FR2572730A1

FR2572730A1 - New arsenic derivatives, their preparation and their application, especially as antiparasitic medicaments

Info

Publication number: FR2572730A1
Application number: FR8416784A
Authority: FR
Inventors: Jean Gerard Wolf; Yves Madaule; Philippe Loiseau; Philippe Gayral
Original assignee: Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Current assignee: Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Priority date: 1984-11-02
Filing date: 1984-11-02
Publication date: 1986-05-09
Also published as: FR2572730B1

Abstract

Arsenic derivatives of general formula I in which: the couple (X,X') represents a group -X<1>-Z-X<2>- or -O-Z<1>-N(R')-Z<2>-0-; X<1> represents -O- or -NH-; X<2> represents -O-; Z especially represents optionally substituted alkylene having 2 to 5 carbon atoms in the chain, or Z represents optionally substituted cycloalkylene or arylene; R' represents -H or optionally substituted alkyl, cycloalkyl or aryl; Z<1> and Z<2> represent alkylene; when (X,X') represents -X<1>-Z-X<2>-, the couple (Y,Y') independently represents a group -X<1>-Z-X<2>-, Z and X<2> being defined as above; when (X,X') represents -O-Z<1>-N(R')-Z<2>-O, (Y,Y') represents -O-Z<3>-O-, Z<3> being optionally substituted arylene; or else (X,X') represents =O, and in this case Y and Y' each represent -OH or O<--> M<+>, M<+> being an alkali metal cation; when (X, X') represents -X<1>-Z-X<2>-, R represents optionally substituted aryl; when (X,X') represents -O-Z<1>-N(R')-Z<2>-O-, R represents alkyl or aryl and when (X,X') represents =O, R represents aryl substituted by a group -NH-Ac, -NH-Y<1> or -N=CH-R<1>; the preparation and their application especially as antiparasitic medicaments.

Description

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de l'arsenic, leur préparation et leur application, notamment comme médicaments antiparasitaires. The subject of the present invention is new arsenic derivatives, their preparation and their application, in particular as antiparasitic drugs.

On sait que divers dérivés de l'arsenic ont été utilisés depuis très longtemps comme médicaments. C'est le cas, par exemple, de la liqueur de
Fowler, contenant de l'anhydride arsénieux,qui était utilisée au 19ème siècle pour lutter notamment contre l'épilepsie, l'asthme, le psoriaris et l'eczéma.It is known that various arsenic derivatives have been used for a very long time as medicaments. This is the case, for example, of the liqueur of
Fowler, containing arsenious anhydride, which was used in the 19th century to fight in particular against epilepsy, asthma, psoriaris and eczema.

Mais les dérivés arsenicaux ont surtout pris de l'importance avec la découverte du Salvarsan, premier médicament efficace contre la siphylis (1910). But arsenical derivatives have especially gained in importance with the discovery of Salvarsan, the first drug effective against siphylis (1910).

On peut estimer à plus de 12000 le nombre de dérivés de l'arsenic testés pour leur activité pharmacologique. L'utilisation des sulfamides (1932) puis de la pénicilline (1940) et des principaux antibiotiques ont ensuite provoqué l'éclipse presque totale des dérivés arsenicaux. The number of arsenic derivatives tested for their pharmacological activity can be estimated at more than 12,000. The use of sulfonamides (1932) then penicillin (1940) and the main antibiotics then caused the almost total eclipse of arsenical derivatives.

Bien que les dérivés de l'arsenic ne soient pratiquement plus utilisés, certains sont encore irremplaçables : par exemple, dans la lutte contre les trypanosomiases, seuls les arsenicaux sont capables de passer la barrière hémoméningée et d'avoir une action même dans les phases avancées de la maladie. Although arsenic derivatives are hardly used any more, some are still irreplaceable: for example, in the fight against trypanosomiasis, only arsenicals are able to pass the hemomeningeal barrier and to have an action even in the advanced phases of disease.

On a également utilisé autrefois des dérivés arsenicaux dans le traitement du paludisme et du typhus. Or on observe actuellement le développement d'une résistance acquise des souches aux drogues de remplacement (par exemple chloroquine), ce qui pourra rendre utile, à terme, l'utilisation de nouveaux dérivés arsenicaux. Arsenicals have also been used in the past in the treatment of malaria and typhus. However, we are currently observing the development of an acquired resistance of strains to replacement drugs (for example chloroquine), which may ultimately make the use of new arsenical derivatives useful.

Enfin, des dérivés arsenicaux sont toujours largement employés en médecine vétérinaire notamment dans la lutte contre les trypanosomes du bétail, la fièvre typhoide du cheval, la piroplasmose et la leishmaniose du chien, la coccidiose des volailles, etc... Finally, arsenical derivatives are still widely used in veterinary medicine, in particular in the fight against trypanosomes in cattle, typhoid fever in horses, piroplasmosis and leishmaniasis in dogs, coccidiosis in poultry, etc.

La présente invention a notamment pour objet de nouveaux dérivés de l'arsenic qui présentent, en particulier, des propriétés antiparasitaires qui, jointes â une toxicité modérée, permettent de les utiliser comme médicament notamment antiparasitaire. A subject of the present invention is in particular new arsenic derivatives which exhibit, in particular, antiparasitic properties which, together with moderate toxicity, make it possible to use them as a medicament, in particular as an antiparasitic.

L'invention a pour objet les dérivés d'arsenic de formule générale I

dans laquelle le couple (X, X') représente un groupement - X1 - Z - x2- ou - O -Z -N(R') - Z2 - O -;
X représente -O- ou -NH-;
X2 représente -0-;
Z représente un groupement alkylene éventuellement substitué ayant 2 à 5 atomes de carbone dans la chaîne, l'un desdits atomes de carbone de la chaîne pouvant être remplacé par un hétéroatome autre que l'azote ou par un groupement hétéroatomique non azoté,
ou Z représente un groupement cycloalkylène ou aryle éventuellement substitué;
R' représente -H ou un groupement alkyle, cycloalkyle ou aryle éventuellement substitué;;
Z1 et Z2 représentent chacun indépendamment un groupement alkylene éventuellement substitué ayant 2 ou 3 atomes de carbone dans la chaîne;
lorsque (X,X') représente -X1 - Z - X2 -,le -couple (Y, Y') représente, indépendamment du couple (X, X'), un groupement
- X1 ~ Z - X2 -,
X1, Z et X2 étant définis comme précédemment;
lorsque (X,X') représente - 0 - Z1 - N(R') - Z2 - 0 -, le couple (Y, Y') représente un groupement - 0 - Z32 - 0 -, Z3 étant un groupement arylene éventuellement substitué;
ou bien le couple (X, X') représente le groupement = O, et dans ce cas Y et Y' représentent chacun un groupement -OH où O#M#, M# étant un cation alcalin;;
lorsque (X, X') représente un groupement -X1 - Z - X2 -, R représente un groupement aryle éventuellement substitué;
lorsque (X, X') représente - 0 - Z1- N(R') - Z - 0 -, R représente un groupement alkyle ou aryle éventuellement substitué;
et lorsque (X,X') représente = 0,
R représente un groupement aryle substitué par un groupement 1 1 - NH - Ac, par un groupement -NH-Y , ou par un groupement - N = CH - R et pouvant comporter en outre d'autres substituants, Ac étant le reste acyle d'un acide organique carboxylique ayant 1 à 20 atomes de carbone, Y étant un groupement aromatique ou un groupement hétérocyalique aromatique, et R1 étant un groupement hydrocarboné éventuellement substitué et/ou comportant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes ou groupements hétéroatomiques.The subject of the invention is the arsenic derivatives of general formula I

in which the pair (X, X ') represents a group - X1 - Z - x2- or - O -Z -N (R') - Z2 - O -;
X represents -O- or -NH-;
X2 represents -O-;
Z represents an optionally substituted alkylene group having 2 to 5 carbon atoms in the chain, one of said carbon atoms of the chain being able to be replaced by a heteroatom other than nitrogen or by a non-nitrogenous heteroatomic group,
or Z represents an optionally substituted cycloalkylene or aryl group;
R 'represents -H or an optionally substituted alkyl, cycloalkyl or aryl group;
Z1 and Z2 each independently represent an optionally substituted alkylene group having 2 or 3 carbon atoms in the chain;
when (X, X ') represents -X1 - Z - X2 -, the -couple (Y, Y') represents, independently of the couple (X, X '), a group
- X1 ~ Z - X2 -,
X1, Z and X2 being defined as above;
when (X, X ') represents - 0 - Z1 - N (R') - Z2 - 0 -, the couple (Y, Y ') represents a group - 0 - Z32 - 0 -, Z3 being an optionally substituted arylene group ;
or else the couple (X, X ') represents the group = O, and in this case Y and Y' each represent an -OH group where O # M #, M # being an alkaline cation;
when (X, X ') represents a group -X1 - Z - X2 -, R represents an optionally substituted aryl group;
when (X, X ') represents - 0 - Z1- N (R') - Z - 0 -, R represents an optionally substituted alkyl or aryl group;
and when (X, X ') represents = 0,
R represents an aryl group substituted by a group 1 1 - NH - Ac, by an -NH-Y group, or by a group - N = CH - R and which may also contain other substituents, Ac being the acyl residue d an organic carboxylic acid having 1 to 20 carbon atoms, Y being an aromatic group or an aromatic heterocyalic group, and R1 being an optionally substituted hydrocarbon group and / or optionally comprising one or more heteroatoms or heteroatomic groups.

Dans la formule I, lorsque Z représente un groupement alkylàne, il s'agit par exemple d'un groupement éthylene ou propylène, et le groupement alkylene peut comporter un hétéroatome (par exemple d'oxygène ou de soufre) et peut être substitué par un ou plusieurs halogenes(par exemple Z est un perfluoroalkylène), par un ou plusieurs groupements =0, alkyle (ayant notamment 1 à 10 atomes de carbone), cycloalkyle (ayant notamment 5 ou 6 atomes de carbone) ou aryle (notamment phényle), et le substituant cycloalkyle peut être rattaché audit groupement alkylcne par une liaison de type spirannique; par exemple Z peut représenter
- (CH2)2 -, - CH2 - CH(CH3) -,
- CH(CH3) - CH(CH3) -,
- CH2 - CH(C6H5) -,
- C(CH3)2 - C(CH3)2 -, - CO - C(CH3)2
- CO - CH(C6H5) -, - CO - C(C6H5)2 -,

lorsque Z présente un groupment cycloalkylène, il s'agit par exemple d'un groupement cyclopentylène ou cyclohexylène; Z3, ou Z (lorsque Z représente un groupement arylène), représente par exemple un groupement phénylène ou naphtylène éventuellement substitué par 1 a-4 groupements alkyle (ayant notamment 1 à 5 atomes de carbone), par un halogène (notamment fluor, chlore, brome) ou par un groupement -CF3.In formula I, when Z represents an alkylene group, it is for example an ethylene or propylene group, and the alkylene group may contain a heteroatom (for example oxygen or sulfur) and may be substituted by a or more halogens (for example Z is a perfluoroalkylene), by one or more groups = 0, alkyl (in particular having 1 to 10 carbon atoms), cycloalkyl (in particular having 5 or 6 carbon atoms) or aryl (in particular phenyl), and the cycloalkyl substituent may be attached to said alkylene group by a spiran-type bond; for example Z can represent
- (CH2) 2 -, - CH2 - CH (CH3) -,
- CH (CH3) - CH (CH3) -,
- CH2 - CH (C6H5) -,
- C (CH3) 2 - C (CH3) 2 -, - CO - C (CH3) 2
- CO - CH (C6H5) -, - CO - C (C6H5) 2 -,

when Z has a cycloalkylene group, it is for example a cyclopentylene or cyclohexylene group; Z3, or Z (when Z represents an arylene group), represents for example a phenylene or naphthylene group optionally substituted by 1 a-4 alkyl groups (having in particular 1 to 5 carbon atoms), by a halogen (in particular fluorine, chlorine, bromine) or with a -CF3 group.

