FR2666227A1 - Therapeutic composition, in particular for the treatment of complaints of the buccal cavity - Google Patents
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Abstract
Description
La présente invention concerne une composition thérapeutique notamment pour le traitement des affections de la cavité buccale
Plus spécialement l'invention concerne une composition, et sa forme galénique, en vue du traitement local des infections de la muqueuse buccale et l'oropharynx, notamment des aphtes, stomatites, gingivites et lésions odontostomatologiques.The present invention relates to a therapeutic composition especially for the treatment of diseases of the oral cavity
More particularly, the invention relates to a composition, and its dosage form, for the local treatment of infections of the oral mucosa and the oropharynx, including canker sores, stomatitis, gingivitis and odontostomatological lesions.
L'invention concerne encore plus spécialement l'utilisation spécifique, à titre de produit actif, éventuellement auxiliaire, de menthol sous une forme séquestrée aboutissant à une inclusion de la molécule de menthol permettant d'obtenir et de développer des propriétés thérapeutiques spécifiques et nouvelles.The invention more particularly relates to the specific use, as an active product, optionally auxiliary menthol in a sequestered form resulting in an inclusion of the menthol molecule to obtain and develop specific therapeutic properties and new.
On connaît déjà une composition synergétique pour le traitement des infections de la cavité buccale et associant le lyzozyme et la vitamine B6 (pyridoxine) notamment sous forme de chlorhydrate.A synergistic composition is already known for the treatment of infections of the oral cavity and associating lyzozyme and vitamin B6 (pyridoxine), especially in the hydrochloride form.
Une préparation de ce type permet notamment une action conjuguée et synergétique du lysozyme pour son activité antibactérienne à l'action cicatrisante de la vitamine B6.A preparation of this type makes it possible in particular a combined and synergistic action of lysozyme for its antibacterial activity with the healing action of vitamin B6.
I1 est apparu souhaitable de compléter le traitement global par l'apport d'une activité analgésique locale et antiseptique qui sont les propriétés bien connues du menthol.
On sait en effet que le menthol ou méthyl 1-isopropyl 4cyclohexanol 3 de formule développée ci-après:
présente des propriétés bien connues dans la pharmacopée pour son activité antiseptique, décongestive et anesthésique qui le font indiquer traditionnellement dans les affections notamment des voies respiratoires, de la cavité buccale et du parodonte.It has been found desirable to supplement the overall treatment by providing local analgesic and antiseptic activity which are the well-known properties of menthol.
It is known in fact that menthol or methyl 1-isopropyl 4cyclohexanol 3 of formula developed below:
has properties well known in the pharmacopoeia for its antiseptic, decongestive and anesthetic activities that make it indicate traditionally in diseases including respiratory tract, oral cavity and periodontium.
La toxicité du menthol est bien connue et la dose létale admise se situe à un niveau de I gramme par un kilogramme de poids corporel.The toxicity of menthol is well known and the lethal dose allowed is at a level of 1 gram per kilogram of body weight.
Administré per os, l'absorption du menthol dans l'organisme est rapide, le menthol étant éliminé par les voies biliaires et urinaires sous forme de dérivés glycuroconjugués.Administered orally, absorption of menthol in the body is rapid, menthol being eliminated by the bile and urinary tract in the form of glucuronide derivatives.
Le menthol étant très volatil son inclusion dans une préparation thérapeutique stable sous une forme galénique adaptée à la cavité buccale laisse peu de choix aux pharmaciens.Menthol being very volatile its inclusion in a stable therapeutic preparation in a dosage form adapted to the oral cavity leaves little choice for pharmacists.
Traditionnellement le menthol est utilisé pour ses propriétés médicamenteuses sous forme d'inclusion dans un sucre cuit, aboutissant à la forme de dragées à sucer.Traditionally menthol is used for its medicinal properties in the form of inclusion in a cooked sugar, resulting in the form of sugared almonds.
Or cette présentation outre qu'elle n'assure pas une stabilité du menthol et par conséquent une date de péremption du produit suffisamment éloignée, présente l'inconvénient d'apporter dans la cavité buccale une source de troubles et de perturbations à l'encontre du système dentaire par la présence d'un produit hautement cariogène, réprouvé par une préoccupation d'une saine odontologie.However, this presentation, besides not ensuring a stability of the menthol and consequently a product expiry date sufficiently distant, has the disadvantage of bringing into the oral cavity a source of disturbances and disturbances to the patient. dental system by the presence of a highly cariogenic product, disapproved by a concern for a healthy odontology.
Si l'on écarte le procédé de fixation du menthol consistant à la piéger dans une masse de glucides, on se heurte alors aux problèmes liés à la volatilité du produit et à la necessité d'en assurer d'une part une stabilité dans la préparation galénique stockée et d'autre part d'assurer une libération lente, régulière et progressive du menthol in situ lors de l'administration du produit.If we remove the menthol fixation process by trapping it in a mass of carbohydrates, we then come up against the problems related to the volatility of the product and the need to ensure on one hand a stability in the preparation and, on the other hand, to ensure a slow, regular and progressive release of menthol in situ during the administration of the product.
L'invention répond à cet objet et résoud le problème du stockage et de la libération du produit actif constitué par le menthol lors de l'administration per os, tout en évitant les inconvénients des substrats cariogènes résultant des préparations galéniques antérieures.The invention responds to this object and solves the problem of storage and release of the active product constituted by menthol during oral administration, while avoiding the disadvantages of cariogenic substrates resulting from prior galenic preparations.
Il a en effet été constaté de façon surprenante que le menthol, produit volatil, était stabilisé par inclusion dans la cyclodextrine dans des conditions permettant d'obtenir une préparation galénique du produit assurant une stabilisation immédiate du menthol sur son substrat et sa stabilisation dans le temps.It has indeed been surprisingly found that menthol, a volatile product, was stabilized by inclusion in the cyclodextrin under conditions making it possible to obtain a galenic preparation of the product ensuring an immediate stabilization of menthol on its substrate and its stabilization over time. .
