FR2680788A1 - Procede de preparation de dianhydrides difructofuranosidiques, et de leurs derives mono- et di-fonctionnalises, partant du saccharose ainsi que d'oligo- et poly-saccharides et produits obtenus. - Google Patents

Abstract

Le procédé de préparation consiste à mettre en solution un glucide, di-, oligo- ou poly-saccharide, comportant au moins un motif structural fructofuranosyle lié en position anomérique, dans le poly(fluorure d'hydrogène)pyridinium (C5 H5 NH+ F(HF)- x ) et à isoler l'alpha-D-fructofuranose beta-D-fructofuranose 1,2':2,1'-dianhydride formé. Ce procédé est également applicable à la préparation de dérivés de l'alpha-D-fructofuranose beta-D-fructofuranose 1,2':2,1'-dianhydride fonctionnalisés, notamment sur les positions alcool primaire.

Description

La présente invention concerne un procédé de préparation de dianhydrides difructofuranosidiques liés 1,2' :2,1' par l'intermédiaire d'un motif dispirodioxannique, ainsi que de dérivés substitués en C-6, notamment par un atome d'halogène, en utilisant comme produits de départ le saccharose, des oligo- ou polysaccharides contenant le motif structural fructofuranosidique lié en position anomérique, ou encore des dérivés de substitution en
C-6 de ces structures oligo- et poly-saccharidiques. Ces composés sont d'intérêt comme agents édulcorants hypocaloriques et hypocariogènes d'une part, ainsi que pour la préparation d'agents tensioactifs et de polymères d'autre part.

L'article de MM. DEFAYE, GADELLE et PEDERSEN paru dans
Carbohvdr. Res. 136 (1985) 53-65, rapporte que l'action du fluorure d'hydrogène sur le D-fructose ou l'inuline conduit, en rendement quantitatif, à un mélange d'au moins six dianhydrides spirodioxanniques qui ont été isolés et caractérisés. Les demandes de brevet français de la demanderesse na FR-A- 2550534 et 2550535 du 8 août 1983 décrivent des procédés de préparation de ces dianhydrides du fructose qui ont également été étendus aux cétohexoses, cétopentoses, ainsi qu'aux oligo- et polysaccharides contenant ce motif monosaccharidique.

L'un des composants du mélange de dianhydrides obtenus par action du fluorure d'hydrogène sur le D-fructose ou l'inuline est l'a-D-fructofuranose ss-D-fructofuranose 1,2':2,1'-dianhydride (5).

Ce composé présente un goût sucré agréable et, de plus, il n'est pas hydrolysé par la sucrase-isomaltase ce qui laisse supposer une possibilité d'absorption réduite par l'organisme et le désigne tout particulièrement pour une utilisation comme agent édulcorant à faible valeur calorique. Le brevet japonais Sho-269962 rapporte également les propriétés favorables de ce composé pour le développement de la flore bactérienne de type Bifidus dans l'intestin. Sa structure relativement très oxygénée, rigide du fait de la présence du système spirodioxannique, jointe à une bonne thermostabilité, fait que ce système moléculaire est tout indiqué pour la fabrication de polymères et d'agents amphiphiles.

L'article de MM. DEFAYE, GADELLE et PEDERSEN, paru dans
Carbohvdr. Res. 174 (1988) 323-329 a rapporté une autre méthode d'obtention du l'a-D-fructofuranose ss-D-fructofuranose 1,2':2,1'- dianhydride (5) par action du fluorure d'hydrogène sur le peracétate d'inuline. Ce schéma synthétique se fonde sur l'utilisation du substituant acyloxy comme groupe protecteur temporaire stable dans les conditions de la réaction, ce qui permet de générer, dans de bonnes conditions, l'ion oxocarbénium fructofuranosidique précurseur de la structure attendue et évite la formation d'isomères fructopyranosidiques. Ce procédé, qui améliore considérablement le rendement en ce dianhydride difructofuranosidique, a été revendiqué par la demanderesse dans la demande de brevet français n ER-A2601369 du 11 juillet 1986.

Un objet de la présente invention est de proposer une nouvelle voie d'obtention de 1' a-D-fructofuranose ss-D-fructofuranose 1,2': 2,1' -dianhydride (5) en bon rendement, qui évite l'utilisation du groupement protecteur temporaire acyloxy.

Le procédé de l'invention utilise le saccharose, ou encore des oligo- et poly-saccharides contenant le motif structural fructofuranosidique lié en position anomérique, comme précurseur, et le poly(fluorure d'hydrogène)pyridinium (C5H5NH+F-(HE)x), à la fois comme solvant et réactif d'activation cationique. I1 a été étendu à des dérivés diversement fonctionnalisés du saccharose, en particulier ses dérivés di-halogénés en position 6,6', ainsi qu'à des oligo- et poly-saccharides contenant des motifs fructofuranosidiques fonctionnalisés.Dans ce cas, le procédé conduit à des dérivés fonctionnalisés de l'a-D-fructofuranose -D-fructofuranose 1,2':2,1'-dianhydride. A titre d'exemple, le 6-chloro-6-désoxy-a-D fructofuranose 6-chloro-6 désoxy-ss-D-fructofuranose 1,2':2,1' - dianhydride (6), ainsi que le dérivé 6,6'- diiodé correspondant (1), qui sont des précurseurs d'intérêt pour la préparation d'amphiphiles ou de polymères puisqu'ils permettent une activation commode et sélective de la structure difructofuranosidique précitée vis à vis de la substitution par des nucléophiles, sont ainsi préparés commodément partant respectivement du 6,6'-dichloro-6,6' didésoxy-saccharose (2) ou de son dérivé correspondant 6,6' -diiodé (3).Cette réaction conduit accessoirement aux 6-chloro-6-désoxy-Dglucose (9) et 6-désoxy-6-iodo-D- glucose (10) respectivement, qui sont eux-mêmes des dérivés utilisables en synthèse mais aussi en pharmacologie (voir à ce sujet l'article de H. KOCH dans Pharm.

