FR2640522A1 - Catalytic composition based on a chiral phosphine ligand and on a bisdiene-cationic metal complex - Google Patents

Catalytic composition based on a chiral phosphine ligand and on a bisdiene-cationic metal complex Download PDF

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Abstract

Catalytic composition characterised in that it consists of: (a) a chiral phosphine ligand, and (b) [M(diene)2]<+> X<-> where M is chosen from Rh, Ru, Pt, Pd and Ni, the diene is norbornadiene or cyclooctadiene, and X is chosen from PF6<->, ClO4<-> and BF4.

Description

invention concerne les fcrmes L (S) cptiquement pures ae composés acides 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-3-car- bcxyliques et leur procédé de préparation à partir de composés précurseurs L-phénylalanines optiquement purs et leur préparation au moyen de systèmes catalytiques nouveaux. Les composés ainsi préparés de la présente invention sont utilisés comme intermédiaires dans la préparation de dérivés substitués d'acide 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-3-carboxy- Zigue tels que ceux décrits dans le brevet U.S. n 4 344 949, qui présentent une activité inhibitrice de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. The invention relates to cptically pure L (S) compounds of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid compounds and their preparation process from optically pure L-phenylalanine precursor compounds and their preparation using systems new catalysts. The thus prepared compounds of the present invention are used as intermediates in the preparation of substituted 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxy-Zigue acid derivatives such as those described in U.S. Patent No. 4,344,949, which exhibit angiotensin converting enzyme inhibitory activity.

On sait que la configuration L(S) de certains dérivés 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-3-carboxyliques est néces saire pour améliorer ;'activité biologique des composés posséant une activité inhibitrice de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, tel que décrit dans le brevet U.S. n 4 314 949. Toutefcis, les techniques de synthese antérieures -'intermédiaires chiraux acides 1,2,3,4-tétrahydroisoquino- léine-3-carboxyliques n'ont pas réussi à produire des composés ayant des taux acceptables de pureté optique supérieurs à 3C% d'eé. la désignatIon % d'eé (excès énantiomérique) re présente (% isomère recherché - isomère non recherché)/% composé to tal. It is known that the L (S) configuration of certain 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic derivatives is necessary to improve the biological activity of compounds having inhibitory activity of the angiotensin converting enzyme. , as described in US Pat. No. 4,314,949. However, prior synthetic techniques-1,2,3,4-chiral acid intermediates 1,2,3,4-tetrahydroisoquino-3-carboxylic acid have failed to produce compounds having acceptable levels of optical purity greater than 3C% ee. the designatIon% ee (enantiomeric excess) is present (% desired isomer - unwanted isomer) /% total compound.

ta présente invention concerne un acide 1,2,3,4-tétra- hydroisoquinoléine-3-carboxylique (IQCA) optiquement pur, à savcir L(S), et un procédé pour le préparer. L'acide L(S) 1,Z,3,4-tétrahydroisoquinoléine-3-carboxylique optiquement pur de la présente invention est représenté par la formule

Figure img00010001

dans laquelle R1 et R2 sont indépendamment un hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur, alkylthio inférieur, alkylsulfinyle inférieur, aikylsulfonyle inférieur, hydroxy, ou R1 et R2 forment ensemble un groupe méthylènedioxy. Lorsque R1 et/ou R2 sont des substituants contenant un groupe alkyle inférieur, les substituants préférés sont ceux qui ont de 1 à 4 atomes de carbone.Le composé préféré de la présente invention est l'acide L(S)-6,7-diméthoxy-l,2,3,4 tétrahydroisoquinoléine-3-carboxylique. The present invention relates to an optically pure 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid (IQCA), to be known as L (S), and to a process for the preparation thereof. The optically pure L (S) 1, Z, 3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid of the present invention is represented by the formula
Figure img00010001

wherein R1 and R2 are independently hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylthio, lower alkylsulfinyl, lower alkylsulfonyl, hydroxy, or R1 and R2 together form a methylenedioxy group. When R1 and / or R2 are substituents containing a lower alkyl group, the preferred substituents are those which have 1 to 4 carbon atoms. The preferred compound of the present invention is L (S) -6,7- acid. dimethoxy-1,2,3,4 tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic.

Les composés de la présente invention sont utiles comme intermédiaires dans la production des acides tétrahydroisoquinoléine-carboxyliques substitués, comme le quinapril, qui possèdent des activités inhibitrices de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, qui sont décrits dans le brevet U.S. The compounds of the present invention are useful as intermediates in the production of substituted tetrahydroisoquinoline carboxylic acids, such as quinapril, which possess angiotensin converting enzyme inhibitory activities, which are disclosed in U.S. Patent No.

n" 4 344 949, Hoefle et coll., lequel est cité ici à titre de référence. No. 4,344,949, Hoefle et al., which is cited herein by reference.

ta présente invention s'étend aussi aux intermédiaires optiquement purs que l'on utilise pour préparer les composés
IQCA de la présente invention, et leur préparation. Ces intermédiaires englobent les dérivés L-phénylalanines de for mule

Figure img00020001

dans laquelle R est CH3- ou C6H5-, R' est CH3- ou H- et R1 et R2 sont définis ci-dessus.your present invention also extends to the optically pure intermediates which are used to prepare the compounds
IQCA of the present invention, and their preparation. These intermediates include the L-phenylalanine derivatives of the formula
Figure img00020001

wherein R is CH3- or C6H5-, R 'is CH3- or H- and R1 and R2 are defined above.

On utilise le procédé suivant pour préparer le composé (II), qui représente les dérivés L-phénylalanines, de la présente invention.

Figure img00030001
The following process is used to prepare the compound (II), which represents the L-phenylalanines derivatives, of the present invention.
Figure img00030001

où R, R', R1 et R2 sont définis ci-dessus. La production des analogues du composé (D) à partir de ses composés précursers est bien connue dans l'art antérieur et est illustrée par -vtierick et coll., dans Cao. J. Chem., 52, p. 2873 (1974).where R, R ', R1 and R2 are defined above. The production of analogs of compound (D) from its precursor compounds is well known in the prior art and is illustrated by -vtierick et al., In Cao. J. Chem., 52, p. 2873 (1974).

On prépare les dérivés L-phénylalanines optiquement purs de formule (II) sont préparés à partir des composés Ret R'-substitués de formule (D) par hydrogénation asymétrique au moyen d'un nouveau systeme catalytique cationique in situ. A part cela, la réaction d'hydrogénation est réalisée selon un procédé classique dans un solvant comme le méthanol, le tétrahydrofuranne, l'éthanol, l'isopropanol, l'éther diéthylique, le dioxanne, ou analogue. The optically pure L-phenylalanine derivatives of formula (II) are prepared and are prepared from the R'-substituted Ret compounds of formula (D) by asymmetric hydrogenation by means of a novel cationic catalyst system in situ. Apart from this, the hydrogenation reaction is carried out according to a conventional method in a solvent such as methanol, tetrahydrofuran, ethanol, isopropanol, diethyl ether, dioxane, or the like.

Le système catalytique cationique in situ se compose d'un complexe bisdiène-métal cationique avec un anion non nucléophile, ainsi que d'au moins un ligand phosphine chiral. The cationic in situ catalyst system consists of a cationic bisdiene-metal complex with a non-nucleophilic anion, as well as at least one chiral phosphine ligand.

