FR2547729A1 - Medicament based on DL-thiazolidinecarboxylic acid - Google Patents
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Abstract
Description
La présente invention concerne l'acide
DL thiazolidine carboxylique en tant que nouveau médicament.The present invention relates to the acid
DL thiazolidine carboxylic acid as a new drug.
Depuis de nombreuses années, en thérapeutique humaine ou vétérinaire, on utilise l'acide L thiazolidine carboxylique comme agent cytoprotecteur, principalement en hépatologie et en dermatologie. For many years, in human or veterinary therapy, L thiazolidine carboxylic acid has been used as a cytoprotective agent, mainly in hepatology and dermatology.
L'acide L thiazolidine carboxylique est obtenu à partir d'un produit naturel, à savoir la L cystéine ou à partir du chlorhydrate de L cystéine par réaction avec du formaldéhyde. The thiazolidine carboxylic acid L is obtained from a natural product, namely L-cysteine or from L-cysteine hydrochloride by reaction with formaldehyde.
Récemment, on a pu obtenir la DL cystéine ou son chlorhydrate et par conséquent l'acide DL thiazolidine carboxylique selon le même processus se schématisant de la façon suivante
Chlorhydrate de DL cystéine Acide DL thiazolidine carbcxylique
On différencie les deux produits (forme L et forme DL) par le fait que le produit racémique (DL ne présente pas de pouvoir rotatoire alors que la forme L présente les pouvoir rotatoires suivants
25 25 L (eau) - 141 t D (HCl,N) -' 1000
D
Cette différenciation permet de déceler ces deux produits. DL cysteine hydrochloride DL thiazolidine carboxylic acid
The two products (L-form and DL-form) are differentiated by the fact that the racemic product (DL has no rotatory power while the L-form has the following rotatory powers
25 L (water) - 141 t D (HCl, N) - 1000
D
This differentiation makes it possible to detect these two products.
La forme DL n'a jamais été, à la connaissance de la Demanderesse, utilisée dans le domaine pharmaceutique, seule la forme L étant utilisée comme indiqué précédemment en tant qu'agent cytoprotecteur principalement en hépatologie et en dermatologie. The DL form has never been, to the knowledge of the Applicant, used in the pharmaceutical field, only the L form being used as indicated above as cytoprotective agent mainly in hepatology and dermatology.
Or, il se trouve que la Demanderesse a trouvé, de façon tout à fait inattendue, comme cela ressortira de la description qui va suivre, que la forme DL de l'acide thiazolidine carboxylique possédait des propriétés particulières que ne prés ente justement pas la forme L de cet acide, ce qui tendrait à expliquer la raison pour laquelle ladite forme DL n'était pas préconisée dans le domaine pharmaceutique où la forme L s'avérait inopérante. However, it turns out that the Applicant has found, quite unexpectedly, as will emerge from the description which follows, that the DL form of thiazolidine carboxylic acid had particular properties that do not just take shape L of this acid, which would tend to explain the reason why said DL form was not recommended in the pharmaceutical field where the L-form proved to be inoperative.
Les essais pharmacologiques ont en effet montré les résultats suivants - Au niveau de la toxicité aiguë
Les doses léthales (DL50) sur la souris
femelle piffa Crédo de 25 g donnent
Lethal doses (LD50) on the mouse
female 25 g Credo piffa give
<tb> <SEP> DL50 <SEP>
<tb> <SEP> J\I
<tb> <SEP> Voie <SEP> orale <SEP> Voie <SEP> veineuse
<tb> Forme <SEP> L <SEP> 210 <SEP> mg/kg <SEP> 210 <SEP> mg <SEP> g <SEP>
<tb> <SEP> ~ <SEP>
<tb> Forme <SEP> DL <SEP> 420 <SEP> m.gXkg <SEP> 400 <SEP> ~/IÇS <SEP>
<tb>
La forme L possède la même DL50 par voie
orale et veineuse : 210 mg/kg.<tb><SEP> DL50 <SEP>
<tb><SEP> J \ I
<tb><SEP> Oral <SEP> Pathway <SEP> Venous <SEP> Pathway
<tb> Form <SEP> L <SEP> 210 <SEP> mg / kg <SEP> 210 <SEP> mg <SEP> g <SEP>
<tb><SEP> ~ <SEP>
<tb> Form <SEP> DL <SEP> 420 <SEP> m.gxkg <SEP> 400 <SEP> ~ / IÇS <SEP>
<Tb>
Form L has the same LD50 per lane
oral and venous: 210 mg / kg.
