Procédé de préparation d'un médicament contenant les dérivés cycliques de la cystéine
destiné au traitement des processus de vieillissement prématuré
et des troubles du métabolisme des substances thioliques
L'invention a pour objet un procédé de préparation d'un médicament qui peut être administré par injection, sous forme de solution, ou par voie buccale, sous forme de comprimés ou de dragées. Ce médicament comprend comme principe actif des dérivés cycliques de la cystéine ou leurs sels.
Au cours des dernières dizaines d'années, le traitement des phénomènes de vieillissement a fait l'objet d'études expérimentales et cliniques. Ces études ont conduit à la formulation de plusieurs méthodes de traitement, telles que par exemple l'administration d'hormones, la transplantation de glandes, la thérapie cellulaire et tissulaire, les bains d'acide carbonique, etc. Ces traitements se sont avérés insuffisants, d'autres n'ont donné que des résultats momentanés et, de plus, certains de ces traitements sont difficiles à appliquer et d'autres coûteux.
Tout récemment on a utilisé l'action de la procaine en solution aqueuse, administrée par voie parentérale à doses journalières ou tous les deux jours, suivant le cas durant 10 à 12 jours suivis d'une pause de 14 jours, après laquelle le traitement est repris dans les mêmes conditions plusieurs fois, suivant le cas.
Les recherches effectuées à ce jour concernant l'inhibition de l'apparition précoce du phénomène de vieillissement par administration de vitamines, telle la vitamine B1, ont montré que non seulement ce traitement ne conduit à aucune amélioration mais qu'il produit l'effet contraire, parce que la vitamine B12 stimule l'accrois se- ment de cystéine, acide aminé bisulfuré, qui représente l'un des facteurs essentiels du processus de vieillissement.
L'administration d'acide glutamique est aussi nuisible, parce que dans le cerveau d'un organisme vieilli l'activité de la glutaminase est déréglée, ce qui rend difficile l'union de l'ammoniac à l'acide glutamique. La présence de l'ammoniac est un fait essentiel de l'état de fatigue du cerveau, mais si l'ammoniac ne s'unit pas à l'acide glutamique, il en résulte que chez les vieilles gens l'acide glutamique est accru. L'addition d'acide glutamique accentue le dérèglement existant, par conséquent il n'est pas recommandable d'administrer de l'acide glutamique.
Un rôle important dans le rétablissement de l'activité troublée de la glutaminase, ainsi que la réduction des groupements disulfurés, revient aux groupes thiols -SH.
Ces groupes peuvent être introduits à l'aide de certaines substances qui les contiennent, telle la cystéine ou ses homologues, et pareillement on peut introduire des substances ayant le potentiel de mettre en liberté des groupes thiols actifs.
A la base de la préparation de ces substances, il y a la conception du prof. S. Oeriu concernant le rôle des groupes thiols (-SH) libérés dans l'organisme, par voie enzymatique, qui sont si importants dans la synthèse des acides nucléiques et des protéines, des vitamines-coenzymes ainsi que dans la stimulation de l'activité enzymatique et de l'activité des hormones.
La stabilité des substances qui font l'objet de la présente invention est due au fait que ces substances ont dans leur structure le groupe -SH bloqué, et ce n'est qu'en organisme, par voie enzymatique, qu'elles mettent légèrement en liberté des groupes très actifs.
L'instabilité en temps des produits stimulants qui comportent le groupe -SH libre (avec un grand degré de réactivité) s'explique par la capacité de ces groupes sulfhydriques, dans certaines conditions, de se transformer dans le groupe disulfhydrique -S-S- accumulé comme dans le cas de la cystéine qui par le processus d'oxydo-réduction se transforme en cystine.
EMI1.1
Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce qu'on traite la cystéine libre, un sel ou un dérivé fonctionnel de la cystéine avec une substance qui contient un groupe aldéhydique ou cétonique, ou une matière apte à libérer une telle substance à groupe aldéhydique ou cétonique.