Et plus spécialement il a été constaté aux termes des essais et expérimentations auxquels il a été procédé par Le demandeur que le menthol inclus dans son substrat de cyclodextrine permettait de résister aux phases agressives de préparations industrielles correspondant notamment à la mise en comprimés.And more particularly it was found under the tests and experiments which was carried out by the applicant that the menthol included in its cyclodextrin substrate was resistant to aggressive phases of industrial preparations including tabletting.
On sait en effet que la compression de la composition produit en premier lieu un échauffement de l'ensemble susceptible d'aboutir à une élévation thermique elle-même risquant de provoquer la sublimation du menthol.It is known in fact that the compression of the composition first produces a heating of the assembly likely to result in a thermal rise itself likely to cause the sublimation of menthol.
De plus la phase de compression utilisant des pressions de l'ordre de 4 à 5 tonnes par cm2, risquait de provoquer l'écrasement de la structure cyclique de la cyclodextrine et par conséquent une fuite du composé d'inclusion à savoir le menthol.In addition the compression phase using pressures of the order of 4 to 5 tons per cm 2, could cause the crushing of the cyclic structure of the cyclodextrin and therefore leakage of the inclusion compound namely menthol.
Or les essais ont permis de constater que le menthol était apte non seulement à être conservé dans le temps sans perte décelable mais résistait aux phases de compression correspondant à la mise en comprimés de la préparation.However, the tests have shown that menthol was able not only to be stored over time without detectable loss but resisted the compression phases corresponding to the tabletting of the preparation.
Dans ces conditions on obtient par la préparation galénique selon l'invention un produit totalement nouveau à savoir une composition synergétique incorporant du menthol stable dans le temps et stable sous sa forme de comprimé à administration orale et notamment sous forme de comprimé sublingual.Under these conditions, the galenic preparation according to the invention provides a completely new product, namely a synergistic composition incorporating menthol that is stable over time and stable in the form of an oral tablet and in particular in the form of a sublingual tablet.
L'utilisation du menthol en tant que produit aromatisant comporte un avantage dans le cadre de la pastille à sucer.The use of menthol as a flavoring product has an advantage in the context of the lozenge to be sucked.
Dans la mesure cependant où le menthol constitue non seulement un aromatisant mais un principe actif, il est nécessaire de maintenir et de garantir au niveau de l'administration du produit la présence du principe actif dans sa teneur; dans la mesure où il convient d'assurer la présence du produit actif au niveau de l'administration, on en serait réduit à compenser les pertes éventuelles en cours de stockage par un surdosage empirique aboutissant en fait à une teneur indéfinie au moment de l'administration, cette teneur étant en fait dépendante de la durée du stockage et par conséquent de la perte.However, insofar as menthol is not only a flavoring agent but an active ingredient, it is necessary to maintain and guarantee the presence of the active ingredient in the content of the product; to the extent that it is necessary to ensure the presence of the active product at the level of administration, it would be reduced to compensate for any losses during storage by empirical overdose resulting in fact in an indefinite content at the time of the administration, this content being in fact dependent on the duration of the storage and consequently of the loss.
Ces conditions de présentation ne sont pas pharmaceutiquement acceptables.These presentation conditions are not pharmaceutically acceptable.
Or l'art antérieur connaissait peu de procédé permettant d'assurer et de garantir la présence du menthol dans une présentation galénique stable dans le temps jusqu'à la phase d'administration orale.However, the prior art knew little method for ensuring and guaranteeing the presence of menthol in a stable dosage presentation in time to the oral administration phase.
Si l'on écarte l'inclusion du menthol dans un sucre cuit, qui comporte les désavantages exposés ci-dessus et liés à la nature cariogènique du support, on a tenté de stabiliser le menthol par micro-encapsulation, le menthol étant enrobé dans un agent filmogène; il a été constaté cependant que cette technique reste difficile à maîtriser; elle n'autorise qu'un rendement faible et est onéreuse; elle ne peut être envisagée que pour des produits traités par charge importante, ce qui n'est pas le cas des spécialités à administration orale du type auquel ressortitl'invention; de sorte que la microencapsulation n'a pu être retenue.If we exclude the inclusion of menthol in a cooked sugar, which has the disadvantages described above and related to the cariogenic nature of the support, we tried to stabilize menthol by microencapsulation, menthol being coated in a film-forming agent; however, it has been found that this technique remains difficult to control; it only allows a low return and is expensive; it can only be considered for products treated with a large load, which is not the case for oral specialties of the type to which the invention relates; so that microencapsulation could not be retained.
L'adsorption sur silice n'a pas davantage été couronnée de succès, les pertes en produit actif étant importantes à terme.The adsorption on silica has not been successful either, the losses of active product being significant in the long term.
En outre selon une particularité de l'invention on obtient un résultat surprenant lié à une interaction entre le lysozyme et le menthol grace à la séquestration ou à l'inclusion du menthol dans son substrat de cyclodextrine, lequel assure ainsi une protection et un isolement physique des deux éléments dont la synergie se trouve ainsi préservée.In addition, according to one particularity of the invention, a surprising result is obtained related to an interaction between lysozyme and menthol thanks to the sequestration or the inclusion of menthol in its cyclodextrin substrate, which thus ensures protection and physical isolation. of the two elements whose synergy is thus preserved.
On risque en effet de constater une interaction du menthol sur le lyzozyme dans la composition si les deux produits devaient être mis en présence l'un de l'autre; et il en est de même de la vitamine B6 (pyridoxine) sensible comme le lyzozyme à une action potentielle du menthol.There is indeed a risk of an interaction of menthol on the lysozyme in the composition if the two products were to be brought into contact with each other; and the same is true of vitamin B6 (pyridoxine) sensitive as lyzozyme to a potential action of menthol.
Mais le menthol étant encastré et inclus dans son enveloppe de cyclodextrine se trouve en fait isolé des autres composants et on évite ainsi toute interaction prématurée lors de phases de fabrication et de stockage. But the menthol being embedded and included in its cyclodextrin envelope is in fact isolated from other components and thus avoids any premature interaction during manufacturing and storage phases.
Le menthol se trouve au contraire libéré seulement en milieu aqueux, c'est-à-dire dans le milieu salivaire de la cavité buccale où il se libère progressivement en même temps que les autres composés.Menthol is instead released only in aqueous medium, that is to say in the salivary medium of the oral cavity where it is released gradually at the same time as the other compounds.
