FR2715934A1 - Matériau polymère glycosaminoglycane antithrombogène pour revêtir une paroi en contact avec le sang, procédé de préparation et utilisation. - Google Patents
Matériau polymère glycosaminoglycane antithrombogène pour revêtir une paroi en contact avec le sang, procédé de préparation et utilisation. Download PDFInfo
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Abstract
La présente invention a trait à un matériau polymère filmogène comprenant un composant glycosaminoglycane antithrombogène, caractérisé en ce qu'il s'agit d'un matériau sequencé de structure globale suivante: (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle R1 et R2 , identiques ou différents, représentent chacun l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 -C4 ; R3 est OH, alkoxy en C1 -C4 ou NRR', R et R' qui peuvent être identiques ou différents étant chacun H ou alkyle en C1 -C4 ; GAG est une substance glycosaminoglycane antithrombogène; et, m et n sont des nombres tels que le rapport m/n soit inférieur ou égal à 1/100. Ce matériau est utile dans le revêtement des parois thrombogènes d'articles en contact avec le sang ou le plasma sanguin pour inhiber la formation de thrombus.
Description
Matériau polymère glycosaminoglycane antithrombogène pour
revêtir une paroi en contact avec le sang, procédé de
préparation et utilisation
Domaine de l'invention
La présente invention a trait à la prévention du caractère thrombogène d'une paroi synthétique devant être en contact avec le sang ou le plasma sanguin, afin d'éviter la formation de thrombus.
revêtir une paroi en contact avec le sang, procédé de
préparation et utilisation
Domaine de l'invention
La présente invention a trait à la prévention du caractère thrombogène d'une paroi synthétique devant être en contact avec le sang ou le plasma sanguin, afin d'éviter la formation de thrombus.
Plus précisément, la présente invention concerne (i) un matériau polymère filmogène antithrombogène comprenant une substance glycosaminoglycane (GAG) sur des chaînes latérales, en tant que produit industriel nouveau, (ii) un procédé de préparation dudit matériau polymère, et (iii) l'utilisation dudit matériau polymère dans le domaine du revêtement d'une paroi synthétique d'un article médical ou chirurgical, notamment en verre et surtout en matière plastique, qui est destinée à être en contact avec du sang ou du plasma sanguin.
Arrière-plan technologique
On sait que les glycosaminoglycanes antithrombotiques comprennent les substances hêpariniques (Hep) qui fixent l'antithrombine III (AT III), telles que l'hepa- rine (autres nomenclatures : acide héparinique ou a-hépa- rine) et les héparinoides, d'une part, et les substances du type acide chondroïtinesulfurique qui ne fixent pas AT
III mais qui interviennent en tant qu'agents anticoagulants selon un mécanisme différent en activant le second cofacteur de l'héparine (HC II), tels que le dermatan sulfate (DS ; autres nomenclature : acide chondroïtinesulfurique B ou B-héparine), d'autre part.
On sait que les glycosaminoglycanes antithrombotiques comprennent les substances hêpariniques (Hep) qui fixent l'antithrombine III (AT III), telles que l'hepa- rine (autres nomenclatures : acide héparinique ou a-hépa- rine) et les héparinoides, d'une part, et les substances du type acide chondroïtinesulfurique qui ne fixent pas AT
III mais qui interviennent en tant qu'agents anticoagulants selon un mécanisme différent en activant le second cofacteur de l'héparine (HC II), tels que le dermatan sulfate (DS ; autres nomenclature : acide chondroïtinesulfurique B ou B-héparine), d'autre part.
On sait que, dans la famille des glycosaminoglycanes, l'héparine est un polysaccharide polydispersé linéaire et principalement constitué d'une répétition d'unités D-glucosamine et d'unités acide uronique (acide
L-iduronique et/ou acide D-glucuronique), lesdites unités étant plus ou moins sulfatées.
L-iduronique et/ou acide D-glucuronique), lesdites unités étant plus ou moins sulfatées.
A l'état naturel, l'héparine est secrétée in vivo par des cellules circulantes, les mastocytes, sous forme d'un protéoglycane ayant un poids moléculaire de l'ordre de 106 environ et étant constitué d'une protéine riche en séquences Ser-Gly sur laquelle sont greffées une ou plusieurs chaines polysaccharidiques anioniques.
Par clivage enzymatique in vivo, ledit protéoglycane donne des polysaccharides hépariniques ayant un poids moléculaire moyen compris entre 3000 et 30 000. On sait que l'héparine "standard" purifiée, qui est un produit de référence utilisé en thérapeutique, d'une part, et dans le domaine des dosages biologiques ou immunologiques des facteurs de l'hémostase, d'autre part, est obtenue par extraction à partir de poumon (de préférence de boeuf) ou d'intestins (de préférence de porc) et présente un poids moléculaire moyen égal à 12 000.
On sait que les substances hépariniques (Hep) antithrombogènes, et en particulier l'héparine standard précitée, agissent en tant que moyens anticoagulants en présence d'un cofacteur protéique du sang, l'antithrombine (AT III). Plus précisément une telle substance héparinique fixe AT III pour donner un complexe Hep-AT III et ce faisant active ledit cofacteur AT III pour inhiber plusieurs enzymes intervenant dans la cascade de l'hemos- tase, notamment le facteur Xa et la thrombine. En variante l'inhibition de la thrombine peut être réalisée en empêchant la transformation de la prothrombine en thrombine.
Comme le facteur Xa intervient en amont de la thrombine, des chercheurs ont essayé d'isoler parmi les fragments de l'héparine ceux qui interviennent dans l'inhibition dudit facteur Xa. Ils ont ainsi déterminé qu'un pentasaccharide, représenté par la formule III ciaprès, constituait le site de liaison de l'héparine avec l'AT III et était responsable de l'activité antithrombogène de l'héparine.
Dans les domaines de la perfusion (notamment la perfusion cardio-pulmonaire "by-pass"), de la transfusion, de la dialyse du sang et de la prothèse artérielle ou veineuse, on fait appel à des dispositifs en matières polymères telles que le verre et surtout les plastiques [notamment les poly(chlorure de vinyle), polyéthylène, polypropylène, polyacrylate, polyméthacrylate, polystyrène, polyamide et polyuréthane). Il se trouve que le verre et les plastiques sont des matériaux thrombogènes qui conduisent à la formation d'un thrombus ou caillot dès leur contact avec le sang.
Au niveau clinique, on évite la formation du thrombus par administration d'une dose d'héparine qui est fonction du mode d'administration et du poids du patient.
Très souvent la dose administrée est nettement supérieure à la dose utile. De plus si l'héparine est surdosée, on peut rencontrer chez le patient des complications néfastes.
Il existe donc un besoin de fixer l'héparine active sur les parois d'articles en matière polymère minérale et surtout organique en vue de disposer de produits non thrombogènes, alors que la vitesse de formation du thrombus et d'agrégation plaquettaire varie avec la surface de contact et la nature chimique du matériau polymère étranger (matériau hydrophobe, hydrophile et/ou possédant des valences libres à sa surface ; présence de charges de surface ; cristallinité ; porosité ; aspect lisse ou rugueux).
ART ANTERIEUR
On sait que l'on a déjà préconisé dans le passé plusieurs solutions techniques pour fixer l'héparine sur des surfaces polymères en vue de pouvoir disposer de matériels non thrombogènes au contact du sang ou du plasma sanguin. Il se trouve que ces solutions techniques se sont révélées insatisfaisantes (voire même dangereuses) en ce qui concerne soit la durée de l'activité antithrombogène eu égard au relargage de l'héparine, soit la souplesse des matériels revêtus d'héparine eu égard au durcissement du revêtement contenant l'héparine.
On sait que l'on a déjà préconisé dans le passé plusieurs solutions techniques pour fixer l'héparine sur des surfaces polymères en vue de pouvoir disposer de matériels non thrombogènes au contact du sang ou du plasma sanguin. Il se trouve que ces solutions techniques se sont révélées insatisfaisantes (voire même dangereuses) en ce qui concerne soit la durée de l'activité antithrombogène eu égard au relargage de l'héparine, soit la souplesse des matériels revêtus d'héparine eu égard au durcissement du revêtement contenant l'héparine.
