FR2332M - - Google Patents

Description

RÉPUBLIQUE FRANÇAISE

MINISTÈRE DE L'INDUSTRIE

SERVICE de la PROPRIÉTÉ INDUSTRIELLE

BREVET SPÉCIAL DE MÉDICAMENT

P.y. n° 920.727 Classification internationale :

N° 2.332 M A 61 & — C 07 c

Médicament à action anti-anaphylactique, anti-allergique et anti-inflammatoire à base d'acide e-acétamido-caproïque.

Société dite : ROWA LTD résidant en Irlande.

Demandé le 8 janvier 1963, à 14" 30m, à Paris.

Délivré par arrêté du 10 février 1964.

{Bulletin officiel de la Propriété industrielle [5.S.M.], n° 11 de 1964.)

La présente invention a pour objet un médicament présentant notamment une action antianaphylactique, anti-allergique et anti-inflammatoire, remarquable notamment en ce qu'il contient, à titre de principe actif, de l'acide s-acétamido-caproïque.

Le principe actif peut être utilisé sous la forme de l'acide ou de ses sels thérapeutiquement admi-nistrables avec des bases organiques ou minérales.

Suivant une autre caractéristique de l'invention, le principe actif est, de préférence, associé à un véhicule thérapeutiquement administrable.

L'acide s-acétamido-caproïque est un composé chimiquement défini répondant à la formule brute C8H15O3 et ayant la formule développée suivante :

0

II

CHs-C-NH-CH2-(CH2)4-COOH

Son poids moléculaire est de 216,4 et il fond à 104-105,5 °C.

On donnera ci-dessous, à titre non limitatif, deux exemples de modes de préparation du principe actif du médicament de l'invention.

Exemple 1. — a. Préparation de l'acétyl-capro-lactame.

Dans un ballon de 1 000 ml muni d'un réfrigérant on place 68 g d's-caprolactame et 336 ml d'anhydride acétique. Ce mélange est chauffé lentement (quarante-cinq minutes) sur un bain d'huile jusqu'à 100-105 °C (température du bain) et cette température est maintenue une heure.

La réaction terminée, on distille sous vide l'excès d'anhydride et puis on isole la fraction qui distille à 121-126 °C, sous 14 mm Hg. On obtient 74 g d'acétyl-caprolactame.

b. Préparation de l'acide s-acétamido-caproïque.

74 g d'ô-acétyl-caprolactame préparé comme décrit en a, 220 ml d'acide acétique à 3 % (en volumes) sont chauffés directement sur la flamme sous agitation pendant six heures à 100 °C. Cette température atteinte, on obtient une solution.

On distille sous vide au bain d'huile. En principe la température peut être relativement basse; vers la fin on amène à 110 °C et on prolonge la distillation.

Au résidu, on ajoute 70 ml d'acétone et on laisse cristalliser. Après une nuit, on filtre, et on lave cinq fois avec environ 20 ml d'acétone.

On obtient 21,4 g d'un produit de point de fusion 104-105,5 °C. Par recristallisation dans 130 g d'acétone, on obtient 17,6 g d'acide s-acétamido-caproïque.

Exemple 2. — Pour la synthèse de l'acide s-acéta-mido-caproïque on peut employer aussi la méthode suivante :

Dans 30 ml d'eau, on dissout 13,1 g d'acide s-amino-caproïque et, sous agitation constante, on ajoute goutte à goutte, en quinze minutes, 20,4 g d'anhydride acétique. On laisse sous agitation pendant trente minutes, puis on distille sous pression réduite jusqu'à consistance sirupeuse. On ajoute 5 ml d'acétone anhydre et on concentre encore sous pression réduite jusqu'à début de cristallisation. Après repos d'une nuit au réfrigérateur, on recueille 14 g d'acide s-acétamido-caproïque.

Les essais toxicologiques et pharmacologiques effectués sur le principe actif du médicament ont montré, d'une part que l'acide s-acétamido-caproïque était presque dépourvu de toxicité, et d'autre part qu'il était doué d'une action anti-anaphylactique, anti-allergique et anti-inflammatoire intéressante.

1. Toxicité.

La DLgo chez les souris, par administration intrapéritonéale, est de 7 g/kg environ. Par administration per os, on peut donner aux souris et aux rats plus de 10 g/kg de produit sans aucun signe de toxicité. On n'a pu mettre en évidence aucun signe de toxicité chronique après administration à des rats de 200 mg par kilogramme et par jour de principe actif pendant trente jours.

