FI91216C - Menetelmä sitoutumista indusoivan koostumuksen valmistamiseksi - Google Patents

Description

i 91216

Menetelma sitoutumista indusoivan koostumuksen valmistami-seksi

Tama keksintO koskee menetelmaa koostumuksen val-5 mistamiseksi, joka koostumus on tarkoitettu kaytettavaksi indusoimaan sitoutuminen elavan mineralisoituneen kudoksen osien v&lilia regeneroimalla mineralisoitunut kudos aina-kin toisella osista, mutta mahdollisesti myOs toisella osalla. Koostumus on kayttOkelpoinen esimerkiksi periodon-10 tiitin hoidossa.

KeksintO liittyy uuteen biologiaan perustuvaan tek- niikkaan, joka on kayttOkelpoinen mineralisoituneen kudoksen, esimerkiksi luun, osien valisen sitoutumisen indu-soinnissa. Vaikka keksintO on yleisesti sovellettavissa 15 tailaisen sitoutumisen aikaansaantiin, sitå valaistaan tassa selityksessa paaasiassa hampaiden lOystymisen, niin kutsutun periodontiitin, hoidon yhteydessa. Tulisi kui-tenkin huomata, ettei tata keksinnOn paaasiallista kuvaus-ta tule tulkita rajoittavalla tavalla. Ennen keksinnOn 20 mukaisen tekniikan tarkempaa kuvaamista on sopivaa kek sinnOn ymmartamisen helpottamiseksi esittaa lyhyesti taus-taa hammas- ja niihin liittyvien hairiOiden yhteydessa vallitseville biologisille olosuhteille. Hampaiston tilan ollessa normaali hampaat ovat kiinnittyneina leukaluussa 25 oleviin erityisiin onteloihin, niin kutsuttuihin hammas-kuoppiin. Hampaan juurten ja leukaluun vaiissa sijaitsee niin kutsuttu hampaan juurikalvo. Hampaan juuret koostuvat paaasiassa hammasluuksi kutsutusta materiaalista. Taman hammasluun ulkopintaa peittaa ohut hammassementtikerros, 30 jonka paksuus on noin 0,01 - 1 mm. Tassa hammassementissa on mm. kollageenikuituja, jotka ulottuvat hammassementistå juurikalvon lapi ja kiinnittyvat leukaluuhun. Niinpa ham-massementti on aarimmaisen tarkea hampaan kiinnittymiselle leukaluuhun. Juurikalvon paksuus on noin 0,2 mm, ja se 35 koostuu edelia mainituista kollageenikuiduista seka veri- 2 suonista ja hermoista, jotka ovat mainittujen kuitujen ja naihin kudoksiin kuuluvien solujen vaiissa.

Leukaluu ei ulotu hampaan kruunuun as'ti, ja siinå juuren osassa, joka ei ole leukaluun peittama, hammasse-5 mentista tulevat kuidut ulottuvat ympSrOivaan ikeneen. NSmS kuidut auttavat hampaan kiinnittymisessa ja lisaksi stabiloivat ienta. Ikenia samoin kuin koko suuonteloa peittaa ohut epiteelikerros. Tama epiteeli muodostaa tii-viin kauluksen eli holkin hampaan ymparille. Hampaiden 10 viereen muodostuu kapea vako hampaiden ja epiteelin va-liin.

Hampaita leukaluuhun kiinnittavan kudoksen tuleh-dussairaudet ovat sangen yleisia ja kohtaavat vaihtelevas-sa maarin paaosa koko maailman vaestOsta. Tahan asti kåy-15 tettyjen hoitomenetelmien paatavoitteena on menossa olevan sairausprosessin hidastaminen ja hampaiden lOystymisen estaminen, mikaii se on mahdollista. Taiia hetkelia ei ole olemassa kliinisesti kayttOkelpoista menetelmaa, joka sai-si aikaan paranemisen silia tavalla, etta mahdollistettai-20 siin hampaiden kiinnittyminen takaisin leukaluukun.