Int. 4 (1983) 1-2 qui fait état des possibilités d'utilisation du 6-chloro-désoxy-glucose comme contraceptif masculin).

Le mécanisme de la réaction, qui conduit à l'a-D-fructofuranose ss-D-fructofuranose 1,2': 2,1' -dianhydride (5) et à ses dérivés partant de fructofuranosyl di- (1), oligo- ou polysaccharides, fait vraisemblablement intervenir un ion fructofuranosyl oxocarbenium tertiaire (4), intermédiaire très réactif qui se dimérise rapidement, sous le contrôle stéréoélectronique des effets anomère et exoanomère, pour conduire au dianhydride difructofuranosidique a,ss (5) (voir Schéma 1).

Le mécanisme de la réaction ainsi que les différents composés référencés 1 à 16 de la présente demande sont représentés sur les schémas annexés.

Le procédé de l'invention est caractérisé en ce que l'on dissout le saccharose (k) ou un autre précurseur contenant le motif fructofuranosidique lié en position anomérique, tel que par exemple le mélange de fructo-oligosaccharides commercialisé sous la marque
ACTILIGHT par la Société BEGHIN MEIJI INDUSTRIES, ou encore leurs dérivés, dans un mélange de fluorure d'hydrogène et de pyridine en proportions variables. Un tel mélange, habituellement commercialisé sous le nom de poly(fluorure d'hydrogène)pyridinium, ou réactif fluorure d'hydrogène-pyridine, contient ces deux composants dans une proportion respective 7:3. La demanderesse a remarqué qu'il pouvait être avantageux d'utiliser des proportions différentes de ces composants, et en particulier une proportion moindre de fluorure d'hydrogène, ce qui conduit à une moindre acidité du milieu réactionnel et à un meilleur contrôle du produit de la réaction.

Cette remarque s'applique en particulier au cas du saccharose où on préconise l'utilisation d'un mélange de fluorure d'hydrogène et de pyridine en proportion 4:3. Dans le cas des précurseurs 6,6' dichloro-6, 6' -didésoxy-saccharose (2) ou 6,6'-diiodo-6,6-didésoxysaccharose (3), moins réactifs, c'est néanmoins le mélange fluorure d'hydrogène-pyridine 7:3 qui est recommandé.La réaction est habituellement complète en 20 mn, et les produits résultants, qui comprennent l'a-D-fructofuranose 5-D-fructofuranose 1,2': 2,1' - dianhydride (5) et le D-glucose si l'on part d'un précurseur contenant également ce motif structural, cas du saccharose, ou les dérivés correspondants de ces deux entités si l'on part de précurseurs fonctionnalisés, sont obtenus par précipitation du milieu réactionnel par addition d'éther. Leur séparation est commodément réalisable, soit par chromatographie sur colonne, éventuellement des dérivés 0acétylé correspondants, soit par cristallisation directe, soit encore par fermentation du D-glucose en présence d'un microorganisme, levure par exemple.

Afin d'illustrer les possibilités de l'invention, les dérivés dihalogènés (6) et (7) de l'a-D-fructofuranose ss-D-fructofuranose 1,2':2,1' -dianhydride ont été transformés en le diol polyoxygèné (11), précurseur du 3,6-anhydro-D-fructose (13), par traitement alcalin. De même, l'action de l'azidure de sodium sur ces mêmes dérivés (6) et (7) conduit au diazide (14) précurseur du dérivé diaminé (15), d'intérêt par exemple pour la préparation de polymères par action de réactifs bifonctionnels. L'action d'un nucléophile soufré sur les dérivés dihalogènés (6) et (1) a permis également d'obtenir le dithio-ether (16), d'intérêt comme amphiphile et qui possède des propriétés thermotropiques de cristaux liquides (voir Schéma 2).

Les Exemples suivants illustrent l'invention sans la limiter.

Exemple 1
Préparation de l'a-D-fructofuranose -D-fructofuranose 1,2': 2,1'-dianhydride (5) partant du saccharose.

Dans un récipient en polyéthylène contenant un mélange 4:3 (v/v) de fluorure d'hydrogène et de pyridine (5ml) à OOC, on dissout le saccharose (2 g, 2,8 mmol). La solution est agitée à l'aide d'un agitateur magnétique à 200C pendant 20 mn. On ajoute alors l'éther (20 ml) et décante le surnageant. Cette opération est répétée 4 fois. La phase huileuse inférieure est alors triturée avec de l'acétone jusqu'à obtention d'une poudre amorphe qui est récupérée par filtration, séchée à l'air, puis dissoute dans un mélange 1:1 (v/v) d'anhydride acétique et de pyridine (20 ml).

Après une nuit à température ambiante, le mélange réactionnel est versé dans l'eau glacée (200 ml) et extrait par le dichlorométhane (2x50ml). Les phases organiques combinées sont lavées successivement par des solutions d'acide sulfurique N (2x50ml), d'hydrogènocarbonate de sodium saturée (2x50ml) et d'eau (50ml) puis séchées sur sulfate de sodium anhydre. Par concentration du solvant, on obtient un résidu huileux (3,7g) qui montre essentiellement deux composants en chromatographie sur couche mince (gel de silice, acétate d'éthyle -hexane 1:1 v/v).Une chromatographie rapide sur une colonne de gel de silice (Merck 60, 230-240 mesh, éluant acétate d'éthyle-hexane 1:1 v/v) permet d'éluer d'abord le
D-glucose penta-acétate (0,94 g, 45 %) identifié par son spectre de r.m.n. du 13C, suivi de I'hexa-o-acétyl-a-D-fructofuranose ss-D- fructofuranose 1,2':2,1'-dianhydride, obtenu sous la forme d'un sirop qui cristallise dans l'éthanol (1,4 g, 39 %), p.f. 124-1250C, (a)DO (c,l, chloroforme). La publication de Jacques DEFAYE et al.

(Carbohvdr. Res., 136 (1985) 323-329) et la demande de brevet français FR-A-2601369 donnent des valeurs de p.f. 124-1250C et quelquefois 135-1360C (dimorphisme) et (a)D-0,90 pour ce composé.