On assure ainsi une libération lente et progressive des éléments composants, chacun étant préservé pendant la phase de stockage de toute action négative des autres composants et les composants étant ainsi aptes à être livrés progressivement depuis leur support à l'état naissant pour developper leur effet synergétique dans le milieu ciblé.This ensures a slow and progressive release of the component elements, each being preserved during the storage phase of any negative action of the other components and the components thus being able to be delivered gradually from their support to the nascent state to develop their synergistic effect in the targeted environment.
Et à cet effet l'invention est caractérisée en ce qu'on prépare une composition thérapeutique, notamment pour le traitement des affections de la cavité buccale et cette composition comporte à titre de produit actif, éventuellement auxiliaire, à action analgésique et antiseptique, du menthol sous forme complexée dans un substrat de cyclodextrine.And for this purpose the invention is characterized in that a therapeutic composition is prepared, in particular for the treatment of diseases of the oral cavity and this composition comprises as an active product, optionally auxiliary, with analgesic and antiseptic action, menthol in complexed form in a cyclodextrin substrate.
Les cyclodextrines bien connues sont constituées d'une macromolécule à base d'un motif glucosique et formant un cycle.The well known cyclodextrins consist of a macromolecule based on a glucosic unit and forming a ring.
Une représentation sous forme d'une formule développée dans l'espace est présentée à la figure 1 qui concerne plus spécialement les ss cyclodextrines, caractérisées par un nombre de motifs glucosiques égal à 7 (par opposition aux cyclodextrines comportant un nombre de motif égal à 6 et aux t cyclodextrines dont le nombre de motifs de base est de 8). A representation in the form of a formula developed in space is presented in FIG. 1, which more particularly concerns ss cyclodextrins, characterized by a number of glucosic units equal to 7 (as opposed to cyclodextrins comprising a number of units equal to 6 and t cyclodextrins with a base number of 8).
Les propriétés séquestrantes des cyclodextrines sont connues et on a décrit le phénomène d'inclusion d'une molécule notamment organique à l'intérieur de la couronne (de forme générale tronconique)que représente le cycle de la molécule de cyclodextrine.The sequestering properties of the cyclodextrins are known and the phenomenon of inclusion of a molecule especially organic inside the ring (generally frustoconical) that represents the cycle of the cyclodextrin molecule has been described.
Comme on le voit sur la figure 1, les motifs alcooliques OH débordant vers l'extérieur du cycle donnent à la macromolécule de cyclodextrine une bonne affinité pour l'eau de sorte que la molécule de cyclodextrine est hydrophile par sa paroi extérieure tandis que la cavité intérieure est hydrophobe.As can be seen in FIG. 1, the alcoholic units OH outflowing out of the cycle give the cyclodextrin macromolecule a good affinity for water so that the cyclodextrin molecule is hydrophilic through its outer wall while the cavity Inner is hydrophobic.
Cette propriété permet par conséquent d'utiliser les cyclodextrines pour piéger de nombreux composés organiques de faible poids moléculaire.This property therefore makes it possible to use cyclodextrins to trap many low molecular weight organic compounds.
Grâce à l'invention on dispose ainsi d'une méthode de présentation et d'administration du menthol en tant que produit actif principal ou adjuvant, notamment dans le cadre des indications concernant la cavité buccopharyngée.Thanks to the invention there is thus a method of presentation and administration of menthol as the main active ingredient or adjuvant, especially in the context of the indications for the oral cavity oropharyngeal.
L'invention concerne également la présentation galénique constituée par la composition thérapeutique définie ci-dessus et caractérisée notamment par le conditionnement de la composition synergétique du menthol complexé dans une cyclodextrine avec d'autres produits actifs, sous forme de pastilles à sucer. The invention also relates to the pharmaceutical presentation consisting of the therapeutic composition defined above and characterized in particular by conditioning the synergistic composition of menthol complexed in a cyclodextrin with other active products, in the form of lozenges to be sucked.
Et plus spécialement l'ensemble de cette présentation galénique est obtenu par compression.And more especially the whole of this galenic presentation is obtained by compression.
On choisit avantageusement parmi les cyclodextrines la 0 cyclodextrine.The cyclodextrin is advantageously chosen from cyclodextrin.
La composition comportera en outre avantageusement une association synergétique du menthol complexé dans la ycyclodextrine et du lysozyme.The composition will also advantageously comprise a synergistic combination of menthol complexed in ycyclodextrin and lysozyme.
Et plus particulièrement encore la composition selon l'invention comporte une association synergétique de menthol complexé dans la cyclodextrine, du lysozyme et de la pyridoxine, ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables.And more particularly still the composition according to the invention comprises a synergistic combination of menthol complexed in cyclodextrin, lysozyme and pyridoxine, or their pharmaceutically acceptable salts.
Et le lysozyme et la pyridoxine seront avantageusement présentés sous forme de chlorhydrate.And lysozyme and pyridoxine will advantageously be presented as hydrochloride.
On utilisera encore de préférence le menthol sous forme de menthol naturel et constitué de la forme lévogyre ou lévomenthol.Menthol in the form of natural menthol and consisting of the levorotatory or levomenthol form is preferably used.
Le menthol et la cyclodextrine seront présentés dans un rapport voisin du rapport stoechiométriqueéquimoléculairev correspondant à un rapport pondéral menthol/cyclodextrine + menthol compris entre 0,10 et 0,12. Menthol and cyclodextrin will be presented in a ratio close to the equimolecular stoichiometric ratio corresponding to a menthol / cyclodextrin + menthol weight ratio of between 0.10 and 0.12.