Les solutions techniques, qui comprennent la fixation de l'héparine par adsorption ou par liaison ionique à la paroi devant être rendue non thrombogène, telles que notamment celles décrites par (a) V.L. GOTT et al., Science, 142, pages 1297-1298,
(1963), (b) Y. ITO et al., J. Biomed. Mater. Res., 20, pages
1017-1033, (1986), (c) R.I. LEININGER et al., Trans. Amer. Soc. Artif. Int.
(1963), (b) Y. ITO et al., J. Biomed. Mater. Res., 20, pages
1017-1033, (1986), (c) R.I. LEININGER et al., Trans. Amer. Soc. Artif. Int.
Organs, 18, pages 312-315, (1972), et (d) A.S. HOFFMAN et al., Trans. Amer. Soc. Artif. Int.
Organs, 18, pages 10-16, (1972), ne conviennent pas : 50 % environ de l'héparine fixée sont entraînés en 1h par le flux sanguin. De plus, on observe que la libération de l'héparine fixée augmente avec la force ionique du milieu biologique.
En ce qui concerne les solutions techniques antérieurement préconisées selon lesquelles le matériau polymère comprend de l'héparine fixée après polymérisation sur une ou plusieurs chaînes latérales , on peut notamment signaler celles décrites dans les articles de (e) H. MIYAMA et al., J. Biomed. Mater. Rets.11, pages
251-265, (1977), qui préconise (i) la polymérisation
d'un mélange constitué par un monométhacrylate de mé thoxy(polyéthylèneglycol), (composant hydrophile), le méthacrylate de 2-(N,N-diméthylamino)éthyle (composant cationique) et un prépolymère de chlorure de vinyle/acétate de vinyle/éthylène (composant hydrophobe), puis (ii) le greffage par liaison ionique de l'héparine sur l'atome d'azote des fragments
251-265, (1977), qui préconise (i) la polymérisation
d'un mélange constitué par un monométhacrylate de mé thoxy(polyéthylèneglycol), (composant hydrophile), le méthacrylate de 2-(N,N-diméthylamino)éthyle (composant cationique) et un prépolymère de chlorure de vinyle/acétate de vinyle/éthylène (composant hydrophobe), puis (ii) le greffage par liaison ionique de l'héparine sur l'atome d'azote des fragments
du copolymère résultant (f) Y. MORI et al., Trans. Amer. Soc. Artif. Int. Organs,
24, pages 736-745, qui concerne le matériau polymère
de H. MIYAMA et al. précité et qui signale que
l'activité antithrombogène à long terme résulte de la
libération de l'héparine dans le temps dans le flux
sanguin (g) B.D. HALPERN et al., Heparin, 16, pages 197-205,
(1968), qui propose un mode de greffage de l'héparine
par covalence sur des billes de polystyrène réticulé
au moyen de divinylbenzène : des groupes phényle du
polystyrène sont nitrés en position para, chaque
groupe -NO2 résultant est réduit en groupe amino
-NH2, ledit groupe amino est transformé en groupe
isocyanate -NCO ce dernier liant l'héparine par
l'intermédiaire de l'un de ses groupes hydroxyle pour
donner un matériau de structure
24, pages 736-745, qui concerne le matériau polymère
de H. MIYAMA et al. précité et qui signale que
l'activité antithrombogène à long terme résulte de la
libération de l'héparine dans le temps dans le flux
sanguin (g) B.D. HALPERN et al., Heparin, 16, pages 197-205,
(1968), qui propose un mode de greffage de l'héparine
par covalence sur des billes de polystyrène réticulé
au moyen de divinylbenzène : des groupes phényle du
polystyrène sont nitrés en position para, chaque
groupe -NO2 résultant est réduit en groupe amino
-NH2, ledit groupe amino est transformé en groupe
isocyanate -NCO ce dernier liant l'héparine par
l'intermédiaire de l'un de ses groupes hydroxyle pour
donner un matériau de structure
<tb> -CH-CH <SEP>
<tb> HN-CO-O-héparine
<tb> (h) Y. MIURA et al., Processing of the 2nd Meeting of
ISAO, April 1979, pages 245-248, qui préconise en
tant que matériaux biologiques anticoagulants les
Sepharose B, poly(alcool vinylique) et poly(métha
crylate de 2-hydroxyéthyle) activés au moyen de CNBr
et sur lesquels sont immobilisées par covalence
l'héparine et/ou AT III ; l'activité antithrombogène
de ces matériaux se manifeste quand 1'héparine et
AT III sont simultanément immobilisées sous la forme
d'un complexe héparine-AT III où l'héparine est liée
audit matériau (i) A.S. HOFFMAN et al. précité [i.e. document (d) ci
dessus], qui recommande plus particulièrement le
greffage par liaison covalente de l'héparine sur un
hydrogel [poly (méthacrylate de 2-hydroxyéthyle/N-vi-
nylpyrrolidone) + eau] déposé sur une membrane de
polysiloxane [sILAsTIC] avec ou sans "bras espa
ceur" [ici un ligand bifonctionnel : l'acide g-amino-
caproïque (en abrégé : -ACA, ou mieux : Acp)], voir
tableau III page 13 dudit article ; selon ledit arti
cle, la présence d'un bras espaceur améliore l'acti
vité antithrombogène (j) D. K. HAN et al., J. Biomed. Mater. Res. Applied
Biomatérials, 23 (No. A2), pages 211-228, (1989), qui
préconise le greffage par liaison covalente de
l'héparine sur du polyuréthane (PU) par l'intermé-
diaire d'un diisocyanate (ici l'hexaméthylènediiso-
cyanate, HMDI) avec ou sans bras espaceur (ici le
polyéthylèneoxyde, PEO) selon les structures séquen
tielles
PU-HMDI-héparine,
PU-PEO-HMDI-héparine, et
en variante, avec le glutaraldéhyde (GA) remplaçant
le diisocyanate PU-PEO-GA-héparine
les résultats consignés dans la figure 5 page 222
montrent que l'occlusion d'un tube en polyuréthane
intervient en 50 minutes pour le témoin, et en 160 à
200 minutes pour le meilleur produit, à savoir le PU-PEO2 00-HMDI-héparine,
avec une concentration en héparine de 6,56 pg/cm2; (k) K.D. PARK et al., J. Biomed. Mater. Res., 22, pages
977-992, (1988), qui prévoit le greffage par liaison
covalente de l'héparine sur un polymère polyuréthane
urée (BIOMERQ) par l'intermédiaire d'un diisocyanate
(HMDI comme ci-dessus ou le 2,4-toluènediisocyanate,
TDI) avec ou sans bras espaceur (PEO) ; la figure 10
page 990 de cet article montre que l'occlusion d'un
tube ayant une paroi interne revêtue d'un tel
polymère BIOMERE hepariné intervient en 200 minutes
environ ; (1) M.V. SEFTON et al. publié dans l'ouvrage "Chemistry
and Biology of Heparin", R.L. LUNDBLAD et al. ed.,
Elsevier North Holland Inc., 1981, pages 463-474, qui
fait état de l'immobilisation de l'héparine sur
l'alcool polyvinylique par l'intermédiaire d'un pont
acétal au moyen d'un aldéhyde ; (m) R. GUIDOIN et al., Union Médicale du Canada, 102,
pages 1848-1855, (1973), qui recommande le couplage
de l'héparine à un polysiloxane (ici SILASTICQ) par
1' intermédiaire de triméthoxysilylpropyl-éthylènedia
mine ("Z-6020 Silane" commercialisé par la société
dite DOW CORNING CORPORATION); et, (n) E.S. VENKATARAMANI et al., Research Communications in
Chemical Pathology and Pharmacology, 54 (No. 3),
pages 421-424, (1986), qui illustre le greffage par
liaison covalente de l'héparine sur le collagène
les groupes carboxyle de l'héparine sont activés au
moyen d'un carbodiimide [ici le 1-ethyl-3-(3-dimethy-
laminopropyl)carbodiimide] et permettent ensuite la
liaison par covalence de l'héparine aux groupes amino
du collagène.