La désacétylation de cet hexa-acétate, réalisée comme décrit dans ces travaux, conduit à l'a-D-fructofuranose ss-D-fructofuranose 1,2':2,1'-dianhydride (5), (0,7g, soit un rendement global de 35 % par rapport au saccharose de départ), p.f. 161-1620C, (a)D+270 (c 1, eau), identique au composé décrit dans les travaux précités.

Exemple 2
Préparation de l' -D-fructofuranose ss-D-fructofuranose 1,2': 2,1-dianhydride (5) partant de fructo-oligosaccharides.

Le mode opératoire décrit dans l'Exemple 1 est suivi, le saccharose étant remplacé par de l'Actilight P (BEGHIN-MEIJI
INDUSTRIES, 2g). La séparation des produits de la réaction, après acétylation, conduit au D-glucose penta-acétate (1,34 g, 31 %) et à l'hexa-Q- acétyl-a-D-fructofuranose ss-D-fructofuranose 1,2':2,1'- dianhydride (2,03 g, 57 % par rapport à l'Actilight P), qui est désacétylé comme dans l'Exemple 1.

Exemple 3
Préparation du 6-chloro-6-désoxy-a-D-fructofuranose 6-chloro 6-désoxy-B-D-fructofuranose 1,2': 2,1' -dianhydride (6).

Dans un récipient en polyéthylène contenant un mélange 7:3 (v/v) de fluorure d'hydrogène et de pyridine (5 ml) à OOC, on dissout avec agitation magnétique le 6,6'-dichloro-6,6'-didésoxy- saccharose (2), (1 g, 2,7 mmol). L'agitation est poursuivie pendant 20 mn à OOC. On ajoute alors de l'éther (30 ml) et décante le surnageant. Cette opération est répétée 3 fois. Le résidu huileux obtenu est redissous dans l'acétone et concentré à plusieurs reprises, sous pression réduite, en présence de toluène de façon à éliminer la pyridine résiduelle. Une chromatographie sur couche mince de gel de silice (éluant acétate d'éthyle-éthanol-eau 45:5:3) du résidu huileux obtenu indique la présence de deux composants qui sont séparés par chromatographie sur colonne de gel de silice avec l'acétate d'éthyle comme éluant.Le 6-chloro-6-désoxy-a-D-fructofuranose 6'-chloro-6'-désoxy-ss-D-fructofuranose 1,2' :2,1' dianhydride (0,4 g, 42 % par rapport à (2)) est élué en premier sous la forme d'un sirop qui cristallise dans un mélange acétate d'éthyle-hexane, p.f. 155-1560C (a)D+210 (c 1, eau) ; 13C-R.m.n, #(p.p.m):103.6, 100.1 (C-2,2'), 83.5, 82.9, 81.4, 79.8, 78.0, 76.8 (C-3-5, 3'-5'), 63.5, 62.7 (C-l,l'), 42.6, 44.8 (C-6,6'); spectre de masse (F.a.b., glycérol- NaI):m/Z 383 (100, (M+Na)+), 361 (23, (M+H)+); Anal. Calc pour C12H1808Cl2:C,39.90 ; H,5.02 ; Cl,19.63. Trouvé:C,39.82
H,5.01 ; C1, 19.63.

Ce dianhydride dichloré du D-fructose est également caractérisé par son tetra-acétate, obtenu par acétylation conventionnelle; p.f. 197-1980C, (α)D20-8 (cl, chloroforme) ; spectre de masse (F.a.b., alcool m-nitrobenzylique-NaI):m/z 551 (6,(M+Na)+), 529 (100, (M+H)+).Données de r.m.n. (CDC13):13C (50.3 MHz), 6 (p.p.m) 101.3, 99.4 (C-2,2'), 81.2, 81.0, 80.4, 78.9, 76.9, 75.7 (C-3-5, 3'-5'), 62.2, 61.1 (C-l,l'), 44.6, 43.4 (C-6-6');1H (200MHz), 65.35 (dd, H-4',J3. 4. 6.5,J4s5X4.8),5.14(d,H-3,J3 41.5), 5.13(d,H-3'), 4.93(dd,H-4,J4,55,1) ,4.18(ddd,H-5' ,J5' ,6'a5.6,J5' ,6'b73' 4.15(td, H-5,J5 6a 4.6,J5, 6b5.1),4.08(d,H-1a,J1a,b 11.8), 4.02(d,H-l'a, J1' a b11.8), 3.77(dd,H-6a,J6a,b12,5), 3.74 (dd,H-6'a,J6'a,b 12.1), 3.73(d,H-lb), 3.71(dd,H-6b), 3.65(dd,H-6'b), 3.58(d,H-l'b), 2.12, 2.07,2.06,2.05(0Ac).

La poursuite de l'élution chromatographique permet d'obtenir le 6-chloro-6-désoxy-D-glucose (9, 0.47g, 44 %) sous la forme d'un sirop caractérisé par son spectre de 13C-r.m.n qui est identique à celui rapporté par Colson et al. dans Can. J. Chem., 53(1975)1030 -1037.

A partir d'une solution de ce composé dans l'acétone, on obtient l'anomère a, p.f. 134-1360C, (a)D+910 -- > +510 (24h, c 1, eau). Whistler et al. (Carbohvdr. Res., 61(1978)511-518) décrivent p.f. 1370C, (a)D+960 -- > +510 dans l'eau pour ce composé.

Note
Le 6,6'-dichloro-6,6'-didésoxy-saccharose est commodément obtenu selon la méthodologie décrite par Whistler et al. dans
Carbohvdr. Res., 61(1978) 511-518.

Exemple 4
Préparation du 6-désoxy-6-iodo-α-D-fructofuranose 6-désoxy 6-iodo-B-D-fructofuranose 1,2':2,1'-dianhydride (7).