Lorque R' représente un groupement alkyle, il s'agit par exemple d'un groupement alkyle ayant 1 à 8 atomes de carbone; lorsque R' représente un groupement cycloalkyle, il s'agit par exemple d'un cycloalkyle à 5 ou 6 chaînons qui peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone; lorsque R' représente un groupement aryle, il s'agit notamment d'un groupement phényle éventuellement substitué par exemple par un ou plusieurs groupements-alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone. When R 'represents an alkyl group, it is for example an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms; when R ′ represents a cycloalkyl group, it is for example a 5 or 6-membered cycloalkyl which may be optionally substituted with one or more alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms; when R ′ represents an aryl group, it is in particular a phenyl group optionally substituted, for example, by one or more alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms.

Les substituants Z1 et Z2 représentent chacun indépendamment par exemple un groupement éthylène éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (ayant notamment 1 à 5 atomes de carbone) ou aryle (notamment phényle); à titre d'illustration Z1 etlou Z2 peuvent représenter un groupement -(CH2)2-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(C6H5)-, -CH2-C(CH3)2-, etc.. The substituents Z1 and Z2 each independently represent, for example, an ethylene group optionally substituted by one or more alkyl groups (having in particular 1 to 5 carbon atoms) or aryl (in particular phenyl); by way of illustration Z1 and / or Z2 may represent a group - (CH2) 2-, -CH (CH3) -CH2-, -CH2-CH (C6H5) -, -CH2-C (CH3) 2-, etc.

Lorsque R représente un groupement alkyle, il s'agit notamment d'un groupement alkyle ayant 1 à 18 atomes de carbone en particulier de 1 à 12 atomes de carbone; par exemple R peut représenter dans ce cas un groupement méthyle, éthyle, n-propyle, i-propyle, butyle (n-, i- ou t- butyle) etc... When R represents an alkyl group, it is in particular an alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, in particular 1 to 12 carbon atoms; for example R may in this case represent a methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, butyl (n-, i- or t-butyl) group, etc.

Lorsque R représente un groupement aryle, il s'agit par exemple d'un groupement phényle éventuellement substitué, notamment en ortho et para, par un ou plusieurs groupements -OH, -NO2, halogène, allcoxy ayant 1-5C, alkyle anant 1-5C, -CF3, -NH2 (libre ou salifié), -NH-Y1, Y1 étant un groupement aromatique ou hétérocyclique aromatique éventuellement substitué, -NH-Ac, -N=CHR1, Ac est par exemple le reste d'un acide carboxylique aliphatique ou cycloaliphatique saturé ou non saturé,- ou d'un acide carboxylique aromatique ou hétérocyclique;Ac représente notamment le reste acyle de l'acide formique, acétique, propionique, butyrique, caproique, caprique, undécylique, undécylénique, laurique, myristique, palmitique, stéarique, oléique, cyclopentylcarboxylique, benzolque, furane-2 carboxylique, nicotinique, etc...). When R represents an aryl group, it is for example a phenyl group optionally substituted, in particular in ortho and para, by one or more groups -OH, -NO2, halogen, alkoxy having 1-5C, alkyl anant 1- 5C, -CF3, -NH2 (free or salified), -NH-Y1, Y1 being an optionally substituted aromatic or heterocyclic aromatic group, -NH-Ac, -N = CHR1, Ac is for example the residue of a carboxylic acid saturated or unsaturated aliphatic or cycloaliphatic, - or of an aromatic or heterocyclic carboxylic acid; Ac represents in particular the acyl residue of formic, acetic, propionic, butyric, caproic, capric, undecylic, undecylenic, lauric, myristic, palmitic acid , stearic, oleic, cyclopentylcarboxylic, benzol, carboxylic-2-furan, nicotinic, etc ...).

Lorsque Y représente un groupement aromatique, il s'agit par exemple d'un groupement phényle ou naphtyle éventuellement substitué; lorsque
Y représente un hétérocycle aromatique, il s'agit par exemple d'un groupement triazinyle éventuellement substitué-(en particulier par des groupements -NH2 ou -NHAc); Y1 peut représenter notamment un groupement

When Y represents an aromatic group, it is for example an optionally substituted phenyl or naphthyl group; when
Y represents an aromatic heterocycle, it is for example a triazinyl group optionally substituted (in particular by -NH2 or -NHAc groups); Y1 can represent in particular a group

Ac étant défini comme précédemment. Ac being defined as previously.

Lorsque R1 représente un groupement hydrocarboné éventuellement substitué, il s'agit par exemple d'un groupement alkyle ayant 1 à 8 atomes de carbone éventuellement substitué, d'un groupement phényle éventuellement substitué notamment par un ou plusieurs groupements alkyle 1-4C, alkoxy 1-4C, halogène, -OH, -NO2, -CF3, etc...) ou d'un groupement hétérocyclique ayant 1 à 3 cycles de 5 ou 6 charnons (par exemple d'un groupement thienyle, benzothiényle, naphtothiényle, furyle, pyranyle, pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, pyridyle, pyridazinyle, indolyle, indazolyle5 phénazinyle, phénarsazinyle, quinolyle, carbazolyle, etc...) ledit groupement hétérocyclique pouvant être substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (ayant notamment 1 à 4 atomes de carbone), halogène, nitro, etc... When R1 represents an optionally substituted hydrocarbon group, it is for example an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms optionally substituted, a phenyl group optionally substituted in particular by one or more 1-4C alkyl or alkoxy 1 groups. -4C, halogen, -OH, -NO2, -CF3, etc ...) or a heterocyclic group having 1 to 3 rings of 5 or 6 knuckles (for example a thienyl, benzothienyl, naphthothienyl, furyl, pyranyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, indolyl, indazolyle5 phenazinyl, phenarsazinyl, quinolyl, carbazolyl, etc ...) said heterocyclic group possibly being substituted by one or more alkyl groups (having in particular 1 to 4 carbon atoms) , halogen, nitro, etc ...

Parmi les composés de formule I, on citera notamment :
- les composés de formule IA

dans laquelle X1, X2, et Z sont definis comme précédemment, et R2 représente un groupement aryle, notamment phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi -OH, alkyle inférieur ou alkoxy inférieur (1 à 5C),-NO2,-CF3, halogène,-NH2(libre ou salifié), -NH-Y1, Y1 étant défini comme précédemment, -NHAc (Ac étant défini comme précédemment) -N=CH-R1, R1 étant défini comme précédemment; en particulier R2 représente un groupement de formule II

dans laquelle R3' R4' R6 représentent chacun indépendamment -H ou un substituant tel que -OH,-N02,-CF3, alkyle 1-5C ou alkoxy 1-5C ; l'un des groupements R5, R7 représente -H et l'autre représente un groupement -NH2, -NH-Ac, -NH-Y1 ou -N=CH-R1, Ac,Y1 et R1 étant définis comme précédemment;
- les composés de formule IB

dans laquelle R', Z , Z2 et Z3 sont définis comme précédemment et R11 représente un groupement alkyle ou aryle éventuellement substitué; en particulier R11 peut avoir les mêmes significations que celles données ci-dessus pour R2.Among the compounds of formula I, mention will be made in particular of:
- the compounds of formula IA

in which X1, X2, and Z are defined as above, and R2 represents an aryl group, in particular phenyl, optionally substituted by one or more groups chosen from -OH, lower alkyl or lower alkoxy (1 to 5C), - NO2, - CF3, halogen, -NH2 (free or salified), -NH-Y1, Y1 being defined as above, -NHAc (Ac being defined as above) -N = CH-R1, R1 being defined as above; in particular R2 represents a group of formula II

wherein R3 'R4' R6 each independently represents -H or a substituent such as -OH, -N02, -CF3, 1-5C alkyl or 1-5C alkoxy; one of the groups R5, R7 represents -H and the other represents an -NH2, -NH-Ac, -NH-Y1 or -N = CH-R1 group, Ac, Y1 and R1 being defined as above;
- the compounds of formula IB

in which R ', Z, Z2 and Z3 are defined as above and R11 represents an optionally substituted alkyl or aryl group; in particular R11 can have the same meanings as those given above for R2.

- les composés de formule IC

dans laquelle M1 représente soit -H soit un atome de métal alcalin, R8 représente un groupement aryle, notamment phényle, substitué par au moins un groupement -NHAc, -NH-Y1 ou -N=CH-R1,
Ac, Y1 et R1 étant définis comme précédemment ; en particulier, R8 peut représenter un composé de formule III

dans laquelle R3, R4, R6 sont définis comme précédemment, l'un des groupements 9 @10 représente -H et l'autre représente -NH-Ac, -NH-Y1 ou -N=CH-R1, Ac, Y1 et R1 étant définis comme précédemment.- compounds of formula IC

in which M1 represents either -H or an alkali metal atom, R8 represents an aryl group, in particular phenyl, substituted by at least one -NHAc, -NH-Y1 or -N = CH-R1 group,
Ac, Y1 and R1 being defined as above; in particular, R8 can represent a compound of formula III

in which R3, R4, R6 are defined as above, one of the groups 9 @ 10 represents -H and the other represents -NH-Ac, -NH-Y1 or -N = CH-R1, Ac, Y1 and R1 being defined as above.

