FR2573074A1 - Procede de preparation du retinonitrile - Google Patents
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Abstract
PROCEDE DE PREPARATION DU RETINONITRILE DE FORMULE I A PARTIR DE LA SULFONE DE FORMULE GENERALE II ET DE LA SULFONE DE FORMULE GENERALE III EN PASSANT INTERMEDIAIREMENT PAR LA DISULFONE-OXIME DE FORMULE GENERALE V OU LA RETINYLSULFONE-OXIME. DANS LES FORMULES II, III ET V, AR ET AR REPRESENTENT DES RADICAUX AROMATIQUES TELS QUE PHENYLE OU P.TOLYLE. (CF DESSIN DANS BOPI)
Description
La présente invention concerne un nouveau procede de preparation du retinonitrile de formule (I) qui est un intermédiaire particulièrement utile pour réaliser la synthèse de la vitamine A.
Selon la présente invention, l'addition de type Michaël de l'anion de la sulfone C15 de formule générale (II) dans laquelle Arl représente un radical aromatique tel qu'un radical phenyle ou p.tolyle, sur l'isoprenylsulfone de formule generale (III), dans laquelle Ar represente un radical aromatique tel qu'un radical phenyle ou p.tolyle, conduit à la disulfone de formule générale (IV) dans laquelle Ar et Arl sont définis comme précédemment, Ar et Arl étant de préférence différents, qui, par action d'un nitrite d'alcoyle, conduit à la disulfone-oxime de formule générale (V), dans laquelle Ar et Arl sont définis comme précédemment, qui est transformée en sulfone-nitrile de formule générale (VI), dans laquelle Ar et Arl sont définis comme précédemment qui, après désulfonation, conduit au rétinonitrile de formule (I) qui est transformé en vitamine A par application des méthodes connues.
La disulfone de formule générale (IV) peut être obtenue en ajoutant une solution de l'isoprénylsulfone de formule- générale (III) dans un solvant organique convenable tel que le tétrahydrofuranne à la sulfone de formule générale (II) anionisée au moyen par exemple de t.butylate de potassium en opérant dans un solvant organique convenable tel que le tétrahydrofuranne, contenant éventuellement de l'éthanol à raison, de préférence, d'un équivalent par rapport à la sulfone de formule générale (II), à une température inférieure à -200C et, de préférence, voisine de -78 C.
La disulfone de formule générale (IV) est isolée après hydrolyse du mélange réactionnel au moyen, par exemple, d'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium.
La disulfone-oxime de formule générale (V) peut être obtenue par action d'un nitrite d'alcoyle, tel que le nitrite d'isoamyle sur la disulfone de formule générale (IV) préalablement anionisée au moyen, par exemple, de n.butyllithium.
La sulfone-nitrile de formule générale (VI) peut être obtenue par action d'un chlorure d'arènesulfinyle ou de préférence arènesulfonyle en présence d'une amine tertiaire telle que la triéthylamine sur la disulfone-oxime de formule générale (V) en opérant à une température inférieure à 300C dans un solvant organique tel que l'éther diéthylique.
Le rétinonitrile de formule (I) peut être obtenu par désulfonation de la sulfone-nitrile de formule générale (VI) par action du tertiobutylate de potassium dans le tétrahydrofuranne anhydre à une température inférieure ou égale à OOC ou par chauffage en présence de méthylate de sodium dans le méthanol au reflux.
Pour la mise en oeuvre du procédé selon l'invention, il n est pas nécessaire dtisoler la disulfone-oxime de formule générale (V) et la sulfone-nitrile de formule générale (VI) formées intermé- diairement.
Selon l'invention, le rétinonitrile de formule (I) peut également être obtenu par action d'un nitrite d'alcoyle sur la disulfone de formule générale (IV), préalablement monodésulfonée en rétinylsulfone au moyen de t.butylate de potassium dans un solvant organique tel que le toluène ou le tétrahydrofuranne a une température voisine de 20"C, suivie de l'action d'un chlorure d'arènesulfinyle ou d'arènesulfonyle sur la rétinylsulfone-oxime obtenue en présence d'une amine tertiaire en opérant dans un solvant organique tel que l'éther éthylique à une température inférieure à 30"C.