La forme DL a une DL50 de 420 mg, le double
de la forme L.DL form has an LD50 of 420 mg, the double
of the form L.
- En ce qui concerne l'activité analgésique
a) Test du pincement de la queue de la souris (test
de Haffner)
Le seuil de la douleur est déterminé par le
temps qui s'écoule entre la pose d'une pince (clamp)
sur la base de la queue de la souris et le moment où la
souris le mord pour essayer de l'enlever.- With regard to analgesic activity
a) Tail pinch test (test
from Haffner)
The threshold of pain is determined by the
time elapsing between the application of a clamp
based on the tail of the mouse and the moment when the
Mouse bites him to try to remove it.
Les animaux naïfs sont testés au préalable afin
d'éliminer ceux qui ont une sensibilité trop
faible ou trop forte et répartis ensuite en lots
homogènes qui reçoivent
- soit l'acide thiazolidine carboxylique L
(60 mg/kg per os)
- soit la forme DL (120 mg/kg per os).Naive animals are tested beforehand so
to eliminate those who have too much sensitivity
weak or too strong and then divided into lots
homogeneous who receive
- or thiazolidine carboxylic acid L
(60 mg / kg orally)
- the DL form (120 mg / kg per os).
Les animaux sont testés 30, 60 et 90 minutes après
le traitement.The animals are tested 30, 60 and 90 minutes after
the treatment.
L'analyse statistique des résultats est réalisée
par le "t" de Student par rapport aux valeurs
obtenues sur ces mêmes animaux avant traitement.The statistical analysis of the results is carried out
by the "t" of Student in relation to the values
obtained on these same animals before treatment.
Les résultats font apparaître une activité signi
ficative de la forme DL à 60 mg/kg à 30 et 90
minutes ; le dérivé L n'a, à aucun moment,
d'activité sur ce test.The results show a signi
fictitious form DL at 60 mg / kg at 30 and 90
minutes ; the derivative L has, at no time,
activity on this test.
b) Test de Koster : crampes provoguées chez la souris par
injection IP d'acide acétigue à 1,25 % :
L'extérioration de la douleur se traduit par des
étirements et des contorsions. Ceux-ci sont observés
et comptés parallelement-pour une souris traitée et
une souris témoin par intervalle de 5 minutes de la 5e
à la 20e minute après injection de l'agent algogène.b) Koster test: cramps provoked in the mouse by
IP injection of acetic acid at 1.25%:
Externation of pain results in
stretching and contortions. These are observed
and counted in parallel-for a treated mouse and
a control mouse at 5 minute intervals from the 5th
at the 20th minute after injection of the algogenic agent.
Le traitement est administré per os
- forme L : 60 mg/kg
- forme DL : 120 mg/kg.The treatment is administered per os
- Form L: 60 mg / kg
DL form: 120 mg / kg.
L'étude statistique des résultats est réalisée par le
test "t" de Student par rapport au témoin.The statistical study of the results is carried out by the
Student's "t" test compared to the control.
Les résultats font apparaître une activité
significative sur ce test de la forme DL (120 mg/kg > ,
la forme L n'a pas d'activité significative. The results show an activity
significant on this test of the DL form (120 mg / kg>,
the L form has no significant activity.
- En ce qui concerne l'activité anti-inflammatoire :
L'activité anti-inflammatoire est étudiée
chez le rat par le test de l'oedème plantaire à la carra
génine. Les animaux reçoivent,par injection dans le
coussinet plantaire de la patte arrière, 0,05 ml d'une
solution à 1 % de carragénine.- With regard to anti-inflammatory activity:
Anti-inflammatory activity is studied
in the rat by the test of plantar edema with carra
genin. The animals receive, by injection into the
foot pad of the hind paw, 0.05 ml of a
1% solution of carrageenan.
L'évolution du volume de la patte est
suivie par pléthysmographie, 1, 2, 4 et 24 heures après
injection de carragénine.The evolution of the volume of the paw is
followed by plethysmography, 1, 2, 4 and 24 hours after
carrageenan injection.