<tb> HN-CO-O-héparine
<tb> (h) Y. MIURA et al., Processing of the 2nd Meeting of
ISAO, April 1979, pages 245-248, qui préconise en
tant que matériaux biologiques anticoagulants les
Sepharose B, poly(alcool vinylique) et poly(métha
crylate de 2-hydroxyéthyle) activés au moyen de CNBr
et sur lesquels sont immobilisées par covalence
l'héparine et/ou AT III ; l'activité antithrombogène
de ces matériaux se manifeste quand 1'héparine et
AT III sont simultanément immobilisées sous la forme
d'un complexe héparine-AT III où l'héparine est liée
audit matériau (i) A.S. HOFFMAN et al. précité [i.e. document (d) ci
dessus], qui recommande plus particulièrement le
greffage par liaison covalente de l'héparine sur un
hydrogel [poly (méthacrylate de 2-hydroxyéthyle/N-vi-
nylpyrrolidone) + eau] déposé sur une membrane de
polysiloxane [sILAsTIC] avec ou sans "bras espa
ceur" [ici un ligand bifonctionnel : l'acide g-amino-
caproïque (en abrégé : -ACA, ou mieux : Acp)], voir
tableau III page 13 dudit article ; selon ledit arti
cle, la présence d'un bras espaceur améliore l'acti
vité antithrombogène (j) D. K. HAN et al., J. Biomed. Mater. Res. Applied
Biomatérials, 23 (No. A2), pages 211-228, (1989), qui
préconise le greffage par liaison covalente de
l'héparine sur du polyuréthane (PU) par l'intermé-
diaire d'un diisocyanate (ici l'hexaméthylènediiso-
cyanate, HMDI) avec ou sans bras espaceur (ici le
polyéthylèneoxyde, PEO) selon les structures séquen
tielles
PU-HMDI-héparine,
PU-PEO-HMDI-héparine, et
en variante, avec le glutaraldéhyde (GA) remplaçant
le diisocyanate PU-PEO-GA-héparine
les résultats consignés dans la figure 5 page 222
montrent que l'occlusion d'un tube en polyuréthane
intervient en 50 minutes pour le témoin, et en 160 à
200 minutes pour le meilleur produit, à savoir le PU-PEO2 00-HMDI-héparine,
avec une concentration en héparine de 6,56 pg/cm2; (k) K.D. PARK et al., J. Biomed. Mater. Res., 22, pages
977-992, (1988), qui prévoit le greffage par liaison
covalente de l'héparine sur un polymère polyuréthane
urée (BIOMERQ) par l'intermédiaire d'un diisocyanate
(HMDI comme ci-dessus ou le 2,4-toluènediisocyanate,
TDI) avec ou sans bras espaceur (PEO) ; la figure 10
page 990 de cet article montre que l'occlusion d'un
tube ayant une paroi interne revêtue d'un tel
polymère BIOMERE hepariné intervient en 200 minutes
environ ; (1) M.V. SEFTON et al. publié dans l'ouvrage "Chemistry
and Biology of Heparin", R.L. LUNDBLAD et al. ed.,
Elsevier North Holland Inc., 1981, pages 463-474, qui
fait état de l'immobilisation de l'héparine sur
l'alcool polyvinylique par l'intermédiaire d'un pont
acétal au moyen d'un aldéhyde ; (m) R. GUIDOIN et al., Union Médicale du Canada, 102,
pages 1848-1855, (1973), qui recommande le couplage
de l'héparine à un polysiloxane (ici SILASTICQ) par
1' intermédiaire de triméthoxysilylpropyl-éthylènedia
mine ("Z-6020 Silane" commercialisé par la société
dite DOW CORNING CORPORATION); et, (n) E.S. VENKATARAMANI et al., Research Communications in
Chemical Pathology and Pharmacology, 54 (No. 3),
pages 421-424, (1986), qui illustre le greffage par
liaison covalente de l'héparine sur le collagène
les groupes carboxyle de l'héparine sont activés au
moyen d'un carbodiimide [ici le 1-ethyl-3-(3-dimethy-
laminopropyl)carbodiimide] et permettent ensuite la
liaison par covalence de l'héparine aux groupes amino
du collagène.
Buts de l'invention
Selon l'invention, on se propose de fournir une nouvelle solution technique mettant en oeuvre un matériau polymère différent des matériaux polymères de l'art antérieur pour inhiber ou prévenir la formation de thrombus, par effet ou phénomène dit de surface, quand du sang ou du plasma sanguin (notamment en circulation) est en contact avec une paroi synthétique (notamment en matière plastique).
Selon l'invention, on se propose de fournir une nouvelle solution technique mettant en oeuvre un matériau polymère différent des matériaux polymères de l'art antérieur pour inhiber ou prévenir la formation de thrombus, par effet ou phénomène dit de surface, quand du sang ou du plasma sanguin (notamment en circulation) est en contact avec une paroi synthétique (notamment en matière plastique).
Cette nouvelle solution technique est destinée à satisfaire deux besoins distincts (1) revêtir toute paroi synthétique thrombogène, devant
venir en contact avec du sang ou du plasma sanguin,
au moyen d'une pellicule d'un matériau polymère anti
thrombogène contenant une substance GAG, ladite pel
licule ne devant pas libérer substantiellement la
substance GAG qu'elle contient au cours de son
utilisation, et (2) préserver ou ne pas modifier substantiellement les
propriétés mécaniques, principalement la souplesse,
de l'article synthétique dont la paroi thrombogène
est revêtue par ledit matériau polymère contenant la
substance GAG.
venir en contact avec du sang ou du plasma sanguin,
au moyen d'une pellicule d'un matériau polymère anti
thrombogène contenant une substance GAG, ladite pel
licule ne devant pas libérer substantiellement la
substance GAG qu'elle contient au cours de son
utilisation, et (2) préserver ou ne pas modifier substantiellement les
propriétés mécaniques, principalement la souplesse,
de l'article synthétique dont la paroi thrombogène
est revêtue par ledit matériau polymère contenant la
substance GAG.
Objet de l'invention
Ces buts sont atteints grâce à la nouvelle solution technique selon l'invention qui met en oeuvre un matériau polymère structurellement différent des matériaux des solutions techniques de l'art antérieur. Dans le matériau polymère antithrombogène selon la nouvelle solution technique de l'invention, une substance GAG antithrombogène est greffée selon une liaison covalente sur un ensemble de chaînes latérales.
Ces buts sont atteints grâce à la nouvelle solution technique selon l'invention qui met en oeuvre un matériau polymère structurellement différent des matériaux des solutions techniques de l'art antérieur. Dans le matériau polymère antithrombogène selon la nouvelle solution technique de l'invention, une substance GAG antithrombogène est greffée selon une liaison covalente sur un ensemble de chaînes latérales.
Selon un des aspects de l'invention, on préconise, en tant que produit industriel nouveau, un matériau polymère filmogène comprenant un composant GAG d'activité antithrombogène, ledit matériau étant caractérisé en ce qu'il s'agit d'un matériau polymère séquencé ayant la structure globale (I) suivante
dans laquelle
R1 et R21 identiques ou différents, représentent chacun l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 ;
R3 est OH, alkoxy en C1-C4 ou NRR', R et R' qui peuvent être identiques ou différents étant chacun H ou alkyle en
C1-C4 ;
GAG est une substance glycosaminoglycane antithrombogène, et, m et n sont des nombres tels que le rapport m/n soit inférieur ou égal à 1/100.
dans laquelle
R1 et R21 identiques ou différents, représentent chacun l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 ;
R3 est OH, alkoxy en C1-C4 ou NRR', R et R' qui peuvent être identiques ou différents étant chacun H ou alkyle en
C1-C4 ;
GAG est une substance glycosaminoglycane antithrombogène, et, m et n sont des nombres tels que le rapport m/n soit inférieur ou égal à 1/100.
Selon un autre aspect de l'invention, on préconise l'utilisation dudit matériau polymère selon laquelle ledit matériau polymère forme une pellicule anti thrombogène sur la paroi d'un article qui est en contact avec le sang ou le plasma sanguin afin d'inhiber la formation d'un thrombus sous l'action de ladite paroi.