Le complexe bisdiène-métal cationique et l'anion non nucléophile sont représentés par la formule
[M(diène)2]+ x- (E) d-ns laquelle M est choisi parmi ie rhodium, le platine, le ruthénium, le palladium et le nickel; diène représente un diène convenable comme le norbornadiène et le cyclooctadiène; et X- est un anion non nucléophile choisi parmi PF6-, Clo4 et BF4. The cationic bisdiene-metal complex and the non-nucleophilic anion are represented by the formula
[M (diene) 2] + x- (E) d-ns which M is selected from rhodium, platinum, ruthenium, palladium and nickel; diene represents a suitable diene such as norbornadiene and cyclooctadiene; and X- is a non-nucleophilic anion selected from PF6-, Clo4 and BF4.

Les ligands phosphines chiraux (L) que l'on utilise dans la présente invention sont disponibles commercialement auprès de Aldrich et englobent, sans y être limités
PROPHOS - (R)-(+)-1,2-bis(diphénylphosphino)propane EINAP - (R)-(+)-2,2'-bis(diphénylphosphino)-l,l'-binaphtyle
CHIRAPHOS - (2R,3R)- ou (2S,3S)-(-)-bis(diphénylphosphino)butane
DIPAMP - (lR,2R)- ou (1S,2S)-bis(phényl-4-méthoxyphénylphos- phino)éthane
NORPHOS - (2S,3S)- ou (2R,3R)-bis(diphénylphosphino)bicyclo [2,2,1]hepta-5-ène mICP - () ou (-) 2,3-0-isopropylidène-2,3-dihydroxy-1,4- Sis(diphénylphosphino)butane
CAMPHOS - (1S,3R)- ou (1R,3S)-bis(diphénylphosphinométhyl)- 1,2,3-trirnéthylcyclÛpentane
DIOXOP - (2S,4S)- ou (2R,4R)-bis(diphénylphosphinométhyl)1,3-dioxolanne.The chiral phosphine ligands (L) used in the present invention are commercially available from Aldrich and include, but are not limited to
PROPHOS - (R) - (+) - 1,2-bis (diphenylphosphino) propane EINAP - (R) - (+) - 2,2'-bis (diphenylphosphino) -l, 1'-binaphthyl
CHIRAPHOS - (2R, 3R) - or (2S, 3S) - (-) - bis (diphenylphosphino) butane
DIPAMP - (lR, 2R) - or (1S, 2S) -bis (phenyl-4-methoxyphenylphosphino) ethane
NORPHOS - (2S, 3S) - or (2R, 3R) -bis (diphenylphosphino) bicyclo [2,2,1] hepta-5-ene mICP - () or (-) 2,3-0-isopropylidene-2, 3-dihydroxy-1,4- Sis (diphenylphosphino) butane
CAMPHOS - (1S, 3R) - or (1R, 3S) -bis (diphenylphosphinomethyl) - 1,2,3-trirnethylcyclUpentane
DIOXOP - (2S, 4S) - or (2R, 4R) -bis (diphenylphosphinomethyl) 1,3-dioxolane.

On prépare ces sels complexes bisdène-métal cationiques en mélangeant un complexe diène-métal neutre, comme tRhCl(norbornadiène)]2, avec un équivalent d'une source d'anions non nucléophiles, comme ÀgBF4. Après avoir éliminé par filtration le chlorure d'argent formé, on ajoute un équivalent d'un diène, comme le norbornadiène. On prépare ensuite les catalyseurs cationiques chiraux in situ, dans le ballon d'hydrogénation, en ajoutant, strictement sans air, un léger excès de ligand phosphine chiral.These cationic bisde-metal complex salts are prepared by mixing a neutral diene-metal complex, such as tRhCl (norbornadiene)] 2, with one equivalent of a non-nucleophilic anion source, such as λgBF4. After having filtered off the silver chloride formed, one equivalent of a diene, such as norbornadiene, is added. The chiral cationic catalysts are then prepared in situ, in the hydrogenation flask, by adding, strictly without air, a slight excess of chiral phosphine ligand.

Ainsi, le système catalytique cationique in situ, répondant à la formule (F), est préparé in situ à partir d'un sel complexe bisdiène-métal (E), stable et facilement préparé, et d'un ligant phosphine chiral disponible commercia liement
[M(diène)L]+ - (F) où M, diène, L et X sont définis ci-dessus.Thus, the cationic in situ catalytic system, corresponding to formula (F), is prepared in situ from a bisdiene-metal complex salt (E), stable and easily prepared, and a commercially available chiral phosphine ligant.
[M (diene) L] + - (F) where M, diene, L and X are defined above.

Le système catalytique préféré pour être utilisé dans la présente invention est un mélange de PROPHOS et de tRh(norbornadiène) 2+ PF6. The preferred catalyst system for use in the present invention is a mixture of PROPHOS and tRh (norbornadiene) 2+ PF6.

On traite le système catalytique cationique in situ avec de l'hydrogène gazeux sous 1 atmosphère avant d'introduire le substrat (D). De cette manière, il se forme in situ un catalyseur d'hydrogénation cationique. The cationic catalytic system is treated in situ with hydrogen gas under 1 atmosphere before introducing the substrate (D). In this way, a cationic hydrogenation catalyst is formed in situ.

Chaque constituant du nouveau système catalytique in situ, c'est-à-dire le complexe bisdiène-métal, l'anion non nucléophile et le ligand phosphine chiral, peut être employé en quantités allant de 0,5 à 10% en poids, de préférence de 1 à 3% en poids, mieux encore de 2% en poids du constituant (D). Each component of the new in situ catalytic system, that is to say the bisdiene-metal complex, the non-nucleophilic anion and the chiral phosphine ligand, can be used in amounts ranging from 0.5 to 10% by weight, from preferably 1 to 3% by weight, more preferably 2% by weight of component (D).

La préparation des composés L-phénylalanines (II) par réduction catalytique du composé (D) peut être réalisée dans des conditions ambiantes, sous une atmosphère d'hydrogène, pendant une durée d'environ 3 à 280 heures. On peut employer des pressions et des températures plus élevées, en particulier en autoclave, en abaissant les limitations de température existant entre le point de congélation et le point d'ébullition du solvant que l'on utilise. The preparation of the L-phenylalanine compounds (II) by catalytic reduction of the compound (D) can be carried out under ambient conditions, under a hydrogen atmosphere, for a period of about 3 to 280 hours. Higher pressures and temperatures can be employed, particularly in an autoclave, by lowering the temperature limitations existing between the freezing point and the boiling point of the solvent being used.

Suivant le choix du système catalytique et des substituants R, R', R1 et R2 sur le composé L-phénylalanine (II), la pureté optique des dérivés L-phénylalanines que l'on ré cupère dans la réduction catalytique du composé (D) peut aller de 3 à 92% d'eé. Par exemple, si l'on utilise 2% en poids de PROPHOS, comme ligand phosphine chiral, et 2% en poids de [Rh(C7H8)2]+ PF6-, comme système catalytique, on obtient un composé L-méthyl-N-benzoyl-3,4-diméthoxyphényl- alanine (F) ayant une pureté optique allant de 72 à 91% d'eé ou un composé L-méthyl-N-acétyl-3,4-diméthoxyphénylalanine (G) ayant une pureté optique allant de 84 à 92% d'eé.Si l'on utilise 2% en poids de BINAP, comme ligand phosphine chiral, on obtient un composé (F) ayant une pureté optique allant de 28 à 57% d'eé ou un composé (G) ayant une pureté optique allant de 3 à 11% d'eé. Depending on the choice of the catalytic system and of the substituents R, R ', R1 and R2 on the L-phenylalanine compound (II), the optical purity of the L-phenylalanine derivatives which are recovered in the catalytic reduction of the compound (D) can range from 3 to 92% ee. For example, if 2% by weight of PROPHOS, as the chiral phosphine ligand, and 2% by weight of [Rh (C7H8) 2] + PF6-, as a catalytic system, are used, a compound L-methyl-N is obtained. -benzoyl-3,4-dimethoxyphenyl-alanine (F) having an optical purity ranging from 72 to 91% ee or a compound L-methyl-N-acetyl-3,4-dimethoxyphenylalanine (G) having an optical purity ranging from 84 to 92% ee. If 2% by weight of BINAP is used as chiral phosphine ligand, a compound (F) having an optical purity ranging from 28 to 57% ee or a compound ( G) having an optical purity ranging from 3 to 11% ee.

