FR2194M - - Google Patents

Description

RÉPUBLIQUE FRANÇAISE

MINISTERE DE L'INDUSTRIE

SERVICE de la PROPRIÉTÉ INDUSTRIELLE

BREVET SPÉCIAL DE MÉDICAMENT

P.y. n° 910.089

Classification internationale

N° 2.194 M A 61 & — C 07 e

Médicament inhibiteur de la monoaminoxydase à action ganglioplégique, à base de diisopropylhydrazine asymétrique. (Invention : Jean-Pierre Fourneau.)

Société dite : LABORATOIRES HOUDÉ S. A. résidant en France (Seine).

Demandé le 21 septembre 1962, à 14h 22m, à Paris.

Délivré par arrêté du 9 décembre 1963.

(Bulletin officiel de la Propriété industrielle [B.S.M.], n° 2 de 1964.)

La présente invention a pour objet un médicament inhibiteur de la monoaminoxydase à action ganglioplégique, applicable en particulier au traitement de l'hypertension, remarquable notamment en ce qu'il contient, à titre de principe actif, de la diisopro-pylhydrazine asymétrique.

Suivant une autre caractéristique de l'invention, le principe actif est sous la forme de la base elle-même ou sous la forme d'un sel thérapeutiquement administrable de celle-ci avec un acide.

Parmi ces sels, on citera, à titre d'exemples, le chlorhydrate et l'oxalate acide, mais on préférera l'oxalate acide en raison de sa très grande stabilité à l'air.

La diisopropylhydrazine asymétrique ou N-N-di-isopropylhydrazine est un composé chimique connu qui répond à la formule suivante :

HaCk^

h3g h3c.

HoCX

■/

ch>

n-nh2

ch;

Son poids moléculaire est de 116,2. C'est un liquide incolore dont le point d'ébullition est de 128-129°/720 mm et de 41°/16 mm.

Son oxalate acide, C6H16N2, C2H2O4, de poids moléculaire 206,2, est un solide cristallisé blanc très soluble dans l'eau. Les cristaux sont très stables à l'air. Son point de fusion est de 129-130 °C ou 132-133 °C suivant son mode d'obtention.

La phénylthiosemicarbazide de la diisopropylhydrazine asymétrique fond à 102-103 °C et sa semi-carbazide a un point de fusion de 163 °C.

La diisopropylhydrazine asymétrique peut être préparée par plusieurs procédés connus.

Par exemple, on peut réduire la diisopropyl-nitrosamine (CgH^a N-NO au moyen de zinc et d'acide acétique comme décrit par F. Klages, G. Nober, F. Kircher et M. Bock (Liebigs Ann.,

1941, 547, 1) et H. H. Fox, J. T. Gibas et A. Mot-chane (J. Org. Chern., 1956, 21, 349). La réduction de la nitrosamine peut également être effectuée au moyen de l'aluminohydrure de lithium, selon H. Zimmer, L. F. Audrieth, M. Zimmer et R. A. Rowe (/. Am. Chem. Soc., 1955, 77, 790). Enfin un autre procédé utilisé par G. M. Omietansky, A. D. Kelmers, R. W. Shellman et H. H. Sisler (J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, 3874) consiste à faire agir la chloramine sur la diisopropylamine.

Parmi les sels de diisopropylhydrazine asymétrique utilisables, le chlorhydrate est hygroscopique tandis que l'oxalate acide est très stable. Les essais pharmacologiques, dont on donnera les résultats ci-dessous, ont été effectués en utilisant comme principe actif l'oxalate acide de N-Ndiisopropylhydra-zine que l'on désignera dans la suite, pour plus de simplicité, OA-125.

1. Toxicité aiguë.

Les DL 50 par différentes voies d'administration chez la souris, mesurées par la méthode de Behrens et Kârber, sont les suivantes :

DL 50 per os : 733 mg/kg (apparition des premières morts entre 200 et 400 mg/kg).

DL 50 par voie intrapéritonéale : 198 mg/kg (apparition des premières morts entre 100 et 150 mg/kg).

DL 50 par voie intraveineuse : 289 mg/kg.

Les doses toxiques provoquent de l'incoordination motrice, une diminution de la réactivité au bruit et au toucher, de la passivité.

2. Action sur le système nerveux central :

a. Si l'on injecte par voie intrapéritonéale 50 mg/kg d'OA-125 quinze minutes avant l'injection intrapéritonéale d'une dose inefficace de pento-barbital à 20 souris, 11 d'entre elles s'endorment;

b. 50 mg/kg en injections intrapéritonéales exercent une légère action inhibitrice sur la thermorégulation au froid chez le rat;

c. Aux doses égales ou supérieures à 50 mg/kg per os, l'OA-125 exerce un effet inhibiteur modéré sur la motilité spontanée de la souris.