Selon un autre aspect on fournit un article formé, utile notamment dans le domaine de la perfusion, de la transfusion ou de la dialyse, qui est caractérisé en ce que sa paroi en contact avec le sang ou le plasma sanguin est revêtue d'un matériau polymère suivant l'invention.
Selon encore un autre aspect, on préconise un procédé de préparation du matériau polymère filmogène de l'invention et un procédé de préparation d'un article formé, ce dernier procédé comprenant les étapes consistant dans (a) le dépôt d'un mélange des monomères de formules V et
VI ci-après, sur la paroi d'un article destinée à venir en contact avec du sang ou du plasma sanguin ; et, (b) la réaction desdits monomères en présence d'un amorceur de polymérisation/réticulation, l'apport dudit amorceur intervenant après ou en même temps que le dépôt dudit mélange des monomères.
VI ci-après, sur la paroi d'un article destinée à venir en contact avec du sang ou du plasma sanguin ; et, (b) la réaction desdits monomères en présence d'un amorceur de polymérisation/réticulation, l'apport dudit amorceur intervenant après ou en même temps que le dépôt dudit mélange des monomères.
Description détaillée de l'invention
Le matériau polymère selon l'invention, qui répond à la structure I ci-dessus, est séquencé. Il s'agit d'un copolymère qui comprend une pluralité de motifs unitaires qui répondent chacun à la formule
où p, susceptible d'être différent d'un motif unitaire à l'autre, est statistiquement un nombre supérieur ou égal à 100, et où R1, R2, R3 et GAG sont définis comme indiqué ci-dessus.
Le matériau polymère selon l'invention, qui répond à la structure I ci-dessus, est séquencé. Il s'agit d'un copolymère qui comprend une pluralité de motifs unitaires qui répondent chacun à la formule
où p, susceptible d'être différent d'un motif unitaire à l'autre, est statistiquement un nombre supérieur ou égal à 100, et où R1, R2, R3 et GAG sont définis comme indiqué ci-dessus.
Chaque motif unitaire comprend donc une unité "acryloyl-urethane-GAG" de formule
et p unités "acrylate" de formule
et p unités "acrylate" de formule
Pour tenir compte de l'encombrement stérique eu égard à la longueur du groupe GAG, on préfère plutôt que le rapport m/n dans la structure globale de formule I soit inférieur ou égal à 1/500 et notamment inférieur ou égal à 1/1000, et que dans le motif unitaire et répétitif de formule II le nombre p soit supérieur ou égal à 500 et notamment supérieur ou égal à 1000.
D'une manière générale, les GAGs comprennent les
GAGs qui, tels la chondrosine et l'acide hyaluronique, ne sont pas des agents antithrombotiques, d'une part, et les
GAGs qui sont des agents antithrombotiques et conviennent selon l'invention, d'autre part.
GAGs qui, tels la chondrosine et l'acide hyaluronique, ne sont pas des agents antithrombotiques, d'une part, et les
GAGs qui sont des agents antithrombotiques et conviennent selon l'invention, d'autre part.
Parmi lesdits GAGs antithrombotiques qui conviennent on peut notamment mentionner (A) les substances qui fixent AT III, d'une part, et (B) Les substances qui activent HC II, d'autre part.
Les substances GAGs qui fixent et par suite activent AT III comprennent les substances hépariniques
Hep telles que l'héparine et les héparinoides. Elles ont en général un poids moléculaire moyen compris entre 3 000 et 30 000.
Hep telles que l'héparine et les héparinoides. Elles ont en général un poids moléculaire moyen compris entre 3 000 et 30 000.
Quand GAG ou Hep représente l'héparine, la substance glycosaminoglycane antithrombogène selon l'invention contient le fragment pentasaccharide de formule
III
dans laquelle
Y est S03- ou COCH3, et
X est H ou SO3-, ledit fragment pentasaccharide étant le site spécifique de la fixation et de l'activation de AT III.
III
dans laquelle
Y est S03- ou COCH3, et
X est H ou SO3-, ledit fragment pentasaccharide étant le site spécifique de la fixation et de l'activation de AT III.
Le fragment pentasaccharide de formule III cidessus, est celui qui est donné dans le Merck Index, llè édition, 1989, page 735 (entrée No. 4571, "Heparin").
Les substances GAG qui activent HC II comprennent les polymères du type acide chondroitinesulfurique, tels que le dermatan sulfate. Elles ont en général un poids moléculaire moyen de 10 000 à 90 000. Comme le dermatan sulfate, elles comportent dans leur structure le motif unitaire répétitif disaccharidique de formule IIIa
dans laquelle
R1 est S03H, et
R2 est H.
dans laquelle
R1 est S03H, et
R2 est H.
Le motif unitaire disaccharide de formule IIIa est celui qui figure, pour DS, dans le Merck Index, llè édition, 1989, page 344 (entrée No. 2217, "Chondroitin
Sulfate").
Sulfate").
De préférence, dans les formules I et II cidessus, GAG sera l'héparine, et notamment l'héparine standard ayant un poids moléculaire moyen de 12 000.
De façon avantageuse selon l'invention, les groupes R1 et R2 seront tels que R1 = R2 = H ou mieux CH3, d'une part, et le groupe R3 sera OCH2CH3 ou mieux OCH3, d'autre part.
Le matériau polymère filmogène de struture I ou de formule II selon l'invention est obtenu selon un procédé qui comprend les étapes consistant à (10) faire réagir l'acryloylisocyanate de formule IV
où R1 est défini comme indiqué ci-dessus, avec une fonction hydroxyle de GAG, pour donner un acryloylcarbamate de glycosaminoglycane de formule V, selon le mécanisme
où R1 est défini comme indiqué ci-dessus, avec une fonction hydroxyle de GAG, pour donner un acryloylcarbamate de glycosaminoglycane de formule V, selon le mécanisme
où R1 et GAG sont définis comme indiqués ci-dessus,
puis (2 ) faire réagir l'acryloylcarbamate de glycosaminogly
cane de formule V ainsi obtenu avec un acrylate de
formule VI
puis (2 ) faire réagir l'acryloylcarbamate de glycosaminogly
cane de formule V ainsi obtenu avec un acrylate de
formule VI
où R2 et R3 sont définis comme indiqués ci-dessus, à
raison de p moles de VI pour 1 mole de V, p étant un
nombre supérieur ou égal à 100, de préférence
supérieur ou égal à 500 et notamment supérieur ou
égal à 1000.
raison de p moles de VI pour 1 mole de V, p étant un
nombre supérieur ou égal à 100, de préférence
supérieur ou égal à 500 et notamment supérieur ou
égal à 1000.
La réaction de copolymérisation de V avec VI est réalisée à une température comprise entre la température ambiante (15-200C) et 650C, et de préférence à une température comprise entre 25"C et 600C.
Selon l'invention la polymérisation ou copolymérisation s'effectue après le greffage de GAG sur l'un des deux monomères, à la différence des solutions techniques de l'art antérieur précité relatives à la liaison de l'héparine par covalence qui comprennent le greffage de l'héparine après l'obtention du polymère.
La technique de préparation selon l'invention, qui comprend le greffage de GAG sur un monomère (pour obtenir le composé V) puis la réaction de copolymérisation V + VI, limite avantageusement la quantité de la substance glycosaminoglycane devant être utilisée lors de l'immobilisation par rapport à la technique de greffage par covalence sur le polymère ou copolèmère de l'art antérieur (on évite ainsi (i) de gaspiller ladite substance GAG qui est onéreuse du fait de son mode d'obtention et de purification, et (ii) de réaliser des fixations parasites par adsorption, par liaison ionique et/ou par liaison covalente, qui sont susceptibles de libérer ladite substance GAG dans le flux sanguin ou plasmatique), d'une part, et assure une bonne immobilisation de
GAG dans le temps sur le copolymère final formé ainsi qu'une bonne répartition de GAG, d'autre part.
GAG dans le temps sur le copolymère final formé ainsi qu'une bonne répartition de GAG, d'autre part.