Eras osaongelma taiia tulehdussairauksien alueella ovat tapaukset, joissa potilailla on synnynnaisia puuttei-ta hampaiden kiinnittymisessa. Tailaisilla potilailla ke-hittyy varhain periodontiittioireita, niin kutsuttu nuo-25 ruusian periodontiitti. Sita hoidettaessa usein poistetaan hammas ja korvataan se melkoisin kustannuksin jollakin siltarakenteella.

Hampaiden pinnalla olevat bakteerit aiheuttavat kroonisen tulehduksen hampaita ymparbivassa ienkudoksessa. 30 Tulehtuneet solut erittavat hajottavia entsyymeja, joiden tarkoituksena tappaa bakteerit mutta jotka tassa tapauk-sessa vahingoittavat mybs kollageenikuituja, jotka kiin-nittavat hampaan ikeneen ja leukaluuhun. Hampaan juuren tai hammassementin pinnalla olevat solut joutuvat siten 35 tuhoutumisen kohteiksi, ja suun limakalvosta peraisin ole- 91216 3 va epiteeli kasvaa alaspSin hammasta pitkin ja muodostaa ni in kutsutun ientaskun. Tassa taskussa uudet bakteerit lOytavSt suojatun alueen, jolla ne voivat kasvaa. Maini-tulle alueelle keraantyy uusia tulehdussoluja, ja juuri-5 kalvon kudosten hajoaminen etenee. Hanunassementtisolut kuolevat, ja hammaskuopan alueella oleva luu tuhoutuu.

TSma prosessi on yleensa hyvin hidas, mutta saattaa ajoit-tain edeta hyvin nopeasti. Jonkin ajan kuluttua hyOkkayk-sen kohteena olevat hampaat saattavat irrota kokonaan leu-10 kaluusta.

Nykyinen hoito suuntautuu paaasiassa bakteeriker-rostumien poistoon hampaiden pinnoilta. Kun bakteerit poistetaan, ien- ja juurikalvotulehdus haviaa ja hajoamis-prosessi pysahtyy. Mainitun hoidon paamaarana on mybs es-15 taa uusien bakteerikerrostumlen muodostuminen hampaiden pinnoille. Siten sen tuloksena on hampaiden ja leukaluun vSlisen liitoksen tuhoutumisen pysMhtyminen, mutta hoito-prosessissa ei synny uutta juurikalvoa eika uutta hammas-sementtiå.

20 TSmSn keksinnOn pohjana olevan tutkimustybn yhtey- dessa on nyt jonkin verran yliattavasti havaittu, etta hammassementin muodostumisen kaynnistaa ohut kerros ham-maskiilteen esiastetta, jota juuren kehittyessa muodostuu kaikkialle juuren pinnalle. Tama kiillekerros nayttaa vai-25 kuttavan alueella olevaan kollageenikuitusoluihin, niin etta ne kehittyvat soluiksi, jotka muodostavat hammasse-menttia. Tama ohut kiillekerros nayttaa haviavan suurelta osin hammassementin kehittymisen jatkuessa, mutta tietyil-la alueilla voidaan havaita jaijelia olevia jaannbksia.

30 Tehtyjen tutkimusten yhteydessa on havaittu, etta jos hammasluu saatetaan alttiiksi juurikalvon soluille, esimerkiksi hiomalla juuren pintaan ontelo, paraneminen tapahtuu luun kaltaisen kudoksen muodossa, josta puuttuvat mm. kuidut, jotka kiinnittavat terveen hampaan ymparttivaan 35 kudokseen. Jos keinotekoisesti muodostetun ontelon pinta 4 kuitenkin peitetaån hammaskiilteen esiasteella, jota jat-kossa kutsutaan kiillematriksiksi, havaitaan, etta muodos-tuu normaalia hanunassmenttikudosta. Esikokeissa kSytettiin endogeenista kiillematriksia, mutta myiJhemmin havaittiin, 5 etta samat suotuisat tulokset saavutetaan kayttamaiia tay-sin eri elSinlajista saatua kiillematriksia. Niinpa api-noilla tehdyissa kokeissa on havaittu, etta hammassementin muodotuminen voidaan indusoida peittamaiia juuren pintaan hiottu ontelo esimerkiksi siasta peraisin olevalla kiille- 10 matriksilla.