Les composés L-phénylalanines que l'on récupère dans l'étape de réduction catalytique sont avantageusement recristallisés dans un système de solvant tel que hexane@ chlorure de méthylène, pentaneltrichlorométhane, méthncl ou autre solvant convenable, pour produire un composé L-phénylalanine (II) recristallisé tel que la L-méthyl-N-benzoyl 3,4-diméthcxyphénylalanine, qui a une pureté optique dans l'intervalle de 96-98% d'eé si on l'a préalablement préparée en utilisant PROPHCS dans le système catalytique. Ainsi, on btient une amélioration significative de la pureté c.. tique par simple recristallisation. The L-phenylalanine compounds which are recovered in the catalytic reduction step are advantageously recrystallized in a solvent system such as hexane @ methylene chloride, pentaneltrichloromethane, methncl or other suitable solvent, to produce an L-phenylalanine compound (II ) recrystallized such as L-methyl-N-benzoyl 3,4-dimethcxyphenylalanine, which has optical purity in the range 96-98% ee if previously prepared using PROPHCS in the catalyst system. Thus, a significant improvement in c .. tick purity is obtained by simple recrystallization.

Les composés L-phénylalanines recristallisés, optique ment purifiés, (II) sont hydrolysés avec un acide dilué, de préférence e l'acide chlorhydrique. Le produit hydrolysé est un sel d'acide aminé représenté par la formule dévelop pée (III) lorsqu'Il est hydrolysé avec HCl

Figure img00060001

où R1 et R2 sont définis ci-dessus.The recrystallized, optically purified L-phenylalanine compounds (II) are hydrolyzed with dilute acid, preferably hydrochloric acid. The hydrolyzed product is an amino acid salt represented by the structural formula (III) when hydrolyzed with HCl
Figure img00060001

where R1 and R2 are defined above.

D'autres acides convenables englobent, sans y être limités, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide bromhydrique, l'acide acétique, l'acide picrique ou l'acide maléique. L'acide dilué peut être utilisé en proportions de 550% en poids, de préférence de 20% en poids ou de moins de 40% en poids pour empêcher une élimination des substltuants. Other suitable acids include, but are not limited to, sulfuric acid, nitric acid, hydrobromic acid, acetic acid, picric acid or maleic acid. The dilute acid can be used in amounts of 550% by weight, preferably 20% by weight or less than 40% by weight to prevent removal of the substituents.

L'étape d'hydrolyse acide a de préférence lieu dans des conditions de reflux. L'hydrolyse peut s'effectuer à la température ambiante, mais elle se déroule plus rapidement si l'on élève la température et la pression, ce qui est évident pour l'homme de métier.The acid hydrolysis step preferably takes place under reflux conditions. The hydrolysis can be carried out at room temperature, but it proceeds more quickly if the temperature and the pressure are raised, which is obvious to those skilled in the art.

Le composé de formule (III) est traité de façon à subir une cyclisation de Pictet-Spengler, qui est représentée par ie schéma suivant

Figure img00070001
The compound of formula (III) is treated so as to undergo Pictet-Spengler cyclization, which is represented by the following scheme.
Figure img00070001

Dans ce procédé, le composé sel d'acide né (III) est soumis à une réaction de cyclisation pour donneur le composé
L(S)-IQCA chiral recherché. On réalise ia réaction de cycli station en faisant réagir le composé sel d'acide aminé (III) avec du formaldéhyde ou un de ses dérivés réactifs.In this process, the compound born acid salt (III) is subjected to a cyclization reaction to donate the compound.
L (S) -IQCA chiral sought. The cycli station reaction is carried out by reacting the amino acid salt compound (III) with formaldehyde or a reactive derivative thereof.

La présente réaction de cyclisation est de préférence réalisée e présence d'un acide. Les acides convenables en globent, par exemple, un acide minéral (par ex. l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique ou l'acide bromhydriquej ou un acide organique (par exemple l'acide acétique, l'acide propionique ou l'acide picrique). The present cyclization reaction is preferably carried out in the presence of an acid. Suitable acids include, for example, a mineral acid (e.g. hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid or hydrobromic acid, or an organic acid (e.g. acetic acid, acid propionic or picric acid).

La réaction est habituellement réalisée avec ou sans solvant, à la température ambiante ou en réchauffant ou en chauffant. Les solvants convenables englobent,-par exemple, le méthanol, méthanol, le n-butanol, l'eau, le benzène, le chloroforme, le dioxanne et analogues.The reaction is usually carried out with or without a solvent, at room temperature or with heating or heating. Suitable solvents include, for example, methanol, methanol, n-butanol, water, benzene, chloroform, dioxane and the like.

Le produit final récupéré (I) se présente sous une forme L (S) optiquement pure, de préférence 94-97% d'eé, suivant les substituants et le système catalytique que l'on utilise. The final product recovered (I) is in an optically pure L (S) form, preferably 94-97% ee, depending on the substituents and the catalytic system used.

L'invention est illustrée par les exemples suivants qui illustrent la synthèse ae composés optiquement purs représentés par les formules développées (I) et (II), ainsi que les composés précurseurs utilisés dans leur synthèse. The invention is illustrated by the following examples which illustrate the synthesis of optically pure compounds represented by structural formulas (I) and (II), as well as the precursor compounds used in their synthesis.

Exemple 1
Azolactone d'acide a-benzoylamino-P-(3,4-diméthoxyphe- r.-l)acrylique
On prepare ce composé, avec un rendement isolé de 68%, à partir de 3,4-diméthoxybenzoaldéhyde et d'acide hippurique, suivant le mode opératoire de Buck et Ide, orvanic Synthesis Collective Vclume, 2, 1943, J. Wiley & Sons, New ork, pages 55-56. F 152-154 C (litt. 151-1520C).Example 1
A-Benzoylamino-P- (3,4-Dimethoxyphe- r.-1) acrylic acid azolactone
This compound is prepared in an isolated yield of 68% from 3,4-dimethoxybenzoaldehyde and hippuric acid, according to the procedure of Buck et Ide, Orvanic Synthesis Collective Vclume, 2, 1943, J. Wiley & Sons , New ork, pages 55-56. F 152-154 C (litt. 151-1520C).

Exemple 2 Azolactone d'acide &alpha;-acétylamino-8-(3,4-diméthoxyphé- nyl)acrylique
On prépare ce composé, avec un rendement isolé de 40%, à partir de 3,4-diméthoxybenzaldéhyde et d'acétylglycine, par une modification du mode opératoire de Buck et Ide (cidessus). F 168-i720C (le brevet U.S. n 3 882 172 donne un point de fusion de 165-1690C).Example 2 &alpha; -acetylamino-8- (3,4-dimethoxyphenyl) acrylic acid azolactone
This compound is prepared, in an isolated yield of 40%, from 3,4-dimethoxybenzaldehyde and acetylglycine, by a modification of the procedure of Buck and Ide (above). F 168-1720C (US Pat. No. 3,882,172 gives a melting point of 165-1690C).