Par ailleurs, il convient de remarquer que l'homopolymérisation du seul composé V n'est pas suffisante en ce sens qu'elle conduit à un produit polymère ayant un degré de polymérisation faible du fait de la longueur de GAG. En d'autres termes, l'homopolymérisation du monomère V est nettement inappropriée par comparaison avec la copolymérisation V + VI quand on considère les propriétés antithrombogènes du matériau polymère final.
Lors du revêtement d'un article médical ou chirurgical ledit matériau polymère selon l'invention va former une pellicule antithrombogène sur la paroi dudit article qui est en contact avec le sang ou le plasma sanguin afin d'inhiber la formation d'un thrombus sous l'action de ladite paroi.
De façon avantageuse, ledit article sera en plastique, notamment en poly(chlorure de vinyle), polyéthylène, polypropylène, polyacrylate, polyméthacrylate, polystyrène, polychlorofluoroalkylène (en particulier en polytétrafluoroéthylène), polyfluoroalkylène, polysiloxane, polyamide ou polyuréthane. Un tel article peut être notamment une tubulure, un cathéter, une valve ou encore un circuit intra- ou extracorporel, par exemple un pontage, une prothèse artérielle ou veineuse, un circuit pour perfusion (par exemple un dispositif pour perfusion cardio-pulmonaire) ou transfusion, un circuit extracorporel pour dialyse du sang ou encore une poche pour le recueil, le stockage, le transport ou l'administration du sang ou du plasma sanguin.
Par amorceur de polymérisation/réticulation on entend ici un produit qui initie la copolymérisation des co-monomères V et VI ainsi que la réticulation du copolymère résultant, d'une part, ou un produit qui initie la réticulation (et le cas échéant la poursuite de la polymérisation quand on a déjà un prépolymère de formule I ou II) d'un copolymère de formule I ou II selon l'invention, d'autre part.
Pour revêtir la paroi thrombogène d'un article synthétique polymérique, l'on préconise de déposer sur une telle paroi soit un matériau prépolymère selon l'invention, soit le mélange des deux co-monomères V et VI, et d'apporter l'amorceur de polymérisation/ réticulation après ou pendant le dépôt dudit matériau prépolymère ou dudit mélange des co-monomères correspondants.
De façon pratique ledit dépôt sera réalisé par pulvérisation ou nébulisation d'un milieu liquide contenant le matériau prépolymère antithrombogène selon l'invention ou le mélange des monomères V et VI sur la paroi synthétique à protéger.
De façon avantageuse, on mettra en oeuvre un milieu liquide servant de solvant pour le mélange des monomères V et VI.
Après pulvérisation ou nébulisation on procède à la réticulation ou à la polymérisation/réticulation au moyen de l'amorceur déjà présent lors du dépôt sus-visé ou ajouté après ledit dépôt.
Parmi les amorceurs utilisables selon l'invention on peut notamment citer les générateurs de radicaux libres tels que l'azobisisobutyronitrile (AIBN). Ces amorceurs agissent sur le milieu réactionnel notamment sous l'action de la chaleur ou d'un rayonnement (rayonnement y, W ou photons). Quand on utilise un générateur de radicaux libres en tant qu'amorceur, il est recommandé de conserver ledit générateur en association avec les autres ingrédients du milieu réactionnel à l'abri de la lumière.
Ainsi pour la copolymérisation du mélange des monomères V et VI en présence d'un tel générateur, le milieu réactionnel sera tenu à l'abri de la lumière avant d'initier l'opération de polymérisation/réticulation.
Selon l'invention il est important que la réticulation, nécessaire pour obtenir une mince pellicule (l'épaisseur sera de l'ordre du micromètre) de revêtement sur la paroi synthétique à protéger, n'aboutisse pas à un durcissement de ladite pellicule de revêtement qui serait néfaste à la souplesse de l'article que l'on veut traiter. Pour limiter en conséquence la réticulation et pallier ainsi à l'inconvénient du durcissement, ou a intérêt à utiliser une quantité d'amorceur de polymérisation/réticulation inférieure ou égale à 1,5 % en poids par rapport au poids du matériau prépolymère ou du mélange des monomères V et VI correspondants. Avantageusement on utilisera une quantité d'amorceur représentant 0,8 à 1,2 % en poids par rapport au poids du matériau prépolymère ou du mélange des monomères V et VI correspondants.
Ainsi quand la paroi synthétique à revêtir est située sur une surface extérieure de l'article médical ou chirurgical, la pulvérisation/nébulisation du milieu liquide contenant le mélange des monomères correspondant de formules V et VI ne soulève aucune difficulté.
De façon pratique on préfère, pour revêtir la paroi à protéger, utiliser plutôt le mélange des monomères V et VI qu'un prépolymère de formule I ou II.
Quand la paroi synthétique à revêtir est une surface interne dudit article on fait appel à une buse de pulvérisation/nébulisation susceptible d'être mobile.
Dans cette hypothèse on peut réaliser la pulvérisation/nébulisation pour répartir uniformément le matériau prépolymère de formule I ou II ou mieux le mélange des monomères de formules V et VI sur ladite paroi synthétique.
La technique de pulvérisation/nébulisation permet d'éliminer la majeure partie du système solvant. Le fait d'opérer sous vide réduit complète l'élimination dudit système solvant. Si nécessaire un séchage au moyen d'un courant de gaz inerte, notamment l'azote ou l'argon permet d'achever ladite élimination.
Si nécessaire l'on peut utiliser, pour l'opération de pulvérisation/nébulisation, un propellant ou véhicule classique, connu dans la technique des aérosols, afin d'améliorer le séchage.
Ainsi quand la paroi synthétique à revêtir est soit (i) la surface interne d'un tube d'une longueur comprise entre 2 et 10 cm envrion et pourvu d'une" extrémité A et d'une extrémité B, on procède à l'opération de pulvérisation/nébulisation au niveau de l'extrémité A en faisant le vide par l'intermédiaire de l'extrémité B ; soit (ii) la surface interne d'un tube d'une longueur supérieure à 10 cm environ on fait le vide par l'extrémité B tout en déplaçant la buse de pulvérisation/nébulisation mobile (notamment en translation) de préférence de l'extrémité B vers l'extrémité A ou à la rigueur de l'extrémité A vers l'extrémité B.
La liaison adhésive du film constitué par le matériau polymère antithrombogène de formule I ou II selon l'invention à la paroi synthétique devant être recouverte est assurée en particulier par un accrochage mécanique du polymère résineux pendant la phase de polymérisation/réticulation. Dans cet accrochage intervient le ratio entre les unités actives (monomère V), et les unités constituant la chaîne (monomère VI), c'est-à-dire le rapport m/n précité.
Meilleur mode
Le meilleur mode de mise en oeuvre de l'invention consiste à (10) faire appel à des monomères V et VI dans lesquels R1
= R2 = CH3, R3 = OCH3 et GAG = héparine ayant un
poids moléculaire moyen compris entre 8 000 et 15
000 (20) déposer par pulvérisation/nébulisation sur la paroi
synthétique à traiter une composition liquide com
prenant un solvant, un mélange desdits monomères V
et VI dans un rapport molaire V/VI inférieur à 1/500
et 1 % en poids d'un générateur de radicaux libres
(de préférence AIBN) par rapport au poids dudit
mélange V/VI (de façon avantageuse cette composition
pourra être préssurisée et contenir un propellant) ; (30) initier à 25-600C et sous une pression de l'ordre de
105 Pa (environ 1 atm), la copolymérisation au moyen
de la chaleur ou d'un rayonnement (y ou photons)
capable de traverser l'épaisseur de l'article médi-
cal ou chirurgical sans dégrader l'activité de l'he-
parine (ou des autres GAGs), puis si nécessaire
poursuivre ladite copolymérisation.