Le produit selon l'invention est caractérisé de façon plus précise par la composition pondérale suivante:
Pyridoxine chlorhydrate : une partie
Lysozyne chlorhydrate : entre 1,5 et 2,5 parties
Lévomenthol : entre 0,05 et 0,15 parties 0 Cyclodextrine : entre 0,5 et 1,5 parties
Dans le cadre d'une présentation galénique sous forme de pastilles à sucer notamment de type sub-lingual, la spécialité thérapeutique selon 1 invention comporte la composition pondérale suivante::
Pyridoxine (chlorhydrate) entre 1 et 100 mg
Lsozyme (chlorhydrate) entre 1 et 100 mg
Lévomenthol entre 0,1 et 35 mg (3 Cyclodextrine entre 4 et 15 mg
Selon une autre caractéristique de l'invention la préparation est conditionnée sous forme de comprimés, on incorpore des adjuvants choisis dans la famille comportant l'acide citrique anhydre, la silice colloïdale anhydre, l'aspartam, le stéarate de magnésium et le sorbitol. The product according to the invention is characterized more precisely by the following weight composition:
Pyridoxine hydrochloride: a part
Lysozyne hydrochloride: between 1.5 and 2.5 parts
Levomenthol: between 0.05 and 0.15 parts 0 Cyclodextrin: between 0.5 and 1.5 parts
In the context of a galenic presentation in the form of lozenges to be sucked, especially of the sub-lingual type, the therapeutic specialty according to the invention comprises the following weight composition:
Pyridoxine hydrochloride between 1 and 100 mg
Lsozyme (hydrochloride) between 1 and 100 mg
Levomenthol between 0.1 and 35 mg (3 Cyclodextrin between 4 and 15 mg
According to another characteristic of the invention, the preparation is packaged in the form of tablets, admixtures selected from the family comprising anhydrous citric acid, anhydrous colloidal silica, aspartame, magnesium stearate and sorbitol are incorporated.
Et un exemple de réalisation d'un comprimé conforme à l'invention peut être défini comme suit:
<tb> <SEP> QUANTITE
<tb> NOM <SEP> DES <SEP> COMPOSANTS
<tb> <SEP> mg/cp <SEP> % <SEP> m/m
<tb> Composants <SEP> actifs:
<tb> <SEP> Pyridoxine <SEP> Chlorhy
<tb> <SEP> drate.............. <SEP> 10,00 <SEP> 5,00
<tb> <SEP> Lysozyme <SEP> Chlorhy
<tb> <SEP> drate.............. <SEP> 20,00 <SEP> 10,00
<tb> <SEP> Lévomenthol........ <SEP> 0,90 <SEP> 0,45
<tb> Antres <SEP> composants:
<tb> <SEP> B-cyclodextrine.... <SEP> 6,65 <SEP> 3,325
<tb> <SEP> Silica <SEP> colloïdale
<tb> <SEP> Anhydre............ <SEP> 0,30 <SEP> 0,40
<tb> <SEP> Stéarate <SEP> de <SEP> magné
<tb> <SEP> sium............... <SEP> 1,00 <SEP> 0,50
<tb> <SEP> Sorbitol <SEP> q.s.p.....<SEP> 1 <SEP> cp <SEP> 100 <SEP> %
<tb> <SEP> de
<tb> <SEP> 200 <SEP> mg
<tb>
La description qui suit fournit d'autres caractéristiques et avantages de l'invention en se référant aux dessins annexés dans lesquels:
La figure 1 donne une représentation correspondant d'une part à une formule développée de la molécule de cyclodextrine ainsi qu'à une représentation schématique de cette molécule.<tb><SEP> QUANTITY
<tb> NAME <SEP> OF <SEP> COMPONENTS
<tb><SEP> mg / cp <SEP>% <SEP> m / m
<tb> Active <SEP> components:
<tb><SEP> Pyridoxine <SEP> Chlorhy
<tb><SEP> drate .............. <SEP> 10.00 <SEP> 5.00
<tb><SEP> Lysozyme <SEP> Chlorhy
<tb><SEP> drate .............. <SEP> 20.00 <SEP> 10.00
<tb><SEP> Levomenthol ........ <SEP> 0.90 <SEP> 0.45
<tb> Antres <SEP> components:
<tb><SEP> B-cyclodextrin .... <SEP> 6.65 <SEP> 3,325
<tb><SEP> Silica <SEP> Colloidal
<tb><SEP> Anhydrous ............ <SEP> 0.30 <SEP> 0.40
<tb><SEP> Stearate <SEP> of <SEP> Magnesium
<tb><SEP> sium ............... <SEP> 1.00 <SEP> 0.50
<tb><SEP> Sorbitol <SEP> qsp .... <SEP> 1 <SEP> cp <SEP> 100 <SEP>%
<tb><SEP> of
<tb><SEP> 200 <SEP> mg
<Tb>
The following description provides other features and advantages of the invention with reference to the accompanying drawings in which:
FIG. 1 gives a representation corresponding on the one hand to a structural formula of the cyclodextrin molecule as well as to a schematic representation of this molecule.
Les figures 2A et 2B donnent une représentation de la libération sur le site de la molécule de menthol en milieu aqueux (salivaire).Figures 2A and 2B show a representation of the release on the site of the menthol molecule in an aqueous medium (salivary).
Les cyclodextrine sont connues depuis près d'un siècle et ont été isolées à partir des produits de dégradation de l'amidon en 1891 par Villiers.Cyclodextrin has been known for nearly a century and was isolated from starch degradation products in 1891 by Villiers.
Ces produits sont présents dans la nature et peuvent être préparés à partir d'amidon ou fécule extrait du blé, de mais, pommes de terre, riz etc...These products are present in nature and can be prepared from starch or starch extracted from wheat, corn, potatoes, rice etc ...
On sait que l'amidon est constitué d'un enchaînement de motifs de glucose. Starch is known to consist of a chain of glucose units.
Et les cyclodextrines sont des composés annulaires formés de différents nombres de cycles de glucopyranose liés en (1-4).And cyclodextrins are ring compounds formed of different numbers of (1-4) -linked glucopyranose rings.
Les figures 1 et 2 montrent la réalisation dans l'espace du cycle et la cavité intérieure qu'elle réalise.Figures 1 and 2 show the realization in the space of the cycle and the interior cavity that it realizes.
Cette formation dans l'espace donne ainsi à la molécule de cyclodextrine une forme de couronne légèrement tronconique dont la zone intérieure définit une cavité permettant une inclusion ou une micro-encapsulation d'un nombre important de produits notamment de composés organiques de faible poids moléculaire.This formation in space thus gives the cyclodextrin molecule a slightly frustoconical crown shape whose inner zone defines a cavity allowing inclusion or microencapsulation of a large number of products including low molecular weight organic compounds.