L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule I, caractérisé par le fait que
a) soit on fait réagir un compose de formule IV

dans laquelle R12 représente un groupement aryle éventuellement substitué.A subject of the invention is also a process for the preparation of the compounds of formula I, characterized in that
a) either a compound of formula IV is reacted

in which R12 represents an optionally substituted aryl group.

avec un composé de formule V
H-X1-Z-X2-H (V) pour obtenir un composé correspondant de formule

que l'on transforme, si désiré, par modification du groupement R12 selon les méthodes connues, en tout autre composé de formule IA correspondant;;
b) soit on fait réagir un composé de formule VI (Alk) 2N-As-R13 (VI) dans laquelle Alk représente un alkyle inférieur ayant par exemple 1 à 4C et
R13 représente un groupement alkyle ou aryle éventuellement substitué, avec un composé de formule VII HO-Z1-N(R')-Z2-0H (VII) dans laquelle Z , Z et R' sont définis comme précédemment,pour obtenir intermédiairement un composé correspondant de formule

que l'on fait réagir avec un composé de formule VIII HO-Z3-OH (VIII) dans laquelle Z3 est défini comme précédemment, pour obtenir un composé correspondant de formule

que l'on transforme, si désiré, par modification du groupement R 3 selon les méthodes connues, en tout autre composé de formule IB correspondant;;
c) soit on fait réagir un composé de formule IX

dans laquelle R14 est un aryle substitué par -NH2, avec agent d'acylation, avec un dérivé Y1-Hal, Hal étant un halogène et Y1 étant défini comme ci-dessus, ou avec un aldéhyde R1-CHO, pour obtenir, après salification éventuelle, un composé correspondant de formule IC.with a compound of formula V
H-X1-Z-X2-H (V) to obtain a corresponding compound of formula

which is converted, if desired, by modification of the R12 group according to known methods, into any other corresponding compound of formula IA ;;
b) either a compound of formula VI (Alk) 2N-As-R13 (VI) is reacted in which Alk represents a lower alkyl having for example 1 to 4C and
R13 represents an alkyl or aryl group optionally substituted, with a compound of formula VII HO-Z1-N (R ') - Z2-0H (VII) in which Z, Z and R' are defined as above, in order to obtain intermediately a compound formula match

which is reacted with a compound of formula VIII HO-Z3-OH (VIII) in which Z3 is defined as above, to obtain a corresponding compound of formula

which is converted, if desired, by modification of the group R 3 according to known methods, into any other corresponding compound of formula IB ;;
c) either a compound of formula IX is reacted

in which R14 is an aryl substituted by -NH2, with an acylating agent, with a derivative Y1-Hal, Hal being a halogen and Y1 being defined as above, or with an aldehyde R1-CHO, to obtain, after salification optionally, a corresponding compound of formula IC.

Généralement, les réactions du procédé de l'invention sont effectués dans un solvant organique. ou dans un mélange de solvants organiques. Generally, the reactions of the process of the invention are carried out in an organic solvent. or in a mixture of organic solvents.

On opère en général à des concentrations relativement faibles, par exemple inférieures à 0,1 mole/l, de façon à éviter des réactions de polymérisation. In general, the operation is carried out at relatively low concentrations, for example less than 0.1 mol / l, so as to avoid polymerization reactions.

Pour accélérer la réaction, on chauffe généralement le mélange réactionnel au reflux du solvant. Pour isoler et purifier les ~produits réactionnels, on peut par exemple évaporer le solvant, et recristalliser, si nécessaire, le produit obtenu. To accelerate the reaction, the reaction mixture is generally heated to reflux of the solvent. To isolate and purify the ~ reaction products, one can for example evaporate the solvent, and recrystallize, if necessary, the product obtained.

Les produits de départ de formule IV ou IX sont connus ou peuvent être préparés selon les méthodes connues; voir-par exemple C.S. HAMILTON et
J.F. MORGAN, in Organic Reactions, vol.2, chap.10, pages 415 et suivantes (John Wiley & Sons) New York, 4è édition (1947).The starting products of formula IV or IX are known or can be prepared according to known methods; see-for example CS HAMILTON and
JF MORGAN, in Organic Reactions, vol. 2, chap. 10, pages 415 et seq. (John Wiley & Sons) New York, 4th edition (1947).

Les produits de formule V sont également des produits connus, ou pouvant être facilement préparés selon les méthodes classiques. Les produits de formule V sont notamment des alpha-diols aliphatiques (par exemple éthylèneglycol, propanediol, butanediol, pinacol, dicyclopentanediol, dicyclohexanediol, cyclohexanediol), des alpha-hydroxy acides (par exemple l'acide acêtonique, l'acide benzilique, l'acide mandélique D, L ou racémique), des glycols aliphatiques substitués par des groupements aromatiques (par exemple le phényléthylèneglycol) des diphénols, ou des ortho-aminophénols (comme par exemple l'o-nminophénol). The products of formula V are also known products, or which can be easily prepared according to conventional methods. The products of formula V are in particular aliphatic alpha-diols (for example ethylene glycol, propanediol, butanediol, pinacol, dicyclopentanediol, dicyclohexanediol, cyclohexanediol), alpha-hydroxy acids (for example acetonic acid, benzilic acid, mandelic acid D, L or racemic), aliphatic glycols substituted with aromatic groups (for example phenylethylene glycol), diphenols, or ortho-aminophenols (such as for example o-nminophenol).

Dans la formule IV, R est soit un substituant défini comme R2 ci-dessus, soit un précurseur d'un groupement R2, et on obtient par le procédé a) ci-dessus un composé répondant à la formule IA. De même, dans la formule
VI, R13 est soit un substituant défini comme R ci-dessus, soit un précurseur d'un groupement R11, et on obtient par le procédé b) ci-dessus un composé répondant à la formule IB.In formula IV, R is either a substituent defined as R2 above, or a precursor of an R2 group, and a compound corresponding to formula IA is obtained by process a) above. Likewise, in the formula
VI, R13 is either a substituent defined as R above, or a precursor of a group R11, and a compound corresponding to formula IB is obtained by process b) above.

Pour transfromer un produit de formule I (avec R=R12) en un autre produit de formule I (avec R- modifié) on peut utiliser toutes les méthodes classiques qui font partie de la chimie élémentaire et qu'il nty a pas lieu de rappeler en détail ici. Par exemple on peut transformer un groupement -NH2, présent sur la groupement R12 en amide carboxylique correspondante (par exemple par l'action d'un anhydride d'acide carboxylique); toutefois, en effectuant la réaction du procédé a) dans l'anhydride comme solvant, on peut obtenir directement le dérivé N-acylé correspondant.On peut aussi transformer le groupement -NH2 en aldimine par l'action d'un aldéhyde de formule R -CH=0,
R étant défini comme précédemment. On peut encore transformer un groupement NH2 en dérivé -NH-Y1 correspondant par l'action d'un dérivé halogéné Y1-Hal, comme indiqué ci-dessus.To transform a product of formula I (with R = R12) into another product of formula I (with R- modified), all the conventional methods which are part of elementary chemistry and which need not be recalled can be used. in detail here. For example, it is possible to transform an —NH2 group present on the R12 group into the corresponding carboxylic amide (for example by the action of a carboxylic acid anhydride); however, by carrying out the reaction of process a) in the anhydride as solvent, the corresponding N-acyl derivative can be obtained directly. The -NH2 group can also be transformed into aldimine by the action of an aldehyde of formula R - CH = 0,
R being defined as previously. It is also possible to transform an NH2 group into the corresponding -NH-Y1 derivative by the action of a halogenated derivative Y1-Hal, as indicated above.

Parmi les aldéhydes de formule R -CHO, on citera par exemple ceux pour lesquels R1 represente un groupement 2-pyrrolyle, 2-furyle, 5-nitro 2-furyle, 2-thiényle, 5-nitro 2-thiényle, etc... Among the aldehydes of formula R -CHO, mention will be made, for example, of those for which R1 represents a 2-pyrrolyl, 2-furyl, 5-nitro 2-furyl, 2-thienyl, 5-nitro 2-thienyl group, etc.

Bien entendu, le procédé défini ci-dessus englobe aussi le cas où la 12 transformation du groupement R est effectuée sur le composé IV avant la réaction avec le composé V. Of course, the process defined above also encompasses the case where the transformation of the group R is carried out on the compound IV before the reaction with the compound V.

Les composés de formule VI sont connus ou peuvent être facilement préparés par les méthodes connues; voir par exemple F. KOBER, Synthesis, 1982, p.173. Compounds of formula VI are known or can be easily prepared by known methods; see for example F. KOBER, Synthesis, 1982, p.173.

De même, les composés de formule VII sont connus ou peuvent être préparés selon les méthodes connues. Le composé de formule VII est par exemple la diéthanolamine ou un dérivé N-alkyle ou N-aryle correspondant. Likewise, the compounds of formula VII are known or can be prepared according to known methods. The compound of formula VII is, for example, diethanolamine or a corresponding N-alkyl or N-aryl derivative.

Les composés de formule VIII sont notamment des o-quinones éventuellement substitués, comme par exemple I'o-chloranile (tétrachloro o-quinone) et la di-t-butyl-3,5 o-quinone. The compounds of formula VIII are in particular optionally substituted o-quinones, such as, for example, o-chloranil (tetrachloro-o-quinone) and di-t-butyl-3,5 o-quinone.

L'étude des composés de formule IB a montré que ces composés ont, dans le cas où le cyele

a 8 chaînons, une géométrie du type suivant (avec une liaison de coordination intracyclique N4As)

The study of compounds of formula IB has shown that these compounds have, in the case where the cyele

8-membered, a geometry of the following type (with an intracyclic N4As coordination bond)

Les composés de formule I présentent d'intéressantes propriétés antiparasitaires et antibactériennes qui, liées à une faible toxicité, les rendent utilisables en chimiothérapie humaine ou vétérinaire, notamment dans le domaine de la lutte contre les parasites responsables de diverses maladies dites "tropicales". The compounds of formula I exhibit interesting antiparasitic and antibacterial properties which, linked to low toxicity, make them usable in human or veterinary chemotherapy, in particular in the field of the fight against the parasites responsible for various so-called "tropical" diseases.

Ils sont utilisables par exemple dans la prévention ou le traitement des filarioses et des trypanosomiases, ainsi que dans les infections microbiennes, notamment à staphylocoques. They can be used, for example, in the prevention or treatment of filariasis and trypanosomiasis, as well as in microbial infections, in particular with staphylococci.

L'invention a aussi pour objet, à titre de médicaments, notamment antiparasitaires et antibactériens, les composés de formule I. A subject of the invention is also, as medicaments, in particular antiparasitics and antibacterials, the compounds of formula I.

L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant au moins un médicament tel que défini ci-dessus. Ces compositions sont préparées selon les méthodes usuelles. The invention extends to pharmaceutical compositions containing at least one medicament as defined above. These compositions are prepared according to the usual methods.

Les compositions de l'invention peuvent être administrées par voie
parentérale, orale, ou locale.The compositions of the invention can be administered by the route
parenteral, oral, or local.