Par exemple, on citera quelques réactions qui entrent dans le cadre du présent procédé:
lo - De la cystéine hydrochlorique (5 g 0/o) en présence d'hexaméthylène tétramine (5 g /o) résulte l'acide thiazoli dine-$carboxylique:
EMI2.1
20 - De la cystéine hydrochlorique (1 mol) et acide glycuronique (1 mol) en présence d'acétate de potassium résulte l'acide 2-(l ',2',3',4'-tétrahydroxyl-5-carboxyl-pentyl)-thiazolidine-4-carboxylique:
EMI2.2
30 - De la cystéine hydrochlorique (5 g 0/o) et la glucosamine (5gO/o) en présence de pyridine résulte l'acide 2-(2',3',4',5'4étrahydroxyl- l'-amino-pentyl)-thiazolidine-4-carboxylique:
:
EMI2.3
40 - De la cystéine hydrochlorique et l'acide pyruvique en présence de pyridine résulte l'acide 2-méthyl-thiazolidine 2,4-dicarboxylique:
EMI2.4
La présente invention se réfère, en général, aux substances qui s'encadrent dans la formule générale:
:
EMI2.5
où R est le reste d'une substance qui possède dans sa structure un groupe aldéhydique ou cétonique
EMI2.6
La présente invention permet de préparer de nouveaux médicaments actifs dans le traitement des processus de vieillissement et qui comprennent, essentielle ment comme principe actif, soit un dérivé cyclique, libre, de la cystéine (par exemple l'acide thiazolidine-4-carboxylique), soit un dérivé cyclique de la cystéine sous forme de sel (par exemple le pyruvate ou le glycuronate de l'acide thiazolidine-4-carboxylique), substances qui donnent naissance, dans Porganisme, à des composés ayant un rôle dans la stimulation de l'activité des enzymes, dans la synthèse des protéines et des acides nucléiques, des vitamines-coenzymes, dans la stimulation de l'activité des hormones,
spécialement des hormones androgènes et oestrogènes.
On a constaté que les dérivés cycliques mentionnés mettent en liberté, dans l'organisme, par voie enzymatique, des groupes -SH plus actifs que les substances portant le groupe -SH, et qu'ils conduisent à un rétablissement prononcé de l'équilibre physiologique et biochimique.
Quelques exemples concernant la réalisation de quelques substances agissant comme principe actif sont donnés dans ce qui suit.
Exemple 1:
Acide 2-(1',2',3',4'-tétrahydroxyl-5-carboxy- pentyl)- thiazolidine-4-carboxyliqMe
On introduit dans un milieu aqueux contenant 2 à 2,2 parties molaires d'acétate de potassium 1 partie molaire de chlorhydrate de cystéine et 1 partie molaire d'acide glycuronique. Le dérivé cyclique de la cystéine mentionné ci-dessus se forme avec un rendement de 75 à 80 /o.
Exemple 2:
Acide thiazolidine-4-carboxylique
On dissout dans 1 litre d'eau 50 g de chlorhydrate de cystéine et 50g d'hexaméthylène tétramine. Après évaporation à sec, on isole du résidu l'acide thiazolidine-4carboxylique.
Exemple 3:
Acide 2-méthyl-thiazolidine-2 ,I-dicarboxylique
Dans 30 ml d'éthanol, on introduit 6,4 g de chlorhydrate de cystéine, 3,2 ml de pyridine et 4 ml d'acide pyruvique. On obtient l'acide dicarboxylique mentionné avec un rendement de 65 à 70 /o.
Exemple 4:
Acide N-acétyl-thiazolidine-4-carboxylique
Dans une suspension de 87,5 g d'acide thiazolidine-4carboxylique obtenu comme à l'exemple 2, dans 500 ml d'une solution normale d'hydroxyde de sodium et 150 ml d'eau, on introduit 300 ml d'anhydride acétique. On chasse l'acide acétique et l'eau. Le résidu est suspendu dans de l'acide sulfurique dilué, et la suspension est extraite avec de l'éther. Après évaporation de celui-ci, on obtient le composé mentionné avec un rendement de 71 à 75 O/o,
Exemple 5:
Acide 2-(2',3',4',5'-tétrnhydrnxyl-1'-aminopentyl)-
thiazolidine-4-carboxylique
Dans 400 à 450ml d'alcool éthylique à 92 à 93 O/o, on dissout 3,2 ml de pyridine et après 20 g de chlorhydrate de cystéine et 20 g de glucosamine.
On obtient le dérivé cyclique défini ci-dessus avec un rendement de 85 à 90 /e.
