FR2509611A1 - Nouvel agent anti-acide et composition pharmaceutique le contenant - Google Patents
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Abstract
NOUVEL AGENT ANTI-ACIDE ET COMPOSITION PHARMACEUTIQUE LE CONTENANT. LE NOUVEL AGENT ANTI-ACIDE SELON L'INVENTION EST CARACTERISE EN CE QU'IL EST CONSTITUE PAR AU MOINS UNE APATITE CARBONATEE.
Description
La présente invention concerne un nouvel agent anti-acide ainsi que des compositions pharmaceutiques le contenant a titre de principe actif.
On connait bien sur déjà un certain nombre de substances dotées de propriétés anti-acides parmi lesquelles le carbonate de calcium, qui maintient le pH gastrique au voisinage de 6, est le plus largement utilisé.
I1 a été découvert à présent que les apatites, en particulier les hydroxyapatites stoechiométriques ou non, et de préférence les apatites carbonatées constituaient des agents anti-acides présentant par rapport au carbonate de calcium des avantages décisifs qui seront mentionnés ciaprès plus en détail. La présente invention se rapporte donc a un tel agent anti-acide constitué par au moins une telle apatite.
Les apatites carbonatées susceptibles de constituer des agents anti-acide selon l'invention peuvent etre répertoriées en deux grandes catégories principales les apatites carbonatées de type A contiennent des
ions carbonate substitués aux ions hydroxyle du réseau
de l'hydroxyapatite.
ions carbonate substitués aux ions hydroxyle du réseau
de l'hydroxyapatite.
les apatites carbonatées de type B contiennent dés
ions carbonate substitués aux ions phosphate du réseau
de la phosphoapatite.
ions carbonate substitués aux ions phosphate du réseau
de la phosphoapatite.
I1 existe enfin des apatites carbonatées de type AB, d'origine naturelle ou synthétique, qui contiennent simultanément des ions carbonate présents par substitution dans les deux types de sites hydroxyle et phosphate. Ces apatites carbonatées de type AB peuvent également entrer dans la composition des agents antiacide selon l'invention.
De façon générale, les apatites carbonatées d'origine naturelle sont des apatites carbonatées appartenant au type B. Ces apatites carbonatées naturelles interviennent soit dans la partie minérale des tissus calcifiés, soit dans les gisements de phosphates.
Parmi les apatites carbonatées de type B on distingue encore les trois sous-classes suivantes en fonction de la nature exacte de la substitution carbonate
phosphate.
phosphate.
Type Ba : la substitution C03
3
P04 s'effectue seule.
3
P04 s'effectue seule.
. Type Bss : la substitution CO32-
p04 fait intervenir la présence d'ions fluorure sous forme de groupements (CO3F)3- . Type By : la substitution CO32
PO43- est accompagnée d'une substitution couplée
Ca2+
p04 fait intervenir la présence d'ions fluorure sous forme de groupements (CO3F)3- . Type By : la substitution CO32
PO43- est accompagnée d'une substitution couplée
Ca2+
Na+
A chacune de ces sous-classes d'apatites carbonatées du type général B correspond une teneur maximale en ions CO32- mentionnée dans le tableau ci-après
A chacune de ces sous-classes d'apatites carbonatées du type général B correspond une teneur maximale en ions CO32- mentionnée dans le tableau ci-après
<tb> APATITE <SEP> CARBONATEE <SEP> TENEUR <SEP> MAXIMALE <SEP> EN
<tb> <SEP> 2- <SEP>
<tb> <SEP> ions <SEP> CO32- <SEP>
<tb> <SEP> Type <SEP> B <SEP> 14,6 <SEP> % <SEP>
<tb> <SEP> Type <SEP> Bss <SEP> 12,3 <SEP> %
<tb> <SEP> Type <SEP> By <SEP> 22,3 <SEP> %
<tb>
Selon une caractéristique particulière de la présente invention, on utilisera de préférence un agent anti-acide a base d'apatite carbonatée de type By, compte tenu de sa forte teneur maximale en ions carbonate.
<tb> <SEP> 2- <SEP>
<tb> <SEP> ions <SEP> CO32- <SEP>
<tb> <SEP> Type <SEP> B <SEP> 14,6 <SEP> % <SEP>
<tb> <SEP> Type <SEP> Bss <SEP> 12,3 <SEP> %
<tb> <SEP> Type <SEP> By <SEP> 22,3 <SEP> %
<tb>
Selon une caractéristique particulière de la présente invention, on utilisera de préférence un agent anti-acide a base d'apatite carbonatée de type By, compte tenu de sa forte teneur maximale en ions carbonate.