Exemple 3 &alpha;-Benzoylamino-3,4-diméthoxycinnamate de méthyle
On prépare ce composé, avec un rendement de 84%, à partir du produit de l'exemple 1, par traitement avec du carbonate de sodium dans le méthanol, en utilisant le mode opéra tolre de Saxena et coll., Indican J. Chemistry, 13, 23 (1975), F 135-1370C.Example 3 &alpha; -Benzoylamino-3,4-dimethoxycinnamate, methyl
This compound is prepared, with a yield of 84%, from the product of Example 1, by treatment with sodium carbonate in methanol, using the tolerated procedure of Saxena et al., Indican J. Chemistry, 13, 23 (1975), F 135-1370C.

Exemple 4
Acide a-acétylamino-3,4-diméthoxycinnamique
On charge, dans un ballon de 1 litre à un seul col, 43,68 g (0,1767 mole) de l'azolactone préparée dans l'exempie 2, 125 ml d'eau et 320 ml d'acétone. On chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 17,5 heures, puis on le dilue avec 230 ml d'eau et on le porte au reflux pendant 23 neures supplémentaires. On adapte ensuite l'appareil pour une distillation et on élimine l'acétone. Après avoir ajouté 300 ml d'eau douce, on chauffe ie mélange réactionnel au reflux pendant 2 heures supplémentaires, on le filtre et on lave les solides recueillis avec 2 x 50 ml d'eau bouillante.Example 4
Α-Acetylamino-3,4-dimethoxycinnamic acid
Into a 1 liter flask with a single neck, 43.68 g (0.1767 mol) of the azolactone prepared in Example 2, 125 ml of water and 320 ml of acetone are charged. The reaction mixture was heated under reflux for 17.5 hours, then diluted with 230 ml of water and refluxed for an additional 23 hours. The apparatus is then adapted for distillation and the acetone is removed. After adding 300 ml of fresh water, the reaction mixture was heated under reflux for a further 2 hours, filtered and the collected solids washed with 2 x 50 ml of boiling water.

On porte le filtrat au reflux avec 10 g de charbon activé pendant 15 minutes, puis on le filtre et on lave le charbon avec 2 x 100 ml d'eau bouillante. On laisse refroidir le filtrat pendant une nuit à la température ambiante. On recueille par filtration le précipité blanc volumineux obtenu et on le lave avec 2 x 50 ml d'eau glacée. Après un séchage à la pompe, on sèche le produit dans un dessiccateur sous vide (rendement 18,06 g). Un nouveau traitement analogue du filtrat conduit à un second lot de produit (9,75 g).Le ren deent global en composé du titre est de 27,81 g (59%); F 212- 2140C; RMN de 1H (d6-DMSO) : 6 = 12,5 (large, 0,5 H, en partie échangé), 9,42 (s, 0,7 H, en partie échangé), 7,31 (d, J = 1,65 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H', 7,20 (dd, J = 8,4 et 1,65 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,0 (s, 3H).The filtrate is refluxed with 10 g of activated charcoal for 15 minutes, then filtered and the charcoal washed with 2 x 100 ml of boiling water. The filtrate is allowed to cool overnight at room temperature. The resulting voluminous white precipitate was collected by filtration and washed with 2 x 50 ml of ice water. After pump drying, the product was dried in a desiccator under vacuum (yield 18.06 g). A new analogous treatment of the filtrate leads to a second batch of product (9.75 g). The overall yield of the title compound is 27.81 g (59%); F 212-2140C; 1H NMR (d6-DMSO): 6 = 12.5 (broad, 0.5H, part exchanged), 9.42 (s, 0.7H, part exchanged), 7.31 (d, J = 1.65Hz, 1H), 7.23 (s, 1H ', 7.20 (dd, J = 8.4 & 1.65Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.4Hz , 1H), 3.79 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.0 (s, 3H).

Exemple 5 c-Acétyîamino-3 , 4-diméthoxycinnamate de méthyle
On prépare ce composé à partir du produit de l'exemple 2, en le traitant avec du carbonate de sodium dans le mé thane, par une modification du mode opératoire de Saxena et coll. (ci-dessus). En variante, on peut le préparer par estérification d'acide a-acétylamino-3,4-diméthoxycinnamique.Example 5 Methyl c-Acetyamino-3,4-dimethoxycinnamate
This compound is prepared from the product of Example 2, by treating it with sodium carbonate in methane, by a modification of the procedure of Saxena et al. (above). Alternatively, it can be prepared by esterification of α-acetylamino-3,4-dimethoxycinnamic acid.

Ainsi, on chauffe 9,62 g de l'acide au reflux pendant 19 heures, dans 100 ml de méthanol contenant 1 ml d'acide chlorhydrique concentré. Après l'avoir diluée avec 500 ml d'eau, on alcalinise la solution avec une solution aqueuse à 10% de carbonate de sodium, jusqu'à-un pH de 8-9. Les solides résultants sont recueillis par filtration, lavés avec 3 x 50 ml d'eau et séchés à la pompe. Le produit brut est encore purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice, l'élution étant faite avec un gradient de chlorure de méthylène/méthanol (99:1 à 96:2).Après avoir entraîné le solvant

Figure img00100001

l'éliminer des fractions appropriées et l'avoir séché à ia pompe, on cbtient 2,07 g (21%) du composé du titre; RMN de 1H (CDCl3) : 7,42 (s, 1H), 7,;0 (d, J = 8,5
Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,86 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 2,17 (s, 3H); r 198-2000C. Analyse : calculé pour C14H17NO5 : C, 60,2; H, 6,14; N, 5,02. Trouvé : C, 60,42; H, 5,78; N, 4,53.Thus, 9.62 g of the acid is refluxed for 19 hours, in 100 ml of methanol containing 1 ml of concentrated hydrochloric acid. After diluting it with 500 ml of water, the solution is basified with a 10% aqueous solution of sodium carbonate, to a pH of 8-9. The resulting solids are collected by filtration, washed with 3 x 50 ml of water and pump dried. The crude product is further purified by chromatography on a silica gel column, the elution being carried out with a gradient of methylene chloride / methanol (99: 1 to 96: 2).
Figure img00100001

removing it from the appropriate fractions and pumping it dry yielded 2.07 g (21%) of the title compound; 1H NMR (CDCl3): 7.42 (s, 1H), 7.0 (d, J = 8.5
Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.5Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3, 86 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.17 (s, 3H); r 198-2000C. Analysis: calculated for C14H17NO5: C, 60.2; H, 6.14; N, 5.02. Found: C, 60.42; H, 5.78; N, 4.53.

Exemple 6
Acide

Figure img00100002

,4-diméthoxycinnamique
ar prepare ce composé selon le procédé de Deuloffeu et
Mendivelzua, Z. Physicl. Chem., 219, 23 (1933), par hydrolyse du produit azolactone de l'exemple 1, au reflux dans
NaOH aqueux à 2%, pendant 2 heures. Le rendement est de 87%,
F 198-199,50C (J.R. Butterlck et A.M. Unrau, Can. J. Ohem., 52, 2873 (1974), signalent un point de fusion de 196-1980C). Example 6
Acid
Figure img00100002

, 4-dimethoxycinnamic
ar prepares this compound according to the Deuloffeu process and
Mendivelzua, Z. Physicl. Chem., 219, 23 (1933), by hydrolysis of the azolactone product of Example 1, at reflux in
2% aqueous NaOH for 2 hours. The yield is 87%,
F 198-199.50C (JR Butterlck and AM Unrau, Can. J. Ohem., 52, 2873 (1974), report a melting point of 196-1980C).