La préparation d'un médicament stable selon cette invention peut être effectuée par dissolution dans l'eau de 5 gO/o cystéine hydrochlorique, de ses sels ou dérivés, tels que décrits ci-dessus, en présence d'un aldéhyde potentiel, par exemple l'hexaméthylène-tétramine en proportion de 5 g /o, qui réagit et donne le dérivé cyclique de la cystéine, l'acide thiazolidine-4-carboxylique, le principe actif, 0,1 g O/o d'acide folique, 1,2 g o/o de benzoate de sodium étant ajoutés après, puis 0,50gogo de sulfosalicylate de calcium et de lithium, 1,5gogo de métabisulfite de sodium, 0,6 g O/o de chlorure de sodium et 0,5 g O/o de xylocaine.
L'association de sulfosalicylate de calcium et de lithium et celui d'acide folique et de métabisulfite de sodium est destinée à stimuler l'action du principe actif; le sulfosalicylate de calcium et de lithium augmente aussi la diffusion du médicament dans les tissus et aussi stabilise et tamponne en partie la solution.
Le benzoate de sodium augmente la solubilité et la stabilité de l'acide folique dans la solution et la xylo carne est utilisée pour rendre la solution incolore qui est amenée ensuite p pH = 5-6 par le sulfosalicylate de Ca et de Li comme tampon.
Pour 10 litres de solution injectable, on prend de préférence les substances suivantes:
chlorhydrate de cystéine 500 g
acide folique 10 g
acide chlorhydrique concentré.. 18,2 g
xylocaine base 43 g
acide sulfosalicylique 50 g.
carbonate de calcium 17,5 g
carbonate de lithium 1,6 g
hexaméthylène tétramine 500 g
chlorure de sodium 60 g
métabisulfite de sodium. - 15 g
benzoate de sodium 12 g
La xylocaine base est dissoute avec l'acide chlorhydrique dans environ 1 litre d'eau. A la solution obtenue on ajoute 5 litres d'eau et on dissout successivement le chlorhydrate de cystéine, le métabisulfite de sodium, le chlorure de sodium. On ajoute ensuite le sulfosalicylate de calcium et de lithium, en poudre ou bien sous la forme d'une solution, préparée par dissolution de 50 g d'acide sulfosalicylique dans 250 ml d'eau chaude (700 à 800 C), à laquelle on ajoute par petites portions 17,5 g de carbonate de calcium et ensuite 1,6 g de carbonate de lithium; on agite jusqu'à l'obtention d'une solution claire.
Après addition de la solution de sulfosalicylate de calcium et de lithium, on introduit l'hexaméthylène tétramine et le benzoate de sodium et on agite avec une baguette jusqu'à dissolution. Qn ajoute ensuite l'acide folique qui reste d'abord sous la forme d'une suspension, puis se dissout par chauffage et agitation en donnant une solution claire. Après refroidissement, on complète la solution obtenue à 10 litres avec de l'eau distillée et on filtre.
La solution introduite dans des ampoules de 5 ml est tyndallisée; la tyndallisation se fait trois fois durant 30 minutes à 700 C, à des intervalles de 24 heures, ensuite on procède à l'examen bactériologique.
Le produit ainsi obtenu est administré par voie intramusculaire, profondément dans la fesse, tous les jours ou tous les deux jours, dans certains cas tous les trois jours, jusqu'à amélioration clinique. Si le traitement demande une durée plus prolongée, on fait une pause de 8 à 10 jours après avoir administré une série de 20 injections.
Le principe actif peut être incorporé dans des comprimés ou dragées en vue de son administration par voie buccale. Pour cela, le principe actif est généralement homogénéisé avec des substances stimulantes, par exemple l'acide folique, le sulfosalicylate de Ca et de Li, et avec des substances auxiliaires (par exemple la carboxyméthyl cellulose, le talcum, le stéarate de magnésium, la gélatine); la masse ainsi obtenue peut être granulée, séchée, et puis elle est moulée en comprimés ou est dragéfiée.
L'association du sulfosalicylate de Ca et de Li et celle de l'acide folique est destinée à stimuler l'action du principe actif.
Pour une dragée, on prend les substances suivantes:
Acide 4-thiazolidine carboxylique (de l'exem
ple 2) (ou le pyruvate ou glycuronate de
cet acide, ou un autre dérivé spécifié ci
dessus) 0,265 g
Sulfosalicylate de Ca et de Li 0,032 g
Acide folique 0,003 g
Carboxyméthyl cellulose 0,020 g
Talc 0,010g
Stéarate de Mg 0,010g
Gélatine 0,010g
L'acide 4-thiazolidine carboxylique ou son sel est homogénéisé avec le sulfosalicylate et l'acide folique. On granule la masse avec la gélatine et on sèche à 30-400 C.