Selon une autre caractéristique plus spécifique de la présente invention, on utilisera comme agent antiacide une apatite sodophosphocalcique carbonatée répondant a la formule générale Ca10-x Na2x/3
x/3 (P04)6-x (CO3)x (OH)2- x/3
x/3 dans laquelle : les carres vides affectés du coefficient x/3 représentent des lacunes dans le réseau de l'apatite, et 0 s x fF 3
Cette formule générale admet donc les deux formules limites suivantes
Ca10 (PO4)6 (OH)2 pour x = 0
Ca7 Na2
(PO)3 (CÔ3)3 OH
pour x = 3
A l'intérieur de ces limites (OX3) la substitution des ions phosphate du réseau par des ions carbonate est aisément mise en évidence par la variation des paramètres cristallographiques de la maille hexagonale, paramètres qui passent de ::
a = 9,421, c = 6,883 pour X = O à
a = 9,292, c = 6,924 pour X = 3
En outre, cette substitution peut être contrôlée par spectrométrie d'absorption infra-rouge et par analyse chimique.
x/3 (P04)6-x (CO3)x (OH)2- x/3
x/3 dans laquelle : les carres vides affectés du coefficient x/3 représentent des lacunes dans le réseau de l'apatite, et 0 s x fF 3
Cette formule générale admet donc les deux formules limites suivantes
Ca10 (PO4)6 (OH)2 pour x = 0
Ca7 Na2
(PO)3 (CÔ3)3 OH
pour x = 3
A l'intérieur de ces limites (OX3) la substitution des ions phosphate du réseau par des ions carbonate est aisément mise en évidence par la variation des paramètres cristallographiques de la maille hexagonale, paramètres qui passent de ::
a = 9,421, c = 6,883 pour X = O à
a = 9,292, c = 6,924 pour X = 3
En outre, cette substitution peut être contrôlée par spectrométrie d'absorption infra-rouge et par analyse chimique.
La préparation des apatites carbonatées de type
B, contenant d'importantes quantités en ions carbonate, est généralement réalisée par une méthode de double décomposition en milieu aqueux à un pH compris entre 6 et 12, entre une solution d'ions Ca et une solution d'ions phosph-ate et carbonate. Cette synthèse s'effectue à une température comprise entre la température ordinaire (200C) et 1000C (voir par exemple Ann. Chim., 8, (1973), 289 et
C.R. Acad. Sci. Paris ; 287C , (1978), 321).
B, contenant d'importantes quantités en ions carbonate, est généralement réalisée par une méthode de double décomposition en milieu aqueux à un pH compris entre 6 et 12, entre une solution d'ions Ca et une solution d'ions phosph-ate et carbonate. Cette synthèse s'effectue à une température comprise entre la température ordinaire (200C) et 1000C (voir par exemple Ann. Chim., 8, (1973), 289 et
C.R. Acad. Sci. Paris ; 287C , (1978), 321).
Par ailleurs, on distingue deux modes de préparation, suivant que la solution d'ions Ca++ est ajoutée au mélange carbonate plus phosphate (méthode directe), ou bien inversement. La méthode "inverse" présente un avantage par rapport à la méthode "directe" : elle conduit, en effet, à un échantillon solide dans lequel le rapport C032 / P043- atomique est proche de celui des solutions réactantes, alors que la méthode directe requiert dans les solutions réactantes un très large excès d'ions carbonate (voir par exemple Ann. Chim. 8, (1973), 251).
Dans le cas de la préparation d'apatites carbonatées de type B phospho-calco-sodées, les sels utilisés seront les sels de sodium : phosphate disodique et carbonate disodique. Le pH sera maintenu dans un domaine compris entre 6 et 12 par addition de soude.
Les apatites carbonatées évoquées ci-dessus, et plus particulièrement les apatites carbonatées de type B contenant de préférence des ions Na+ présentent en milieu acide un fort pouvoir neutralisant à la fois rapide et prolongé. Cette propriété a été notamment mise en évidence dans l'expérience mentionnée ci-après.