KeksintO koskee menetelmaa koostumuksen valmistami-seksi, joka on tarkoitettu kaytettavaksi indusoimaan si-toutuminen eiavan mineralisoituneen kudoksen osien vaiilia regeneroimalla mineralisoitunut kudos ainakin toisella 15 osista. Menetelmaile on tunnusomaista, etta eristetaan hampaanaiheita nisakkaan leuoista, puhdistetaan main!tut aiheet kiille-elimesta, otetaan talteen kiillematriksi mainituista puhdistetuista aiheista ja sekoitetaan se mah-dollisesti tahan tarkoitukseen hyvaksyttavan kantajan, 20 laimennusaineen tai liiman kanssa.

Kuten edelia mainittiin, keksinnOn mukaisesti val-mistettu koostumus on erityisen kayttOkelpoinen hammashoi-don yhteydessa, esimerkiksi periodontiitin, ts. hampaiden ldystymisen, hoidossa, hampaiden siirroissa tai tapatur-25 maisesti irronneiden hampaiden takaisinistutuksessa. Koos-tumusta voidaan kuitenkin kSyttéé my6s helpottamaan keino-tekoisten istutteiden, esimerkiksi hammasistutteiden ja luustoa korvaavien istutteiden, kuten keinotekoisten lonk-kanivelten, paranemista. LisSksi koostumusta voidaan kSyt-30 t^a indusoimaan mineralisoituneen kudoksen muodostumista tSllaisille luustoa korvaaville istutteille, kun halutaan saada aikaan uusi jSnneliitos. Kiillematriksin sopiva lah-de on jokin nisflkSs, jonka hampaat ovat kehittymisvaihees-sa. Eras sopiva kiillematriksiiahde ovat teurastetut eiai-35 met, esimerkiksi porsaat tai vasikat, jotka usein teuras- ii 91216 5 tetaan hampaiden ollessa viela kehittymassa, porsaiden ollessa kyseessa usein noin puolen vuoden iassa. Edullisia nisakkaita ovat siten nauta- ja sikalajit (ts. nautakarja tai siat), mutta ajateltavissa ovat my5s muut lajit, esi-5 merkiksi lampaat ja jyrsijat, joiden hampaat kasvavat jat-kuvasti. Eraana taman aineen vaihtoehtoisena lahteena voi-daan kayttaa myOs viljeltyja soluja tai bakteereja (yhdis-telma-DNA-menetelma).

Koostumus voi muodostua pelkastaan mainitunlaisesta 10 kiillematriksista, mieleliaan veteen sekoitettuna, mutta koostumus voi sisaitaa myOs kiillematriksia yhdistettyna tahan tarkoitukseen hyvaksyttavaan kantajaan, laimennusai-neeseen tai liimaan. Hammasiaaketieteellisen kaytOn yhtey-dessa kantaja tai laimennusaine on mieleliaan hammasiaake-15 tieteellisesti hyvaksyttava. Koostumus voi mahdollisesti sisaitaa stabilointiaineita tai sailytteita varastoinnin-kestavyyden parantamiseksi. Pelkkaa kiillematriksia veteen yhdistettyna voidaan kuitenkin sailyttaa kylmassa tietty aika ennen varsinaista kayttoa.

20 Kaytettaessa keksinnOn mukaisesti valmistettua koostumusta periodontiitin hoitamiseksi saadaan aikaan hampaiden uudelleenkiinnittyminen indusoimalla hammas-sementin ja leukaluun muodostuminen ja fysiologisen kolla-geenikuidun kiinnittyminen niiden vaiiin. Menetelmassa 25 epiteeli, mikali sita on lasna, poistetaan hampaan juures-ta ja juuri varustetaan sitten kerroksella hammaskiilteen esiastetta, niin kutsuttua kiillematriksia.

Edullisessa sovellutuksessa periodontiitin hoitamiseksi vaurion kohteena olevan hampaan alue avataan, niin 30 etta juuren pinta paljastuu, ja poistetaan samalla mahdollisesti muodostunut epiteeli ja paailystetaan sitten juuren puhdas pinta kerroksella kiillematriksia tai koostumusta, joka sisaitaa tailaista kiillematriksia aktiivisena aineosana, minka jaikeen kollageenikudos asetetaan takai-35 sin paikalleen ja mahdollisesti ommellaan, niin etta para-neminen paasee tapahtumaan.