Les animaux traités reçoivent au préalable
per os les traitements suivants
- forme L : 60 mg/kg
- forme DL : 120 mg/kg.Treated animals receive beforehand
per os the following treatments
- Form L: 60 mg / kg
DL form: 120 mg / kg.
L'étude statistique est réalisée par le "t"
de Student par rapport à la patte non traitée.The statistical study is carried out by the "t"
of Student compared to the untreated paw.
Les résultats font apparaître une activité
significative de la forme DL à 120 mg/kg, la forme L n'a
pas d'activité significative.The results show an activity
the LD form at 120 mg / kg, the L-form was not
no significant activity.
- En ce qui concerne un anti-cholinergigue : test à la
Trémorine chez la souris
L'injection lP de 20 mg par kg de Trémorine
provoque chez les animaux tremblements, sudation, signe de
Straub.- Regarding an anticholinergic: test at the
Tremorine in mice
Injection lP of 20 mg per kg of Tremorine
causes in animals tremors, sweating, sign of
Straub.
Les animaux traités au préalable par
l'acide thiazolidine carboxylique reçoivent pour
- la forme L : 60 mg/kg
- la forme DL : 120 mg/kg.Animals previously treated with
thiazolidine carboxylic acid receive for
- the L form: 60 mg / kg
LD form: 120 mg / kg.
La forme DL à 120 mg par kg provoque une
diminution de la sudation, des tremblements1 du signe de
Straub, la forme L n'ayant pas d'activité.The LD form at 120 mg per kg causes a
decreased sweating, tremor1 of the sign of
Straub, the form L having no activity.
De ce qui précède, il ressort que la forme
DL de l'acide thiazolidine carboxylique est différente de la forme L 1) Au niveau toxicologique :
La forme L a une DL50 chez la souris
Iffa Crédo femelle de 25 g de 210 mg par kg par voie
orale=et par voie veineuse.From the foregoing, it appears that the form
DL of thiazolidine carboxylic acid is different from the L form 1) At the toxicological level:
The L form has an LD50 in the mouse
Iffa Crédo female of 25 g of 210 mg per kg per lane
oral = and venous.
La forme DL a une DL50 de 420 mg par kg
par voie orale, 400 mg par kg par voie veineuse.DL form has an LD50 of 420 mg per kg
orally, 400 mg per kg by the venous route.
2) Au niveau pharmacologigue :
L'acide DL thiazolidine carboxylique a une
activité antalgique mise en évidence sur le test de Haffner
et de Poster, une activité anti-inflammatoire sur l'oedème
à la carragénine, une activité anti-cholinergique sur le
test à la Trémorine.2) At the pharmacological level:
DL thiazolidine carboxylic acid has a
analgesic activity highlighted on the Haffner test
and Poster, an anti-inflammatory activity on edema
carrageenan, anti-cholinergic activity on the
Tremorine test.