1 gramme d'apatite carbonatée de type B est
Y mis en suspension dans 30 ml d'eau distillée par agitation magnétique. On ajoute goutte à goutte une solution d'acide chlorhydrique décinormale et on suit l'évolution du pH en fonction du temps, obtenant ainsi une courbe de neutralisation dynamique caractérisée par un palier aux environs de pH = 4,5 - 5,0. L'hydroxyapatite (x = O), C'est-à-dire Ca10(P04)6(OH)2 (Ann.Chim.8, (1973),251) présente également un palier qui se trouve vers pH = 3,5.
Y mis en suspension dans 30 ml d'eau distillée par agitation magnétique. On ajoute goutte à goutte une solution d'acide chlorhydrique décinormale et on suit l'évolution du pH en fonction du temps, obtenant ainsi une courbe de neutralisation dynamique caractérisée par un palier aux environs de pH = 4,5 - 5,0. L'hydroxyapatite (x = O), C'est-à-dire Ca10(P04)6(OH)2 (Ann.Chim.8, (1973),251) présente également un palier qui se trouve vers pH = 3,5.
Ces courbes sont représentées sur la figure 1 annexée à la présente demande : la valeur du pH du palier de neutralisation est fonction du degré de carbonatation de l'apatite.
Par ailleurs, les apatites carbonatées se différencient du carbonate de calcium en ce sens qu'elles présentent une persistance du pouvoir tampon dès que cesse l'ajout d'acide comme l'illustre l'expérience ci-dessous 1 gramme d'apatite carbonatée de type B est mis en suspension dans 60 ml d'eau distillée et neutralisé par une solution normale d'acide chlorhydrique. On ajoute 5 ml d'acide, suivant un débit de 1 ml/mn on cesse l'addition et on suit l'évolution du pH, durant par exemple 8 mn.
Les courbes sont représentées sur la figure 2 annexée à la présente demande.
Compte tenu de leur pouvoir tampon particulièrement intéressant les apatites carbonatées selon l'invention peuvent donc être utilisées en thérapeutique gastro-intestinale, dans la médication anti-acide pour le traitement de désordres tels que l'hyperchlorhydrie, les dyspepsies acides, les gastrites, les ulcères du tractus gastro-intestinal supérieur (oesophage, estomac, duodénum, etc.).
La durée de neutralisation de l'acidité ou de
l'hyperacidité gastrique des agents anti-acide selon
l'invention est du même ordre que celle du carbonate de
calcium. Cependant, les apatites carbonatées selon
l'invention présentent par rapport au carbonate de calcium
un certain nombre d'autres avantages décisifs.
l'hyperacidité gastrique des agents anti-acide selon
l'invention est du même ordre que celle du carbonate de
calcium. Cependant, les apatites carbonatées selon
l'invention présentent par rapport au carbonate de calcium
un certain nombre d'autres avantages décisifs.
On notera tout d'abord que le palier horizontal
de neutralisation de l'apatite carbonatee se situe a des pH
inferieurs d'une ou plusieurs unités au yn du palier correspon
dant du carbonate de calcium qui est voisin ae pIi:: 6.Ce déplace-
ment du palier de neutralisation vers les pri légèrement plus
acides, permet d'éviter un phénomène connu sous
le nom "d'effet rebond" ou "hypersecrétion acide" !qui s' analyse en une sécrétion supplémentaire d'acide
chlorhydrique induite naturellement par réaction à milieu ! gastrique trop proche du pH neutreçou de -la basicit6. L'apatite
carbonatée, dont le palier de neutralisation est légèrement
plus -acide que celui du carbonate de calcium, permet de
réduire de façon très significative cet effet rebond.
de neutralisation de l'apatite carbonatee se situe a des pH
inferieurs d'une ou plusieurs unités au yn du palier correspon
dant du carbonate de calcium qui est voisin ae pIi:: 6.Ce déplace-
ment du palier de neutralisation vers les pri légèrement plus
acides, permet d'éviter un phénomène connu sous
le nom "d'effet rebond" ou "hypersecrétion acide" !qui s' analyse en une sécrétion supplémentaire d'acide
chlorhydrique induite naturellement par réaction à milieu ! gastrique trop proche du pH neutreçou de -la basicit6. L'apatite
carbonatée, dont le palier de neutralisation est légèrement
plus -acide que celui du carbonate de calcium, permet de
réduire de façon très significative cet effet rebond.