6

Kuten edelia mainittiin, koostumusta voidaan kSyt-taa periodontiitin hoidon lisaksi hampaiden uudelleenistu-tuksessa tai siirrossa. On suhteellisen yleista, etta var-haisteini-ikaisille sattuu tapaturmia, jotka johtavat yh-5 den tai muutaman hampaan irtoamiseen. Tata tapahtuu paaa-siassa etuhampaille. Asettamalla irronnut hammas nopeasti takaisin voidaan saada aikaan hyva parantuminen ja normaa-li kiinnittyminen leukaluuhun. Monissa tapauksissa tai-laista irronneiden hampaiden takaisinasettamista ei paasta 10 tekemaan kohtuullisessa ajassa, vaan hampaita joudutaan pitamaan jonkin aikaa sopimattomassa våliaineessa suun ulkopuolella, esimerkiksi ilmassa. Juuren pinnalla olevan juurikalvon solut ovat tailOin tuhoutuneet, ja kun hammas laitetaan takaisin paikalleen suuhun, se ei kiinnity fysi-15 ologisesti, vaan putoaa tietyn ajan kuluttua. Tahan men-nessa ei ole kehitetty menetelmaa, jolla voidaan saada aikaan uudelleenkiinnittyminen.

Kåytettåessa keksinnOn mukaisesti valmistettua koostumusta voidaan irronneen hampaan kuollut juurikalvo 20 poistaa sopivalla tavalla mekaanisin tai kemiallisin kei-noin, ja mainittua proteiinifraktiota sisaitåvaa tai siita muodostuvaa koostumusta levitetaan sitten juuren paljaalle pinnalle. Hammas asetetaan sitten takaisin kuoppaansa ja kiinnitetaan kevyesti muutaman viikon ajaksi. Juuren pin-25 nalla olevan uuden kiillematriksin ansiosta muodostuu uusi hammassementtikerros ja hammas kiinnittyy siten uudelleen.

Mi ta tulee hampaiden transplantaatioon, ts. hampaiden siirtamiseen yksilOlta toiselle, on havaittu, etta siirretyn hampaan kudokset joutuvat vastaanottajan immuu-30 nipuolustuksen kohteiksi ja hajoavat hyvin lyhyessa ajassa. Siirtoja on yritetty tehda immunologisesti yhteensopi-vien yksilOiden kesken. Naidenkaan yritysten tulokset ei-vat ole olleet rohkaisevia. Ei mydskaan ole pidetty jarke-vana turvautua pitkaaikaiseen hoitoon hylkimisreaktiota 35 vaimentavilla farmakologisilla valmisteilla yhden tai muu- 91216 7 taman siirretyn hampaan såilyttamiseksi. Niinpa talla het-kelia ei ole olemassa kliinisesti kayttOkelpoista menetel-maa hampalden siirtamiseksi, joka johtaisi lupaavaan pit-kdaikaisennusteeseen.

5 KeksinniJn mukaisesti valmistetulla koostumuksella voidaan kuitenkin ratkaista kyseinen ongelma poistamalla siirrettava hammas luovuttajalta, poistamalla hammasydin, puhdistamalla ydinkanava ja laittamalla juuritaytetta ydinkanavaan. Juurikalvo poistetaan mekaanisesti tal ke-10 miallisesti ja hampaan juuri peitetaan kiillematriksia sis&ltavalia koostumuksella. Sitten hammas asetetaan uu-delle paikalleen vastaanottajan suuhun. Hammas pidetaan paikalleen kiinnitettyna jonkin aikaa, ja kiillematriksin ansiosta indusoituu endogeenisen mineralisoituneen kudok-15 sen uudelleenmuodostuminen, joka kudos peittaa siirretyn hampaan ja saa aikaan sen kiinnittymisen.