2. Essais pharmacologiques.

a. Test de Sanarelli-Schwartzmann. — La réaction est bloquée après administration à des lapins

65 2191 0 73 185 3

Prix du fascicule : 2 francs

[2.332 M] —

de 500 mg/kg d'acide s-acétamido-caproïque.

b. Réaction antigène-anticorps (sur le cobaye sensibilisé). —■ Les crises asthmatiques et la mort sont évitées après l'administration de 500 mg/kg d'acide s-acétamido-caproïque.

c. Test de Seyle. — L'œdème provoqué sur le rat par injection de l'albumine de l'œuf est bloqué après administration de 300 mg/kg d'acide s-acétamido-caproïque.

d. Test de perméabilité capillaire. — La diffusion du bleu d'Evans est bloquée chez le rat après administration de 300 mg/kg d'acide s-acétamido-caproïque.

e. Test de l'œdème au dextrane. — Les œdèmes sont bloqués chez le rat après administration de 300 mg/kg d'acide s-acétamido-caproïque.

f Epreuves de transplantation cutanée sur le rat (homo-greffe). — La greffe demeure vivante après administration d'acide s-acétamido-caproïque.

Les essais ci-dessus montrent que l'acide s-acétamido-caproïque présente des propriétés anti-anaphylactiques, anti-inflammatoires et anti-allergiques qui peuvent être mises à profit en thérapeutique humaine dans le domaine des affections correspondantes.

Le médicament de l'invention peut être administré par voie orale, rectale, parentérale ou topique. Pour ces modes d'administration, il est formulé en comprimés, suppositoires, ampoules injectables ou pommade.

On donnera ci-dessous, à titre non limitatif, quelques formulations pharmaceutiques du médicament de l'invention :

a. Comprimés à 0,3 g de principe actif dans un excipient pour comprimés;

h. Suppositoires à 0,5 g de principe actif dans une base pour suppositoires;

ç. Ampoules injectables contenant 0,5 g de principe actif dans un liquide pour solutions injectables;

d. Pommade contenant 10 % de principe actif dans une base appropriée à cette forme pharmaceutique.

Les doses administrables par vingt-quatre heures varient suivant l'application envisagée. La dose moyenne est de 1 à 2 comprimés, trois à quatre fois par jour, par administration orale; de 1 à 2 suppositoires une à deux fois par jour, par administration rectale, et de 1 à 2 ampoules, une à deux fois par jour par administration parentérale ou intraveineuse. Par administration topique, on procède en moyenne à trois ou quatre applications de pommade par jour.

Le produit n'étant pas toxique, la posologie moyenne ci-dessus peut être augmentée de plusieurs fois suivant les indications thérapeutiques et le cas particulier à traiter sans inconvénients.

RÉSUMÉ

L'invention a pour objet un médicament présentant notamment une action anti-anaphylactique, anti-allergique et anti-inflammatoire, ledit médicament étant remarquable notamment par les caractéristiques suivantes :

1° Il contient, à titre de principe actif, de l'acide s-acétamido-caproïque ;

2° Le principe actif est associé à un véhicule thérapeutiquement administrable;

3° Le principe actif est utilisé sous la forme de l'acide ou de ses sels thérapeutiquement administrables avec des bases organiques ou minérales;

4° Le médicament est formulé pour l'administration orale, rectale, parentérale ou topique sous forme de comprimés, suppositoires, ampoules injectables ou pommade dans lesquels le principe actif est associé aux véhicules appropriés à ces formes pharmaceutiques.

Société dite : ROW'A LTD Par procuration :

Cabinet Lavoix

AVIS DOCUMENTAIRE SUR LA NOUVEAUTÉ

Documents susceptibles de porter atteinte à la nouveauté du médicament : néant.

Documents illustrant l'état de la technique en la matière :

— Chemical Abstracts, volume 55, p. 10717 i (1961), cite : j« Nippon Seirigaku [Zasshi ». M. Yokoi, volume 22, pages 1098-1102 (1960).

Pour la vente des fascicules, s'adresser à I'Impbimerie Nationale, 27, rue de la Convention, Paris (15e).