De surcroît, l'utilisation d'apatite offre un
autre avantage par rapport à la calcite : en effet, au
niveau de l'intestin, à pH voisin du pH neutre, c'est essen
tiellement une phase de structure apatitique qui reprécipi-
tera. Or on sait que d'une façon générale-, à ces pH, les
apatites sont très peu solubles et moins solubles que le
carbonate de calcium. Cette propriété est fondamentale car
la formation d'apatite se traduira par une concentration
en ions Ca++ moindre que celle de carbonate de calcium.
autre avantage par rapport à la calcite : en effet, au
niveau de l'intestin, à pH voisin du pH neutre, c'est essen
tiellement une phase de structure apatitique qui reprécipi-
tera. Or on sait que d'une façon générale-, à ces pH, les
apatites sont très peu solubles et moins solubles que le
carbonate de calcium. Cette propriété est fondamentale car
la formation d'apatite se traduira par une concentration
en ions Ca++ moindre que celle de carbonate de calcium.
I1 en résulte que moins d'ions calcium seront susceptibles
de passer dans le sang et d'engendrer ainsi des effets
secondaires bien- connus Qn observe en effet qu'une admi
nistration de carbonate de calcium, a des doses importantes
et/ou prolongées, engendre des hypercalcémies et alcaloses
qui peuvent précisément être supprimées par l'utilisation
des agents anti-acide à base d'apatite carbonatée conformément a la présente invention.
de passer dans le sang et d'engendrer ainsi des effets
secondaires bien- connus Qn observe en effet qu'une admi
nistration de carbonate de calcium, a des doses importantes
et/ou prolongées, engendre des hypercalcémies et alcaloses
qui peuvent précisément être supprimées par l'utilisation
des agents anti-acide à base d'apatite carbonatée conformément a la présente invention.
Par rapport à d'autres agents anti-acide connus, tels que l'hydroxyde d'aluminium, l'apatite carbonatée présente également un avantage décisif. L'hydroxyde
d'aluminium possède un pouvoir neutralisant voisin de
pH2 qui correspond précisément au maximum d'activité pro
tiolytique de la pepsine qui est une protéase contenue
dans le suc gastrique. Une telle activité protéolytique,
favorisant la pénétration de l'acide chlorhydrique dans
la muqueuse, se trouve totalement inhibée par l'utili
sation des agents anti-acide à base d'apatite carbonatée
selon l'invention, en raison du palier de neutralisation
supérieur à 4.
d'aluminium possède un pouvoir neutralisant voisin de
pH2 qui correspond précisément au maximum d'activité pro
tiolytique de la pepsine qui est une protéase contenue
dans le suc gastrique. Une telle activité protéolytique,
favorisant la pénétration de l'acide chlorhydrique dans
la muqueuse, se trouve totalement inhibée par l'utili
sation des agents anti-acide à base d'apatite carbonatée
selon l'invention, en raison du palier de neutralisation
supérieur à 4.
La présente inyention concerne également les compositions pharmaceutiques contenant ledit agent antiacide en tant que principe actif. Au sein de ces compositions l'apatite carbonatée pourra etre mélangée a d'autres !principes actifs tels que le carbonate de calcium et associée a des supports parmi lesquels on mentionnera à titre d'exemple non limitatif, les silicates d'aluminium, les silicates d'aluminium et de sodium, le kaolin, le bicarbonate de sodium, etc.
Les compositions selon l'invention sont adminis
trées par voie orale, par exemple sous la forme de poudre,
de granulés, de comprimés ou de gélules, de suspension
ou de gels. La posologie peut avantageusement etre
comprise entre 500 mg et 10 g de principe actif anti
acide par 24 heures.
trées par voie orale, par exemple sous la forme de poudre,
de granulés, de comprimés ou de gélules, de suspension
ou de gels. La posologie peut avantageusement etre
comprise entre 500 mg et 10 g de principe actif anti
acide par 24 heures.
Bien entendu, la présente invention ne se trouve
nullement limitée aux modes de réalisation particuliers
précédemment décrits, mais il est parfaitement possible
d'en imaginer un certain nombre de variantes sans pour
autant sortir du cadre de l'invention.
nullement limitée aux modes de réalisation particuliers
précédemment décrits, mais il est parfaitement possible
d'en imaginer un certain nombre de variantes sans pour
autant sortir du cadre de l'invention.