Exemple 7
Hexafluorophosthate de rhodium (I)-bis(norbornadiène)
~ préparation est basée sur le mode opératoire gé néralisé ce fabrication de compiexes de rhodium cationiques décrit par Schrock et Osborn, J. Amer. Chem. Soc., 93, 3089 (1971). Ainsi, on charge, dans un ballon de 50 ml à fond rond équipé d'un agitateur magnétique, sous atmosphère d'azote, 0,4855 g (2,11 mmoles) de chlorure de rhodium-nor- bcrnadiène dimère et 10 ml de THF anhydre exempt d'oxygène.Example 7
Rhodium (I) -bis (norbornadiene) hexafluorophosthate
~ Preparation is based on the generalized procedure for this production of cationic rhodium compounds described by Schrock and Osborn, J. Amer. Chem. Soc., 93, 3089 (1971). Thus, 0.4855 g (2.11 mmoles) of dimeric rhodium-nor-bcrnadiene chloride and 10 ml of dimeric rhodium-norbcrnadiene chloride are charged into a 50 ml round-bottomed flask equipped with a magnetic stirrer, under a nitrogen atmosphere. Oxygen-free anhydrous THF.

On y ajoute une solution contenant 0,5334 g (2,11 mmoles) d'hexafluorophosphate d'argent dans 10 ml de THF. Il se forme aussitôt un précipité de chlorure d'argent que i'on recueille, après une agitation de 14 minutes, par filtration dans un vase sec et que l'on lave avec 2 x 2 ml de THF. Au filtrat de couleur ambre foncée, on ajoute 0,1958 g (2,13 mmoles) de norbornadiène fraîchement distillé dans 2 ml de
THF, ce qui provoque le virage de la couleur au rouge bordeaux foncé et la formation progressive d'un précipité.On agite le mélange réactionnel pendant une nuit (16 heures) à la température ambIante, après quoi on recueille par filtra tion les solides bordeaux et on les lave avec 4 x 2 ml de HF. Un séchage sous vide (0,2 mm Hg) produit une substance analytiquement pure sous forme d'un solide rouge brique (0,4049 g, 47%); RMN de 1H (CD2C12) : 5,65 (dd, J = 2,1 et 4,7 Hz, 4H), 4,82 (s large, 2H), 1,66 (t, J = 1,5 Hz, 2H);
RMN de 31p (CD2C12) -143,83 (pic unique, J = 711 Hz).A solution containing 0.5334 g (2.11 mmol) of silver hexafluorophosphate in 10 ml of THF is added thereto. A precipitate of silver chloride immediately forms which is collected, after stirring for 14 minutes, by filtration in a dry vessel and which is washed with 2 x 2 ml of THF. To the dark amber filtrate is added 0.1958 g (2.13 mmol) of freshly distilled norbornadiene in 2 ml of
THF, which causes the color to change to dark burgundy red and the gradual formation of a precipitate The reaction mixture is stirred overnight (16 hours) at room temperature, after which the burgundy solids are collected by filtration. and washed with 4 x 2 ml of HF. Drying in vacuo (0.2 mm Hg) produced an analytically pure material as a brick red solid (0.4049 g, 47%); 1H NMR (CD2Cl2): 5.65 (dd, J = 2.1 and 4.7Hz, 4H), 4.82 (broad s, 2H), 1.66 (t, J = 1.5Hz, 2H);
31p NMR (CD2Cl2) -143.83 (single peak, J = 711 Hz).

Analyse : Calculé pour C14H16RhPF6 : C, 38,91; H, 3,73.Analysis: Calculated for C14H16RhPF6: C, 38.91; H, 3.73.

Trouvé : C, 38,56; H, 3,63.Found: C, 38.56; H, 3.63.

Exemple 8
Préparation de la L-méthyl-N-benzoyl-3 ,4-diméthoxyphénylala- nine par hydrogénation asymétrique du benzoylamino-3,4-dimé- toxvcinnamate de méthyle
Dans un ballon à fond rond et à 3 cols de 500 ml, sec, équipé d'un agitateur magnétique, d'un réfrigérant à reflux, de 2 robinets à trois voies fixés à des ballons en caout nouc (Aldrich Chemical Company), d'un septum et d'un collecteur d'azote, on injecte une solution contenant 0,2579 g (59,7 moles, 2,6% en poids, 0,2% en moles) d'hexafluorophosphate de rhodium (I)-bis(norbornadiène) dans 10 ml de
THF anhydre. On utilise 10 ml de THF supplémentaires pour garantir un transfert total.Dans la solution orange/rouge vif, on injecte ensuite une solution de 0,2499 g (60,6 moles, 2,5% en poids, 0,2% en moles) de R-PROPHOS dans 5 ml de THF anhydre. On utilise deux volumes de rinçage de 5 ml de THF pour compléter le transfert. L'addition provoque un virage immédiat de la couleur au orange/jaune vif. Après une agitation de 15 minutes à la température ambiante, on fait le vide dans le ballon en utilisant une pompe à eau et on le purge à l'hydrogène (par l'intermédiaire des ballons de caoutchouc). On répète quatre fois de plus cette opération.Example 8
Preparation of L-methyl-N-benzoyl-3,4-dimethoxyphenylalanine by asymmetric hydrogenation of methyl benzoylamino-3,4-dimetoxvcinnamate
In a 500 ml round-bottom 3-necked flask, dry, fitted with a magnetic stirrer, reflux condenser, 2 three-way stopcocks attached to rubber flasks (Aldrich Chemical Company), d 'A septum and a nitrogen collector, a solution is injected containing 0.2579 g (59.7 moles, 2.6% by weight, 0.2% by moles) of rhodium (I) hexafluorophosphate - bis (norbornadiene) in 10 ml of
Anhydrous THF. An additional 10 ml of THF is used to ensure complete transfer, then into the orange / bright red solution is injected a solution of 0.2499 g (60.6 moles, 2.5 wt%, 0.2 mole% ) R-PROPHOS in 5 ml of anhydrous THF. Two 5 ml rinse volumes of THF are used to complete the transfer. The addition causes an immediate change in color to orange / bright yellow. After stirring for 15 minutes at room temperature, the flask is evacuated using a water pump and purged with hydrogen (via the rubber balloons). This operation is repeated four more times.

On agite ensuite le mélange réactionnel sous une atmosphère d'azote à la température ambiante pendant 30 minutes, à l'issue de quoi la couleur a viré au orange/marron ambre terne. A cet instant, on injecte, par le septum, une solution du composé du titre de l'exemple 2 (9,9998 g, 29,3 mmcles) dans 80 ml de THF anhydre. On utilise deux volumes de rinçage de 15 ml pour garantir un transfert total. L'addition provoque le virage de la couleur qui-prend une teinte rouge foncé vif, laquelle vire au rouge rubis après une heure d'agitation du mélange. On agite le mélange réactionnel pendant une nuit (i6 heures), à l'issue de quoi la couleur orange/marron ambre terne est revenue, et on arrête la réaction en purgeant le réacteur avec de l'azote gazeux. On ajoute ensuite du Dowex# 50X2-400 nettoyé (= 10 g) et on poursuit l'agitation pendant 1 heure.On introduit ensuite le mélange réactionnel au sommet d'une colonne de silice et on élue le produit avec THF. Après l'avoir séché sur du sulfate de sodium anhydre, on élimine le solvant sur un évaporateur rotatif pour obtenir une huile. On pompe cette huile sous 0,02-0,05 mm Hg pendant une nuit (16 heures) pour obtenir le produit brut sous forme d'un solide crème/jaune clair (11,64 g, 89,9t d'eé d'isomère L par chromatographie liquide).The reaction mixture was then stirred under a nitrogen atmosphere at room temperature for 30 minutes, after which the color turned orange / dull amber brown. At this time, a solution of the title compound of Example 2 (9.9998 g, 29.3 mmcles) in 80 ml of anhydrous THF is injected through the septum. Two 15 ml rinse volumes are used to ensure complete transfer. The addition causes the color to change to a bright dark red tint, which turns ruby red after one hour of stirring the mixture. The reaction mixture was stirred overnight (16 hours), after which the dull amber orange / brown color returned, and the reaction was terminated by purging the reactor with nitrogen gas. Cleaned Dowex # 50X2-400 (= 10g) was then added and stirring continued for 1 hour. The reaction mixture was then placed on top of a silica column and the product eluted with THF. After drying it over anhydrous sodium sulfate, the solvent is removed on a rotary evaporator to obtain an oil. This oil was pumped at 0.02-0.05 mm Hg overnight (16 hours) to obtain the crude product as a cream / light yellow solid (11.64 g, 89.9t ee of L isomer by liquid chromatography).