La formation des complexes d'inclusion solide peut être détectée par différentes méthodes physiques telles que l'analyse aux rayons X, la résonnance magnétique nucléaire, la spectrophotométrie infra-rouge, l'analyse thermique différentielle ou les mesures de conduction électrique.The formation of solid inclusion complexes can be detected by different physical methods such as X-ray analysis, nuclear magnetic resonance, infra-red spectrophotometry, differential thermal analysis or electrical conduction measurements.
Cette étude permet d'établir une représentation géométrique assez précise de l'inclusion.This study makes it possible to establish a fairly precise geometrical representation of the inclusion.
Une propriété intéressante des cyclodextrines est donc leur capacité à former des composés d'inclusion avec une grande variété de produits qui sont par ailleurs peu solubles dans l'eau; les cyclodextrines sont donc intéressantes en ce qu'elles peuvent servir de molécules "hôtes" à de nombreuses substances, pour lesquelles la seule condition de "réceptivité" est de pouvoir s'adapter entièrement, ou même seulement partiellement à la cavité formée par les cyclodextrines.An interesting property of cyclodextrins is their ability to form inclusion compounds with a wide variety of products that are otherwise poorly soluble in water; cyclodextrins are therefore interesting in that they can serve as "host" molecules for many substances, for which the only condition of "receptivity" is to be able to adapt completely, or even only partially to the cavity formed by the cyclodextrins .
L'inclusion dans les cyclodextrines constitue ainsi une véritable "encapsulation" moléculaire, ce qui a pour effet de changer considérablement les propriétés physico-chimiques et même biologiques de la molécule ainsi piégée.Inclusion in cyclodextrins thus constitutes a true "encapsulation" molecular, which has the effect of significantly changing the physicochemical and even biological properties of the molecule thus trapped.
L'ensemble ainsi obtenu possède des propriétés de stabilité améliorées notamment de résistance à la chaleur et de diminution sensible de la volatilité, démontrée par une mesure du point d'ébullition ou du point de vaporisation.The assembly thus obtained has improved stability properties including heat resistance and significant decrease in volatility, demonstrated by a measurement of the boiling point or the point of vaporization.
Par ailleurs l'encapsulation par les cyclodextrines améliore la stabilité par résistance à la chaleur mais également en améliorant la résistance à l'oxydation.Moreover encapsulation by cyclodextrins improves stability by heat resistance but also by improving the resistance to oxidation.
La toxicité des cyclodextrines est extrêmement faible, voire nulle puisque les cyclodextrines sont considérées dans de nombreux pays comme un simple amidon modifié dont l'emploi dans les produits alimentaires est autorisé au même titre que l'amidon; en France les cyclodextrines peuvent être utilisées comme support d'arômes (autorisation légale Février 1987 utilisation dans les denrées alimentaires dose: 10 mg par kilo par jour soit environ 700 mg par jour pour un homme de 70 kg). The toxicity of cyclodextrins is extremely low, even nil, since cyclodextrins are considered in many countries as a simple modified starch whose use in foodstuffs is authorized in the same way as starch; in France cyclodextrins can be used as a flavor carrier (legal authorization February 1987 use in foodstuffs dose: 10 mg per kilogram per day or about 700 mg per day for a man of 70 kg).
L'ensemble de ces propriétés est avantageusement mis en oeuvre dans le cadre de la réalisation de l'invention pour son application spécifique au menthol dans le cadre d'une formulation d'une spécialité thérapeutique à indication orientée sur la cavité buccopharyngée et utilisant par ailleurs les propriétés cicatrisantes de la pyridoxine d'une part et l'activité bactériostatique et antiseptique du lysozyme.All of these properties are advantageously used in the context of the embodiment of the invention for its specific application to menthol in the context of a formulation of a therapeutic specialty with an indication oriented on the buccopharyngeal cavity and using, moreover, the healing properties of pyridoxine on the one hand and the bacteriostatic and antiseptic activity of lysozyme.
Le menthol, séquestré ou encapsulé dans la cyclodextrine permet de résoudre le problème posé par l'apport dans la formulation spécifiée, d'un agent analgésique ou anesthésique local, tout en évitant de recourir à un volumineux substrat sucré, source de perturbations cariogèniques au niveau dentaire.Menthol, sequestered or encapsulated in the cyclodextrin, solves the problem posed by the addition of a local analgesic or anesthetic agent to the specified formulation, while avoiding the use of a bulky, sugary substrate which is a source of cariogenic disturbances at the level of the patient. dental.
Les tentatives d'apporter à une spécialité associant le lysozyne et la pyridoxine, le complément d'activité synergétique du menthol, n'avaient pu être résolues en raison de la volatilité du menthol, dès lors que l'on excluait l'utilisation d'un substrat cariogène.Attempts to provide a specialty that combines lysozyne and pyridoxine, the complement synergistic activity of menthol, could not be resolved because of the volatility of menthol, since it excluded the use of a cariogenic substrate.
En effet la volatilité du menthol en dehors de toute stabilisation dans un sucre entraînait une péremption extrêmement rapide du produit.Indeed the volatility of menthol apart from any stabilization in a sugar resulted in an extremely fast expiration of the product.
Les tentatives d'incorporer le menthol par compression sur un support d'adsorption, pulvérulent telle que la silice, ce sont révélées inefficaces. Attempts to incorporate menthol by compression on a powdery adsorption support such as silica have been shown to be ineffective.
Or le recours à un substrat d'encapsulation telles que les cyclodextrines permet de stabiliser le produit actif (le menthol) par conséquent d'en maintenir la disponibilité tout au long du stockage jusqu'à la phase d'administration; de plus la libération progressive du menthol dans le milieu salivaire assure une action étalée dans le temps de ce produit et assure l'effet de synergie par les actions conjuguées du menthol aux autres produits actifs constitués du lysozyme et de la pyrodoxine.Now, the use of an encapsulation substrate such as cyclodextrins makes it possible to stabilize the active product (menthol) and consequently to maintain its availability throughout the storage until the administration phase; in addition, the progressive release of menthol in the salivary medium ensures a temporal action of this product and ensures the synergistic effect by the conjugated actions of menthol to other active products consisting of lysozyme and pyrodoxine.