Le rétinonitrile de formule générale (I) est transformé en aldéhyde de la vitamine A en particulier selon la méthode décrite dans le brevet anglais GB 811 527.
La sulfone de formule générale (II) peut être obtenue selon le procédé décrit dans le brevet français FR 71 01792 (2 122 694).
La sulfone de formule générale (III) peut être obtenue selon le procédé décrit dans le brevet français FR 72 12477 (2 180 152).
Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique.
EXEMPLE 1
1) A une solution agitée magnétiquement de 179 mg (0,5 m.mole) de méthyl-3 (triméthyl-2,6,6 cyclohexène-l y1)-5 p.tolylsulfonyl-l pentadiène-2,4 (sulfone C15) dans 2 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute, sous atmosphère inerte, saune température de -200C, 13 mg (0,1 m.mole) de t.butylate de potassium.
1) A une solution agitée magnétiquement de 179 mg (0,5 m.mole) de méthyl-3 (triméthyl-2,6,6 cyclohexène-l y1)-5 p.tolylsulfonyl-l pentadiène-2,4 (sulfone C15) dans 2 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute, sous atmosphère inerte, saune température de -200C, 13 mg (0,1 m.mole) de t.butylate de potassium.
A la solution rouge vif ainsi obtenue on ajoute alors 23 mg (0,5 m.mole) d'éthanol puis très lentement, en 2 heures, à une température inférieure à -200C, une solution de 104 mg (0,5 m.mole) de phénylsulfonyl-I methyl-3 butadiène-1,3 (ou sulfone C5) dans 2 cm3 de tétrahydrofuranne. On laisse la température remonter à 2O0C en 30 minutes puis on verse le mélange réactionnel dans 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, Après extraction par 4 fois 30 cm3 de chlorure de méthylène, la phase organique est lavée par 3 fois 25 cm3 d'eau puis séchée sur sulfate de magnésium.
Après filtration et évaporation du solvant sous pression réduite, on obtient 306 mg d'une huile épaisse légèrement jaune, qui est purifiée par flash-chromatographie sur silice (gradient acétate d'éthyle dans éther de pétrole). On obtient ainsi, avec un rendement de 64 %, 182 mg de (tríméthyl-2,6,6 cyclohexène-l yl)-9 diméthyl-3,7 p.tolylsulfonyl-5 phénylsulfonyl-l nonatriène-2,6,8 (ou disulfone
C20) sous forme de cristaux blancs fondant à 142 OC après recristallisation dans l'éther et 28 mg de sulfone C15 n'ayant pas réagi.
C20) sous forme de cristaux blancs fondant à 142 OC après recristallisation dans l'éther et 28 mg de sulfone C15 n'ayant pas réagi.
Le taux de transformation de la sulfone C15 est de 85 %.
La structure du produit obtenu est confirmée par le spectre de masse et les spectres de résonance magnétique nucléaire du proton et du 13C.
2) On traite, sous atmosphère d'argon et a -78 C, 566 mg (1 m.mole) de la disulfone C20 obtenue précédemment par 1,4 cm3 d'une solution 1,45 M de butyllithium dans l'hexane. A la solution orangée ainsi obtenue, on ajoute, à une température de OOC, 0,15 cm3 (1,1 m.mole) de nitrite dtisoamyle. Le mélange réactionnel devient rouge brun. Après quelques minutes à une température voisine de 20"C, on refroidit a -200C puis on ajoute successivement 420 mg (2,2 m.moles) de p.toluènesulfochlorure et 1 cm3 de triéthylamine. On agite alors pendant 16 heures à une température voisine de 200C puis le mélange réactionnel est versé dans une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium.Après extraction par le chlorure de méthylène, séchage de la phase organique sur sulfate de magnésium, filtration et évaporation-du solvant, on obtient une huile qui est traitée pendant 1 heure à 0 C par 350 mg (3,1 m.moles) de t.butylate de potassium dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne. Le mélange réactionnel est versé dans une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium puis extrait par le chlorure de méthylène. Après séchage, filtration et evaporation du solvant, on obtient une huile qui, après flash-chromatographie sur silice, fournit 39 mg d'une huile jaune orangée épaisse dont le spectre ultra-violet et la chromatographie sur couche mince sont identiques a ceux du rétinonitrile authentique.