A cet effet, elles peuvent être présentées sous la forme de solutions, d'émulsions, de suspensions, de poudres à diluer pour réaliser des solutions ou suspensions injectables, de comprimés, de gelules, de poudres ou préparations pour aérosols, etc... To this end, they can be presented in the form of solutions, emulsions, suspensions, powders to be diluted in order to produce injectable solutions or suspensions, tablets, capsules, powders or preparations for aerosols, etc.

La posologie varie notamment en fonction de la maladie traitée et du mode d'administration. Par exemple, chez l'adulte, elle peut varier de 0,1 à 5g/jour, généralement de 0,2 à 2g/jour. The dosage varies in particular depending on the disease being treated and the method of administration. For example, in adults, it can vary from 0.1 to 5g / day, generally from 0.2 to 2g / day.

L'invention a également pour objet l'utilisation des composés de formule I dans la préparation industrielle de médicaments antiparasitaires utilisables en médecine humaine ou vétérinaire. A subject of the invention is also the use of the compounds of formula I in the industrial preparation of antiparasitic drugs which can be used in human or veterinary medicine.

Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. The following examples illustrate the invention without, however, limiting it.

EXEMPLE 1 : Préparation d'un composé de formule IA avec X1=X2=-O-,
Z = -C(CH3)2-(CH3)2-, R2-p-aminophényle.EXAMPLE 1 Preparation of a compound of formula IA with X1 = X2 = -O-,
Z = -C (CH3) 2- (CH3) 2-, R2-p-aminophenyl.

Dans 150 ml d'un mélange toluène-éther ethylique 90:10 on ajoute 2 millimoles d'acide arsanilique et 4 millimoles de pinacol. In 150 ml of a 90:10 toluene-ethyl ether mixture, 2 millimoles of arsanilic acid and 4 millimoles of pinacol are added.

On chauffe pendant 22 heures au reflux, en éliminant liteau formée par entraînement azéotropique. The mixture is heated for 22 hours at reflux, eliminating the liteau formed by azeotropic entrainment.

Après évaporation du solvant on obtient le composé du titre, sous la forme d'un solide jaunâtre dont la structure est confirmée par les spectres IR et RMN; P.F. = 2590C. Rendement : 99%. After evaporation of the solvent, the title compound is obtained in the form of a yellowish solid, the structure of which is confirmed by IR and NMR spectra; M.p. = 2590C. Yield: 99%.

De façon analogue, on a préparé les composés de formule IA mentionnés dans le tableau I suivant
TABLEAU I

Analogously, the compounds of formula IA mentioned in the following Table I were prepared.
TABLE I

<tb> Ex. <SEP> X1 <SEP> ,2 <SEP> I
<tb> Ex. <SEP> X <SEP> X <SEP> Z <SEP> R2 <SEP> Solvant <SEP> Point <SEP> de
<tb> <SEP> fusion
<tb> <SEP> Oc
<tb> <SEP> 2 <SEP> -0- <SEP> -O- <SEP> -C <SEP> (CH3) <SEP> 2-C <SEP> (CH3) <SEP> 2- <SEP> -C6H4-NH2 <SEP> ortho <SEP> Ethanol <SEP> 199
<tb> <SEP> 3 <SEP> " <SEP> n <SEP> -CH2-CH2 <SEP> " <SEP> para <SEP> .. <SEP> 209
<tb> <SEP> 4 <SEP> ., <SEP> " <SEP> . <SEP> " <SEP> ortho <SEP> " <SEP> 165
<tb> <SEP> 5 <SEP> .. <SEP> . <SEP> -CH(CH3)-CH(CH3)- <SEP> " <SEP> para <SEP> " <SEP> 258
<tb> <SEP> 6 <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> ortho <SEP> " <SEP> 139
<tb> <SEP> 7 <SEP> . <SEP> . <SEP> o-phénylène <SEP> " <SEP> para <SEP> .<SEP> 215
<tb> <SEP> 8 <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> - <SEP> ortho <SEP> Ethanol <SEP> ou <SEP> 210
<tb> <SEP> toluène
<tb> <SEP> 9 <SEP> " <SEP> " <SEP> 3,5-di-t-butyl <SEP> " <SEP> para <SEP> Ethanol <SEP> 173
<tb> <SEP> o-phenylène
<tb> <SEP> 10 <SEP> n <SEP> n <SEP> .. <SEP> " <SEP> ortho <SEP> Il <SEP> 218
<tb> <SEP> 11 <SEP> " <SEP> n <SEP> naphtylène <SEP> - <SEP> " <SEP> - <SEP> para <SEP> " <SEP> / <SEP> > 260
<tb> <SEP> 12 <SEP> .. <SEP> " <SEP> .. <SEP> " <SEP> ortho <SEP> " <SEP> 1 <SEP> 260
<tb> <SEP> 13 <SEP> -0- <SEP> -NH- <SEP> o=phénylène <SEP> -- <SEP> " <SEP> para <SEP> .<SEP> 220
<tb> <SEP> 14 <SEP> -o- <SEP> -NH- <SEP> " <SEP> " <SEP> ortho <SEP> " <SEP> 128
<tb> <SEP> 15 <SEP> -O- <SEP> -O- <SEP> -C <SEP> (CH3) <SEP> 2-CO- <SEP> " <SEP> para <SEP> n <SEP> 222
<tb> <SEP> 16 <SEP> o <SEP> ri <SEP> Il <SEP> - <SEP> n <SEP> ortho <SEP> - <SEP> " <SEP> 233
<tb> <SEP> 17 <SEP> n <SEP> . <SEP> -c(C6H5)2-CO- <SEP> " <SEP> para <SEP> n <SEP> > 260
<tb> <SEP> 18 <SEP> n <SEP> .. <SEP> .. <SEP> " <SEP> ortho <SEP> .w <SEP> 222
<tb> <SEP> 19 <SEP> . <SEP> n <SEP> -CH(C6H <SEP> )-CO- <SEP> " <SEP> para <SEP> . <SEP> " <SEP> > 260
<tb> <SEP> (D,L)
<tb> <SEP> 20 <SEP> . <SEP> n <SEP> -CH <SEP> (C6H5) <SEP> -CO- <SEP> " <SEP> " <SEP> para <SEP> " <SEP> 'I <SEP> 255
<tb> <SEP> (D <SEP> )
<tb> <SEP> 21 <SEP> " <SEP> " <SEP> - <SEP> C <SEP> - <SEP> C <SEP> - <SEP> " <SEP> para <SEP> Toluène <SEP> 213
<tb> <SEP> 0
<tb> <SEP> 22 <SEP> .<SEP> n <SEP> (CII3)'CHZ' <SEP> " <SEP> 3) <SEP> 2 <SEP> " <SEP> para <SEP> - <SEP> Ethanol <SEP> 209
<tb> 23 <SEP> " <SEP> " <SEP> .. <SEP> " <SEP> ortho <SEP> . <SEP> " <SEP> 134
<tb> <SEP> 24 <SEP> " <SEP> " <SEP> -CH2-CH <SEP> (C6H5) <SEP> - <SEP> -C6H4-NH2 <SEP> para <SEP> Toluène <SEP> 158
<tb> <SEP> 25 <SEP> " <SEP> " <SEP> n <SEP> CH-CH- <SEP> " <SEP> para <SEP> . <SEP> 204
<tb> <SEP> 26 <SEP> n <SEP> .. <SEP> n <SEP> " <SEP> ortho <SEP> Ethanol <SEP> 158
<tb> <SEP> 27 <SEP> " <SEP> " <SEP> -CH2-CH <SEP> (C6H5) <SEP> " <SEP> ortho <SEP> Toluène <SEP> 80
<tb>
TABLEAU I (suite)

<tb> Ex. <SEP> X1 <SEP>, 2 <SEP> I
<tb> Ex. <SEP> X <SEP> X <SEP> Z <SEP> R2 <SEP> Solvent <SEP> Point <SEP> of
<tb><SEP> merge
<tb><SEP> Oc
<tb><SEP> 2 <SEP> -0- <SEP> -O- <SEP> -C <SEP> (CH3) <SEP> 2-C <SEP> (CH3) <SEP> 2- <SEP> -C6H4-NH2 <SEP> ortho <SEP> Ethanol <SEP> 199
<tb><SEP> 3 <SEP>"<SEP> n <SEP> -CH2-CH2 <SEP>"<SEP> para <SEP> .. <SEP> 209
<tb><SEP> 4 <SEP>., <SEP>"<SEP>.<SEP>"<SEP> ortho <SEP>"<SEP> 165
<tb><SEP> 5 <SEP> .. <SEP>. <SEP> -CH (CH3) -CH (CH3) - <SEP>"<SEP> para <SEP>"<SEP> 258
<tb><SEP> 6 <SEP>"<SEP>"<SEP>"<SEP>"<SEP> ortho <SEP>"<SEP> 139
<tb><SEP> 7 <SEP>. <SEP>. <SEP> o-phenylene <SEP>"<SEP> para <SEP>. <SEP> 215
<tb><SEP> 8 <SEP>"<SEP>"<SEP>"<SEP> - <SEP> ortho <SEP> Ethanol <SEP> or <SEP> 210
<tb><SEP> toluene
<tb><SEP> 9 <SEP>"<SEP>"<SEP> 3,5-di-t-butyl <SEP>"<SEP> para <SEP> Ethanol <SEP> 173
<tb><SEP> o-phenylene
<tb><SEP> 10 <SEP> n <SEP> n <SEP> .. <SEP>"<SEP> ortho <SEP> Il <SEP> 218
<tb><SEP> 11 <SEP>"<SEP> n <SEP> naphthylene <SEP> - <SEP>"<SEP> - <SEP> para <SEP>"<SEP> / <SEP>> 260
<tb><SEP> 12 <SEP> .. <SEP>"<SEP> .. <SEP>"<SEP> ortho <SEP>"<SEP> 1 <SEP> 260
<tb><SEP> 13 <SEP> -0- <SEP> -NH- <SEP> o = phenylene <SEP> - <SEP>"<SEP> para <SEP>. <SEP> 220
<tb><SEP> 14 <SEP> -o- <SEP> -NH- <SEP>"<SEP>"<SEP> ortho <SEP>"<SEP> 128
<tb><SEP> 15 <SEP> -O- <SEP> -O- <SEP> -C <SEP> (CH3) <SEP> 2-CO- <SEP>"<SEP> para <SEP> n <SEP> 222
<tb><SEP> 16 <SEP> o <SEP> ri <SEP> Il <SEP> - <SEP> n <SEP> ortho <SEP> - <SEP>"<SEP> 233
<tb><SEP> 17 <SEP> n <SEP>. <SEP> -c (C6H5) 2-CO- <SEP>"<SEP> para <SEP> n <SEP>> 260
<tb><SEP> 18 <SEP> n <SEP> .. <SEP> .. <SEP>"<SEP> ortho <SEP> .w <SEP> 222
<tb><SEP> 19 <SEP>. <SEP> n <SEP> -CH (C6H <SEP>) -CO- <SEP>"<SEP> para <SEP>. <SEP>"<SEP>> 260
<tb><SEP> (D, L)
<tb><SEP> 20 <SEP>. <SEP> n <SEP> -CH <SEP> (C6H5) <SEP> -CO- <SEP>"<SEP>"<SEP> para <SEP>"<SEP>'I<SEP> 255
<tb><SEP> (D <SEP>)
<tb><SEP> 21 <SEP>"<SEP>"<SEP> - <SEP> C <SEP> - <SEP> C <SEP> - <SEP>"<SEP> para <SEP> Toluene <SEP> 213
<tb><SEP> 0
<tb><SEP> 22 <SEP>. <SEP> n <SEP> (CII3) 'CHZ'<SEP>"<SEP> 3) <SEP> 2 <SEP>"<SEP> para <SEP> - <SEP> Ethanol <SEP> 209
<tb> 23 <SEP>"<SEP>"<SEP> .. <SEP>"<SEP> ortho <SEP>. <SEP>"<SEP> 134
<tb><SEP> 24 <SEP>"<SEP>"<SEP> -CH2-CH <SEP> (C6H5) <SEP> - <SEP> -C6H4-NH2 <SEP> para <SEP> Toluene <SEP> 158
<tb><SEP> 25 <SEP>"<SEP>"<SEP> n <SEP> CH-CH- <SEP>"<SEP> para <SEP>. <SEP> 204
<tb><SEP> 26 <SEP> n <SEP> .. <SEP> n <SEP>"<SEP> ortho <SEP> Ethanol <SEP> 158
<tb><SEP> 27 <SEP>"<SEP>"<SEP> -CH2-CH <SEP> (C6H5) <SEP>"<SEP> ortho <SEP> Toluene <SEP> 80
<tb>
TABLE I (continued)

