, R3 et R4 représentent un des radicaux de formule (i) à (iii) telle que définie
dans la revendication 1.
3. Utilisation selon la revendication 1 ou 2, caractérisée par le fait que ledit anion
monovalent est un anion halogénure, et en particulier un anion iodure ou chlorure.
4. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée
par le fait que ledit sel de dérivé cationique de porphine de formule (I) est choisi parmi les iodures ou chlorures de 5,10,15,20-tétra(4N- méthyl pyridinium) porphine, de 5,10, 15,20-tétra
-15- 2723694
- 15- za 4 (3N-méthyl pyridinium) porphine, de 15,20-[di(phényl)]5,10-[di(4N-méthyl pyridinium)]
porphine et de 5,10,15,20-tétra(4N-triméthyl anilinium) porphine.
5. Utilisation selon l'une quelconque des revendication précédentes, caractérisée par le fait que ledit sel de dérivé cationique de porphine est également un agent capable de photosensibiliser des bactéries de type gram-positif, des virus et des levures.
6. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée
par le fait que ledit sel de dérivé cationique de porphine est immobilisé sur un support solide.
7. Utilisation d'un sel de dérivé cationique de porphine tel que défini selon l'une
quelconque des revendications 1 à 4, pour la préparation d'une composition thérapeutique
destinée à traiter des infections comprenant ou susceptible de comprendre des bactéries de type gram-négatif.
8. Procédé de réduction de la contamination d'un substrat caractérisé par le fait qu'il comprend les étapes consistant à: (i) mettre ledit substrat en présence d'une quantité efficace d'au moins un sel de
dérivé cationique de porphine tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 4, et
(ii) soumettre ledit substrat à de la lumière de longueur d'onde comprise entre
340 nm et 650 nm.
9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé par le fait que la quantité de sels de dérivés cationiques de porphine est supérieure à 1 gg/ml de substrat liquide ou gazeux à
décontaminer.
10. Procédé selon la revendication 8, caractérisé par le fait que la quantité de sels de dérivés cationiques de porphine est supérieure à 10 pgg/cm2 de surface de substrat solide à décontaminer.
11. Procédé selon l'une quelconque des revendications 8 à 10, caractérisé par le fait
que dans l'étape (i), le temps durant lequel ledit substrat est mis en présence d'au moins un sel
de dérivé cationique de porphine est compris entre 2 minutes et 60 minutes.
12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé par le fait que ledit temps durant lequel ledit substrat est mis en présence d'au moins un sel de dérivé cationique de porphine est
supérieur ou égal à environ 5 minutes.
13. Procédé selon l'une quelconque des revendications 8 à 12, caractérisé par le fait
que dans l'étape (ii), le temps d'exposition dudit substrat à de la lumière est supérieur ou égal à
environ 15 minutes.
14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé par le fait que ledit temps
d'exposition est supérieur ou égal à environ 30 minutes.
15. Procédé selon l'une quelconque des revendications 8 à 14, caractérisé par le fait
que la lumière utilisée à l'étape (ii) est de la lumière blanche.
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| WO1996005862A1 (fr) | 1996-02-29 |
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