Enrichissement du produit
Le produit est enrichi par recristallisation dans un système chlorure de méthylène/hexane et la liqueur mère est éliminée par entraînement et retraitée pour donner un total de 3 lots de L-méthyl-N-benzoyl-3,4-diméthoxyphénylalanine pure (5,69 g, 1,25 g et 1,90 g, total = 8,84 g, 25,7 mmoles, 87,7%). 95,9-97,7% d'eé d'isomère-L par chromatographie liquide). F 124-125"C, 125,5-126,50C et 126-126,50C. EalD23 (c 2,4, CHCl3) = +83-860. (S. Seike et H. Pracejus, brevet d'Aflemagne de l'Est 140 036 (1980) signalent un pouvoir rotatoire de +55,6-76,6 ). On constate que le résidu final obtenu à partir de la liqueur mère est presqu'entièrement constitué de produit racémique (0,59 g, 1,72 mmoles, 5,9%, 1,7% d'eé d'isomère L par chromatographie liquide. F 105 107"C). Product enrichment
The product is enriched by recrystallization from a methylene chloride / hexane system and the mother liquor is stripped off and reprocessed to give a total of 3 lots of pure L-methyl-N-benzoyl-3,4-dimethoxyphenylalanine (5.69 g, 1.25 g and 1.90 g, total = 8.84 g, 25.7 mmol, 87.7%). 95.9-97.7% ee of L-isomer by liquid chromatography). F 124-125 "C, 125.5-126.50C and 126-126.50C. EalD23 (c 2.4, CHCl3) = + 83-860. (S. Seike and H. Pracejus, German patent of Est 140 036 (1980) report a rotatory power of + 55.6-76.6). It is found that the final residue obtained from the mother liquor consists almost entirely of racemic product (0.59 g, 1.72 mmol, 5.9%, 1.7% ee of L-isomer by liquid chromatography. F 105 107 "C).

Exemple 9
Préparation de la #-N-acétyl-3,4-diméthoxyphénylalanine
En utilisant le mode opératoire de l'exemple 8, on prépare le composé du titre avec un rendement de 98% et une pureté de 91,6% d'eé à partir de l'acide a-acétylamino-3,4- diméthoxycinnamique au bout de 1,5 heures.Example 9
Preparation of # -N-acetyl-3,4-dimethoxyphenylalanine
Using the procedure of Example 8, the title compound was prepared in 98% yield and 91.6% ee purity from α-acetylamino-3,4-dimethoxycinnamic acid in after 1.5 hours.

Exemple 10
Préparation de la L-N-benzoyl-3,4-diméthoxyphénylalanine
En utilisant le mode opératoire de l'exemple 8, on prépare le composé du titre avec un rendement de 100% et une pureté de 90,9% d'eé, à partir de l'-benzoylamino-3,4-dimé- thcxycinnamate de méthyle au bout de 5,5 heures.Example 10
Preparation of LN-benzoyl-3,4-dimethoxyphenylalanine
Using the procedure of Example 8, the title compound is prepared in 100% yield and 90.9% ee purity, from -benzoylamino-3,4-dimethcxycinnamate. methyl after 5.5 hours.

Exemple 11 Prétaration de la L-méthyl-N-acétyl-3,4-diméthoxyphénylala- r.ine
En utilisant le mode opératoire de l'exemple 8 et en utilisant du méthanol comme solvant, on prépare le composé du titre avec un rendement de 100% et une pureté de 84,3% d'eé, à partir de l'a-acétylamino-3,4-diméthoxycinnamate de méthyle au bout de 6,5 heures.Example 11 Preparation of L-methyl-N-acetyl-3,4-dimethoxyphenylala- r.ine
Using the procedure of Example 8 and using methanol as a solvent, the title compound is prepared in a yield of 100% and a purity of 84.3% ee, from α-acetylamino. Methyl -3,4-dimethoxycinnamate after 6.5 hours.

Exemple 12
Préparation de la L-méthsl-N-benzovl-3,4-diméthoxyphénylala- r.ne
En utilisant le mode opératoire de l'exemple 8 et en utilisant du méthanol comme solvant, on prépare le composé du titre avec un rendement de 99,3% et une pureté de 85,1% d'eé, à partir de l'&alpha;-benzoylamino-3,4-diméthoxycinnamate de méthyle au bout de 2 heures.Example 12
Preparation of L-methsl-N-benzovl-3,4-dimethoxyphenylala- r.ne
Using the procedure of Example 8 and using methanol as the solvent, the title compound is prepared in a yield of 99.3% and a purity of 85.1% ee, from α. ; methyl-benzoylamino-3,4-dimethoxycinnamate after 2 hours.

Exemple 13 Fréparation de la L-N-benzoyl-3,4-diméthoxyphénylalanine
En utilisant le mode opératoire de l'exemple 8 et en utilisant du méthanol comme solvant, on prépare le composé du titre avec un rendement de 84,0% et une pureté de 72,1% d'eé, à partir de l'acide a-benzoylamino-3,4-diméthoxycinna- mique au bout de 136 heures. Example 13 Preparation of LN-benzoyl-3,4-dimethoxyphenylalanine
Using the procedure of Example 8 and using methanol as a solvent, the title compound is prepared in 84.0% yield and 72.1% ee purity, from acid. α-Benzoylamino-3,4-dimethoxycinnamic after 136 hours.

Exemple 14
Préparation de la L-N-acétl-3,4-diméthox~zohényfalanine
En utilisant le mode opératoire de l'exemple 8 et en utilisant du méthanol comme solvant, on prépare le composé du titre avec un rendement de 100% et une pureté de 88,6% d'eé, à partir de l'acide a-acétylamino-3,4-diméthoxycinna risque au bout de 3,4 heures.Example 14
Preparation of LN-acetl-3,4-dimethox ~ zohényfalanine
Using the procedure of Example 8 and using methanol as a solvent, the title compound is prepared in 100% yield and 88.6% ee purity, from α-acid. acetylamino-3,4-dimethoxycinna risk after 3.4 hours.

Exemple 15
Préparation de la L-N-acétyl-3,4-diméthoxyphénylalanine
En utilisant le mode opératoire de l'exemple 8 et en utilisant P-BINAP comme catalyseur, on prépare le composé du titre avec un rendement d'environ 70% et une pureté de 3,1% d'eé, à partir de l'acide &alpha;-acétylamino-3,4-diméthoxycinna- risque au bout de 243 heures.Example 15
Preparation of LN-acetyl-3,4-dimethoxyphenylalanine
Using the procedure of Example 8 and using P-BINAP as a catalyst, the title compound is prepared in a yield of about 70% and a purity of 3.1% ee, from &alpha; -acetylamino-3,4-dimethoxycinna- acid risk after 243 hours.