Ceci tout en excluant le recours à des sucres cariogènes.This while excluding the use of cariogenic sugars.
On utilise de préférence dans le cadre de la présente invention le menthol naturel qui est le composé lévogyre (le menthol de synthèse étant un mélange équimoléculaire des variétés dextrogyres et lévogyres ou racémique
Il va sans dire que le choix de la forme lévogyre n'est pas critique, le menthol dextrogyre ou le mélange racémique pourrait également être mis en oeuvre.In the context of the present invention, it is preferable to use the natural menthol which is the levorotatory compound (the synthetic menthol being an equimolecular mixture of the dextrorotatory and levorotatory or racemic varieties).
It goes without saying that the choice of the levorotatory form is not critical, the dextrorotatory menthol or the racemic mixture could also be implemented.
Les figures 2a et 2b montrent une représentation schématique de l'inclusion d'une molécule de menthol dans la couronne de cyclodextrines. Figures 2a and 2b show a schematic representation of the inclusion of a menthol molecule in the ring of cyclodextrins.
On voit que la fixation de la molécule de menthol se fait notamment par une liaison du type "liaison hydrogène" au niveau des motifs alcooliques respectivement du menthol et de la cyclodextrine à la base de la couronne tronconique, figure 2a.It can be seen that the fixing of the menthol molecule is effected in particular by a "hydrogen bond" type bond at the level of the alcoholic units of menthol and cyclodextrin, respectively, at the base of the frustoconical crown, FIG. 2a.
En présence d'eau, notamment dans le milieu salivaire que rencontre le comprimé en cours de succion, l'eau du milieu provoque la rupture de la faible liaison menthol-cyclodextrine en recréant des nouvelles liaisons hydrogènes entre les molécules d'eau présentes dans le milieu et les motifs alcooliques respectivement du menthol et des cyclodextrines.In the presence of water, especially in the salivary medium encountered by the tablet being sucked, the water of the medium causes the rupture of the weak menthol-cyclodextrin bond by recreating new hydrogen bonds between the water molecules present in the water. medium and the alcoholic motifs respectively of menthol and cyclodextrins.
La fabrication des comprimés selon la formulation de l'invention ne pose pas de problème spécifique et peut être présentée comme suit:
Le menthol est incorporé dans la /3cyclodextrine dans un rapport de poids à poids de 10 à 15% (12,5% de moyenne).The manufacture of tablets according to the formulation of the invention does not pose a specific problem and can be presented as follows:
Menthol is incorporated in 3-cyclodextrin in a weight to weight ratio of 10 to 15% (12.5% average).
La teneur théorique du menthol dans la 0 cyclodextrine peut varier de 100 à 140 mg/g.The theoretical content of menthol in the cyclodextrin can vary from 100 to 140 mg / g.
La teneur obtenue varie entre 70 et 140 mg/g (exemples trouvés: 82 - 96 - 94 - 95 - 81,9 - 88,7 - 90,5 - 86,6 81,6 mg/g). The obtained content varies between 70 and 140 mg / g (examples found: 82 - 96 - 94 - 95 - 81.9 - 88.7 - 90.5 - 86.6 81.6 mg / g).
Un mode de préparation de la forme galénique est présenté ciaprès à titre d'exemple:
Inclusion au niveau industriel du menthol dans le substrat de cyclodextrine 1 - Peser un ballon (soit T son poids).One way of preparing the dosage form is shown below as an example:
Industrial inclusion of menthol in the cyclodextrin substrate 1 - Weigh a balloon (ie T its weight).
Peser dans ce ballon 1,375 kg de menthol. Weigh in this ball 1,375 kg of menthol.
Faire fondre ce menthol à basse température (37 à 420C
environ).Melt this menthol at low temperature (37 to 420C
about).
2 - Dans un mélangeur malaxeur, mouiller 11 kg de cyclodex
trine avec 4070 g d'eau, de façon à obtenir une pâte.2 - In a mixing mixer, wet 11 kg of cyclodex
trine with 4070 g of water, so as to obtain a paste.
Temps de mélange: 6 minutes 3 - Ajouter lentement à la pâte de cyclodextrine le menthol
fondu.Mixing time: 6 minutes 3 - Add slowly to the cyclodextrin paste menthol
molten.
Cette addition se fait en 3 minutes. This addition is done in 3 minutes.
Continuer le malaxage pendant 2 minutes jusqu'à l'obtention
de perles de cyclodextrine mentholées.Continue mixing for 2 minutes until you obtain
mentholated cyclodextrin beads.
4 - Faire sécher la pâte à l'étuve ventilée à 450C pendant
13h 30 puis passer la pâte sèche sur une grille de
diamètre 0,50 mm.4 - Dry the dough in a ventilated oven at 450C for
13h 30 then pass the dry paste on a grid of
diameter 0.50 mm.