<tb> Ex. <SEP> X1 <SEP> X2 <SEP> Z <SEP> R2 <SEP> Solvant <SEP> Point <SEP> de
<tb> <SEP> fusion
<tb> <SEP> OC
<tb> <SEP> 28 <SEP> " <SEP> ..<SEP> - <SEP> C- <SEP> -C6H4-NH2 <SEP> para <SEP> Toluène <SEP> > 260
<tb> <SEP> 28 <SEP> 1 <SEP> > <SEP> 04 <SEP> 2
<tb> <SEP> 29 <SEP> n <SEP> -C(CH3)2-C(CH3)2 <SEP> -CH4-N02 <SEP> para <SEP> Ethanol <SEP> 237
<tb> <SEP> 30 <SEP> o-phénylène <SEP> .. <SEP> n <SEP> 164
<tb> <SEP> 31 <SEP> " <SEP> " <SEP> 3,5-di-t-butyl <SEP> " <SEP> .. <SEP> 220
<tb> <SEP> o-phenylène
<tb> <SEP> 32 <SEP> " <SEP> . <SEP> naphtylène <SEP> " <SEP> n <SEP> 174
<tb> <SEP> 33 <SEP> " <SEP> " <SEP> -CH(CH3)-CH(CH3)- <SEP> " <SEP> 127
<tb>
EXEMPLE 34 :
Préparation du composé de formule IA pour lequel X1=X2=-O-;
Z=-C(CH3)2-C(CH3)2-; R2=-C6H4-NH-CO-CH3 (para).<tb> Ex. <SEP> X1 <SEP> X2 <SEP> Z <SEP> R2 <SEP> Solvent <SEP> Point <SEP> of
<tb><SEP> merge
<tb><SEP> OC
<tb><SEP> 28 <SEP>"<SEP> .. <SEP> - <SEP> C- <SEP> -C6H4-NH2 <SEP> para <SEP> Toluene <SEP>> 260
<tb><SEP> 28 <SEP> 1 <SEP>><SEP> 04 <SEP> 2
<tb><SEP> 29 <SEP> n <SEP> -C (CH3) 2-C (CH3) 2 <SEP> -CH4-N02 <SEP> para <SEP> Ethanol <SEP> 237
<tb><SEP> 30 <SEP> o-phenylene <SEP> .. <SEP> n <SEP> 164
<tb><SEP> 31 <SEP>"<SEP>"<SEP> 3,5-di-t-butyl <SEP>"<SEP> .. <SEP> 220
<tb><SEP> o-phenylene
<tb><SEP> 32 <SEP>"<SEP>.<SEP> naphthylene <SEP>"<SEP> n <SEP> 174
<tb><SEP> 33 <SEP>"<SEP>"<SEP> -CH (CH3) -CH (CH3) - <SEP>"<SEP> 127
<tb>
EXAMPLE 34:
Preparation of the compound of formula IA for which X1 = X2 = -O-;
Z = -C (CH3) 2-C (CH3) 2-; R2 = -C6H4-NH-CO-CH3 (para).

On opère de façon analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais en utilisant comme solvant l'anhydride acétique. On chauffe au reflux de l'anhydride acétique jusqu'à dissolution complète du produit de départ (1 heure environ). On obtient le composé du titre; P.F. = 2180C. The procedure is analogous to that described in Example 1, but using acetic anhydride as solvent. Acetic anhydride is refluxed until the starting material is completely dissolved (approximately 1 hour). The title compound is obtained; M.p. = 2180C.

De façon analogue, on a préparé les composés de formule IA indiqués dans le tableau II suivant
TABLEAU II

Analogously, the compounds of formula IA indicated in the following Table II were prepared.
TABLE II

<tb> Ex. <SEP> X1 <SEP> X2 <SEP> Z <SEP> R2 <SEP> Point <SEP> de
<tb> fusion
<tb> <SEP> C
<tb> <SEP> 35 <SEP> -0- <SEP> -0- <SEP> -C-(CH3)2-C(CH3)2- <SEP> -C6H4-NH-CO-CH3 <SEP> ortho <SEP> 177
<tb> <SEP> 36 <SEP> " <SEP> " <SEP> o-phénylène <SEP> " <SEP> para <SEP> 240
<tb> <SEP> 37 <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> ortho <SEP> > 260
<tb> <SEP> 38 <SEP> " <SEP> " <SEP> 3,5-di-t-butyl <SEP> " <SEP> para <SEP> > 204
<tb> <SEP> o-phénylène
<tb> <SEP> 39 <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> ortho <SEP> 176
<tb> <SEP> 40 <SEP> " <SEP> " <SEP> naphtylène <SEP> " <SEP> para <SEP> 260
<tb> <SEP> 41 <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> ortho <SEP> > 260
<tb> 42 <SEP> " <SEP> " <SEP> -C(C6H5)2-CO- <SEP> " <SEP> para <SEP> > 260
<tb> <SEP> 43 <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> ortho <SEP> > 260
<tb>
EXEMPLE 44 :
Préparation du composé de formule IA avec X1=X2=-O-;
Z=-C(CH3)2-C(CH3)2-; R2=-C6H4-N=CH-R2 (para) avec R1=2-thiényle. <tb> Ex. <SEP> X1 <SEP> X2 <SEP> Z <SEP> R2 <SEP> Point <SEP> of
<tb> fusion
<tb><SEP> C
<tb><SEP> 35 <SEP> -0- <SEP> -0- <SEP> -C- (CH3) 2-C (CH3) 2- <SEP> -C6H4-NH-CO-CH3 <SEP> ortho <SEP> 177
<tb><SEP> 36 <SEP>"<SEP>"<SEP> o-phenylene <SEP>"<SEP> para <SEP> 240
<tb><SEP> 37 <SEP>"<SEP>"<SEP>"<SEP>"<SEP> ortho <SEP>> 260
<tb><SEP> 38 <SEP>"<SEP>"<SEP> 3,5-di-t-butyl <SEP>"<SEP> para <SEP>> 204
<tb><SEP> o-phenylene
<tb><SEP> 39 <SEP>"<SEP>"<SEP>"<SEP>"<SEP> ortho <SEP> 176
<tb><SEP> 40 <SEP>"<SEP>"<SEP> naphthylene <SEP>"<SEP> para <SEP> 260
<tb><SEP> 41 <SEP>"<SEP>"<SEP>"<SEP>"<SEP> ortho <SEP>> 260
<tb> 42 <SEP>"<SEP>"<SEP> -C (C6H5) 2-CO- <SEP>"<SEP> para <SEP>> 260
<tb><SEP> 43 <SEP>"<SEP>"<SEP>"<SEP>"<SEP> ortho <SEP>> 260
<tb>
EXAMPLE 44:
Preparation of the compound of formula IA with X1 = X2 = -O-;
Z = -C (CH3) 2-C (CH3) 2-; R2 = -C6H4-N = CH-R2 (para) with R1 = 2-thienyl.

On utilise comme solvant un mélange toluène-éther éthylique 90:10. A 90:10 toluene-ethyl ether mixture is used as solvent.

On dissout dans ce solvant 1 millimole du composé obtenu à l'exemple 1 et 1,16 millimole de thiophène-2 carboxaldéhyde. On chauffe pendant 7 heures au reflux puis évapore le solvant. On obtient le composé du titre avec un rendement de 98%. La structure est confirmée par les spectres IR et RMN. 1 millimole of the compound obtained in Example 1 and 1.16 millimoles of 2-thiophene carboxaldehyde are dissolved in this solvent. The mixture is heated for 7 hours at reflux then the solvent is evaporated off. The title compound is obtained in a yield of 98%. The structure is confirmed by IR and NMR spectra.

P.F.= 2100C. M.p. = 2100C.

De façon analogue, on a préparé les composés de formule IA mentionnés dans le tableau III ci-après. Analogously, the compounds of formula IA mentioned in Table III below were prepared.