Dans un récipient en polyéthylène contenant un mélange 7:3 (v/v) de fluorure d'hydrogène et de pyridine (lOml) à OOC, on dissout avec agitation magnétique le 6,6'-didésoxy-6,6'-diiodosaccharose (3), (5g, 9,18 mmol). L'agitation est poursuivie pendant 20 mn à OOC. On ajoute alors l'acétone (20 ml) et le dichlorométhane (20 ml) et on neutralise le milieu réactionnel par addition d'hydrogénocarbonate de sodium pulvérulent. Après filtration des sels minéraux, la solution est concentrée et les traces de pyridine résiduelle sont éliminées par évaporation avec du toluène, conduisant à un résidu sirupeux qui montre la présence de 3 composants par chromatographie sur couche mince de gel de silice (chloroformeméthanol, 7:1 v/v).Une chromatographie rapide sur colonne de gel de silice avec le même éluant permet d'obtenir le 6-désoxy-6-iodoa-D-fructofuranose 6-désoxy-6-iodo-ss-D-fructo-furanose 1,2': 2,1'dianhydride (i) sous la forme d'un sirop (1.6g, 36 % par rapport à (3)) ; 13C-r.m.n; (50.3 MHz, acétone-d6) : 6103.2, 100.1 (C-2,2'), 84.5, 83.3, 82.8, 82.1, 80.4, 80.2 (C-3-5, C-3'-5'), 63.8, 63.7 (C-l,l'), 9.5, 7.6 (C-6,6') ; spectre de masse (F.a.b, thioglycérol -NaI), m/z 567 (100,(M+Na)+), 545 (18, (M+H)+).

Ce composé est également caractérisé par son dérivé tétra-O- acétylé, obtenu par acétylation conventionnelle ; p.f. 191-1920C (éthanol), (a)20D 0 (c 1, chloroforme). Données de r.m.n. (CDC13); 13C(50.3 MHz) : 6 101.2, 99.7(C-2,2'), 81.8, 81.0, 80.8, 80.6, 78.7, 76.5(C-3-5, C-3'-5'), 62.5, 62.0(C-1,1'), 6.0, 4.4(C-6,6') 1H (200 MHz) : 6 5.31(dd, H-4',J3. 4',4.7), 5.18(d,H-3,J3,41.9), 5.10(d,H-3'),4.77(dd,H-4,J4,55.6),4.18(ddd,H-5' sJ56a6 5 J5', 6b 7.9),4.08(d,H-la,Jla bll.8),3.99(d,H-l'a,Jl.a bll.8),3.95(td, H-5,
J5,6a4.5,J5,6b5.6),3.71(d,H-1b),3.54(d,H-l'b),3.45(dd,H-6a, -6a, bl2.1),3.43(dd,H-6'a,J6.a bl0.3),3.36(dd,H-6b),3.32(dd,H- 6'b), 2.13, 2.07, 2.05, 2.04 (OAc) ; spectre de masse (E.a.b., alcool m-nitrobenzylique-NaI) : m/z 735(100,(M+Na)+),713(80,(M+H)+).

La poursuite de l'élution chromatographique permet d'isoler une seconde fraction qui contient le fluorure de 6-désoxy-6-iodoa-D glucose (sirop, 0.7g, 14 %) identifié par son spectre de 13C-r.m.n. (50MHz, CDC13) : 5 103.4(d.C-1,C,1lF231.5), 71.5(C-3), 70.1(d,C-2, I-C-2 p25,0), 70.0(d,C-5,JC 5 F 4.6),68.8(C-4).

Le 6-désoxy-6-iodo-D-glucose (10), (1.8g,36 %) est enfin élué en dernier sous la forme d'un sirop caractérisé par son spectre de 13C-r.m.n. (50.3 MHz, acétone-d6) : 5 97.5(C-lss), 93.4(C-la), 76.9, 75.9, 75.4, 74.8 (C-2-5B), 75.2, 74.1, 73.3, 70.7(C-2-5a), 10,1 (C-6a), 8.7(C-6ss) et par son dérivé tetra-O-acétylé d'anomérie a, p.f.177- 1780C. Kochetkov et al (Dokl. Akad.Nauk SSSR, 133(1960) 1094-1097) donnent un p.f. 177,5-1780C pour ce même composé obtenu par une méthodologie différente.

Note
Le 6,6'-didésoxy-6,6'-diiodo-saccharose (3) est préparé selon le procédé suivant
A une solution de saccharose (1,8g, 5,45 mmol) dans la N,Ndiméthylformamide (60ml), on ajoute la triphénylphosphine (6.04g, 23mmol), l'imidazole (3,18g, 46,7 mmol) et l'iode (5,4g, 21,4 mmol). Le mélange est chauffé à 800C pendant 1,5h, puis concentré sous pression réduite à 400C et additionné d'eau (50 ml) et de toluène (50 ml). La phase aqueuse est séparée, lavée par le toluène (2x50 ml), puis concentrée sous pression réduite jusqu'à obtenir un résidu amorphe qui est dissous dans l'eau (150 ml), refroidi dans un bain de glace et agité mécaniquement avec une résine mixte (H+,
OH-) Duolite MB-6113 pendant 15 mn.La résine est filtrée, lavée avec le méthanol (100ml) et les solutions réunies, filtrées à nouveau sur un lit de charbon actif, sont concentrées, puis dissoutes à nouveau dans l'eau (100 ml) et extraites par le chloroforme de façon à enlever la triphénylphosphine résiduelle. La concentration de la solution aqueuse conduit à un résidu sirupeux (1,6g, 52 %) qui cristallise dans la 2-butanone, p.f. 107-1080C, ( )fl+4O0 (cl, eau) ; spectre de masse (F.a.b., thioglycérol, NaI) m/z 585(100,(H+Na)+) ; spectre de 13C-r.m.n. (50.3 MHz, acétone-d6) : 6 105.6(C-1'), 93.3(C-1), 83.7, 80.5, 80.1(C-3'-5'), 75.2, 73.9, 73.0, 71.8 (C-2-5), 64.3(C-1'), 9.6, 8.6(C-6,6').

Exemple 5
Préparation du 3,6-anhydro-a-D-fructofuranose 3,6-anhydro-ss-D- fructofuranose 1,2':2,1'-dianhydride (11).