5 - Peser le ballon vide (soit T' son poids) et calculer la
quantité exacte de menthol incorporée dans les cyclodex
trines soit:
1,375 kg - (T - T') = X
La fabrication des comprimés répond au schéma ci-après:
exact amount of menthol incorporated in cyclodex
trines either:
1,375 kg - (T - T ') = X
The manufacture of tablets is as follows:
<tb> <SEP> I
<tb> | <SEP> préparatlon <SEP> matteres <SEP> leresl <SEP> 1Tamisage <SEP> + <SEP> 1,6 <SEP> trin
<tb> <SEP> pesez <SEP> - <SEP> mesure <SEP> des <SEP> vo1iirrsI <SEP> lia <SEP> moitie <SEP> Sorbitol
<tb> I <SEP> I <SEP> -- <SEP> I <SEP> I <SEP> Aérosfl <SEP> 200
<tb> Il <SEP> I <SEP>
<tb> Il
<tb> Il
<tb> I <SEP> I <SEP> Ipyridoxine <SEP> chlorhydrate <SEP> I <SEP> I
<tb> <SEP> I <SEP> I <SEP> ILysozyrrE <SEP> chicrhydrate
<tb> I <SEP> I <SEP> inclusion <SEP> mntnollcyclodextrine
<tb> I <SEP> I <SEP> t <SEP> t
<tb> <SEP> I
<tb> Il <SEP> jiange <SEP> pendant
<tb> Il <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP> minutes
<tb> I! <SEP> "I
<tb> Il <SEP> I
<tb> <SEP> I <SEP> + <SEP> Tamisage <SEP> 1.5 <SEP> mn
<tb> t <SEP> - <SEP> lla <SEP> imoltlé <SEP> sortitoil
<tb> <SEP> I <SEP> Ir-lange <SEP> pendant
<tb> I <SEP> t <SEP> 5 <SEP> minutes
<tb> I
<tb> t <SEP> IStearate <SEP> de <SEP> magnésium
<tb> <SEP> I
<tb> <SEP> I
<tb> <SEP> mélange <SEP> fnal <SEP> final
<tb> <SEP> pendant <SEP> 2 <SEP> mfnute <SEP> minutons
<tb> <SEP> I
<tb> <SEP> r
<tb> <SEP> {csmpresslonl
<tb> <SEP> LJ
<tb> <SEP> I
<tb> <SEP> dépoudrage
<tb> <SEP> analyse <SEP> de
<tb> <SEP> conformité <SEP> des
<tb> <SEP> Icomprlmés
<tb>
On obtient ainsi un comprimé blanchâtre, rond à faces convexes d'environ 8mm de diamètre et d'envion 4mm d'épaisseur pesant environ 200 mg et dont la composition centésimale peut être récapitulée selon le tableau ci-après::
<tb> | <SEP> preparation <SEP> matteres <SEP> leresl <SEP> 1Tamisage <SEP> + <SEP> 1,6 <SEP> trin
<tb><SEP> weigh <SEP> - <SEP> measure <SEP> of <SEP> vo1iirrsI <SEP> lia <SEP> half <SEP> Sorbitol
<tb> I <SEP> I <SEP> - <SEP> I <SEP> I <SEP> Aerosfl <SEP> 200
<tb> It <SEP> I <SEP>
<tb> He
<tb> He
<tb> I <SEP> I <SEP> Ipyridoxine <SEP> Hydrochloride <SEP> I <SEP> I
<tb><SEP> I <SEP> I <SEP> ILysozyrrE <SEP> chihydrate
<tb> I <SEP> I <SEP> inclusion <SEP> mntnollcyclodextrin
<tb> I <SEP> I <SEP> t <SEP> t
<tb><SEP> I
<tb> It <SEP> jiange <SEP> during
<tb> It <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP> minutes
<tb> I! <SEP>"I
<tb> He <SEP> I
<tb><SEP> I <SEP> + <SEP> Sieving <SEP> 1.5 <SEP> mn
<tb> t <SEP> - <SEP> lla <SEP> imitated <SEP> sortitoil
<tb><SEP> I <SEP> Ir-lange <SEP> during
<tb> I <SEP> t <SEP> 5 <SEP> minutes
<tb> I
<tb> t <SEP> IStearate <SEP> of <SEP> Magnesium
<tb><SEP> I
<tb><SEP> I
<tb><SEP> mix <SEP> final <SEP> final
<tb><SEP> during <SEP> 2 <SEP> mfnute <SEP> minutons
<tb><SEP> I
<tb><SEP> r
<tb><SEP> {csmpresslonl
<tb><SEP> LJ
<tb><SEP> I
<tb><SEP> depoting
<tb><SEP><SEP> analysis of
<tb><SEP> compliance <SEP> of
<tb><SEP> Icomprlmés
<Tb>
A whitish, round tablet with convex faces of approximately 8 mm in diameter and a thickness of approximately 4 mm, weighing approximately 200 mg, whose percentage composition can be summarized according to the following table, is thus obtained:
<tb> QUANTITE
<tb> NOM <SEP> DES <SEP> COMPOSANTS <SEP> FONCTION <SEP> REPERENCES <SEP> AUX <SEP> NORMES
<tb> mg/cp <SEP> % <SEP> m/m
<tb> Composants <SEP> actifs:
<tb> Pyridoxine <SEP> Chlorhy- <SEP> Complément <SEP> vitami- <SEP> Pharmacopée <SEP> Eur.2e <SEP> Ed.
<tb><tb> QUANTITY
<tb> NAME <SEP> OF <SEP> COMPONENTS <SEP> FUNCTION <SEP> SKILLS <SEP> AUX <SEP> STANDARDS
<tb> mg / cp <SEP>% <SEP> m / m
<tb> Active <SEP> components:
<tb> Pyridoxine <SEP> Chlorhy- <SEP> Supplement <SEP> vitami- <SEP> Pharmacopoeia <SEP> Eur.2e <SEP> Ed.
<Tb>
drate.............. <SEP> 10,00 <SEP> 5,00 <SEP> nique <SEP> à <SEP> visée <SEP> cica- <SEP> Pharmacopée <SEP> Fran.XeEd.
<tb>drate .............. <SEP> 10.00 <SEP> 5.00 <SEP><SEP> to <SEP> target <SEP> cica- <SEP> Pharmacopoeia <SEP > Fran.XeEd.
<Tb>
<SEP> trisante
<tb> Lysozyme <SEP> Chlorhy
<tb> drate.............. <SEP> 20,00 <SEP> 10,00 <SEP> Anti-infetieux
<tb> Lévomenthol........ <SEP> 0,90 <SEP> 0,45 <SEP> Agent <SEP> anesthésique <SEP> Pharmacopée <SEP> Eur.2e <SEP> Ed.
<tb><SEP> trisante
<tb> Lysozyme <SEP> Chlorhy
<tb> drate .............. <SEP> 20.00 <SEP> 10.00 <SEP> Anti-infertility
<tb> Levomenthol ........ <SEP> 0.90 <SEP> 0.45 <SEP> Agent <SEP> Anesthetic <SEP> Pharmacopoeia <SEP> Eur.2e <SEP> Ed.
<Tb>
local <SEP> Pharmacopée <SEP> Fran.XeEd.
<tb>local <SEP> Pharmacopoeia <SEP> Fran.XeEd.