Les granules sont mélangés avec le talc, la carboxyméthyl cellulose et le stéarate et moulés en comprimés. Les noyaux sont recouverts d'une pellicule transparente d'acé tophthalate de cellulose en solution 8 0/o pour l'entérosolubilisation. On sèche et on dragéfie avec du sucre.
Le produit obtenu est administré par voie buccale, à la dose de 1 à 2 dragées par jour, jusqu'à l'amélioration clinique et de laboratoire. Dans les conditions de traitement prolongé, on prescrit un repos de 8 à 10 jours après l'administration d'une série de 30 à 45 jours.
Les substances utilisées ne contiennent pas de groupe -SH libre, mais bloqué, ce qui les rend stables dans les solutions aqueuses.
A la préparation des présents médicaments, on peut encore utiliser des agents stimulateurs, comme l'acide folique et le sulfosalicylate de calcium et de lithium, qui stimulent, dans l'organisme, l'action du principe actif.
Pour mettre en évidence l'effet thérapeutique remarquable de ces médicaments on tient à préciser:
La titulaire considère qu'au cours des processus de vieillissement ont lieu des modifications dans le mécanisme d'auto-régulation de l'homéostasie biochimique et physiologique au niveau du système SH-;-1SS. Ces modifications sont en rapport avec les troubles dans les processus d'oxydo-réduction qui conduit: à la croissance accentuée des groupes disulfidiques (-SS-), à la diminution de la réactivité des groupes thioliques (-SH) des molécules protéiques, à la diminution de l'activité des enzymes, surtout ceux thioliques et, en général, aux troubles dans l'homéostasie biochimique, physiologique et morphologique.
L'accumulation des groupes disulfidiques, dans le processus de vieillissement, a un caractère biologique général.
Cette conception est le résultat d'une étude complexe vérifiée par des nombreuses expériences effectuées sur beaucoup d'animaux (40000) et chez les hommes en 17 cliniques, les résultats étant interprétés d'après les calculs statistiques.
Ces médicaments sont très efficaces dans les dérèglements hormonals de la pathologie sexuelle des hommes et des femmes (asthénie sexuelle prématurée, prostatite chronique, dysménorrhée, migraine et troubles neurovégétatifs de climat, de ménopause et andropause).
On doit tenir compte de ce redressement de l'équilibre hormonal et de l'amélioration de l'état général, en fait un rajeunissement, d'autant plus que ce redressement de l'équilibre hormonal a lieu sous l'action d'un produit non hormonal.
Les groupes thioliques libérés, dans l'organisme, de ces produits, qui font l'objet du brevet, redressent l'activité du glutaminase de cerveau, réduisant la concentration de l'ammoniac libre, à la suite de son accouplement avec l'acide glutamique et donnant naissance à la glutamine.
L'accumulation de l'ammoniac libre (indice de l'état fonctionnel du système nerveux central) dans le cerveau provoque l'asthénie psychique et physique, l'amnésie, migraine, des états névrotiques, névrose asthénique.
Ayant la possibilité de diminuer la concentration de l'ammoniac libre de cerveau et les troubles cliniques associés, on doit tenir compte de ces possibilités sachant que ces troubles sont très fréquents et affectent des masses de millions de gens.
On doit ajouter que, par l'administration de ces médicaments, on peut introduire dans l'organisme le soufre biologique, qui a un vaste rôle dans l'économie, par son rôle plastique, énergétique et protecteur.
Les recherches ont démontré que les médicaments utilisés ne sont pas toxiques et n'ont pas d'effets secondaires, ayant une excellente tolérance.
Process for the preparation of a medicament containing cyclic derivatives of cysteine
intended for the treatment of premature aging processes
and disorders of the metabolism of thiol substances
The subject of the invention is a process for the preparation of a medicament which can be administered by injection, in the form of a solution, or orally, in the form of tablets or dragees. This medicinal product comprises as active principle cyclic derivatives of cysteine or their salts.