Exemple 16
Préparation de la L-N-benzoyl-3,4-diméthoxythénylalanine
En utilisant le mode opératoire de l'exemple 8 et en utilisant R-EINAP comme catalyseur, cn prépare le composé du titre avec un rendement de 100% et une pureté de 50,2% d'eé, a partir de l'acide &alpha;-benzoylamino-3,4-diméthoxycinnamique au bout de 5,5 heures.Example 16
Preparation of LN-benzoyl-3,4-dimethoxythenylalanine
Using the procedure of Example 8 and using R-EINAP as a catalyst, the title compound is prepared in 100% yield and 50.2% ee purity from α-acid. ; -benzoylamino-3,4-dimethoxycinnamic after 5.5 hours.

Exemple 17
Préparation de la L-méthyl-N-acétyl-3,4-diméthoxyphénylala- nine
En utilisant le mode opératoire de l'exemple 8 et en utilisant -BINAP comme catalyseur, on prépare le composé du titre avec un rendement de 36% et une pureté de 10,5% d'eé, à partir de l'&alpha;-acétylamino-3,4-diméthoxycinnamate de mé thyle au bout de 279 heures.Example 17
Preparation of L-methyl-N-acetyl-3,4-dimethoxyphenylalanine
Using the procedure of Example 8 and using -BINAP as a catalyst, the title compound is prepared in 36% yield and 10.5% ee purity, from &alpha; - methyl acetyl-3,4-dimethoxycinnamate after 279 hours.

Exemple 18 Préparation de la L-méthyl-N-benzoyl-3,4-diméthoxyphénylala- nine
En utilisant le mode opératoire de l'exemple 8 et en utilisant R-BINAP comme catalyseur, on prépare le composé du titre avec un rendement de 99,2% et une pureté de 57,3% d'eé, à partir de l'o-benzoylamino-3,4-diméthoxycinnamate de méthyle au bout de 5 heures.Example 18 Preparation of L-methyl-N-benzoyl-3,4-dimethoxyphenylalanine
Using the procedure of Example 8 and using R-BINAP as a catalyst, the title compound is prepared in a yield of 99.2% and a purity of 57.3% ee, from Methyl o-benzoylamino-3,4-dimethoxycinnamate after 5 hours.

Exemple 19 réparation de la L-méthyl-N-acétyl-3 , 4-diméthoxyphénylala- nine
En utilisant le mode opératoire de l'exemple 8 et en utilisant R-BINAP comme catalyseur et du méthanol comme solvant, on prépare le composé du titre avec un rendement de 76' et une pureté de 6,5% d'eé, à partir de l'a-acétylamino3,4-diméthoxycinnamate de méthyle au bout de 150 heures.Example 19 Repair of L-methyl-N-acetyl-3,4-dimethoxyphenylalanine
Using the procedure of Example 8 and using R-BINAP as a catalyst and methanol as a solvent, the title compound is prepared in a yield of 76 'and a purity of 6.5% ee, from methyl α-acetylamino3,4-dimethoxycinnamate after 150 hours.

Exemple 20 Prétaration de la L-N-benzovl-3,4-diméthoxyphénylalanine
En utilisant le mode opératoire de l'exemple 8 et en utilisant R-BINAP comme catalyseur et du méthanol comme solvant, on prépare le composé du titre avec un rendement de 64,0% et une pureté de 27,9% d'eé, à partir de l'acide a benzoylamino-3,4-diméthoxycinnamique au bout de 136 heures.Example 20 Preparation of LN-benzovl-3,4-dimethoxyphenylalanine
Using the procedure of Example 8 and using R-BINAP as catalyst and methanol as solvent, the title compound is prepared with a yield of 64.0% and a purity of 27.9% ee. from alpha-benzoylamino-3,4-dimethoxycinnamic acid after 136 hours.

Exemple 21
Préparation de la L-N-acétyl-3,4-diméthoxyphénylalanine
En utilisant le mode opératoire de l'exemple 8 et en utilisant R-BINAP comme catalyseur et du méthanol comme solvant, on prépare le composé du titre avec un rendement de 96,6% et une pureté de i0,8% d'eé, à partir de l'a-acétylamino-3,4-diméthoxycinnamate de méthyle au bout de 3,4 heures.Example 21
Preparation of LN-acetyl-3,4-dimethoxyphenylalanine
Using the procedure of Example 8 and using R-BINAP as a catalyst and methanol as a solvent, the title compound is prepared in a yield of 96.6% and a purity of 10.8% ee. from methyl α-acetylamino-3,4-dimethoxycinnamate after 3.4 hours.

Exemple 22 - (comparatif)
Préparation de la méthyl-N-benzoyl-3,4-diméthoxyphénylala- nine racémique
On traite 20 g d'a-benzoylamino-3,4-diméthoxycinnamate de méthyle avec 2 g de palladium à 10% sur charbon dans 400 ml de méthanol, sous une atmosphère d'hydrogène (1 atm) pendant 3 jours. On filtre ensuite le mélange réactionnel et on élimine le solvant par entraînement pour obtenir 18,90 g (95%) du composé du titre; F 106-1070C. Example 22 - (comparative)
Preparation of racemic methyl-N-benzoyl-3,4-dimethoxyphenylalanine
20 g of methyl α-benzoylamino-3,4-dimethoxycinnamate are treated with 2 g of 10% palladium on charcoal in 400 ml of methanol, under a hydrogen atmosphere (1 atm) for 3 days. The reaction mixture was then filtered and the solvent removed by stripping to afford 18.90 g (95%) of the title compound; F 106-1070C.

Exemple 23
Préparation du chlorhydrate de L-3,4-diméthoxyphénylalanine
Le mode opératoire est basé sur celui utilisé par
Saxena et coll. (ci-dessus) pour l'hydrolyse du produit racémique. Ainsi, on charge, dans un ballon à fond rond à 3 cols de 2 litres, 12,01 g (35,2 mmoles) de L-méthyl-N-benzoyl-3,4-diméthoxyphénylalanine (98,8% d' eé), préparée comme dans l'exemple 8, 1,08 litres d'eau et 276 ml d'acide chlor hydrique concentré. On chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 20 heures, puis on le laisse refroidir à la température ambiante. On le filtre ensuite et on lave les solides recueillis avec 2 x 25 ml d'eau. On extrait ensuite ie filtrat avec 5 x 200 ml de chlorure de méthylène.On évapore la phase aqueuse dans un évaporateur rotatif et on sèche le résidu sur une pompe pour obtenir le produit du titre (8,73 g, 94,8%); F 218-2190C (H. Yamoto et T. Hayakawa, Potinier, 19, 963 (1978) signalent un point de fusion de 2200C); RMN de 1H (d6-DMSO) : 8,52 (s, 3H, échange avec
D20), 6,98 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 8,2 et i,5 Hz, 1E), 4,11 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,11 (m, 2H); IR (KBr) 3612-3343 m, 32902400 f, 1740 m, 1608 m, 1517 f, 1250 f, 1144 m, 1022 m cm-1.Example 23
Preparation of L-3,4-dimethoxyphenylalanine hydrochloride
The operating mode is based on that used by
Saxena et al. (above) for the hydrolysis of the racemic product. Thus, 12.01 g (35.2 mmol) of L-methyl-N-benzoyl-3,4-dimethoxyphenylalanine (98.8% ee ), prepared as in Example 8, 1.08 liters of water and 276 ml of concentrated hydrochloric acid. The reaction mixture is heated under reflux for 20 hours, then allowed to cool to room temperature. It is then filtered and the collected solids washed with 2 x 25 ml of water. The filtrate was then extracted with 5 x 200 ml of methylene chloride. The aqueous phase was evaporated in a rotary evaporator and the residue was dried on a pump to obtain the title product (8.73 g, 94.8%); F 218-2190C (H. Yamoto and T. Hayakawa, Potinier, 19, 963 (1978) report a melting point of 2200C); 1H NMR (d6-DMSO): 8.52 (s, 3H, exchange with
D20), 6.98 (d, J = 1.5Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.2Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.2 and i, 5 Hz, 1E), 4.11 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.11 (m, 2H); IR (KBr) 3612-3343 m, 32902400 f, 1740 m, 1608 m, 1517 f, 1250 f, 1144 m, 1022 m cm-1.