Claims (8)
1.Agent anti-acide, caractérisé en ce qu'il est constitué par au moins une apatite.
2. Agent anti-acide selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par au moins une hydroxyapatite stoechiométrique ou non.
3. Agent anti-acide selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il est constitué par au moins une apatite carbonatée.
4 . Agent anti-acide selon la revendication 3, caractérisé en ce que ladite apatite carbonatée est du type A dans lequel les ions carbonatés sont substitués aux ions hydroxyle du réseau de l'apatite.
S . Agent anti-acide selon la revendication 3, caractérisé en ce que ladite apatite carbonatée est du type Bdans lequel les ions carbonate sont substitués aux ions phosphate du réseau de l'apatite
6 . Agent anti-acide selon la revendication 5, caractérisé en ce que ladite apatite carbonatée présente en outre une substitution d'ions calcium aux ions sodium du réseau de l'apatite.
7 . Agent anti-acide selon la revendication 3, caractérisé en ce que ladite apatite carbonatée est du type AJ3-dans lequel les ions carbonate sont présents par substitution dans les deux types de sites hydroxyle et phosphate.
8 . Agent anti-acide selon la revendication 5 ou 6, caractérisé en ce que ladite apatite carbonatée de type B est une apatite sodo-phospho-calcique carbonatée de formule génerale Cal0,x Na 2x/3
x/3 (P04) 6-x (Co3)x (OH)2-x/3
x/3 avec O < x c 3.
9 . Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient à titre de principe actif un agent anti-acide selon l'une des revendications 1 à 8.
10. Composition pharmaceutique selon la revendication 9, caractérisée en ce qu'elle contient en outre d'autres principes actifs et/ou supports notamment choisis parmi les silicates d'aluminium, les silicates d'aluminium et de sodium, kaolin, bicarbonate de sodium.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8114080A FR2509611B1 (fr) | 1981-07-20 | 1981-07-20 | Nouvel agent anti-acide et composition pharmaceutique le contenant |
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| FR8114080A FR2509611B1 (fr) | 1981-07-20 | 1981-07-20 | Nouvel agent anti-acide et composition pharmaceutique le contenant |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2509611A1 true FR2509611A1 (fr) | 1983-01-21 |
| FR2509611B1 FR2509611B1 (fr) | 1986-07-18 |
Family
ID=9260666
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR8114080A Expired FR2509611B1 (fr) | 1981-07-20 | 1981-07-20 | Nouvel agent anti-acide et composition pharmaceutique le contenant |
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| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR2509611B1 (fr) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993007905A2 (fr) * | 1991-10-22 | 1993-04-29 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Particules d'apatite traitees pour imagerie diagnostique medicale |
| US5407659A (en) * | 1991-10-22 | 1995-04-18 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Treated calcium/oxyanion-containing particles for medical diagnostic imaging |
| US5498426A (en) * | 1994-10-03 | 1996-03-12 | The Procter & Gamble Company | Liquid antacid compositions |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3066073A (en) * | 1959-12-01 | 1962-11-27 | Diamond Lab Inc | Antacid:calcium phosphate gelmagnesium trisilicate |
-
1981
- 1981-07-20 FR FR8114080A patent/FR2509611B1/fr not_active Expired
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3066073A (en) * | 1959-12-01 | 1962-11-27 | Diamond Lab Inc | Antacid:calcium phosphate gelmagnesium trisilicate |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| EXBK/76 * |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993007905A2 (fr) * | 1991-10-22 | 1993-04-29 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Particules d'apatite traitees pour imagerie diagnostique medicale |
| WO1993007905A3 (fr) * | 1991-10-22 | 1993-08-05 | Mallinckrodt Medical Inc | Particules d'apatite traitees pour imagerie diagnostique medicale |
| US5344640A (en) * | 1991-10-22 | 1994-09-06 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Preparation of apatite particles for medical diagnostic imaging |
| US5407659A (en) * | 1991-10-22 | 1995-04-18 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Treated calcium/oxyanion-containing particles for medical diagnostic imaging |
| US5498426A (en) * | 1994-10-03 | 1996-03-12 | The Procter & Gamble Company | Liquid antacid compositions |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2509611B1 (fr) | 1986-07-18 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TP | Transmission of property |