Ces résultats sont résumés au tableau ci-après
<tb> <SEP> FORME <SEP> L <SEP> FORME <SEP> DL
<tb> Toxicité <SEP> souris
<tb> I.C. <SEP> 25 <SEP> g <SEP> #
<tb> <SEP> per <SEP> os <SEP> 210 <SEP> mg/kg <SEP> 420 <SEP> mg/kg
<tb> I.C. <SEP> 25 <SEP> g <SEP> #
<tb> <SEP> per <SEP> os <SEP> 210 <SEP> mg/kg <SEP> 420 <SEP> mg/kg
<tb> <SEP> I.V. <SEP> 210 <SEP> mg/kg <SEP> 400 <SEP> mg/kg
<tb> Analgésie
<tb> Test <SEP> de <SEP> Haffner <SEP> 0 <SEP> +
<tb> Test <SEP> de <SEP> Koster <SEP> 0 <SEP> +
<tb> Activité <SEP> anti
<tb> inflammatoire
<tb> Oedème <SEP> à <SEP> la <SEP> 0 <SEP> Significatif <SEP> à
<tb> carragénine <SEP> 2 <SEP> temps
<tb> <SEP> +
<tb> Activité <SEP> anti
<tb> Cholinergique <SEP> :<SEP> trémorine <SEP>
<tb> <SEP> Signe <SEP> de <SEP> Straub <SEP> 0 <SEP> Diminution
<tb> <SEP> Sudation <SEP> 0 <SEP> Diminution
<tb> <SEP> Tremblements <SEP> 0 <SEP> Diminution
<tb>
Ce tableau met en évidence l'inactivité de la forme L comme analgésique, comme agent anti-inflammatoire et comme agent anti-cholinergique, alors que la forme
DL présente une activité certaine dans ces trois domaines, chose qui n t était pas évidente.<tb><SEP> SHAPE <SEP> L <SEP> SHAPE <SEP> DL
<tb> Toxicity <SEP> mice
<tb> IC <SEP> 25 <SEP> g <SEP>#
<tb><SEP> per <SEP> bone <SEP> 210 <SEP> mg / kg <SEP> 420 <SEP> mg / kg
<tb> IC <SEP> 25 <SEP> g <SEP>#
<tb><SEP> per <SEP> bone <SEP> 210 <SEP> mg / kg <SEP> 420 <SEP> mg / kg
<tb><SEP> IV <SEP> 210 <SEP> mg / kg <SEP> 400 <SEP> mg / kg
<tb> Analgesia
<tb> Test <SEP> of <SEP> Haffner <SEP> 0 <SEP> +
<tb> Test <SEP> of <SEP> Koster <SEP> 0 <SEP> +
<tb> Activity <SEP> anti
<tb> inflammatory
<tb> Edema <SEP> to <SEP><SEP> 0 <SEP> Significant <SEP> to
<tb> carrageenan <SEP> 2 <SEP> time
<tb><SEP> +
<tb> Activity <SEP> anti
<tb> Cholinergic <SEP>: <SEP> tremorine <SEP>
<tb><SEP> Sign <SEP> of <SEP> Straub <SEP> 0 <SEP> Decrease
<tb><SEP> Sudation <SEP> 0 <SEP> Decrease
<tb><SEP> Tremor <SEP> 0 <SEP> Decrease
<Tb>
This table highlights the inactivity of the L-form as an analgesic, as an anti-inflammatory agent and as an anti-cholinergic agent, while the form
DL has a certain activity in these three areas, something that was not obvious.
Cette forme DL peut donc être utilisée en tant que médicament analgésique anti-inilammatoire et comme agent provoquant une augmentation de l'activité anticholinergique. De plus, elle peut être utilisée, comme la forme L, en tant qu'agent cytoprotecteur. This DL form can therefore be used as an anti-inflammatory analgesic drug and as an agent causing an increase in anticholinergic activity. In addition, it can be used, like the L form, as cytoprotective agent.
Ce médicament peut être administré sous une forme liquide (solution ou suspension} buvable ou injectable ou sous une forme solide à l'état de poudres, comprimés, gélules, suppositoires, sous forme Re gel ou de pâte à l'état de crème ou d'onguent. Le mode de préparation de ces formes est à la portée de lhomme de l'art, en faisant appel à tous excipients couramment utilisés pour les obtenir. This drug may be administered in a liquid form (solution or suspension) drinkable or injectable or in a solid form in the form of powders, tablets, capsules, suppositories, in gel form or paste in the form of cream or The mode of preparation of these forms is within the reach of those skilled in the art, using all the excipients commonly used to obtain them.
Suivant les affections à traiter, la posologie sera laissée à l'appréciation du médecin traitant, posologie qui pourra varier de 5 à 40 mg/kg et par jour.Depending on the conditions to be treated, the dosage will be left to the discretion of the doctor, dosage that may vary from 5 to 40 mg / kg and per day.
Le principe actif, à savoir l'acide DL thiazolidine carboxylique1 peut être obtenu facilement comme rappelé précédemment, à partir du chlorhydrate de DL cystéine ou à partir de la DL cystéine base elle-même. The active ingredient, DL thiazolidine carboxylic acid, can be easily obtained as previously recalled from DL cysteine hydrochloride or from the base cysteine DL itself.