65 2191 0 73 067 3

Prix du fascicule : 2 francs

[2.194 M] —

En résumé, l'0-A125 déprime modérément le système nerveux central.

3. Effets généraux sur Vanimal entier et action sur le système nerveux végétatif :

a. Chez le lapin anesthésié, en administration intraveineuse : 1 mg/kg n'agit pas sur la tension artérielle, ou produit une légère hypotension, et diminue légèrement la cardiomodération provoquée par l'excitation du pneumogastrique; 5 mg/kg produisent une hypotension nette et durable et un effet vagolytique plus marqué.

A 10 mg/kg, après une légère réaction hyper-tensive, l'hypotension produite est très prolongée et l'effet vagolytique est très net.

b. Chez le chat, les contractions de la membrane nictitante provoquées par excitation du sympathique cervical ne sont pas modifiées par l'injection intraveineuse de 1 mg/kg d'OA-125, mais 5 mg/kg diminuent considérablement l'amplitude de ces contractions.

Ces expériences permettent d'attribuer à un effet ganglioplégique l'abaissement de la tension artérielle que l'on observe chez le chat aussi bien que chez le lapin à la suite de l'injection intraveineuse de 1 à 10 mg/kg d'OA-125;

c. Sur l'iléon terminal isolé du cobaye, l'OA-125 n'amène aucune modification des contractions provoquées par l'histamine ou l'acétylcholine, à des concentrations allant de 1 à 1 000 (j.g/80 ml. Les contractions induites par la nicotine sont inhibées très légèrement par 10 fig, nettement par 100 fig, et totalement par 1 000 ug/80 ml, ce qui confirme l'effet ganglioplégique du produit.

4. Action inhibitrice de la monoaminoxydase.

a. Potentialisation d'une dose subconvulsivante de tryptamine (selon D. H. Tedeshi, R. E. Tedeshi et A. J. Fellows, J. Pharmacol. exp. Therap., 1959, 126, 223).

Dans un premier temps, on détermine le moment de l'activité maximale du produit en injectant à des rats par voie intraveineuse la dose de 5 mg/kg de tryptamine qui provoque des crises convulsives chez 4 % des animaux témoins, à des intervalles de temps croissants à partir de l'administration d'une forte dose du produit présumé inhibiteur de la monoaminoxydase. L'OA-125 à la dose de 80 mg/kg per os exerce son activité maximale (100 % de crises) entre huit et seize heures après son administration. En injection intrapéritonéale, 12 mg/kg produisent des crises chez tous les animaux si l'on injecte par voie intraveineuse 5 mg/kg de tryptamine quatre heures après l'injection de l'OA-125.

Dans un deuxième temps, on détermine l'ED 50, c'est-à-dire la dose qui provoque des crises chez 50 % des animaux lorsqu'on administre la dose sub convulsivante de tryptamine au moment du maximum d'activité déterminé dans le premier temps. ED 50 de l'OA-125 per os : 5 mg/kg — ED 50 i. p. inférieure à 3 mg/kg.

RaPPort (Per os) = 147-

Ce rapport est égal à 95 pour l'iproniazide.

L'« indice thérapeutique » de l'OA-125 dans ce test est donc supérieur de 50 % environ à celui de l'iproniazide.

b. Potentialisation du pentobarbital ;

Si l'on injecte à des souris par voie intrapéritonéale 6 mg/kg d'OA-125 quatre heures avant l'injection de pentobarbital, la durée du sommeil est augmentée de 50 % par rapport aux témoins, ce qui est un indice d'une activité inhibitrice de la monoaminoxydase.

c. Antagonisme- avec la réserpine au niveau du système nerveux central :

1° Ptosis provoqué par la réserpine chez le rat :

Si l'on injecte à des rats, par voie intrapéritonéale, 6 mg/kg de réserpine, 7 rats sur 10 présentent un ptosis au bout de trois heures. Si les rats sont traités par 5 mg/kg d'OA-125 per os cinq heures avant l'injection de réserpine, 5 rats sur 10 présentent un ptosis au bout de trois heures.

Traités dans les mêmes conditions par 10 mg/kg d'iproniazide, 5 rats sur 10 présentent un ptosis.

2° Potentidisation du pentobarbital par la réserpine chez la souris.