Le meilleur mode de mise en oeuvre de l'invention consiste à (10) faire appel à des monomères V et VI dans lesquels R1
= R2 = CH3, R3 = OCH3 et GAG = héparine ayant un
poids moléculaire moyen compris entre 8 000 et 15
000 (20) déposer par pulvérisation/nébulisation sur la paroi
synthétique à traiter une composition liquide com
prenant un solvant, un mélange desdits monomères V
et VI dans un rapport molaire V/VI inférieur à 1/500
et 1 % en poids d'un générateur de radicaux libres
(de préférence AIBN) par rapport au poids dudit
mélange V/VI (de façon avantageuse cette composition
pourra être préssurisée et contenir un propellant) ; (30) initier à 25-600C et sous une pression de l'ordre de
105 Pa (environ 1 atm), la copolymérisation au moyen
de la chaleur ou d'un rayonnement (y ou photons)
capable de traverser l'épaisseur de l'article médi-
cal ou chirurgical sans dégrader l'activité de l'he-
parine (ou des autres GAGs), puis si nécessaire
poursuivre ladite copolymérisation.
Selon ce mei entre 0,01 et 5 UI/cm2 (unité internationale d'héparine par cm2 de support), et mieux entre 0,1 et 2 UI/cm2.
D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre d'exemples de réalisation nullement limitatifs mais donnés à titre d'illustration.
Exemple 1
En procédant selon le meilleur mode décrit cidessus, on a préparé un revêtement sur divers articles en matière plastique. Dans ce but, on a utilisé le méthacryloylcarbamate d'héparine (composé de formule V où GAG est une héparine purifiée ayant un poids moléculaire moyen de l'ordre de 12 000 et commercialisée par la société dite CELSUS), le méthacrylate de méthyle (composé de formule VI) et l'azobisisobutironitrile (AIBN), et on a initié la polymérisation/ réticulation au moyen d'une élévation de température (on a opéré à 45"C). On a ainsi obtenu deux revêtements de matériau polymère antithrombogène de formule I ou II, un premier revêtement ayant une activité héparinique de 0,1 UI/cm2 et une épaisseur de l'ordre de 0,8 ssm, et un second revêtement ayant une activité héparinique de 1 UI/cm2 et une épaisseur de l'ordre de 1 ssm, le rapport m/n dudit matériau polymère de formule I étant de 1/660 environ (i.e. p dans la formule II ayant une valeur d'environ 660).
En procédant selon le meilleur mode décrit cidessus, on a préparé un revêtement sur divers articles en matière plastique. Dans ce but, on a utilisé le méthacryloylcarbamate d'héparine (composé de formule V où GAG est une héparine purifiée ayant un poids moléculaire moyen de l'ordre de 12 000 et commercialisée par la société dite CELSUS), le méthacrylate de méthyle (composé de formule VI) et l'azobisisobutironitrile (AIBN), et on a initié la polymérisation/ réticulation au moyen d'une élévation de température (on a opéré à 45"C). On a ainsi obtenu deux revêtements de matériau polymère antithrombogène de formule I ou II, un premier revêtement ayant une activité héparinique de 0,1 UI/cm2 et une épaisseur de l'ordre de 0,8 ssm, et un second revêtement ayant une activité héparinique de 1 UI/cm2 et une épaisseur de l'ordre de 1 ssm, le rapport m/n dudit matériau polymère de formule I étant de 1/660 environ (i.e. p dans la formule II ayant une valeur d'environ 660).
Exemple 2
En procédant comme indiqué à l'exemple 1 cidessus, on a préparé deux revêtements ayant une activité de 0,08 UI/cm2 pour l'un et de 0,8 UI/cm2 pour l'autre, le rapport m/n étant de 1/1150 environ.
En procédant comme indiqué à l'exemple 1 cidessus, on a préparé deux revêtements ayant une activité de 0,08 UI/cm2 pour l'un et de 0,8 UI/cm2 pour l'autre, le rapport m/n étant de 1/1150 environ.
Exemple 3 Temps de coagulation
Les deux revêtements de l'exemple 1 ci-dessus, ont été formés sur des microcuvettes en PVC utilisées sur l'appareil semi-automatique ST 888 commercialisé par la société dite DIAGNOSTICA STAGO. Ces microcuvettes sont des récipients à fond courbe où peut osciller une bille magnétisée placée dans un champ magnétique alternatif.
Les deux revêtements de l'exemple 1 ci-dessus, ont été formés sur des microcuvettes en PVC utilisées sur l'appareil semi-automatique ST 888 commercialisé par la société dite DIAGNOSTICA STAGO. Ces microcuvettes sont des récipients à fond courbe où peut osciller une bille magnétisée placée dans un champ magnétique alternatif.
L'appareil semi-automatique ST 888 sert en particulier à la mesure d'un temps de coagulation et notamment le temps de céphaline activée (TCA) de plasmas sanguins (pool
CNTS). Le temps de formation du caillot sanguin est détecté lorsque les oscillations de la bille sont stoppées.
CNTS). Le temps de formation du caillot sanguin est détecté lorsque les oscillations de la bille sont stoppées.
Après dépôt de chacun de ces deux revêtements, les microcuvettes ont été lavées abondamment au moyen (a) d'une solution aqueuse d'acétate de sodium servant à regénérer les carboxylates et sulfates sous forme sodée, (b) d'un solvant organique (acétone, méthanol ou un de leurs mélanges) de façon à éliminer toute trace de monomère n'ayant pas réagi, puis (c) lavage abondant final au moyen d'eau neutre (pH 7).
Les résultats obtenus (moyenne de 10 expériences par essai) ont été consignés dans le tableau I qui suit, où
A désigne la cuvette vierge non revêtue du matériau polymère selon l'invention,
B désigne la cuvette revêtue uniquement de polyméthacrylate de méthyle,
C désigne la cuvette revêtue du copolymère de l'exemple 1 ayant une activité héparinique de 0,1 UI/cm2,
D désigne la cuvette revêtue du copolymère de l'exemple 1 ayant une activité héparinique de 1 UI/cm2
TABLEAU I
Temps de formation du caillot
A désigne la cuvette vierge non revêtue du matériau polymère selon l'invention,
B désigne la cuvette revêtue uniquement de polyméthacrylate de méthyle,
C désigne la cuvette revêtue du copolymère de l'exemple 1 ayant une activité héparinique de 0,1 UI/cm2,
D désigne la cuvette revêtue du copolymère de l'exemple 1 ayant une activité héparinique de 1 UI/cm2
TABLEAU I
Temps de formation du caillot
<tb> <SEP> Essai <SEP> 1 <SEP> (a) <SEP> Essai <SEP> 2 <SEP> (b)
<tb> A <SEP> (témoin) <SEP> 37,1 <SEP> s <SEP> 38,4 <SEP> s
<tb> <SEP> B <SEP> 42,9 <SEP> s <SEP> 44,3 <SEP> s
<tb> <SEP> C <SEP> 49,2 <SEP> s <SEP> 47,4 <SEP> s
<tb> <SEP> D <SEP> 64,1 <SEP> s <SEP> 66,1 <SEP> s
<tb> notes
(a) 0,25 h après formation du revêtement,
(b) 6 mois après formation du revêtement.
<tb> A <SEP> (témoin) <SEP> 37,1 <SEP> s <SEP> 38,4 <SEP> s
<tb> <SEP> B <SEP> 42,9 <SEP> s <SEP> 44,3 <SEP> s
<tb> <SEP> C <SEP> 49,2 <SEP> s <SEP> 47,4 <SEP> s
<tb> <SEP> D <SEP> 64,1 <SEP> s <SEP> 66,1 <SEP> s
<tb> notes
(a) 0,25 h après formation du revêtement,
(b) 6 mois après formation du revêtement.
Les résultats du tableau I montrent que lhepa- rine fixée est active et que le TCA est d'autant plus allongé que la concentration en héparine est importante.
Exemple 4 Fixation d'AT III de thrombine et de Xa
Les deux revêtements de l'exemple 1 ci-dessus, ont été formés sur la paroi interne d'une tubulure en PVC ayant un diamètre extérieur de 6 mm, un diamètre intérieur de 3 mm et une longueur de 10 cm. On a mesuré les différents paramètres représentatifs de l'activité héparinique proprement dite, à savoir
- la fixation d'AT III (purifiée et plasmatique),
- la fixation de la thrombine (soit directement,
soit sur l'AT III liée à l'héparine du revête
ment), et
- la fixation du facteur Xa (via l'AT III).