Le 6-désoxy-6-iodo-a-D- fructofuranose 6-désoxy-6-iodo-ss-D- fructofuranose 1,2':2,1'-dianhydride (7,0.5 g. 0.9 mmol) est dissout dans le méthanolate de sodium (M, 10 ml). Après 24 h à température ambiante, la solution est neutralisée par passage sur un lit de résine Amberlite IRC 50. Par concentration de la solution, on obtient (11) (0.185 g, 70 %) qui recristallise dans l'éthanol ; p.f. 204-205 , (a)D + 770 (c 1, eau) ; spectre de masse (F.a.b., glycérol) : m/z 289 (100, (M+H)+). Données de r.m.n.

(D20) : 13C (100.6 MHz), 6104.6, 103.6 (C-2,2'), 81.8 (C-5), 81.4 (C-5'), 78.8 (C-3'), 77.2 (C-3), 76.3 (C-4'), 75.4 (C-4), 72.1 (C-6'), 71.5 (C-6), 65.9 (C-1). 64,2 (C-1') ; 1H (400 MHz), 54.03 (pseudo s, H-5), 3.95 (dd, H-4', J3.,4. 2.8, J4,5 0.9), 3.94 (pseudo s, H-5'), 3.90 (dd, H-4, J3,4 2.8, 4,5 0.7), 3.81 (dd,
H-la, J1a,1b 12.3, 5J1a,5 0.7). 3.70 (d, H-3). 3.63 (d, H-3'), 3.52 (d, H-l'a, -Jî'a,1'b 12.3), 3.48 (dd, H-6'a, J5',6'a1.5, -J6'a,6'b 9.0), 3.41 (d, H-l'b), 3.40 (dd.H-6a. J5,6a 1.3, J6a,6b 9.0). 3.34 (d, H-6'b. J5, 6'b0), 3.26(d,H-lb), 3.16 (d, H-6b, J5 6b ). Anal.

Calc. pour C12H1608:C, 50.00; H,5.59. Trouvé C, 50.01; H, 5.56.

Le tétra-anhydride 11 peut également être obtenu partant du 6-chloro-6-désoxy-a-D-fructofuranose 6-chloro-6-désoxy-ss-D- fructofuranose 1,2':2,1'-dianhydride (6) par action du méthanolate de sodium, comme décrit ci-dessus. Un chauffage de 2 h à réflux est cependant nécessaire pour que la réaction soit complète.

Ce composé peut être également obtenu partant de l'a-D-fructofuranose ss-D-fructofuranose 1,2':2,1'-dianhydride (5), de la façon suivante
A une solution de 5 (1.97 g, 6.07 mmol), de triphenylphosphine (6.98 g. 26.6 mmol) et d'imidazole (3.67 g, 53,3 mmol) dans la dimethylformamide (70 ml) à 800, on ajoute de l'iode (6.29 g, 24.8 mmol) avec agitation. Après 90 mn, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite ( < 40-50 ) au tiers de son volume initial et on ajoute de l'eau jusqu'au début d'opalescence. La solution est alors extraite par le toluène (3x75 ml) et concentrée sous pression réduite ( < 40-500) jusqu'à obtention d'un résidu sirupeux qui est dissout dans l'eau (250 ml).La solution aqueuse est traitée par la résine Amberlite IRN-150 (H+, OH-, 100 ml) pendant 12 mn. Après filtration, et lavage de la résine, on obtient un produit huileux (1,47 g) qui contient deux composants (c.c.m.

gel de silice, acétate d'éthyle-éthanol-eau 45:5:3, v/v) qui sont séparés sur colonne de gel de silice dans ce même solvant conduisant à 11 (870 mg) et au 3,6-anhydro-a-D-fructofuranose 6-désoxy-6 -iodo-B-D-fructofuranose 1,2':2.1'-dianhydride (12) obtenu sous la forme d'une mousse. Spectre de masse (F.a.b., glycérol, NaI): m/z 439 (98, (M+Na)+) 417 (100, (M+H)+).Données de r.m.n. (D20):13C (50.3 MHz), 5 102.0, 99.8 (C-2, 2'), 81.4, 81.0, 79.0, 78.1, 77.7, 75.4 (C-3, 4, 5, 3', 4', 5'), 71.4 (C-6), 64.7, 63.6 (C-l, 1'), 8.5(C-6'); 1H(400 MHz), 6 4.04 (pseudo s, H-5), 3.89 (dd, H-4, J3,4 2.4J4,5 0.6), 3.84 (dd, H-la, Jla lb 12.4, 5J1a,5 0.6), 3.65 (dd,
H-3, 3J3 50.4), 3.59 (d, H-1'a, J1'a,1'b 12.3), 3.57 (dd, H-4',
J3',4. 8.0, J4',5' 6.7). 3.41 (dd, H-6a, J5,6a 1.3, J6a.6b 8.9), 3.38 (td, H-5', J5',6'a5.1, J5',6'b 6.7), 3.34 (d, H-3'), 3.18 (d,H-6b, Jg,6b 0), 3.17 (d,H-lb), 3.05 (d, H-l'b), 2.94(dd, H-6'a d6'a,6'b 10.8) 2.87 (dd, H-6'b). Anal. Calc. pour C12H17I08: C, 34.62; H, 4.12; I, 30.51. Trouvé : C, 35.03; H, 3.91, I, 29.77.

L'hydrolyse de 11 (0.13 g, 0.45 mmol) dans l'eau (10 ml) en présence de résine Amberlite IRN-77 (H+) à 400 pendant 1 h, suivie de concentration de la solution aqueuse, conduit au 3,6-anhydro-Dfructose (13, 0.126 g, 97 %) obtenu sous forme d'un produit huileux. Données de r.m.n (D2O): 1H (200 MHz), 54.58 (d, H-3, J3 4 4.8), 4.40 (t, H-4, J4 5 4.8), 4.30 (pseudo s, 2H, H-la,lb), 4.23 (m, H-5), 3.87 (dd, H-6a, -5,6a 6.6, 6a,6b 8.6), 3.56 (dd, H-6b); 13C (50.3 MHz), 6211.8 (C-2), 85.9, 74.0, 72.7 (2C) (C-3,4,5,6), 68.1 (C-1).