Le rendement en rétinonitrile est de 14 Z par rapport a la disulfone C20 mise en oeuvre.
EXEMPLE 2
1) On mélange, à une température de -200C, 535 mg de (trimethyl-2,6,6 cyclohexène-l yl)-9 diméthyl-3,7 p.tolylsulfonyl-5 phénylsulfonyl-l nonatriene-2,6,8 (1 m.mole) et 337 mg de tertiobutylate de potassium dans 15 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre en opérant sous atmosphère d'azote et a l'abri de la lumière. On agite ensuite pendant 6 heures à 20 C.
1) On mélange, à une température de -200C, 535 mg de (trimethyl-2,6,6 cyclohexène-l yl)-9 diméthyl-3,7 p.tolylsulfonyl-5 phénylsulfonyl-l nonatriene-2,6,8 (1 m.mole) et 337 mg de tertiobutylate de potassium dans 15 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre en opérant sous atmosphère d'azote et a l'abri de la lumière. On agite ensuite pendant 6 heures à 20 C.
Le mélange réactionnel est alors traité par 100 cm3 d-'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium a 10 Z puis il est extrait par 3 fois 30 cm3 de chlorure de méthylène. Les extraits organiques sont lavés par 4 fois 20 cm3 d'eau puis séchés sur sulfate de magnésium. Après filtration et évaporation du solvant, on obtient une huile épaisse qui est purifié par flash-chromatographie. On obtient ainsi, avec un rendement de 42 %, 173 mg de rétinylsulfone identique à un échantillon authentique.
2) Dans un ballon tricol de 50 cm3 on introduit sous atmosphère d'azote une solution de 10 m.moles de rétinylsulfone dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne fraîchement distillé. Le mélange réactionnel est dégazé puis est refroidi à -780C. On ajoute 1 équivalent de n.butyllithium (solution 1,6M dans l'hexane) puis 2 équivalents d'hexaméthylphosphotriamide (3,4 cm3) à -78 C. On laisse évoluer pendant 30 minutes puis on ajoute rapidement 1,2 équivalent de nitrite dtisoamyle à OOC. On laisse évoluer pendant 30 minutes à 200C puis extrait le mélange réactionnel par du chlorure de méthylène après hydrolyse par une solution aqueuse de chlorure d'ammonium. Les extraits organiques sont séchés sur sulfate de magnésium.Après filtration et évaporation du solvant, on obtient une huile brute qui, après purification par flash chromatographie, fournit la rétinylsulfone-oxime pure (R max = 351 nm).
Le taux de transformation de la rétinylsulfone est de 100 %.
Le rendement est de 63 %.
3) Dans un ballon tricol, on introduit, sous atmosphère d'azote, la rétinylsulfone-oxime puis de l'éther fraîchement distillé. On refroidit à -200C puis ajoute goutte à goutte 1 equivalent de triéthylamine puis 1 équivalent de chlorure de phénylsulfinyle. On observe un précipité blanc. On laisse remonter la température à 200C puis on maintient pendant 1 heure à cette température. Le mélange réactionnel est versé dans une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On extrait à l'éther éthylique et lave les phases organiques par de l'acide chlorhydrique 1N puis par une solution saturée de chlorure d'ammonium. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium. Après filtration et évaporation du solvant on obtient une huile qui est purifiée par flash chromatographie. On obtient ainsi, avec un rendement de 26 %, le rétinonitrile pur fondant à 60"C.