Les deux revêtements de l'exemple 1 ci-dessus, ont été formés sur la paroi interne d'une tubulure en PVC ayant un diamètre extérieur de 6 mm, un diamètre intérieur de 3 mm et une longueur de 10 cm. On a mesuré les différents paramètres représentatifs de l'activité héparinique proprement dite, à savoir
- la fixation d'AT III (purifiée et plasmatique),
- la fixation de la thrombine (soit directement,
soit sur l'AT III liée à l'héparine du revête
ment), et
- la fixation du facteur Xa (via l'AT III).
Fixation d'AT III
On lave les tubes avec du tampon Tris contenant 0,05 mole/l d'HCl, 9 g/l de NaCl, 20 g/l de polyéthylèneglycol et 5 g/l d'albumine bovine sérique. On met en rotation les tubes pendant 15 minutes avec 300 ssl d'AT III humaine purifiée (2,8 ssmoles/ml dans NaCl à 9 g/l) ou 300 M1 d'AT III plasmatique (i.e. 300 M1 de plasma).
On lave les tubes avec du tampon Tris contenant 0,05 mole/l d'HCl, 9 g/l de NaCl, 20 g/l de polyéthylèneglycol et 5 g/l d'albumine bovine sérique. On met en rotation les tubes pendant 15 minutes avec 300 ssl d'AT III humaine purifiée (2,8 ssmoles/ml dans NaCl à 9 g/l) ou 300 M1 d'AT III plasmatique (i.e. 300 M1 de plasma).
Les résultats obtenus avec le premier revêtement ont été consignés dans le tableau II ci-après (10 expériences par essai)
TABLEAU Il
Fixation d'AT III
Concentration en AT III avant et après passage
dans le tube hépariné
TABLEAU Il
Fixation d'AT III
Concentration en AT III avant et après passage
dans le tube hépariné
<tb> Solution <SEP> AT <SEP> III <SEP> Avant <SEP> passage <SEP> dans <SEP> Après <SEP> passage <SEP> dans
<tb> <SEP> le <SEP> tube <SEP> hépariné <SEP> le <SEP> tube <SEP> hépariné <SEP>
<tb> <SEP> tube <SEP> + <SEP> polymère <SEP> 1 <SEP> UI/ml <SEP> 0,75 <SEP> UI/ml
<tb> <SEP> non <SEP> hépariné <SEP>
<tb> <SEP> tube <SEP> + <SEP> polymère <SEP> 1 <SEP> UI/ml <SEP> 0,02 <SEP> UI/ml
<tb> hépariné <SEP> + <SEP> AT <SEP> III
<tb> <SEP> purifiée
<tb> <SEP> tube <SEP> + <SEP> polymère <SEP> 1 <SEP> UI/ml <SEP> 0,35 <SEP> UI/ml
<tb> hépariné <SEP> + <SEP> plasma
<tb>
L'AT III purifiée a été pratiquement absorbée en totalité par le revêtement du tube hépariné. La différence d'aborption de 1'AT III dans le système plasmatique est vraisemblablement due à la présence de protéines compétitives dans le plasma.
<tb> <SEP> le <SEP> tube <SEP> hépariné <SEP> le <SEP> tube <SEP> hépariné <SEP>
<tb> <SEP> tube <SEP> + <SEP> polymère <SEP> 1 <SEP> UI/ml <SEP> 0,75 <SEP> UI/ml
<tb> <SEP> non <SEP> hépariné <SEP>
<tb> <SEP> tube <SEP> + <SEP> polymère <SEP> 1 <SEP> UI/ml <SEP> 0,02 <SEP> UI/ml
<tb> hépariné <SEP> + <SEP> AT <SEP> III
<tb> <SEP> purifiée
<tb> <SEP> tube <SEP> + <SEP> polymère <SEP> 1 <SEP> UI/ml <SEP> 0,35 <SEP> UI/ml
<tb> hépariné <SEP> + <SEP> plasma
<tb>
L'AT III purifiée a été pratiquement absorbée en totalité par le revêtement du tube hépariné. La différence d'aborption de 1'AT III dans le système plasmatique est vraisemblablement due à la présence de protéines compétitives dans le plasma.
Fixation de la thrombine
On a utilisé de la thrombine humaine (50 UI/ml) pour préparer une gamme de concentration, puis évalué l'activité IIa dans la solution après passage dans le tube hépariné soit directement soit après fixation préalable de l'AT III, les tubes ayant été lavés avec le tampon Tris comme indiqué ci-dessus. La quantification de la thrombine est effectuée au moyen d'un substrat chromogène spécifique, le produit CBS 34.47 commercialisé par la société dite PENTAPHARM (substrat répondant à la formule H-D-CHG-Abu-Arg-pNA,2AcOH où CHG représente le reste a-cyclohexylglycyle , Abu représente le reste 2-aminobutyryle et pNA représente le reste p-nitroanilino), la lecture de la densité optique (OD) finale étant réalisée à 405 nm.
On a utilisé de la thrombine humaine (50 UI/ml) pour préparer une gamme de concentration, puis évalué l'activité IIa dans la solution après passage dans le tube hépariné soit directement soit après fixation préalable de l'AT III, les tubes ayant été lavés avec le tampon Tris comme indiqué ci-dessus. La quantification de la thrombine est effectuée au moyen d'un substrat chromogène spécifique, le produit CBS 34.47 commercialisé par la société dite PENTAPHARM (substrat répondant à la formule H-D-CHG-Abu-Arg-pNA,2AcOH où CHG représente le reste a-cyclohexylglycyle , Abu représente le reste 2-aminobutyryle et pNA représente le reste p-nitroanilino), la lecture de la densité optique (OD) finale étant réalisée à 405 nm.
Les résultats obtenus avec le premier revêtement ont été consignés dans le tableau III ci-après (10 expériences par essai)
TABLEAU III
Fixation de la thrombine
Concentration en thrombine avant et après passage
dans le tube hépariné
TABLEAU III
Fixation de la thrombine
Concentration en thrombine avant et après passage
dans le tube hépariné
<tb> <SEP> Avant <SEP> passage <SEP> dans <SEP> Après <SEP> passage <SEP> dans
<tb> <SEP> le <SEP> tube <SEP> hépariné <SEP> le <SEP> tube <SEP> héparine
<tb> <SEP> tube <SEP> + <SEP> polymère <SEP> 10 <SEP> UI/ml <SEP> 8,9 <SEP> UI/ml
<tb> <SEP> non <SEP> hépariné <SEP>
<tb> <SEP> tube <SEP> + <SEP> polymère <SEP> 10 <SEP> UI/ml <SEP> 0,8 <SEP> UI/ml
<tb> <SEP> hépariné
<tb> <SEP> tube <SEP> + <SEP> polymère <SEP> 10 <SEP> UI/ml <SEP> 1,1 <SEP> UI/ml
<tb> hépariné <SEP> + <SEP> AT <SEP> III
<tb>
Les résultats du tableau III montrent que la fixation de la thrombine a bien eu lieu sur le tube hépariné soit directement, soit par l'intermédiaire de 1'AT III.
<tb> <SEP> le <SEP> tube <SEP> hépariné <SEP> le <SEP> tube <SEP> héparine
<tb> <SEP> tube <SEP> + <SEP> polymère <SEP> 10 <SEP> UI/ml <SEP> 8,9 <SEP> UI/ml
<tb> <SEP> non <SEP> hépariné <SEP>
<tb> <SEP> tube <SEP> + <SEP> polymère <SEP> 10 <SEP> UI/ml <SEP> 0,8 <SEP> UI/ml
<tb> <SEP> hépariné
<tb> <SEP> tube <SEP> + <SEP> polymère <SEP> 10 <SEP> UI/ml <SEP> 1,1 <SEP> UI/ml
<tb> hépariné <SEP> + <SEP> AT <SEP> III
<tb>
Les résultats du tableau III montrent que la fixation de la thrombine a bien eu lieu sur le tube hépariné soit directement, soit par l'intermédiaire de 1'AT III.