TABLEAU III

TABLE III

<tb> Exemple <SEP> X1 <SEP> X2 <SEP> Z <SEP> R2=C6H4-N=CH-R1 <SEP> Solvant <SEP> Point <SEP> de
<tb> <SEP> Fusion
<tb> <SEP> OC
<tb> <SEP> 45 <SEP> -O- <SEP> -O- <SEP> o-phénylène <SEP> ortho; <SEP> R1=2-thiényle <SEP> Ethanol <SEP> 210
<tb> <SEP> 46 <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> ortho; <SEP> R1=2-pyrrolyle <SEP> " <SEP> 92
<tb> <SEP> 47 <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> ortho; <SEP> R1=vanillyle <SEP> " <SEP> > 260
<tb> <SEP> 48 <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> ortho; <SEP> R1=p-chloro- <SEP> " <SEP> 228
<tb> <SEP> phényle
<tb> <SEP> 49 <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> ortho; <SEP> R1=5-nitro <SEP> Toluène <SEP> 259
<tb> <SEP> 2-thiényle
<tb> <SEP> 50 <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> para; <SEP> R1=2-pyrrolyle <SEP> Ethanol <SEP> 107
<tb> <SEP> 51 <SEP> " <SEP> " <SEP> -C <SEP> (CH3)2- <SEP> para;<SEP> R1=5-nitro <SEP> Benzène <SEP> 202
<tb> <SEP> C(CH3)2- <SEP> 2-thiényle
<tb> <SEP> 52 <SEP> " <SEP> " <SEP> naphtylène <SEP> ortho; <SEP> R1=p-chloro- <SEP> Ethanol <SEP> > 360
<tb> <SEP> phényle
<tb> <SEP> 53 <SEP> " <SEP> " <SEP> -C(CH3)2- <SEP> para; <SEP> R1=5-nitro <SEP> 2- <SEP> Benzène <SEP> 257
<tb> <SEP> C(CH3)2- <SEP> thiényle
<tb> <SEP> 54 <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> para; <SEP> R1=2-pyrrolyle <SEP> Ethanol <SEP> 243
<tb> <SEP> 55 <SEP> " <SEP> " <SEP> o-phénylène <SEP> para; <SEP> R1=2-furyle <SEP> Benzène <SEP> 202
<tb> <SEP> 56 <SEP> " <SEP> ., <SEP> " <SEP> para;<SEP> R1=5-nitro <SEP> 2- <SEP> Toluène <SEP> 207
<tb> <SEP> furyle
<tb>
TABLEAU III (Suite)

<tb> Example <SEP> X1 <SEP> X2 <SEP> Z <SEP> R2 = C6H4-N = CH-R1 <SEP> Solvent <SEP> Point <SEP> of
<tb><SEP> Merge
<tb><SEP> OC
<tb><SEP> 45 <SEP> -O- <SEP> -O- <SEP> o-phenylene <SEP>ortho;<SEP> R1 = 2-thienyl <SEP> Ethanol <SEP> 210
<tb><SEP> 46 <SEP>"<SEP>"<SEP>"<SEP>ortho;<SEP> R1 = 2-pyrrolyle <SEP>"<SEP> 92
<tb><SEP> 47 <SEP>"<SEP>"<SEP>"<SEP>ortho;<SEP> R1 = vanillyl <SEP>"<SEP>> 260
<tb><SEP> 48 <SEP>"<SEP>"<SEP>"<SEP>ortho;<SEP> R1 = p-chloro- <SEP>"<SEP> 228
<tb><SEP> phenyl
<tb><SEP> 49 <SEP>"<SEP>"<SEP>"<SEP>ortho;<SEP> R1 = 5-nitro <SEP> Toluene <SEP> 259
<tb><SEP> 2-thienyl
<tb><SEP> 50 <SEP>"<SEP>"<SEP>"<SEP>para;<SEP> R1 = 2-pyrrolyl <SEP> Ethanol <SEP> 107
<tb><SEP> 51 <SEP>"<SEP>"<SEP> -C <SEP> (CH3) 2- <SEP>para;<SEP> R1 = 5-nitro <SEP> Benzene <SEP> 202
<tb><SEP> C (CH3) 2- <SEP> 2-thienyl
<tb><SEP> 52 <SEP>"<SEP>"<SEP> naphthylene <SEP>ortho;<SEP> R1 = p-chloro- <SEP> Ethanol <SEP>> 360
<tb><SEP> phenyl
<tb><SEP> 53 <SEP>"<SEP>"<SEP> -C (CH3) 2- <SEP>para;<SEP> R1 = 5-nitro <SEP> 2- <SEP> Benzene <SEP> 257
<tb><SEP> C (CH3) 2- <SEP> thienyl
<tb><SEP> 54 <SEP>"<SEP>"<SEP>"<SEP>para;<SEP> R1 = 2-pyrrolyl <SEP> Ethanol <SEP> 243
<tb><SEP> 55 <SEP>"<SEP>"<SEP> o-phenylene <SEP>para;<SEP> R1 = 2-furyl <SEP> Benzene <SEP> 202
<tb><SEP> 56 <SEP>"<SEP>.,<SEP>"<SEP>para;<SEP> R1 = 5-nitro <SEP> 2- <SEP> Toluene <SEP> 207
<tb><SEP> furyle
<tb>
TABLE III (Continued)

<tb> <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP>
<tb> Exemple <SEP> X1 <SEP> X2 <SEP> Z <SEP> R2=C6H4-N=CH-R1 <SEP> Solvant <SEP> Point
<tb> <SEP> avec <SEP> R1 <SEP> Fusion
<tb> <SEP> 0C <SEP>
<tb> 57 <SEP> " <SEP> " <SEP> o-phénylène <SEP> para; <SEP> R1=2-thiényle <SEP> Ethanol <SEP> 206
<tb> <SEP> 58 <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> para; <SEP> R1=5-nitro
<tb> <SEP> 2-thiényle <SEP> " <SEP> > 260
<tb> <SEP> 59 <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> para; <SEP> R1=p-chloro- <SEP> " <SEP> 214
<tb> <SEP> phényle
<tb> 60 <SEP> " <SEP> " <SEP> 3,5-di-t-butyl <SEP> para;<SEP> R1=5-nitro <SEP> Benzène <SEP> 125
<tb> <SEP> o-phénylène <SEP> 2-thiényle
<tb> 61 <SEP> L <SEP> <SEP> l <SEP> <SEP> o-phénylène <SEP> ortho;R <SEP> =2-furyle <SEP> Ethanol <SEP> 197
<tb>
De façon analogue, on a préparé, au départ des composés IX avec
R14 =-C6H4-NH2, par réaction avec un aldéhyde R -CH-O, les dérivés de formule IC suivants (Tableau IV)
TABLEAU IV

<tb><SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP>
<tb> Example <SEP> X1 <SEP> X2 <SEP> Z <SEP> R2 = C6H4-N = CH-R1 <SEP> Solvent <SEP> Point
<tb><SEP> with <SEP> R1 <SEP> Merge
<tb><SEP> 0C <SEP>
<tb> 57 <SEP>"<SEP>"<SEP> o-phenylene <SEP>para;<SEP> R1 = 2-thienyl <SEP> Ethanol <SEP> 206
<tb><SEP> 58 <SEP>"<SEP>"<SEP>"<SEP>para;<SEP> R1 = 5-nitro
<tb><SEP> 2-thienyl <SEP>"<SEP>> 260
<tb><SEP> 59 <SEP>"<SEP>"<SEP>"<SEP>para;<SEP> R1 = p-chloro- <SEP>"<SEP> 214
<tb><SEP> phenyl
<tb> 60 <SEP>"<SEP>"<SEP> 3,5-di-t-butyl <SEP>para;<SEP> R1 = 5-nitro <SEP> Benzene <SEP> 125
<tb><SEP> o-phenylene <SEP> 2-thienyl
<tb> 61 <SEP> L <SEP><SEP> l <SEP><SEP> o-phenylene <SEP>ortho; R <SEP> = 2-furyl <SEP> Ethanol <SEP> 197
<tb>
In an analogous manner, it was prepared at the start of compounds IX with
R14 = -C6H4-NH2, by reaction with an aldehyde R -CH-O, the following derivatives of formula IC (Table IV)
TABLE IV

<tb> Exemple <SEP> R8=C6H4-N=CH-R1 <SEP> Solvant <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion
<tb> <SEP> en <SEP> C
<tb> 62 <SEP> para; <SEP> R1=2-furyle <SEP> Toluène <SEP> > 260
<tb> 63 <SEP> para; <SEP> R1=2-thiényle <SEP> Ethanol <SEP> ou <SEP> > 260
<tb> <SEP> Toluène
<tb> 64 <SEP> para; <SEP> R1=5nitro2- <SEP> Toluène <SEP> ou <SEP> > 260
<tb> <SEP> thiényle <SEP> Ethanol
<tb> 65 <SEP> para;<SEP> R1=2-pyrrolyle <SEP> " <SEP> 169
<tb> 66 <SEP> para; <SEP> R1=p-chlorophényle <SEP> " <SEP> > 260
<tb> 67 <SEP> ortho;R1=2-furyle <SEP> Benzène <SEP> 190
<tb> 68 <SEP> ortho;R1=nitro-2-furyle <SEP> Ethanol <SEP> 120
<tb>
TABLEAU IV (suite)

<tb> Example <SEP> R8 = C6H4-N = CH-R1 <SEP> Solvent <SEP> Melting point <SEP> of <SEP>
<tb><SEP> in <SEP> C
<tb> 62 <SEP>para;<SEP> R1 = 2-furyl <SEP> Toluene <SEP>> 260
<tb> 63 <SEP>para;<SEP> R1 = 2-thienyl <SEP> Ethanol <SEP> or <SEP>> 260
<tb><SEP> Toluene
<tb> 64 <SEP>para;<SEP> R1 = 5nitro2- <SEP> Toluene <SEP> or <SEP>> 260
<tb><SEP> thienyl <SEP> Ethanol
<tb> 65 <SEP>para;<SEP> R1 = 2-pyrrolyl <SEP>"<SEP> 169
<tb> 66 <SEP>para;<SEP> R1 = p-chlorophenyl <SEP>"<SEP>> 260
<tb> 67 <SEP>ortho; R1 = 2-furyl <SEP> Benzene <SEP> 190
<tb> 68 <SEP>ortho; R1 = nitro-2-furyl <SEP> Ethanol <SEP> 120
<tb>
TABLE IV (continued)

<tb> Exemple <SEP> R8=C6H4-N=CH-R1 <SEP> Solvant <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion
<tb> <SEP> en <SEP> C
<tb> 69 <SEP> ortho; <SEP> R <SEP> =2-thienyle <SEP> Benzène <SEP> 182 <SEP>
<tb> 70 <SEP> ortho; <SEP> R1=5-nitro <SEP> Toluène <SEP> 235
<tb> <SEP> 2-thienyle
<tb> 71 <SEP> - <SEP> ortho; <SEP> R <SEP> =2pyrrolyle <SEP> Ethanol <SEP> - <SEP> 188
<tb> 72 <SEP> ortho; <SEP> R1=3,4-dihydroxy <SEP> " <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> 110
<tb> <SEP> phényle
<tb> 73 <SEP> ortho;<SEP> R1=p-chloro- <SEP> " <SEP> 231
<tb> <SEP> phényle
<tb>
De façon analogue, par l'action d'un composé IX, avec R14=-C6H4-NH2 sur la bromomélamine, puis par acétylation du produit formé, on a obtenu les produits IC suivants (tableau V)
TABLEAU V