La confirmation de la structure de (13) est obtenue par sa réduction par action du borohydrure de sodium dans l'eau qui conduit à un mélange équimoléculaire de 3,6-anhydro-D-glucitol et de 3,6- anhydro-D-mannitol caractérisés par leur spectres de r.m.n.

du 13C (voir J. Defaye, A. Gadelle et C. Pedersen, Carbohvdr. Res., 205 (1990) 191-202).

Exemple 6
Préparation du 6-amino-6-désoxy-a-D-fructofuranose 6-amino-6 désoxy-ss-D-fructofuranose 1,2' :2,1' -dianhydride (15).

A une solution de 6-chloro-6-désoxy-&alpha;-D-fructofuranose 6chloro- 6-désoxy-ss-D-fructofuranose 1,2' :2,1' -dianhydride (6, 0.34 g, 0.94 mmol) ou du dérivé tetra-O-acétylé correspondant (0.5 g, 0.94 mmol) dans la diméthylformamide (6 ml), on ajoute l'azidure de sodium (203 mg, 3.12 mmol). Le mélange réactionnel est chauffé à 1250 pendant 24 h, puis concentré sous pression réduite.Le résidu obtenu est réacétylé dans un mélange anhydride acétique-pyridine (1:1, 5 ml) pendant une nuit, et extrait de la manière habituelle, conduisant au 3,4-di-O-acétyl-6-azido-6-désoxy-a-D-fructofuranose 3,4-di-O-acétyl-6-azido-6-désoxy-ss-D-fructofuranose 1,2':2,1'- dianhydride, qui est recristallisé dans l'éthanol (413 mg, 81 %), p.f. 124-125 , (&alpha;)D+32 (c 1, chloroforme). Spectre de masse (F.a.b., alcool m-nitrobenzylique, NaI):m/z 565 (80, (M+Na)+).

Données de r.m.n. (CDC13):13C (50.3 MHz), 5 101.5, 99.4 (C-2, 2'), 81.6, 81.0, 79.6, 78.1, 76.3, 75.4 (C-3, 4, 5, 3', 4', 5'), 62.6, 61.4 (C-1, 1'), 53.6, 51.0 (C-6 6'); 1H (400 MHz), 55.26 (dd,
H-4', J3s4 6.9, J4.,5. 5.4), 5.14 (d, H-3, J3,4 1,7), 5.12 (d,H-3'), 4.84 (dd, H-4, J4,5 5.3), 4.08 (td, H-5, J4,5 5.3), 4.07 (ddd, H-5', J5',6'a 4.1, J5'6'b 7.7). 4.05 (d, H-la, fla lob 11.9), 4.02 (d, H-1'a, J1'a,1'b 11.9), 3.73 (d, H-lb), 3.55 (d, H-1'b).

3.54 (dd, H-6'a, J6'a,6'b 13.1), 3.53 (dd, H-6a, J6a,Gb 13.4), 3.46 (dd, H-6'b), 3.39 (dd, H-6b), 2.06, 2.02, 2.00, 2.00 (Ac). Anal.

Calc. pour C20H26N6Ol2 C, 44.28, H, 4.83, N,15.49. Trouvé : C, 44.40; H, 4.86; N, 15.42.

Le diazide acétylé précédent (150 mg, 0.276 mmol) est ensuite dissout dans le méthanol (7 ml) et additionné de méthanolate de sodium (H, 0.11 ml). Après 2 h à température ambiante, le mélange est neutralisé par passage sur un lit de résine Amberlite IRN-77 (H+) et concentré sous forme d'un sirop, le 6-azido-6-désoxy-a-Dfructofuranose 6-azido-6-désoxy-ss-D-fructofuranose 1,2':2,1'- dianhydride (14), qui cristallise dans l'acétate d'éthyle; p.f.

1440, (&alpha;)D+52 (c 0.75, acétone). Spectre de masse (F.a.b., thioglycérol, NaI): m/z 397 (100, (M+H)+). Données de 13C-r.m.n. (50.3
MHz, acétone-d6):6 103.3, 101.1 (C-2, 2'), 84.2, 82.6, 81.1, 80.6, 79.6, 77.4 (C-3, 4, 5, 3', 4', 5'), 63.8, 63.5 (C-1, 1'), 54.6, 52.6 (C-6, 6'). Anal. Calc. pour C12H18N608: C, 38.50; H, 4.85; N, 22.45. Trouvé : C, 38.44; H, 4.78; N, 22.57.

Le dérivé diaminé 15 est obtenu par réduction du diazide 14 (0.13 g, 0.35 mmol) dans un mélange de dioxane (10 ml) et de méthanol (2 ml), par la triphénylphosphine (0.53 g, 2 mmol) à 800 pendant 1 h sous azote. On ajoute ensuite de l'hydroxyde d'ammonium concentré (28 %, 0.5 ml). Après une nuit à cette même température, on concentre le solvant sous pression réduite ( < 400) et le résidu est trituré avec de l'eau. La triphénylphosphine et l'oxyde correspondant sont alors éliminés par filtration. Par concentration de la solution aqueuse on obtient 15 (106 mg, 91 %) sous la forme d'une mousse. Spectre de masse (F.a.b., glycérol, NaI):m/z 335 (18, (N+Na)+), 323 (100, (M+H)+). Données de 13C-r.m.n. (50,3 MHz, D2O): 5 103.3, 99,8 (C-2, 2'), 85.0, 82.6 (2C), 80.0, 78.0, 76.5 (C-3, 4, 5, 3', 4', 5'), 63.4, 62.7 (C-1, 1'), 44.8, 43.0 (C-6,6').