Eråån edullisen lisSpuolen mukaisesti kiillematriksia sisaitavaa koostumusta voidaan taydentaa kudosliimal-la, joka perustuu fibrinogeeniin, tekijS XIII:aan (joka on 20 plasmaperflinen hyytymistekija) ja trombiiniin. TSllainen tSydennetty koostumus voi muodostua kiillematriksia, fib-rinogeenia ja tekijå XIII:aa sis&ltåvåstå esiseoksesta, johon lisStaan trombiinia juuri ennen koostumuksen levit-tåmista leikkauskohtaan. Esiseos voi mahdollisesti sisai-25 taa aprotiniinia hajoamisen hidastamiseksi. Eras kayttO- kelpoinen tuote tailaisessa taydennetyssa koostumuksessa kaytettavaksi on Tisseel, kaksikomponenttinen fibriinitii-vistysaine, jota valmistaa ja myy IMMUNO AG, Wien, Itaval-ta.

30 Kdytettaessa tailaista kudosliimaa proteiinifrak- tiosta, fibrinogeenista, tekija XIII:sta ja mahdollisesti aprotiniinista koostuva esiseos sekoitetaan trombiiniliu-oksen kanssa ja tuloksena oleva koostumus levitetaan sitten nopeasti leikkauskohtaan. Periodontiitin hoidossa tama 35 menetelma helpottaa leikkausta suuresti. Niinpa koostumuk- 8 sen tarttuminen juureen paranee, verenvuoto pysShtyy ja lima-luukalvoliuskan sijoittaminen yksinkertaistuu suures-ti ja vaitetaan ompeleiden kayttO.

Keksintoa valaistaan seuraavassa edelleen erityis-5 esimerkein. Esimerkit liittyvat rotilla, apinoilla ja ih-misilia tehtyihin hammasiaaketieteellisiin kokeisiin. Esi-merkkeihin liittyy liitteena oleva piirustus, jossa kuvio 1 esittaa yksityiskohtaa apinan hampaan juu-ren ja sen vieruskudoksen poikkileikkauksesta; 10 kuvio 2 esittaa taman keksinnOn mukaisesti valmis- tetulla koostumuksella kasitellyn apinan hampaan juuren poikkileikkausta; kuvio 3 esittaa yksityiskohtaa kasittelemattiJmasta takaisinistutetusta apinaan hampaasta: 15 kuvio 4 esittaa vastaavaa yksityiskohtaa keksinnOn mukaisesti valmistetulla koostumuksella kasitellysta hampaasta; kuvio 5 esittaa ennen leikkausta suun sisapuolelta otettua rOntgenkuvaa ja 20 kuvio 6 esittaa leikkauksen jaikeen otettua vastaa vaa rOntgenkuvaa.

Kuvion 1 esittama yksityiskohtainen suurennos va-laisee leukaluuhun normaalisti ja luonnollisesti kiinnit-tyneen apinan hampaan ja vieruskudosten poikkileikkausta.

25 Leukaluun 1, johon hampaat kiinnittyvat, ja hampaan juuren 7, hammasluun, vaiissa on hampaan juuren 7 vieressM niin kutsuttua hammassementtia 3 ja juurikalvo 5, jotka kiin-nittavat hampaan leukaluuhun 1.

Esimerkit 30 Seuraavissa esimerkeissa kaytetaan kasittelykoostu- muksena hammaskiilteen erasta esiastetta, ts. kiille-esi-astetta eli kiillematriksia, joka on saatu teurassioista, jotka on teurastettu noin 6 kk:n ikaisina ja joiden hampaat ovat siten kehitysvaiheessa. Puhdistetuista sian leu- 35 oista eristetaan hampaanaiheet. Nåma aiheet koostuvat i 91216 9 kiillematriksia tuottavista soluista (kiille-elin), kiil-lematriksista, hammasluusta, hammasluun emosoluista ja hammasnystyista. Hampaanaiheet, joista on poistettu kiille-elin, kaavitaan halutun kiillematriksin eristamiseksi 5 ja talteenottamiseksi, jolloin saadaan puolikiinteaa val-keaa massaa, joka homogenoidaan veden kanssa konsistens-siltaan kermavaahtoa muistuttavaksi tuotteeksi. Kåytettåvfi homogenaattori on niin kutsuttu polytron-laite, jota val-mistaa Kinematica GmbH, Luzern, Sveitsi. Saatua koosturnus-10 ta kaytetaan sitten seuraavissa esimerkeissa.