Fixation du facteur Xa
Les tubes, lavés au moyen du tampon Tris comme indiqué ci-dessus, ont été saturés en AT III puis, incubés avec 300 Ml de facteurs Xa (10 nKcat/ml) pendant 10 minutes. On mesure le facteur Xa résiduel et répéte cette opération jusqu'à l'apparition du facteur Xa dans la solution recueillie à la sortie de chaque tube. La somme du facteur Xa qui a été consommé représente la capacité d'inhibition. Avec le premier revêtement on constate que la capacité d'inhibition du facteur Xa est de 3,18 nKcat/cm2.
Les tubes, lavés au moyen du tampon Tris comme indiqué ci-dessus, ont été saturés en AT III puis, incubés avec 300 Ml de facteurs Xa (10 nKcat/ml) pendant 10 minutes. On mesure le facteur Xa résiduel et répéte cette opération jusqu'à l'apparition du facteur Xa dans la solution recueillie à la sortie de chaque tube. La somme du facteur Xa qui a été consommé représente la capacité d'inhibition. Avec le premier revêtement on constate que la capacité d'inhibition du facteur Xa est de 3,18 nKcat/cm2.
Claims (15)
1. Matériau polymère filmogène comprenant un composant glycosaminoglycane d'activité antithrombogène, ledit matériau étant caractérisé en ce qu'il s'agit d'un matériau polymère séquencé ayant la structure globale suivante
dans laquelle
R1 et R2, identiques ou différents, représentent chacun l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 ;
R3 est OH, alkoxy en C1-C4 ou NRR', R et R' qui peuvent être identiques ou différents étant chacun H ou alkyle en C1-C4
GAG est une substance glycosaminoglycane antithrombogène; et, m et n sont des nombres tels que le rapport m/n soit inférieur ou égal à 1/100.
2. Matériau polymère suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend une pluralité de motifs unitaires qui répondent chacun à la formule
où p, susceptible d'être différent d'un motif unitaire à l'autre, est statistiquement un nombre supérieur ou égal à 100, et où R1, R2, R3 et GAG sont définis comme indiqué ci-dessus dans la revendication 1.
3. Matériau polymère suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que ledit rapport m/n dans la structure globale de formule I est inférieur ou égal à 1/500 et mieux inférieur ou égal à 1/1000, et en ce que dans le motif unitaire et répétitif de formule II le nombre p est supérieur ou égal à 500 et mieux supérieur ou égal à 1000.
4. Matériau polymère suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que ladite substance glycosaminoglycane représentée par GAG fixe l'antithrombine III.
5. Matériau polymère suivant la revendication 4, caractérisé en ce que GAG est choisi parmi l'héparine et les héparinoides, et a un poids moléculaire moyen compris entre 3000 et 30 000.
6. Matériau polymère suivant la revendication 4, caractérisé en ce que GAG contient le fragment pentasaccharide de formule III
dans laquelle
Y est S03- ou COCH3, et
X est H ou SO3-, ledit fragment pentasaccharide étant le site spécifique de la fixation et de l'activation de AT III.
7. Matériau polymère suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que la substance glycosaminoglycane représentée par GAG active le second facteur de l'héparine (HC II).
8. Matériau polymère suivant la revendication 7, caractérisé en ce que GAG a un poids moléculaire compris entre 10 000 et 90 000.
9. Matériau polymère suivant la revendication 7, caractérisé en ce que GAG est le dermatan sulfate.
10. Utilisation d'un matériau polymère suivant l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisée en ce que ledit matériau polymère forme une pellicule antithrombogène sur la paroi d'un article qui est en contact avec le sang ou le plasma sanguin afin d'inhiber la formation d'un thrombus sous l'action de ladite paroi.
11. Utilisation suivant la revendication 10, carac térisée en ce que ledit article est en plastique, notamment en poly(chlorure de vinyle), polyéthylène, polypro pylène, polyacrylate, polyméthacrylate, polystyrène, polychlorofluoroalkylène, polyfluoroalkylène, polysiloxane, polyamide ou polyuréthane.
12. Procédé de préparation d'un matériau polymère filmogène suivant l'une quelconque des revendications 1 à 9, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à (1 ) faire réagir l'acryloylisocyanate de formule IV
où R1 est défini comme indiqué ci-dessus, avec une fonction hydroxyle d'une substance glycosaminoglycane, pour donner un acryloylcarbamate de formule
V:
où R2 et R3 sont définis comme indiqués ci-dessus, à raison de p moles de VI pour 1 mole de V, p étant un nombre supérieur ou égal à 100, de préférence supérieur ou égal à 500 et notamment supérieur ou égal à 1000.
obtenu avec un acrylate de formule VI
dans la revendication 1, puis (2 ) faire réagir l'acryloylcarbamate de formule V ainsi
où R1 et GAG sont définis comme indiqués ci-dessus
13. Article formé, utile notamment dans le domaine de la perfusion, de la transfusion ou de la dialyse, caractérisé en ce que sa paroi en contact avec le sang ou le plasma sanguin est revêtue d'un matériau polymère suivant l'une quelconque des revendications 1 à 9.
14. Procédé pour la préparation d'un article suivant la revendication 13, caractérisé en ce qu'il comprend (a) le dépôt d'un mélange des deux monomères correspondants de formules V et VI suivant la revendication 12, sur la paroi d'un article destinée à venir en contact avec du sang ou du plasma sanguin ; et, (b) l'apport d'un amorceur de polymérisation/réticulation après ou en même temps que le dépôt dudit mélange de monomères.
15. Procédé suivant la revendication 14, caractérisé en ce que le mélange desdits monomères V et VI est remplacé par un prépolymère de formule I ou II.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9401461A FR2715934B1 (fr) | 1994-02-09 | 1994-02-09 | Matériau polymère glycosaminoglycane antithrombogène pour revêtir une paroi en contact avec le sang, procédé de préparation et utilisation. |
| PCT/FR1995/000153 WO1995021869A1 (fr) | 1994-02-09 | 1995-02-09 | Polymere anticoagulant |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9401461A FR2715934B1 (fr) | 1994-02-09 | 1994-02-09 | Matériau polymère glycosaminoglycane antithrombogène pour revêtir une paroi en contact avec le sang, procédé de préparation et utilisation. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2715934A1 true FR2715934A1 (fr) | 1995-08-11 |
| FR2715934B1 FR2715934B1 (fr) | 1996-05-15 |
Family
ID=9459920
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR9401461A Expired - Fee Related FR2715934B1 (fr) | 1994-02-09 | 1994-02-09 | Matériau polymère glycosaminoglycane antithrombogène pour revêtir une paroi en contact avec le sang, procédé de préparation et utilisation. |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
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| WO (1) | WO1995021869A1 (fr) |
Families Citing this family (1)
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|---|---|---|---|---|
| US5945457A (en) * | 1997-10-01 | 1999-08-31 | A.V. Topchiev Institute Of Petrochemical Synthesis, Russian Academy Of Science | Process for preparing biologically compatible polymers and their use in medical devices |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57162702A (en) * | 1981-03-31 | 1982-10-06 | Agency Of Ind Science & Technol | Method of giving anticoagulant property to regenerated cellulose |
| WO1991016932A1 (fr) * | 1990-04-27 | 1991-11-14 | Biocompatibles Limited | Polymeres antithrombogenes |
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1994
- 1994-02-09 FR FR9401461A patent/FR2715934B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-02-09 WO PCT/FR1995/000153 patent/WO1995021869A1/fr active Application Filing
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| JPS57162702A (en) * | 1981-03-31 | 1982-10-06 | Agency Of Ind Science & Technol | Method of giving anticoagulant property to regenerated cellulose |
| WO1991016932A1 (fr) * | 1990-04-27 | 1991-11-14 | Biocompatibles Limited | Polymeres antithrombogenes |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| PATENT ABSTRACTS OF JAPAN vol. 7, no. 3 (C - 143) 7 January 1983 (1983-01-07) * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2715934B1 (fr) | 1996-05-15 |
| WO1995021869A1 (fr) | 1995-08-17 |
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