Note
Le 2,3-di-O-acétyl-6-azido-6-désoxy-a-D-fructofuranose 2,3-di
O-acétyl-6-azido-6-désoxy-ss-D-fructofuranose 1,2' :2,1' -dianhydride peut également être obtenu par action de l'azidure de sodium sur le 6-désoxy-6-iodo-a-D-fructofuranose 6-désoxy-6-iodo-ss-D-fructofura- nose 1,2':2,1'-dianhydride (7) dans la diméthylformamide. Dans ce cas, la réaction peut être réalisée en ramenant la température de chauffage à 800 pendant 24 h.Cependant, la réaction conduit également à formation simultanée de 6-azido-6-désoxy-a-D-fructofura- nose 6-désoxy-ss-D-threo-hex-5-enofuranose 1,2' :2,1' - dianhydride (env. 20 %) caractérisé sous la forme de son dérivé tetra-O-acétylé ; p.f. 116-1170 (éthanol), (a)D+150 (c 1, chloro- forme). Spectre de masse (E.a.b., alcool m-nitrobenzylique, NaI): m/z 522 (50, (M+Na)+), 500 (100, (M+H)+).Données de r.m.n. (CDC13): 13C (50.3
MHz), 6 154.8 (C-5'), 101.8, 98.9 (C-2, 2'), 87.0 (C-6'), 81.9, 81.0, 78.5, 74.3, 72.9 (C-3, 4, 5, 3',4'), 62.0 (2C, C-1, 1'), 51.1 (C-6); 1H (400 MHz), 6 5.92 (ddd, H-4', J3s4 7.5, J4.,6.a2 22
J4',6'b 1.8), 5.17 (d, H-3, J3,4 1.5), 5.06 (d, H-3'), 4.85 (dd,
H-4, J4,5 5.3), 4.55 (dd, H~6'a, 6'a,6'b 2.7), 4.17 (dd, H-6'b), 4.10 (td, H-5 J5,6a 2.6, J5,6b 5.3), 4.06 (d, H-l'a, J1'a,1'b 12.1), 4.02 (d, H-la,Jla lb 12.0), 3.75 (d, H-lb), 3.60 (d, H-l'b), 3.56 (dd, H-6a J6a,6b 13.4), 3.41 (dd, H-6b), 2.09, 2.06, 2.06, 2.03 (Ac) Anal. Calc. pour C20H25N3012: C, 48.10; H, 5.05; N, 8.41.

Trouvé : C, 48.27; H, 4.95; N, 8.51.

Exemple 7
6-Désoxy-6-heptylthio-a-D-fructofuranose 6-désoxy-6-heptylthio -ss-D-fructofuranose 1,2':2,1'-dianhydride (16).

Le 3,4-di-O-acétyl-6-chloro-6-désoxy-a-D-fructofuranose 3,4di-O-acétyl-6-chloro-6-désoxy-ss-D-fructofuranose 1,2' :2,1' -dianhy- dride (0.253 g, 0.7 mmol), obtenu comme décrit dans l'Exemple 3, est dissout dans la 1,3-diméthyl-3,4,5,6-tétrahydro-2(1H)-pyri- midinone (10 ml) et additionné de l-heptanethiol (0.37 g, 2.8 mmol) et de carbonate de sodium (0.297 g 2.8 mmol). Le mélange réactionnel est chauffé à 1250 pendant 24 h avec agitation magnétique, puis le solvant est concentré sous pression réduite ( < 65-700) et le résidu obtenu est réacétylé dans un mélange anhydride acétiquepyridine (1:1, 5 ml) pendant 1 nuit. Après extraction de la manière habituelle, on obtient une huile (0.36 g, 72 %) qui cristallise dans l'éthanol et correspond au dérivé tetra-O-acétylé de 16; p.f.

86-870, (cc)D +20 (c 1.1, chloroforme). Spectre de masse (F.a.b., alcool m-nitrobenzylique, Nal): m/z 743 (100, (M+Na)+), 721 (10, (M+H)+). Données de r.m.n. (CDC13): 13C(50.3 MHz), 6 101.0, 99.6 (C-2, 2'), 81.5, 81.4, 80.2, 79.9, 78.8, 76.2 (C-3, 4 5, 3', 4', 5'), 62.5, 61.7 (C-1, 1'), 36.0, 33.8 (C-6, 6'), 32.8, 32.1, 31.4 (2C), 29.3 (2C), 28.6 (2C), 28.4 (2C), 22.3 (2C), 13.8 (2C, CH2 heptyle); 1H (200 MHz), 6 5.32 (dd, H-4', J3' ,' 6.3, J4 5s4.7), 5.08 (d, H-3, J3 4 2.0), 5.03 (d, H-3'), 4.90 (dd, H-4, J4,5 5.9), 4.09 (td, H-5', Jg,161, 4.7, J5'.6'b 7.4), 4.08 (td, H-5, J5,6a, 2.7, J5,6b 5.9), 4.00 (d, H-la, Jla,lb 11.8), 3.98 (d, H-l'a, Jl'a,l'b 11.8), 3.61 (d, H-lb), 3.49 (d,H-l'b), 2.90-2.70 (m, 4H,
H-6a, 6b, 6'a, 6'b), 2.07, 2.02, 2.01, 2.00 (Ac).

La désacétylation du tetra-acétate précédent (200 mg, 0.28 mmol) dans le méthanol (8 ml) est réalisée par addition de méthanolate de sodium (M, 0.11 ml). Après 2 h, la solution est neutralisée par agitation avec une résine Amberlite IRN-77 (H+). La concentration du solvant conduit à 16 (150 mg, 98 %) obtenu sous forme d'un sirop. Données de 13C-r.m.n. (50.3 MHz, acétone-bg): 103.0, 100.0 (C-2, 2'), 84.1, 83.8, 82.5, 82.3, 80.2, 80.0 (C-3, 4, 5, 3', 4', 5'), 63.8, 63.5 (C-1, 1'), 37.2, 35.1 (C-6, 6'), 33.4, 32.9, 32.5 (2C), 30.4 (2C), 29.6 (2C), 29.5 (2C), 23.2 (2C), 14.4 (2C, CH2 heptyle).