Esimerkki 1

Apinalta poistetaan hammas ja pidetaan sita sitten ilmassa 1 tunti, minka jalkeen juurikalvo poistetaan. Ham-paan juurelle levitetaan ohut kerros edelia kuvatulla ta-15 valla valmistettua sian kiillematriksia ja asetetaan hammas sitten takaisin paikalleen leukaluuhun.

Kuvasta 2 nakyy, miten muutaman viikon kuluttua on muodostunut uutta juurikalvoa 5 leukaluun 1 ja hampaan juuren 7 vflliin ja my5s uutta hammassementtikerrosta 3 20 juurikalvon 5 ja hampaan juuren 7 vflliin. TåmSn keksinnOn mukaisen koostumuksen kdytOn ansiosta apinan hampaan uu-delleenistutus on siten toteutettu menestyksellisesti ja hammas on kiinnittynyt tåydellisesti takaisin leukaluuhun.

Esimerkki 2 25 Tåsså esimerkissa verrataan apinan hampaaseen hio- tun ontelon paranemista kasittelemattOmSna ja kasiteltyna kayttamaiia taman keksinnOn mukaisia menetelmia. Kuviossa 3 esitetaan yksityiskohtainen suurennos apinan leukaluun 1 ja hampaan juuren 7 vaiisesta alueesta. Tama hammas on 30 ensin poistettu, sitten on hiottu ontelo juuren pintaan ja hammas on sitten laitettu takaisin paikalleen leukaluuhun parantuakseen. Kuvion 3 mukainen suurennos esittaa paranemista 8 viikon kuluttua, ja kuten nahdaan, on muodostunut vain pienia alueita luumaista mineralisoitunutta kudosta 35 (katso kayrat nuolet).

10

Kuvio 4 esittSS samalla tavalla toteutettua koetta, jossa muodostettu ontelo on kuitenkin tSytetty edellå ku-vatulla tavalla valmistetuila koostumuksella ennen hampaan asettamista takaisin. MyOs tSmS kuvio esittSS paranemista 5 8 viikon kuluttua, ja kuvan perusteella on selvSS, mi ten hyvin juurikalvo 5 on parantunut. Kuvio osoittaa myOs, miten onteloon on muodostunut uutta hammassmenttiS 3 (katso avonuolet).

Esimerkki 3 10 TSmSn esimerkin tarkoituksena on osoittaa "kiin- nittymistS edistSvSn koostumuksen" vaikutus kokeellisten kiinnityskudoksen reunaosan vammojen paranemiseen. Apinan hampaiden kiinnityskudoksen reunan kokeelliset vammat ai-kaansaatiin poistamalla hammassementti, juurikalvo ja ham-15 maskuopan reunan luu noin 5 mm:n etSisyydeltS kaulaosasta juurenpSShSn pSin hammaslSSkSrin piikillS. Sitten levitet-tiin koostumusta kokeellisesti tuotetuille vammoille ja vamman annettiin parantua. Tehtiin myOs vertailuvammoja, joiden annettiin kuitenkin parantua kSyttSmSttS koostumus-20 ta. Tulokset arvioitiin histologisesti parantumisjakson j Slkeen.

Tulokset osoittavat, ettS samoin kuin edellisissS esimerkeissS kuvattujen tulosten ollessa kyseessS parane-minen saatiin aikaan vain silloin, kun oli kSytetty koos-25 tumusta. Paraneminen kSsitti uudesta hammassementistS, juurikalvosta ja hammaskuopan luusta koostuvan kiinnitys-kerroksen muodostumisen. NSin ei tapahtunut vertailuham-paille, joissa vaurio oli sSilynyt ja peittynyt vain suun epiteelillS. NSmS tulokset osoittavat koostumuksen kSyttO-30 kelpoisuuden periodontiitin hoidossa.