Claims (7)
1 - Procédé de préparation du rétinonitrile de formule (I) caractérisé en ce que l'on fait réagir l'anion de la sulfone de formule générale (II) dans laquelle Ar1 représente un radical aromatique sur la sulfone de formule générale (III) dans laquelle Ar représente un radical aromatique pour obtenir la disulfone de formule générale (1V) que l'on traite par un nitrite alcoyle pour obtenir une dîsulfone-oxîme de formule gnérela (V) que llon-traite par un chlorure d'arènesulfonyle ou d'arènesulfinyle an présence d'une amine tertiaire pour obtenir la sulfone-nitrile de formule générale (VI) que lTon désulfone pour obtenir le rétinonitrile de formule (I).
2 - Procedé selon la revendication 1 caractérisé en ce que la disulfone de formule générale (IV) est obtenue an ajoutant une solution de la sulfone de formule générale (III) à la sulfone de formule générale (II) anionisce en opérant dans un solvant organique convenable contenant éventuellement de l'éthanol et en opérant a une température inférieure à -20QC.
3 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que la disulfone-oxime de formule générale (V) est obtenue par action d'un nitrite d'alcoyle sur la disulfone de formule générale CIV) préalablement anionisée.
4 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que la sulfone-nitrile de formule générale (VI) est obtenue par action d'un chlorure d'arènesulfonyle ou d'arènesulfinyle en présence d'une amine tertiaire sur la disulfone-oxime de formule générale (V) en opérant à une températureà 30 C.
5 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que la désulfonation de la sulfone-nitrile de formule générale (VI) est réalisée au moyen de t.butylate de potassium dans un solvant organique convenable à une température inférieure ou égale à OOC.
6 - Procédé selon la revendication 1 caractérIsé en ce que la désulfonation de la sulfone-nitrile ae formule générale (VI) est réalisée par chauffage en présence de méthylate de sodium dans le méthanol au reflux.
7 - Procédé de préparation du rétinonitrile de formule (I) caractérisé en ce que l'on fait réagir un nitrite d'alcoyle sur la disulfone de formule générale (IV) préalablement monodésulfonée en rétinylsulfone au moyen de t.butylate de potassium dans un solvant organique tel que le toluène ou le tétrahydrofuranne a une température voisine de 20 C pour obtenir la rétinylsulfone-oxime sur laquelle on fait réagir un chlorure d'arènesulfinyle ou d'arènesulfonyle en présence d'une amine tertiaire en opérant dans un solvant organique tel que l'éther éthylique a une température inférieure à 30 C, puis isole le rétinonitrile ainsi obtenu.
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|---|---|---|---|
| FR8417261A FR2573074B1 (fr) | 1984-11-13 | 1984-11-13 | Procede de preparation du retinonitrile |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2573074A1 true FR2573074A1 (fr) | 1986-05-16 |
| FR2573074B1 FR2573074B1 (fr) | 1987-01-30 |
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ID=9309526
Family Applications (1)
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| FR8417261A Expired FR2573074B1 (fr) | 1984-11-13 | 1984-11-13 | Procede de preparation du retinonitrile |
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| FR (1) | FR2573074B1 (fr) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2171497A5 (en) * | 1972-02-02 | 1973-09-21 | Rhone Poulenc Sa | 1,5-dimethyl-1,5-hexadienylidene sulphone derivs - - intermediates for terpenes |
| FR2180152A6 (en) * | 1972-04-10 | 1973-11-23 | Rhone Poulenc Sa | 1,5-dimethyl-1,5-hexadienylidene sulphone derivs - - intermediates for terpenes |
| FR2359821A1 (fr) * | 1976-07-28 | 1978-02-24 | Rhone Poulenc Ind | Perfectionnement au procede de preparation de la vitamine a a partir de sulfones |
-
1984
- 1984-11-13 FR FR8417261A patent/FR2573074B1/fr not_active Expired
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2171497A5 (en) * | 1972-02-02 | 1973-09-21 | Rhone Poulenc Sa | 1,5-dimethyl-1,5-hexadienylidene sulphone derivs - - intermediates for terpenes |
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| SYNTHESIS, vol. 1, 1979, pages 56-58; A. CAROTTI et al.: "An easy, high-yield conversion of aldoximes to nitriles" * |
Also Published As
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|---|---|
| FR2573074B1 (fr) | 1987-01-30 |
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