<tb> Example <SEP> R8 = C6H4-N = CH-R1 <SEP> Solvent <SEP> Melting point <SEP> of <SEP>
<tb><SEP> in <SEP> C
<tb> 69 <SEP>ortho;<SEP> R <SEP> = 2-thienyle <SEP> Benzene <SEP> 182 <SEP>
<tb> 70 <SEP>ortho;<SEP> R1 = 5-nitro <SEP> Toluene <SEP> 235
<tb><SEP> 2-thienyle
<tb> 71 <SEP> - <SEP>ortho;<SEP> R <SEP> = 2pyrrolyle <SEP> Ethanol <SEP> - <SEP> 188
<tb> 72 <SEP>ortho;<SEP> R1 = 3,4-dihydroxy <SEP>"<SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> 110
<tb><SEP> phenyl
<tb> 73 <SEP>ortho;<SEP> R1 = p-chloro- <SEP>"<SEP> 231
<tb><SEP> phenyl
<tb>
Analogously, by the action of a compound IX, with R14 = -C6H4-NH2 on bromomelamine, then by acetylation of the product formed, the following IC products were obtained (Table V)
TABLE V

<tb> Exemple <SEP> R3=-C <SEP> H <SEP> -NH-Y1 <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion
<tb> <SEP> 64 <SEP>
<tb> <SEP> - <SEP> (para) <SEP> en <SEP> en <SEP> Oc
<tb> <SEP> /NH2
<tb> <SEP> 74 <SEP> 1 <SEP> <
<tb> <SEP> NH2
<tb> <SEP> NH-COCH <SEP>
<tb> <SEP> 75 <SEP> < <SEP> > 260
<tb> <SEP> M
<tb> <SEP> NH-COCH3
<tb>
De façon analogue à celle décrite à l'exemple 1, on a fait réagir les composés du Tableau V avec divers diols pour obtenir les composés de formule IA mentionnés dans le Tableau VI. <tb> Example <SEP> R3 = -C <SEP> H <SEP> -NH-Y1 <SEP> Point <SEP> of <SEP> merge
<tb><SEP> 64 <SEP>
<tb><SEP> - <SEP> (para) <SEP> in <SEP> in <SEP> Oc
<tb><SEP> / NH2
<tb><SEP> 74 <SEP> 1 <SEP><
<tb><SEP> NH2
<tb><SEP> NH-COCH <SEP>
<tb><SEP> 75 <SEP><<SEP>> 260
<tb><SEP> M
<tb><SEP> NH-COCH3
<tb>
Analogously to that described in Example 1, the compounds of Table V were reacted with various diols to obtain the compounds of formula IA mentioned in Table VI.

TABLEAU VI (Composés IA, avec X1=X2=-O-)

TABLE VI (IA compounds, with X1 = X2 = -O-)

<tb> <SEP> Exemple <SEP> Z <SEP> R2=-C <SEP> H <SEP> -NU-Y1 <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion
<tb> <SEP> (para) <SEP> en <SEP> OC
<tb> <SEP> MIZ
<tb> <SEP> 2
<tb> <SEP> 76 <SEP> -C(CH3)2-C(CH3)2- <SEP> 2- <SEP> > 260
<tb> <SEP> < <SEP> NH2
<tb> <SEP> ET <SEP> IH-GOH
<tb> <SEP> 77 <SEP> -C <SEP> (CH3) <SEP> 2-C <SEP> (CH3) <SEP> 2 <SEP> P1,1/ <SEP> u <SEP> > 260
<tb> <SEP> NH-oeCH3
<tb> <SEP> N <SEP> 2
<tb> <SEP> 78 <SEP> o-phénylène <SEP> Y1= <SEP> > 260
<tb> <SEP> Nfi-COII3
<tb> <SEP> N
<tb> <SEP> 79 <SEP> o-phénylène <SEP> < <SEP> N <SEP> < <SEP> > 260
<tb> <SEP> 3
<tb> <SEP> 80 <SEP> 3,5-di-t-butyl <SEP> yl <SEP> 4 <SEP> / <SEP> N <SEP> > 260
<tb> <SEP> o-phénylène <SEP> NH2
<tb> <SEP> < <SEP> NH-COH
<tb> <SEP> 3,5-di-t-butyl <SEP> Y1=
<tb> 81 <SEP> o-phénylêne <SEP> yl= <SEP> )260 <SEP> > 260
<tb> <SEP> o-phylène <SEP> -
<tb> <SEP> ANH~coH3
<tb>
EXEMPLE 82
Préparation du composé de formule IB avec Z1=Z2=-(CH2)2-,
R11=méthyle, R'=phényle et Z3=3,4,5,6 -tétrachloro o-phénylène.<tb><SEP> Example <SEP> Z <SEP> R2 = -C <SEP> H <SEP> -NU-Y1 <SEP> Point <SEP> of <SEP> merge
<tb><SEP> (para) <SEP> in <SEP> OC
<tb><SEP> MIZ
<tb><SEP> 2
<tb><SEP> 76 <SEP> -C (CH3) 2-C (CH3) 2- <SEP> 2- <SEP>> 260
<tb><SEP><<SEP> NH2
<tb><SEP> AND <SEP> IH-GOH
<tb><SEP> 77 <SEP> -C <SEP> (CH3) <SEP> 2-C <SEP> (CH3) <SEP> 2 <SEP> P1,1 / <SEP> u <SEP>> 260
<tb><SEP> NH-oeCH3
<tb><SEP> N <SEP> 2
<tb><SEP> 78 <SEP> o-phenylene <SEP> Y1 = <SEP>> 260
<tb><SEP> Nfi-COII3
<tb><SEP> N
<tb><SEP> 79 <SEP> o-phenylene <SEP><<SEP> N <SEP><<SEP>> 260
<tb><SEP> 3
<tb><SEP> 80 <SEP> 3,5-di-t-butyl <SEP> yl <SEP> 4 <SEP> / <SEP> N <SEP>> 260
<tb><SEP> o-phenylene <SEP> NH2
<tb><SEP><<SEP> NH-COH
<tb><SEP> 3,5-di-t-butyl <SEP> Y1 =
<tb> 81 <SEP> o-phenylene <SEP> yl = <SEP>) 260 <SEP>> 260
<tb><SEP> o-phylene <SEP> -
<tb><SEP> ANH ~ coH3
<tb>
EXAMPLE 82
Preparation of the compound of formula IB with Z1 = Z2 = - (CH2) 2-,
R11 = methyl, R '= phenyl and Z3 = 3,4,5,6 -tetrachloro-phenylene.

On dissout 0,01 mole de N-phényl diéthanolamine dans 250cm3 de benzène anhydre, sous atmosphère inerte. 0.01 mole of N-phenyl diethanolamine is dissolved in 250 cm3 of anhydrous benzene, under an inert atmosphere.

On ajoute ensuite 0,01 mole de bis-(N,N-diméthylamino) méthylarsane et on maintient le mélange réactionnel à température ambiante, en suivant l'évolution de la réaction par dosage de l'amine libérée, jusqu'à fin de réaction. Then 0.01 mole of bis- (N, N-dimethylamino) methylarsane is added and the reaction mixture is maintained at room temperature, following the progress of the reaction by assaying the released amine, until the reaction is complete. .

On ajoute alors goutte à goutte 0,01 mole d'o-chloranile. Le mélange réactionnel se décolore progressivement, et, en fin de réaction, le produit formé précipite. 0.01 mole of o-chloranil is then added dropwise. The reaction mixture gradually becomes discolored, and, at the end of the reaction, the product formed precipitates.

Après recristallisation dans le chlorure de méthylène, on obtient des cristaux blancs; PF=212 C. After recrystallization from methylene chloride, white crystals are obtained; PF = 212 C.

De façon analogue, on a obtenu les produits de formule IB suivants (Tableau VII)
TABLEAU VII

Analogously, the following products of formula IB were obtained (Table VII)
TABLE VII

<tb> <SEP> Point <SEP> de
<tb> Ex. <SEP> R11 <SEP> R' <SEP> Z1=Z2= <SEP> Z3 <SEP> fusion <SEP> en
<tb> <SEP> C
<tb> 83 <SEP> méthyle <SEP> phényle <SEP> -(CH2)2- <SEP> 3,4,5,6-tétrachloro <SEP> 225
<tb> <SEP> o-phénylène
<tb> 84 <SEP> méthyle <SEP> phényle <SEP> -CH(CH3)-CH2- <SEP> 3,5-di-t-butyl <SEP> 215
<tb> <SEP> o-phénylène <SEP>
<tb>
Etude de l'activité pharmacologique des dérivés d'arsenic de l'invention
1) Activité filaricide in vivo
Cette activité a été étudiée selon le test décrit par D.A. DENHAM in "Animal models in parasitology" (Sym. Royal Zool. Soc.Regents Park, London,
Mars 1981). I1 consiste à étudier l'activité filaricide en utilisant la souche
Brugia pahangi transplantée au stade adulte dans la cavité péritonéale du mérion (Meriones unguiculatus).<tb><SEP> Point <SEP> of
<tb> Ex. <SEP> R11 <SEP> R '<SEP> Z1 = Z2 = <SEP> Z3 <SEP> merge <SEP> into
<tb><SEP> C
<tb> 83 <SEP> methyl <SEP> phenyl <SEP> - (CH2) 2- <SEP> 3,4,5,6-tetrachloro <SEP> 225
<tb><SEP> o-phenylene
<tb> 84 <SEP> methyl <SEP> phenyl <SEP> -CH (CH3) -CH2- <SEP> 3,5-di-t-butyl <SEP> 215
<tb><SEP> o-phenylene <SEP>
<tb>
Study of the pharmacological activity of the arsenic derivatives of the invention
1) Filaricidal activity in vivo
This activity was studied according to the test described by DA DENHAM in "Animal models in parasitology" (Sym. Royal Zool. Soc.Regents Park, London,
March 1981). It consists in studying the filaricidal activity using the strain
Brugia pahangi transplanted as an adult into the peritoneal cavity of the merion (Meriones unguiculatus).

L'étude est effectuée 150 à 180 jours après l'infestation. Les produits étudiés sont administrés par voie orale ou sous-cutanée selon les cas, pendant 5 jours consécutifs sur deux animaux. The study is carried out 150 to 180 days after the infestation. The products studied are administered orally or subcutaneously as appropriate, for 5 consecutive days on two animals.

Ils sont actifs à des doses quotidiennes allant généralement de 10 à 100mg/kg. They are active at daily doses generally ranging from 10 to 100mg / kg.

2) Activité filaricide in vitro sur larves infectantes au stade L3 (souche : Dipetalonema dessetae). 2) Filaricidal activity in vitro on infective larvae at stage L3 (strain: Dipetalonema dessetae).

On obtient les larves L3 par dissection de I'hôte intermédiaire
Aedes aegypti.L3 larvae are obtained by dissection of the intermediate host
Aedes aegypti.

On étudie la survie des larves L3 dans un milieu nutritif sous atmosphère de gaz carbonique en présence ou en l'absence de cellules de souris "L" 929. The survival of the L3 larvae is studied in a nutrient medium under a carbon dioxide atmosphere in the presence or in the absence of "L" 929 mouse cells.