Esimerkki 4 TSmS esimerkki osoittaa "kiinnittymistS edistSvSn koostumuksen" vaikutuksen reuna-alueen periodontiitin paranemiseen koe-elSimen periodontiitin hoitamisen jSlkeen. 35 Kokeeseen valittiin apinoita, joilla oli luonnostaan e- 91216 11 siintyva priodontiitti. Niille tehtiin tavanomainen ympå-ryskudosleikkaus, jonka jaikeen kokeeseen kaytetty toinen puoli k&siteltiin kullakin eiaimelia levlttamaiia koostu-musta paljastetulle juuren pinnalle. Toinen puoli toimi 5 vertailunaytteena. Tulokset arvioitiin histomorfometrises-ti parantumisjakon jaikeen.

Tulokset osoittivat, etta koostumuksen kaytOn jaikeen oli muodostunut uusi reunaosan kiinnitys, joka koos-tui hammaskiilteen ja hammassementin rajapintaa vastaaval-10 le tasolle ulottuvasta uudesta kiinnittavasta hammassemen-tista, juurikalvosta ja hammaskuopan luusta. Tåssa yhtey-dessa tama merkitsee hampaan uudelleenkiinnittymista muu-taman millimetrin matkalta. Vertailuhampaissa havaittiin vain merkityksetdnta ja epayhtenaista uudelleenkiinnitty-15 mista eika ollenkaan uutta hanunassementtia. Nama tulokset viittaavat siihen, etta koostumuksella on kayttda myds periodontiitin hoidossa myfis ihmiselia.

Esimerkki 5

Taman esimerkin tarkoituksena on osoittaa "kiinnit-20 tymista edistavan koostumuksen" vaikutus reuna-alueen pe-riodontiittiin ihmiselia. Kun oli saatu hyvaksynta Ruotsin laakintdhallitukselta (the Swedish Medical Board) ja alu-eelliselta etiikkakomitealta (The Regional Ethics Committee), koostumusta kaytettiin reuna-alueen periodontiittia 25 sairastavien potilaiden tavanomaisen kirurgisen hoidon lisana. Potilaille tehtiin leikkaus, jossa poistettiin hammaskivi ja jyvaiskudos. Koostumusta siveltiin paljaille juuren pinnoille ja peitettiin lima-luukalvoliuskalla. Paranemistulokset arvioitiin ajoittaisin kliinisin tarkas-30 tuksin, rekisterdimaiia taskun syvyys ja gingivaalinen indeksi samoin kuin tutkimalla suusta otettuja rdntgenku-via. Koostumuksen kaytOn jaikeen saatuja tuloksia verrat-tiin aiempiin tavanomaista ymparyskudosikirurgiaa koske-viin kvantitatiivisiin tutkimuksiin.

12

Tulokset osoittivat, etta koosturnus oli saanut ai-kaan hammaskuopan luun reunan korkeuden merkittavSn kasvun (kuviot 5 ja 6). Nama kuviot esittavat rdntgenkuvia, jotka on otettu ennen (kuvio 5) ymparyskudosleikkausta, jossa 5 kaytettiin "kiinnittymistå ediståvaa koostumusta", ja 6 kk sen jålkeen (kuvio 6). Ennen leikkausta otettu rOntgenkuva (kuvio 5) osoittaa, etta hammaskuopan luun (1) pinta (nuo li) on lahes hampaan kårjen kohdalla. Kuuden kuukauden ku-luttua koostumuksen levittamisesta (kuvio 6) on muodostu-10 nut merkittava maarå uutta hammaskuopan luuta (1); taso osoitetaan juuren keskikohdalla olevalla nuolella, ja se on kohonnut muutamia millimetreja. Tailaista paranemistu-losta ei ole milloinkaan havaittu tavanomaisen ymparysku-dosleikkauksen jålkeen. Paraneminen naytti yleisesti ot-15 tåen etenevan nopeammin seka kliinisen ulkonaOn etta reu-nataskun madaltumisen suhteen kuin aiemmissa tavanomaista ympåryskudoskirurgiaa koskevissa tutkimuksissa. Nama tulokset osoittavat, etta koostumuksella on myOs kyky edis-taa ymparyskudoksen uudelleenkiinnittymista ihmisellå, 20 jollaista tulosta ei ole tavattu tavanomaisten hoitojen yhteydessa.