Over the last decades, the treatment of aging phenomena has been the subject of experimental and clinical studies. These studies have led to the formulation of several methods of treatment, such as for example the administration of hormones, transplantation of glands, cell and tissue therapy, carbonic acid baths, etc. These treatments have been shown to be insufficient, others have given only temporary results and, moreover, some of these treatments are difficult to apply and others are expensive.
Very recently the action of procaine in aqueous solution has been used, administered parenterally in daily doses or every other day, as appropriate for 10 to 12 days followed by a 14 day break, after which the treatment is repeated under the same conditions several times, depending on the case.
Research carried out to date concerning the inhibition of the early onset of the phenomenon of aging by administration of vitamins, such as vitamin B1, has shown that not only does this treatment not lead to any improvement but that it produces the opposite effect , because vitamin B12 stimulates the growth of cysteine, a bisulfurized amino acid, which is one of the essential factors in the aging process.
The administration of glutamic acid is also harmful, because in the brain of an aging organism the activity of glutaminase is deregulated, which makes it difficult for the ammonia to bind to glutamic acid. The presence of ammonia is an essential fact of the state of fatigue of the brain, but if ammonia does not unite with glutamic acid, it follows that in old people glutamic acid is increased. The addition of glutamic acid accentuates the existing dysregulation, therefore it is not advisable to administer glutamic acid.
An important role in the restoration of the disturbed activity of glutaminase, as well as the reduction of disulfide groups, belongs to the thiol -SH groups.
These groups can be introduced with the help of certain substances which contain them, such as cysteine or its homologues, and similarly one can introduce substances having the potential to release active thiol groups.
At the basis of the preparation of these substances there is the conception of prof. S. Oeriu concerning the role of thiol groups (-SH) released in the body, enzymatically, which are so important in the synthesis of nucleic acids and proteins, vitamin-coenzymes as well as in the stimulation of activity enzymatic and hormone activity.
The stability of the substances which are the subject of the present invention is due to the fact that these substances have in their structure the blocked -SH group, and it is only in the organism, by the enzymatic route, that they slightly put into freedom of very active groups.
The instability in time of stimulating products which contain the free -SH group (with a great degree of reactivity) is explained by the capacity of these hydrogen sulfide groups, under certain conditions, to transform into the hydrogen disulfide group -SS- accumulated as in the case of cysteine which by the redox process is transformed into cystine.
EMI1.1
The process according to the invention is characterized in that the free cysteine, a salt or a functional derivative of cysteine is treated with a substance which contains an aldehyde or ketone group, or a material capable of releasing such a substance containing an aldehyde group. or ketone.
For example, we will cite a few reactions which come within the scope of the present process:
lo - Hydrochloric cysteine (5 g 0 / o) in the presence of hexamethylene tetramine (5 g / o) results thiazoli dine- $ carboxylic acid:
EMI2.1
20 - Hydrochloric cysteine (1 mol) and glycuronic acid (1 mol) in the presence of potassium acetate results in 2- (l ', 2', 3 ', 4'-tetrahydroxyl-5-carboxyl-pentyl acid) ) -thiazolidine-4-carboxylic acid:
EMI2.2
30 - Hydrochloric cysteine (5 g 0 / o) and glucosamine (5gO / o) in the presence of pyridine results in 2- (2 ', 3', 4 ', 5'4etrahydroxyl- l'-amino- pentyl) -thiazolidine-4-carboxylic:
:
EMI2.3
40 - Hydrochloric cysteine and pyruvic acid in the presence of pyridine results in 2-methyl-thiazolidine 2,4-dicarboxylic acid:
EMI2.4
The present invention refers, in general, to substances which fall within the general formula:
:
EMI2.5
where R is the remainder of a substance which has in its structure an aldehyde or ketone group
EMI2.6
The present invention makes it possible to prepare new drugs which are active in the treatment of aging processes and which comprise, essentially as active principle, either a cyclic derivative, free, of cysteine (for example thiazolidine-4-carboxylic acid), or a cyclic derivative of cysteine in salt form (for example pyruvate or glycuronate of thiazolidine-4-carboxylic acid), substances which give rise, in the body, to compounds which have a role in the stimulation of activity of enzymes, in the synthesis of proteins and nucleic acids, vitamin-coenzymes, in the stimulation of hormone activity,
especially androgenic and estrogenic hormones.