Exemple 24 - (comparatif)
PréParation du chlorhydrate de 3,4-diméthoxophénylalanine racémique
En utilisant le mode opératoire de l'exemple 23, on hydrolyse la méthyl-N-benzoyl-3,4-diméthoxyphénylalanine racé mique pour obtenir le composé du titre avec un rendement de 93%.Example 24 - (comparative)
Preparation of Racemic 3,4-Dimethoxophenylalanine Hydrochloride
Using the procedure of Example 23, racemic methyl-N-benzoyl-3,4-dimethoxyphenylalanine was hydrolyzed to afford the title compound in 93% yield.

Exemple 25
Préparation de l'acide 6,7-diméthoxy-1,2,3,4-tétrahydroiso- quinoléine-3t5)-carbox-= cue
Le mode opératoire est basé sur celui employé par Dean et Rapoport, J. Org. Chem., 43, 2115 (1978), et aussi par
Saxena et coîl. (ci-dessus), pour le système racémique. Example 25
Preparation of 6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3t5) -carbox- = cue acid
The procedure is based on that employed by Dean and Rapoport, J. Org. Chem., 43, 2115 (1978), and also by
Saxena and coîl. (above), for the racemic system.

Ainsi, on charge, dans un ballon à fond rond et à un seul col de 50 ml, 7,00 g (26,0 mmoles) de chlorhydrate de L-3,4diméthoxyphénylalanine, 5 ml d'acide chlorhydrique concentré, 95 ml d'eau et 4,2 ml de solution aqueuse à 37% de formaldéhyde. On chauffe le mélange réactionnel avec une tempe- rature du bain de 900C pendant 3 heures, sous une atmosphère d'azote. On le laisse ensuite refroidir à la température ambiante et on le conserve au réfrigérateur (= 0 C) pendant une nuit (16 heures). Pour précipiter davantage de produit, on refroidit le ballon dans un congélateur jusqu'à ce qu'il commence à se former de la glace. On recueille ensuite le précipité de couleur crème par filtration et on le lave avec 2 x 5 ml d'eau glacee.Après avoir séché le produit par aspiration, on poursuit son séchage dans un dessiccateur sur du pentoxyde de phosphore, pour obtenir 6,26 g (85%) du compcsé du titre sous forme d'une poudre de couleur crème; F 278-2790C (déc.) (S. Klutchko et coll., J. Med. Chem., 29, 1953 (1986), signalent un point de fusion de 281-282 C, déc.); [aJ35 -92,i (c 2,45, HC1 lN, (S.Klutchko et coll.)) [&alpha;]D23 -98 C (c 2,5, HC1 lN); 94,0% d'eé; RMN de 1H (CF3COOD) : 9,06 (pic d'acide), 6,90 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,64 (AB, J = 15,8 Hz, 1H), 4,60 (AB, J = 15,8 Hz, 1H), 4,57 (dd, J = 10,0 et 5,5 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,57 (dd, J = 17,0 et 5,5 Hz, 1H), 3,44 (dd, J = 17,0 et 10,0 Hz, 1H); IR (KBr) 3561-3304 f, 3256-2367 f, 1734 f, 1522 f, 1267 f, 1224 f, 1121 f cm-1. La recristallisation dans de l'acide chlorhydrique aqueux 0,1N chaud donne un échantillon analytique (récupération 72%, F 279-2800C, déc.). Analyse : Calculé pour C13H16C1NO4 : C, 52,66; H, 5,89; N, 5,12. Trouvé : C, 52,63; H, 5,63; N, 5,12.Thus, 7.00 g (26.0 mmoles) of L-3,4dimethoxyphenylalanine hydrochloride, 5 ml of concentrated hydrochloric acid, 95 ml of concentrated hydrochloric acid, 95 ml of concentrated hydrochloric acid, are charged in a round-bottomed flask with a single neck of 50 ml. water and 4.2 ml of 37% aqueous formaldehyde solution. The reaction mixture is heated with a bath temperature of 900 ° C. for 3 hours, under a nitrogen atmosphere. It is then left to cool to room temperature and stored in the refrigerator (= 0 C) overnight (16 hours). To precipitate more product, the flask is cooled in a freezer until ice begins to form. The cream-colored precipitate is then collected by filtration and washed with 2 x 5 ml of ice water. After having dried the product by suction, it is continued to dry in a desiccator over phosphorus pentoxide, to give 6.26 g (85%) of the title compound in the form of a cream-colored powder; F 278-2790C (dec.) (S. Klutchko et al., J. Med. Chem., 29, 1953 (1986), report a melting point of 281-282 C, dec.); [aJ35 -92, i (c 2.45, HCl lN, (S. Klutchko et al.)) [&alpha;] D23 -98 C (c 2.5, HCl lN); 94.0% ee; 1H NMR (CF3COOD): 9.06 (acid peak), 6.90 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.64 (AB, J = 15.8Hz, 1H) , 4.60 (AB, J = 15.8Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 10.0 & 5.5Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.94 ( s, 3H), 3.57 (dd, J = 17.0 & 5.5Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 17.0 & 10.0Hz, 1H); IR (KBr) 3561-3304 f, 3256-2367 f, 1734 f, 1522 f, 1267 f, 1224 f, 1121 f cm-1. Recrystallization from hot 0.1N aqueous hydrochloric acid gives an analytical sample (72% recovery, F 279-2800C, dec.). Analysis: Calculated for C13H16C1NO4: C, 52.66; H, 5.89; N, 5.12. Found: C, 52.63; H, 5.63; N, 5.12.

Exemple 26- (comparatif)
Préparation de l'acide 6,7-diméthoxy-1,2,3,4-tétrahydroiso- quinoléine-3-carboxylique racémique
En utilisant le mode opératoire de l'exemple 25, on cyclise le chlorhydrate de 3,4-diméthoxyphénylaianine pour obtenir le composé du titre avec un rendement quantitatIf (F 273-275 C). Example 26- (comparative)
Preparation of racemic 6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid
Using the procedure of Example 25, 3,4-dimethoxyphenylaianine hydrochloride was cyclized to afford the title compound in quantitative yield (F 273-275 C).

Claims (1)

REVENDICATIONS CIO, et est le norbornadiène ou le cyclooctadiène. et X- est choisi par PF6-, (b) M(diene)2] X-. ou M est choisi parmi Rh. Ru. Pt. Pd et Ni, diène ta) un ligand phosphine chiral ; etCIO CLAIMS, and is norbornadiene or cyclooctadiene. and X- is selected from PF6-, (b) M (diene) 2] X-. or M is selected from Rh. Ru. Pt. Pd and Ni, diene ta) a chiral phosphine ligand; and 1. Composition catalytique. caracterisée en ce qu'elle est constituée par 1. Catalytic composition. characterized in that it is constituted by
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