On utilise 4 lots de 20 souris :

I. Témoins, traitées par le pentobarbital : 16 sur 20 dorment pendant une durée moyenne de 103 minutes.

II. Traitées par la réserpine (6 mg/kg i. p.) trois heures avant l'injection de pentobarbital : 18 sur 20 dorment pendant une durée moyenne de 116 minutes.

III. Traitées par l'OA-125 (10 mg/kg per os) cinq heures avant l'injection de réserpine (cf. II) : 18 sur 20 forment pendant une durée moyenne de 72 minutes.

IV. Traitées par l'iproniazide (20 mg/kg per os) cinq heures avant l'injection de réserpine (cf. II) : 17 sur 20 dorment pendant une durée moyenne de 77 minutes.

3° Potentidisation de l'action convulsivante du pentétrazol par la réserpine chez la souris.

On administre à des lots de 10 souris par voie intrapéritonéale la dose de 62,5 mg/kg de pentétrazol qui provoque des crises convulsives chez tous les animaux et la mort d'une souris sur 10.

Traitées par 6 mg/kg de réserpine par voie intrapéritonéale trois heures avant l'injection de pentétrazol, on observe 6 morts sur 10 souris.

Si l'on administre 10 mg/kg d'OA-125 per os cinq heures avant l'injection de réserpine (donc huit heures avant celle de pentétrazol), aucune des 10 souris ne meurt.

Vingt mg/kg d'iproniazide per os dans les mêmes

conditions amènent la mort d'une souris sur 10.

Cette série de tests montre que l'oxalate acide de N-N-diisopropylhydrazine (OA-125) est au moins aussi actif comme inhibiteur de la monoaminoxydase que l'iproniazide, le rapport de la dose toxique à la dose efficace (indice thérapeutique) étant 1,5 fois plus favorable pour l'OA-125 que pour l'iproniazide.

D'autre part, on a vu plus haut que cette substance possède des propriétés ganglioplégiques. De cette expérimentation pharmacologique découlent les indications thérapeutiques du médicament de l'invention.

Ce médicament est applicable au traitement de l'hypertension sous toutes ses formes, de l'angine de poitrine et des dépressions psychiques, surtout lorsqu'elles sont accompagnées d'hypertension artérielle.

Il peut être administré par voie orale, rectale ou parentérale à des doses variant de 1 à 25 mg de principe actif par vingt-quatre heures.

Il peut être formulé, pour l'administration orale, sous forme de comprimés ayant, par exemple, la composition suivante :

Comprimés à 5 mg :

Oxalate acide N-N-diisopropylhydrazine : 5 mg.

Amidon, talc, lactose et stéarate de magnésium : quantité suffisante pour un comprimé terminé à 0,20 g.

Il peut être présenté, pour l'administration parentérale, sous forme d'ampoules injectables composées, par exemple, comme suit :

Ampoules injectables à 5 mg :

Oxalate acide de N-N-diisopropylhydrazine : 5 mg.

Chlorure de sodium : 17 mg.

Eau distillée : quantité suffisante pour 2 ml.

3 — [2.194 M]

Stérilisation à l'autoclave.

Pour l'administration rectale, on donnera ci-dessous, à titre d'exemple, une formule de suppositoires :

Suppositoires à 10 mg :

Oxalate acide de N-N-diisopropylhydrazine : 10 mg.

Excipient (Imhausen H) : quantité suffisante pour un suppositoire de 2 g.

RÉSUMÉ

L'invention a pour objet un médicament inhibiteur de la monoaminoxydase à action ganglioplégique, applicable en particulier au traitement de l'hypertension, ledit médicament étant remarquable notamment par les caractéristiques suivantes :

1° Il contient, à titre de principe actif, de la diisopropylhydrazine asymétrique ;

2° Le principe actif est sous la forme de la base ou d'un sel thérapeutiquement administrable de celle-ci avec un acide;

3° Ledit sel est l'oxalate acide de N-N-diisopropyl-hydrazine;

4° Le médicament est administrable par voie orale, parentérale ou rectale à des doses variant entre 1 et 25 mg de principe actif par vingt-quatre heures;

5° Le médicament est formulé en comprimés, ampoules injectables ou suppositoires contenant le principe actif associé à des véhicules appropriés à ces formes pharmaceutiques.

Société dite :

LABORATOIRES HOUDÉ S. A.

Par procuration :

Cabinet Lavoix

AVIS DOCUMENTAIRE SUR LA NOUVEAUTÉ

Documents susceptibles de porter atteinte à la nouveauté du médicament : néant.

Document illustrant l'état de la technique en la matière :

•— Brevet belge n° 595.631.

Pour la vente des fascicules, s'adresser à I'Imprimehie Nationale, 27, rue de la Convention, Paris (15").