<Tb>
<SEP> Antiseptique
<tb> Autres <SEP> composants:
<tb> B-cyclodextrine.... <SEP> 6,65 <SEP> 3,325 <SEP> Agent <SEP> d'inclusion
<tb> du <SEP> Lévomenthol
<tb> Silice <SEP> colloïdale <SEP> Pharmacopée <SEP> Eur.2e <SEP> Ed.
<tb><SEP> Antiseptic
<tb> Other <SEP> components:
<tb> B-cyclodextrin .... <SEP> 6.65 <SEP> 3.325 <SEP> Inclusion agent <SEP>
<tb> of <SEP> Levomenthol
<tb> Silica <SEP> colloidal <SEP> Pharmacopoeia <SEP> Eur.2e <SEP> Ed.
<Tb>
Anhydre............ <SEP> 0,80 <SEP> 0,40 <SEP> Agent <SEP> lubrifiant <SEP> Pharmacopée <SEP> Fran.XeEd.
<tb>Anhydrous ............ <SEP> 0.80 <SEP> 0.40 <SEP> Agent <SEP> lubricant <SEP> Pharmacopoeia <SEP> Fran.XeEd.
<Tb>
Stéarate <SEP> de <SEP> magné
<tb> sium............... <SEP> 1,00 <SEP> 0,50 <SEP> Agent <SEP> lubrifiant <SEP> Pharmacopée <SEP> Eur.2e <SEP> Ed.
<tb>Stearate <SEP> of <SEP> magnes
<tb> sium ............... <SEP> 1.00 <SEP> 0.50 <SEP> Agent <SEP> lubricant <SEP> Pharmacopoeia <SEP> Eur.2e <SEP> Ed.
<Tb>
<SEP> antiadhérant <SEP> an <SEP> Pharmacopée <SEP> Fran.XeEd.
<tb><SEP> antiadherent <SEP> year <SEP> Pharmacopoeia <SEP> Fran.XeEd.
<Tb>
compression
<tb> Sorbitol <SEP> q.s.p..... <SEP> 1 <SEP> cp <SEP> 100 <SEP> % <SEP> Agent <SEP> de <SEP> dilution <SEP> Pharmacopée <SEP> Eur.2e <SEP> Ed.
<tb>compression
<tb> Sorbitol <SEP> qsp .... <SEP> 1 <SEP> cp <SEP> 100 <SEP>% <SEP> Agent <SEP> from <SEP> dilution <SEP> Pharmacopoeia <SEP> Eur.2e <SEP> Ed.
<Tb>
<SEP> de <SEP> des <SEP> principes <SEP> Pharmacopée <SEP> Fran.XeEd.
<tb><SEP> of <SEP> of <SEP> principles <SEP> Pharmacopoeia <SEP> Fran.XeEd.
<Tb>
<SEP> 200 <SEP> mg <SEP> actifs
<tb> <SEP> Solvant <SEP> non <SEP> présent <SEP> dans <SEP> le <SEP> produit <SEP> terminé
<tb> <SEP> Eau <SEP> purifiée <SEP> q.s.. <SEP> Solvant <SEP> de <SEP> mouilla- <SEP> Pharmacopée <SEP> Eur.2a <SEP> Ed.
<tb><SEP> 200 <SEP> mg <SEP> assets
<tb><SEP> Solvent <SEP> No <SEP> Present <SEP> in <SEP> The <SEP> Product <SEP> Completed
<tb><SEP> Water <SEP> purified <SEP> qs. <SEP> Solvent <SEP> from <SEP> wet-wipe <SEP> Pharmacopoeia <SEP> Eur.2a <SEP> Ed.
<Tb>
<SEP> ge <SEP> pour <SEP> granulation <SEP> Pharmacopée <SEP> Fran.XeEd.
<tb> <SEP> ge <SEP> for <SEP> granulation <SEP> Pharmacopoeia <SEP> Fran.XeEd.
<Tb>
Les essais cliniques ont montré la parfaite tolérance du produit tant chez des sujets volontaires sains que chez des patients.Clinical trials have shown perfect tolerance in both healthy volunteers and patients.
Le produit a été administré pendant 5 à 7 jours à raison de 6 à 8 comprimés sublinguaux par jour.The product was administered for 5-7 days at 6-8 sublingual tablets per day.
Cet essai a démontré l'excellente tolérance du produit. Tous les sujets ont noté l'agréable sensation de fraîcheur ou de bien être laissée par ce produit. Aucun ne s 'est plaint d'une modification de goût après plusieurs jours de traitement.This test demonstrated the excellent tolerance of the product. All subjects noted the pleasant feeling of freshness or well being left by this product. None complained of a change in taste after several days of treatment.
L'activité a été très nette chez les sujets souffrant d'aphtes.The activity was very clear in the subjects suffering from canker sores.
L'efficacité ainsi que la diminution de la douleur spontanée ou provoquée ont été notables dès le 3ème jour du traitement.The effectiveness as well as the reduction of the spontaneous or provoked pain were notable from the 3rd day of the treatment.
Dans toutes pathologies de la muqueuse buccale et de l'oropharynx confondues, l'efficacité a été nette dès le 4ème jour chez 85% des sujets.In all pathologies of the oral mucosa and oropharynx combined, the efficacy was clear from the 4th day in 85% of subjects.
La douleur spontanée a regressé dès le 3ème jour chez 80% des malades et chez 95% des patients le 4ème jour. Spontaneous pain regressed by the 3rd day in 80% of patients and in 95% of patients on the 4th day.
Claims (12)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9011041A FR2666227A1 (en) | 1990-09-05 | 1990-09-05 | Therapeutic composition, in particular for the treatment of complaints of the buccal cavity |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9011041A FR2666227A1 (en) | 1990-09-05 | 1990-09-05 | Therapeutic composition, in particular for the treatment of complaints of the buccal cavity |
Publications (2)
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|---|---|
| FR2666227A1 true FR2666227A1 (en) | 1992-03-06 |
| FR2666227B1 FR2666227B1 (en) | 1994-12-02 |
Family
ID=9400106
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR9011041A Granted FR2666227A1 (en) | 1990-09-05 | 1990-09-05 | Therapeutic composition, in particular for the treatment of complaints of the buccal cavity |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR2666227A1 (en) |
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Effective date: 20080531 |