It has been found that the cyclic derivatives mentioned release, in the body, enzymatically, more active -SH groups than substances carrying the -SH group, and that they lead to a pronounced restoration of physiological balance. and biochemical.
Some examples concerning the production of some substances acting as active principle are given in what follows.
Example 1:
2- (1 ', 2', 3 ', 4'-tetrahydroxyl-5-carboxy-pentyl) - thiazolidine-4-carboxyliqMe acid
Is introduced into an aqueous medium containing 2 to 2.2 molar parts of potassium acetate 1 molar part of cysteine hydrochloride and 1 molar part of glycuronic acid. The cyclic derivative of cysteine mentioned above is formed in a yield of 75 to 80%.
Example 2:
Thiazolidine-4-carboxylic acid
50 g of cysteine hydrochloride and 50 g of hexamethylene tetramine are dissolved in 1 liter of water. After evaporation to dryness, the residue is isolated from the thiazolidine-4carboxylic acid.
Example 3:
2-Methyl-thiazolidine-2, I-dicarboxylic acid
6.4 g of cysteine hydrochloride, 3.2 ml of pyridine and 4 ml of pyruvic acid are introduced into 30 ml of ethanol. The mentioned dicarboxylic acid is obtained in a yield of 65 to 70%.
Example 4:
N-acetyl-thiazolidine-4-carboxylic acid
In a suspension of 87.5 g of thiazolidine-4carboxylic acid obtained as in Example 2, in 500 ml of a normal solution of sodium hydroxide and 150 ml of water, 300 ml of acetic anhydride are introduced. . Acetic acid and water are removed. The residue is suspended in dilute sulfuric acid, and the suspension is extracted with ether. After evaporation of the latter, the mentioned compound is obtained with a yield of 71 to 75 O / o,
Example 5:
2- (2 ', 3', 4 ', 5'-tetrnhydrnxyl-1'-aminopentyl) acid -
thiazolidine-4-carboxylic
In 400 to 450 ml of ethyl alcohol at 92 to 93 O / o, 3.2 ml of pyridine are dissolved and after 20 g of cysteine hydrochloride and 20 g of glucosamine.
The cyclic derivative defined above is obtained with a yield of 85 to 90 / e.
The preparation of a stable drug according to this invention can be carried out by dissolving 5 gO / o hydrochloric cysteine, its salts or derivatives, as described above, in water, in the presence of a potential aldehyde, for example hexamethylene tetramine in a proportion of 5 g / o, which reacts and gives the cyclic derivative of cysteine, thiazolidine-4-carboxylic acid, the active principle, 0.1 g O / o of folic acid, 1 , 2 go / o of sodium benzoate being added afterwards, then 0.50g of calcium and lithium sulfosalicylate, 1.5g of sodium metabisulfite, 0.6 g of O / o of sodium chloride and 0.5 g of O / o xylocaine.
The combination of calcium and lithium sulfosalicylate and that of folic acid and sodium metabisulfite is intended to stimulate the action of the active principle; calcium lithium sulfosalicylate also increases drug delivery to tissues and also stabilizes and partially buffers the solution.
The sodium benzoate increases the solubility and the stability of the folic acid in the solution and the xylocarne is used to make the solution colorless which is then brought to p pH = 5-6 by the sulfosalicylate of Ca and Li as a buffer.
For 10 liters of solution for injection, the following substances are preferably taken:
cysteine hydrochloride 500 g
folic acid 10 g
concentrated hydrochloric acid .. 18.2 g
xylocaine base 43 g
sulfosalicylic acid 50 g.
calcium carbonate 17.5 g
lithium carbonate 1.6 g
hexamethylene tetramine 500 g
sodium chloride 60 g
sodium metabisulfite. - 15 g
sodium benzoate 12 g
The xylocaine base is dissolved with hydrochloric acid in about 1 liter of water. To the solution obtained, 5 liters of water are added and the cysteine hydrochloride, sodium metabisulphite and sodium chloride are dissolved successively. The calcium and lithium sulfosalicylate is then added, in powder or in the form of a solution, prepared by dissolving 50 g of sulfosalicylic acid in 250 ml of hot water (700 to 800 C), to which it is add in small portions 17.5 g of calcium carbonate and then 1.6 g of lithium carbonate; stirred until a clear solution is obtained.