Esimerkki 6

Tama esimerkki valaisee parannettua menetelmåå "kiinnittymista edistavan koostumuksen" kayttamiseksi kåy-25 tanndn kliinisesså tyOsså. Potilaita, joilla oli reuna-alueen periodontiitti, hoidettiin esimerkisså 5 kuvatulla tavalla; ainoana erona oli, etta koostumukseen sekoitet-tiin fibriinipohjaista kudosliimaa. Kudosliima koostuu fibrinogeenista, plasmafibronektiinista, tekijå XIII:sta 30 (plasmaperainen hyytymistekija), plasminogeenista, aproti-niinista, trombiinista ja kalsiumkloridista, ja sita val-mistaa IMMUNO AG, Wien, Itavalta. Kudosliima, jota markki-noidaan nimellå Tisseel tai Tissucol, polymeroituu, kun sen eri komponentit on sekoitettu yhteen, jolloin muodos-35 tuu kiinnittavå koagulaatti. Niinpå Tisselin (Tissucolin) 91216 13 lisS&minen "kiinnittymista edistavaan koostumukseen" edis-taa tarttumista juuren pintoihin ymparyskudosleikkauksen aikana. Lisaksi verenvuoto pysahtyy, mika helpottaa naky-vyytta ja lima-luukalvoliuskan paikalleenasettamista.

5 Liuska voidaan myOs asettaa paremmin hampaan kaulan mydi-taisesti juuren pinnoille ja ompeleet voidaan jattaa pois. Juuren pintojen peittaminen on olennaista paranemistulos-ten kannalta, silia se maaraa lopulta uudelleenkiinnitty-misasteen.

10 Esimerkki 7

Taman esimerkin tarkoituksena on kuvata "kiinnitty-mista edistavan koostumuksen" kykya indusoida mineralisoi-tunutta kudosta. Koostumusta laitettiin gelatiinikapselei-hin, jotka asetettiin leikkauksen avulla rottien mahali-15 hakseen. Vertailuun kaytettiin rottia, joille oli tehty naennaisleikkaus. Parantumisjakson jalkeen rotat lopetet-tiin ja leikkausalueet tutkittiin kayttamaiia rOntgenku-via, histologisesti ja 45Ca:n sisailytyksen kautta.

Tulokset osoittivat, etta koostumuksen kaytOn jai-20 keen oli muodostunut hammassementtia muistuttavaa minera-lisoitunutta kudosta. Uuden kudoksen muodostumisesta ei havaittu merkkeja eiaimilia, joille oli tehty naennaisleikkaus .

Edelia esitetyt kokeet osoittavat kiistattomasti 25 taman keksinnttn sovellettavuuden kaytantdOn ja sen edut.

Kun otetaan huomioon, etta apinoilla tehdyissa kokeissa on kaytetty siasta saatua kiillematriksia, kokeet osoittavat lisaksi, ettei Ole valttamatOnta kayttåå endogeenista kiillematriksia. Tasta viimeksi mainitusta havainnosta on 30 tietenkin olennaista etua, silia se merkitsee, etta voidaan taata raaka-aineen helppo saatavuus.

Claims (3)

1. Menetelma koostumuksen valmistamiseksi, joka on tarkoitettu kaytettavaksi indusoimaan sltoutumlnen elSvSn 5 mineralisoituneen kudoksen osien vaiilia regeneroimalla mineralisoitunut kudos ainakin toisella osista, t u n -n e t t u siita, etta eristetaan hampaanaiheita nisakkaan leuoista, puhdistetaan mainitut aiheet kiille-elimesta, otetaan talteen kiillematriksi mainituista puhdistetuista 10 aiheista ja sekoitetaan se mahdollisesti tahan tarkoituk- seen hyvaksyttavan kantajan, laimennusaineen tai liiman kanssa.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta eristaminen tehdaan nauta- 15 tai sikaiahteesta.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta kantaja, laimennusaine tai liima on hammasiaaketieteellisesti tai biologisesti hyvak-syttava. 91216