J1 étant le jour de l'expérimentation, on dénombre les survivants jusqu'au jour J8. D1 being the day of the experiment, we count the survivors until day D8.

D'une façon générale, les produits de l'invention sont actifs à des doses allant de 1 à 10 mg/l. In general, the products of the invention are active at doses ranging from 1 to 10 mg / l.

3) Activité filaricide in vivo chez Proechimys oris (souche :
Dipetalonema dessetae)
Le test utilisé est celui décrit par P. GAYRAL et al., J. Pharmacol, 13, 1, 49-63 (1982).3) Filaricidal activity in vivo in Proechimys oris (strain:
Dipetalonema dessetae)
The test used is that described by P. GAYRAL et al., J. Pharmacol, 13, 1, 49-63 (1982).

Les produits étudiés réduisent la microfilarémie et sont macrofilaricides à des doses inférieures à 200mg/kg. The products studied reduce microfilaremia and are macrofilaricides at doses of less than 200 mg / kg.

4) Activité trypanocide
Cette activité est évaluée sur Trypanosoma brucei brucei (souche
Institut Pasteur).4) Trypanocidal activity
This activity is evaluated on Trypanosoma brucei brucei (strain
Pastor Institute).

Des souris femelles de 18/20g sont inoculées par voie intrapéritonéale avec 10.000 T. Brucei en suspension dans du sérum physiologique. Les souris sont traitées par voie sous-cutanée avec les produits étudiés deux heures après l'inoculation. Female mice weighing 18/20 g are inoculated intraperitoneally with 10,000 T. Brucei suspended in physiological saline. The mice are treated subcutaneously with the products studied two hours after inoculation.

On détermine l'augmentation de la survie des animaux traités par rapport aux témoins qui meurent 3 ou 4 jours après l'inoculation. Pour chaque essai on utilise 3 souris par dose et 4 témoins. The increase in survival of the treated animals is determined relative to the controls which die 3 or 4 days after inoculation. For each test, 3 mice per dose and 4 controls are used.

Les produits les plus actifs, qui donnent un temps de survie supérieur à 30 jours, agissent à la dose de 0,6.10 mole/kg. The most active products, which give a survival time greater than 30 days, act at a dose of 0.6.10 mol / kg.

Les produits ont été administrés soit en solution dans le DMSO, soit en suspension dans un gel de carboxyméthylcellulose à 1% contenant une goutte de Tween 80. The products were administered either as a solution in DMSO or as a suspension in a 1% carboxymethylcellulose gel containing one drop of Tween 80.

5) Etude de la toxicité aiguë : Recherche de la dose maximale tolérée (DEY) sur la souris. 5) Acute toxicity study: Search for the maximum tolerated dose (DEY) in mice.

On utilise des souris femelles de 18-20g. 18-20g female mice are used.

Voie d'administration : sous-cutanée
Nature du véhicule : carboxyméthylcellulose à 1Y + Tween 80
Injection : une seule injection de 0,1 ml.Route of administration: subcutaneous
Nature of the vehicle: 1Y carboxymethylcellulose + Tween 80
Injection: a single injection of 0.1 ml.

L'observation des signes cliniques est effectuée une fois par jour pendant les 8 jours suivant l'administration du produit. Observation of clinical signs is carried out once a day for 8 days following administration of the product.

On a trouvé que la DMT était généralement supérieure à 600 mg/kg et comprise le plus souvent entre 600 et 1000 mg/kg. It has been found that MTD is generally greater than 600 mg / kg and most often between 600 and 1000 mg / kg.

Claims

1. Arsenic derivatives of general formula -I

in which: the couple (X, X ') represents a group - X1 - Z - X2 - or - O -Z1 -N (R') - Z2 - O -;

X1 represents -O- or -NH-;

X2 represents -O-;

Z represents an optionally substituted alkylene group having 2 to 5 carbon atoms in the chain, one of said carbon atoms of the chain possibly being replaced by a heteroatom other than nitrogen or by a non-nitrogenous heteroatomic group,

or Z represents an optionally substituted cycloalkylene or arylene group;

R 'represents -H or an optionally substituted alkyl, cycloalkyl or aryl group;

Z1 and Z2 each independently represent an optionally substituted alkylene group having 2 or 3 carbon atoms in the chain;

when (X, X ') represents -X1 - Z - X2 -, the couple (Y, Y') represents, independently of the couple (X, X '), a group

- X1 - Z - X2 -,

X1 Z and X2 being defined as previously,

when (X, X ') represents - 0 - ZI - N (R') - Z - 0 -, the couple (Y, Y ') represents a group - 0 - Z3 - 0 -, Z3 being an optionally substituted arylene group ,

or else the couple (X, X ') represents the group = O, and in this case Y and Y' each represent an -OH or -O M group, M being an alkali cation;

when (X, X ') represents a group -X - Z - X2 -, R represents an optionally substituted aryl group,

when (X, X ') represents - 0 - Z1- N (Rt) - Z - Q -, R represents an optionally substituted alkyl or aryl group,

and when (X, X ') represents = 0,

R represents an aryl group substituted by an - NH - Ac group, by an -NH-Y1 group, or by an - N = CH - R1 group and which may also contain other substituents, Ac being the acyl residue of a organic carboxylic acid having 1 to 20 carbon atoms, Y being an aromatic group or an aromatic heterocyclic group optionally substituted, and R1 being an optionally substituted hydrocarbon group and / or optionally comprising one or more heteroatoms or betoatomic groups

2. Arsenic derivatives according to claim 1, characterized in that they correspond to formula IA

in which X1, X2, and Z are defined as above, and R2 represents an aryl group, in particular phenyl, optionally substituted by one or more groups chosen from -OH, lower alkyl or lower alkoxy (1 to SC), - NO2, - cF3, halogen, -NH2 (free or salified), -NH-Y1, Y1 being defined as above, -NHAc Ac being defined as above, or -N = CH-R1, R1 being defined as above.

3. Arsenic derivatives according to claim 1, characterized in that they correspond to formula IB

in which R ', Z1, z2 and Z3 are defined as above and R11 represents an optionally substituted alkyl or aryl group.

4. Arsenic derivatives according to claim 1, characterized in that they correspond to the formula IC

in which M1 represents either -H or an alkali metal atom, R8 represents an aryl group, in particular phenyl, substituted by at least one group -NHAc, -NH-Y1 or -N = CH-R1

Ac, Y1 and R1 being defined as above.

5. Arsenic derivatives according to any one of claims 1 and 2, characterized in that Z represents an alkylene group, such as an ethylene or propylene group, which may contain a heteroatom and / or which may be substituted by one or several halogens, by one or more = 0, alkyl, cycloalkyl or aryl groups, said cycloalkyl substituent possibly being attached to said aikylene group by a bond of spiran type.

6. Derivatives according to claim 5, characterized in that Z represents a group

- (CH2) 2 -, - CH2 - CH (CH3) -,

- CH (CH3) - CH (CH3) -,

- CH2 - CH (C6H5) -,

- C (CH3) 2 - C (CH3) 2 -, - CO - C (CH3) 2

- CO - CH (C6H5) -, - CO - C (C6 -,

cyclopentylene or cyclohexylene

7. Derivatives according to any one of claims 1 to 3, characterized in that Z or Z3 represents a phenylene or naphthylene group optionally substituted by 1 to 4 alkyl groups, by a halogen or by a -CF3 group.

8. Derivatives according to any one of claims 1 and 3, characterized in that R 'represents an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a 5 or 6 membered cycloalkyl group optionally substituted by one or more alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, or a phenyl group optionally substituted by one or more alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms.

9. Derivatives according to any one of claims 1 and 3, characterized in that Z1 and Z2 each independently represent an ethylene group optionally substituted with one or more alkyl or aryl groups.

10. Derivatives according to any one of claims 1 and 3, characterized in that R or R11 represents an alkyl group having 1 to 18 carbon atoms.

11. Derivatives according to any one of claims 1 to 3, characterized in that R, R2 or R11 represents a phenyl group optionally substituted, in particular ortho and para, by one or more -OH, -NO2, halogen groups, alkoxy having 1-5C, alkyl having 1-5C, -CF3, NH2 (free or salified), -NH-Y1, -NH-Ac, or -N = CHR1, Y1, Ac and R1 being defined as above.

12. Derivatives according to any one of claims 1 to 3, characterized in that R, R2 or R11 represents a group of formula II

wherein R3 ′ R4 ′ R6 each independently represent -H or a substituent such as -OH, -NO2, -CF3, 1-5C alkyl or 1-5C alkoxy, one of the groups R5, R7 represents -H and the the other represents an -NH2, -NH-Ac, -NH-Y1 or -N = CH-R1 group, Ac, Y1 and R1 being defined as previously.

13. Derivatives according to claim 4, characterized in that R8 represents a compound of formula III

in which R3, R4, R6 are defined as above, one of the groups

R9, R10 represents -H and the other represents -NH-Ac, -NH-Y1 or -N = CH-R1, Ac, Y1 and R1 being defined as previously.

14. Derivatives according to any one of claims 1 to 9, characterized in that Y1 represents an optionally substituted phenyl or naphthyl group, or an optionally substituted triazinyl group, in particular by -NH2 or -NHAc groups, Ac being defined like before.

15. Process for preparing an arsenic derivative according to any one of the preceding claims, characterized in that

a) either a compound of formula IV is reacted

in which R12 represents an aryl group optionally substituted, with a compound of formula V

H-X1-Z-X2-H (V) to obtain a corresponding compound of formula

which is converted, if desired, by modification of the R12 group according to known methods, into any other compound of corresponding formula ;;

b) either a compound of formula VI (Alk) 2N-As-R13 (VI) is reacted in which Alk represents a lower alkyl having for example 1 to 4C and

R13 represents an optionally substituted alkyl or aryl group, with a compound of formula VII

HO-Z1-N (R ') - Z2-OH (VII) in which Z1, z2 and R' are defined as above, in order to obtain intermediately a corresponding compound of formula

which is reacted with a compound of formula VIII

HO-Z3-OH (VIII) in which Z3 is defined as above, to obtain a corresponding compound of formula

which is converted, if desired, by modification of the R13 group according to known methods, into any other corresponding compound of formula IB; ;

c) either a compound of formula IX is reacted

in which R14 is an aryl substituted by -NE2, with an acylating agent, with a derivative Y1-Hal, Hal being a halogen and Y1 being defined as above, or with an aldehyde R -CHO, to obtain, after optional salification, a corresponding compound of formula IC.

16. Pharmaceutical compositions, characterized in that they contain, as active ingredient, at least one arsenic derivative as defined in any one of claims 1 to 14.

17. Use of arsenic derivatives as defined in any one of claims 1 to 14, in the industrial preparation of antiparasitic drugs.