Note
Le 6-désoxy-6-heptylthio-&alpha;-D-fructofuranose 6-désoxy-6-heptylthio-ss-D-fructofuranose 1,2':2,1'-dianhydride (16) peut être également obtenu par action du l-heptanethiol sur le 6-désoxy-6iodo-a-D-fructofuranose 6-désoxy-6-iodo-ss-D-fructofuranose 1,2': 2,1' -dianhydride (7) ou encore son dérivé tetra-O-acétylé. Dans ce cas, il est à noter que la réaction conduit également à formation d'un produit secondaire. Un mode opératoire type est décrit cidessous.

Le 3,4-di-O-acétyl-6-désoxy-6-iodo-a-D-fructofuranose 3,4-di0-acétyl-6-déxoxy-6-iodo-ss-D-fructofuranose 1,2': 2,1' -dianhydride (0.5 g, 0.7 mmol) est dissout dans la 1,3-diméthyl-3,4,5,6-tétra- hydro-2(1H)-pyrimidinone (10 ml) et additionné de l-heptanethiol (0.37 g, 2.8 mmol) et de carbonate de sodium (0.297 g, 2.8 mmol).

Le mélange réactionnel est chauffé à 700 pendant 24 h avec agitation. La solution est ensuite concentrée sous pression réduite ( < 60-700) et le résidu, qui contient deux composants (c.c.m, acétate d'éthyle-hexane 1:2), est séparé par chromatographie rapide en utilisant le mélange éluant acétate d'éthyle-hexane 2:5 conduisant au dérivé tétra-O-acétylé de 16 (310 mg, 62 %) et au 3,4-di-Oacétyl-6-désoxy- 6-heptylthio-a-D-fructofuranose 3,4-di-O-acétyl-6- désoxy-ss-D-threo- hex-5-enofuranose 1,2':2,1'-dianhydride (90 mg, 22 %); p.f. 95-960 (ethanol), (a)D+10 (c 0.65, chloroforme).

Spectre de masse (F.a.b., alcool m-nitrobenzylique, NaI): m/z 612 (100, (M+Na)+), 589 (25, (M+H)+). Données de r.m.n (CDC13): 13C(50.3 MHz), 6 154.8 (C-5'), 101.1, 99.0 (C-2,2'), 87.0 (C-6'), 81.5 (2C), 80.0, 74.3, 73.0 (C-3, 4, 5, 3', 4'), 62.3, 61.8 (C-1,1'), 33.9 (C-6), 32.9, 31.5, 29.4, 28.7, 28.5, 22.3, 13.8 (CH2 heptyle): : 1H (200 MHz), 6 5.92 (pseudo td, H-4', J3.4' 7.4, Jq'6'a 2.2, J4'6'b 1.8), 5.13 (d, H-3, 53,4 1.9), 5.05(d,H-3') 4.91 (dt,
H-4, J4,5 5.9), 4.54 (pseudo t, H-6'a, d6'a,6'b 2.8), 4.14 (dd,
H-6'b), 4.08 (dt, H-5, Js,6a 2.8, J5,6b 5.9), 4.05 (d, Hl'a, J1 lab 12,1). 3.98 (d,H-l'a, Jlaa,lsb 11.9), 3.67 (d, H-lb), 3.58 (d, H-l'b), 2.71 (m, 2H, H-6a, 6b), 2.08, 2.05, 2.03, 2.02 (Ac).

Claims (13)

REVENDICATIONS

1) Procédé de préparation de dianhydrides difructofuranosidiques liés 1.2':2,1' par l'intermédiaire d'un motif dispirodioxannique caractérisé par le fait que l'on met en solution un glucide, di-, oligo- ou polysaccharide, comportant au moins un motif structural fructofuranosyle lié en position anomérique , dans le poly(fluorure d'hydrogène)pyridinium dans des proportions variables.

2) Procédé de préparation de dérivés fonctionnalisés, notamment sur les positions alcool primaire, de l'a-D-fructofuranose ss-D-fructofuranose 1,2':2,1'-dianhydride caractérisé par le fait que l'on met en solution un glucide, di-, oligo- ou polysaccharide fonctionnalisé comportant au moins un motif structural fructofuranosyle lié en position anomérique, dans du poly(fluorure d'hydrogène) pyridinium.

3) Procédé selon la revendication 1 dans lequel le glucide précurseur est le saccharose ou au moins un fructooligosaccharide.

4) Procédé selon la revendication 2 dans lequel le composé fonctionnalisé précurseur est un 6.6'-didésoxy-6,6' -dihalosaccha- rose, en particulier le 6,6' -dichloro-6, 6' -didésoxy-saccharose ou le 6,6'-didésoxy-6,6'-diiodo-saccharose.

5) Nouveau précurseur selon la revendication 4, 6,6'-didésoxy 6,6' -diiodo-saccharose.

6) Procédé de préparation du 6,6'-diiodo-saccharose caractérisé en ce que l'on incorpore du saccharose en solution dans la ~,~-diméthylformamide et on ajoute de la triphénylphosphine de l'imidazole et de l'iode en quantité appropriée.

7) Nouveaux dérivés fonctionnalisés, notamment sur les positions alcool primaire, de l' -D-fructofuranose p-D-fructo- furanose 1,2':2,1'-dianhydride préparés selon le procédé de la revendication 2.

8) 6-Chloro-6-désoxy-a-D-fructofuranose 6-chloro-6-désoxy ss-D-fructofuranose 1,2':2,1'-dianhydride.

9) 6-Désoxy-6-iodo-a-D-fructofuranose 6-désoxy-6-iodo-P -D- fructofuranose 1.2' :2,1' -dianhydride.

10) 3,6-Anhydro-a-D-fructofuranose 3,6-anhydro-ss-D-fructo- furanose 1,2': 2,1-dianhydride.

11) 6-Azido-6-désoxy-&alpha;-D-fructofuranose 6-azido-6-désoxy-ss-D- fructofuranose 1,2':2,1'-dianhydride.

12) 6-Amino-6-désoxy-a-D-fructofuranose 6-amino-6-désoxy-ss-D- fructofuranose 1,2':2,1'-dianhydride.

13) 6-Désoxy-6-heptylthio-&alpha;-D-fructofuranose 6-désoxy-6-hep tylthio-ss-D-fructofuranose 1,2': 2,1'-dianhydride.