After addition of the solution of calcium and lithium sulfosalicylate, hexamethylene tetramine and sodium benzoate are introduced and the mixture is stirred with a rod until dissolved. Then add the folic acid which first remains in the form of a suspension and then dissolves on heating and stirring to give a clear solution. After cooling, the solution obtained is made up to 10 liters with distilled water and filtered.
The solution introduced into 5 ml ampoules is tyndallized; the tyndallization is done three times for 30 minutes at 700 C, at intervals of 24 hours, then the bacteriological examination is carried out.
The product thus obtained is administered by the intramuscular route, deep into the buttock, every day or every two days, in certain cases every three days, until clinical improvement. If the treatment requires a longer duration, a break of 8 to 10 days is taken after having administered a series of 20 injections.
The active principle can be incorporated into tablets or dragees with a view to its oral administration. For this, the active principle is generally homogenized with stimulating substances, for example folic acid, Ca and Li sulfosalicylate, and with auxiliary substances (for example carboxymethyl cellulose, talcum, magnesium stearate, gelatin); the mass thus obtained can be granulated, dried, and then it is molded into tablets or is coated with sugar.
The combination of Ca and Li sulfosalicylate and that of folic acid is intended to stimulate the action of the active principle.
For a dragee, we take the following substances:
4-Thiazolidine carboxylic acid (from example
ple 2) (or pyruvate or glycuronate
this acid, or another derivative specified herein
top) 0.265 g
Ca and Li sulfosalicylate 0.032 g
Folic acid 0.003 g
Carboxymethyl cellulose 0.020 g
Talc 0.010g
Mg stearate 0.010g
Gelatin 0.010g
The 4-thiazolidine carboxylic acid or its salt is homogenized with the sulfosalicylate and folic acid. The mass is granulated with gelatin and dried at 30-400 C.
The granules are mixed with the talc, carboxymethyl cellulose and stearate and molded into tablets. The cores are covered with a transparent film of cellulose ace tophthalate in 80% solution for enterosolubilization. It is dried and coated with sugar.
The product obtained is administered orally, at a dose of 1 to 2 dragees per day, until clinical and laboratory improvement. Under conditions of prolonged treatment, rest for 8-10 days is prescribed after administration of a series of 30-45 days.
The substances used do not contain a free -SH group, but blocked, which makes them stable in aqueous solutions.
In the preparation of the present medicaments, it is also possible to use stimulating agents, such as folic acid and calcium lithium sulfosalicylate, which stimulate the action of the active principle in the organism.
To highlight the remarkable therapeutic effect of these drugs, we want to specify:
The holder considers that during the aging process changes take place in the self-regulatory mechanism of biochemical and physiological homeostasis at the level of the SH -; - 1SS system. These modifications are related to the disorders in the redox processes which lead to: the increased growth of disulfidic groups (-SS-), the decrease in the reactivity of thiol groups (-SH) of protein molecules, decrease in the activity of enzymes, especially thiolic ones and, in general, to disturbances in biochemical, physiological and morphological homeostasis.
The accumulation of disulfidic groups in the aging process has a general biological character.
This design is the result of a complex study verified by numerous experiments carried out on many animals (40,000) and in men in 17 clinics, the results being interpreted according to statistical calculations.
These drugs are very effective in the hormonal disorders of the sexual pathology of men and women (premature sexual asthenia, chronic prostatitis, dysmenorrhea, migraine and neurovegetative disorders of climate, menopause and andropause).
We must take into account this recovery of the hormonal balance and the improvement of the general condition, in fact a rejuvenation, especially since this recovery of the hormonal balance takes place under the action of a product non-hormonal.
The thiol groups released in the body from these products, which are the subject of the patent, rectify the activity of brain glutaminase, reducing the concentration of free ammonia, as a result of its coupling with the acid glutamic and giving rise to glutamine.
The accumulation of free ammonia (index of the functional state of the central nervous system) in the brain causes psychic and physical asthenia, amnesia, migraine, neurotic states, asthenic neurosis.
Having the possibility of decreasing the concentration of free ammonia in the brain and the associated clinical disorders, one must take these possibilities into account knowing that these disorders are very common and affect masses of millions of people.
It should be added that, by the administration of these drugs, one can introduce into the organism the biological sulfur, which has a vast role in the economy, by its plastic, energetic and protective role.
Research has shown that the drugs used are non-toxic and have no side effects, having excellent tolerance.