Les deux exemples suivants sont donnés à titre illustratif d'une telle synthèse
I - On fait réagir en solution aqueuse à la température
ambiante le chlorhydrate de DL cystéine avec une base
minérale de manière à libérer in situ la base cystéine
libre et, par addition de formaldéhyde, il se forme,en
milieu aqueux, l'acide DL thiazolidine carborylique que
l'on précipite par addition d'alcool éthylique et l'on
sépare le précipité par centrifugation, on lave à l'alcool
et sèche à l'étuve à 1000C. On recueille le produit
obtenu que l'on fait cristalliser
P.F. 210-2160c(avec décomposition) II - Si l'on part de la DL cystéine base, le procédé
est identique, à l'exception qu'il n'est pas
nécessaire d'ajouter la base minérale.The following two examples are given by way of illustration of such a synthesis
I - It is reacted in aqueous solution at the temperature
ambient the DL cysteine hydrochloride with a base
mineral in order to release in situ the cysteine base
free and, by the addition of formaldehyde, forms in
aqueous medium, DL thiazolidine carboxylic acid than
it is precipitated by addition of ethyl alcohol and
separates the precipitate by centrifugation, is washed with alcohol
and dried in an oven at 1000C. We collect the product
obtained that we crystallize
PF 210-2160c (with decomposition) II - If one starts from the DL cysteine base, the process
is identical except that it is not
necessary to add the mineral base.
il va du reste de soi que la présente invention n'a été décrite qu'à titre purement explicatif et nullement limitatif et que toute modification utile pourra y être apportée sans sortir de son cadre. it goes without saying that the present invention has been described only as a purely explanatory and non-limiting and that any useful modification can be made without departing from its scope.
Claims (2)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8310456A FR2547729B1 (en) | 1983-06-24 | 1983-06-24 | DL THIAZOLIDINE CARBOXYLIC ACID MEDICINAL PRODUCT |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8310456A FR2547729B1 (en) | 1983-06-24 | 1983-06-24 | DL THIAZOLIDINE CARBOXYLIC ACID MEDICINAL PRODUCT |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2547729A1 true FR2547729A1 (en) | 1984-12-28 |
| FR2547729B1 FR2547729B1 (en) | 1986-05-02 |
Family
ID=9290137
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR8310456A Expired FR2547729B1 (en) | 1983-06-24 | 1983-06-24 | DL THIAZOLIDINE CARBOXYLIC ACID MEDICINAL PRODUCT |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR2547729B1 (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997035852A1 (en) * | 1996-03-25 | 1997-10-02 | Alcon Laboratories, Inc. | Thiazolidine-4-carboxylic acid derivatives as cytoprotective agents |
| KR100991525B1 (en) | 2009-11-25 | 2010-11-04 | (주)해림파메틱 | New method for preparing n-acetylthiazolidine-4-carboxylic acid |
Citations (2)
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|---|---|---|---|---|
| FR3184M (en) * | 1963-02-04 | 1965-03-15 | Sogespar S A | New drug based on thiazolidine carboxylic acid. |
| FR2444459A1 (en) * | 1978-12-21 | 1980-07-18 | Gosalvez Mario | NOVEL LYOPHILIZED POWDERS CONTAINING A SALT OF THIAZOLIDINE-4-CARBOXYLIC ACID USEFUL IN PARTICULAR AS ANTI-CANCER AGENTS AND THEIR PREPARATION METHOD |
-
1983
- 1983-06-24 FR FR8310456A patent/FR2547729B1/en not_active Expired
Patent Citations (2)
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| FR3184M (en) * | 1963-02-04 | 1965-03-15 | Sogespar S A | New drug based on thiazolidine carboxylic acid. |
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Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 72, no. 3, 19 janvier 1970, page 202, no. 11312r, Columbus, Ohio, US * |
| HELVETICA CHIMICA ACTA, vol. 30, no. 1, 1 février 1947, pages 432-440, Bale, CH * |
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| WO1997035852A1 (en) * | 1996-03-25 | 1997-10-02 | Alcon Laboratories, Inc. | Thiazolidine-4-carboxylic acid derivatives as cytoprotective agents |
| KR100991525B1 (en) | 2009-11-25 | 2010-11-04 | (주)해림파메틱 | New method for preparing n-acetylthiazolidine-4-carboxylic acid |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2547729B1 (en) | 1986-05-02 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ST | Notification of lapse |