FI89480B

FI89480B - Foerfarande Foer framstaellning av ett terapeutiskt aktivt aminderivat

Info

Publication number: FI89480B
Application number: FI883967A
Authority: FI
Inventors: Shiro Hirai; Hiroshi Hirano; Hirotoshi Arai; Hisanari Shibata; Yoshikazu Kusayanagi; Kazuhiko Hashiba
Original assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Priority date: 1987-08-28
Filing date: 1988-08-26
Publication date: 1993-06-30
Also published as: FI89480C; SE8802997L; FR2619816B1; DK476788D0; BE1003231A4; GB2209163A; SE8802997D0; DE3828869A1; FI883967A; IT8848303A0; CA1305714C; DE3828869C2; NL192820B; SE466347B; GB8819886D0; GB2209163B; FR2619816A1; AU595134B2; IT1235015B; CH675244A5

Description

1 394801 39480

Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen amiinijohdannaisen valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää uusien amiinijoh-5 dannaisten ja niiden suolojen valmistamiseksi. Näitä yhdisteitä voidaan käyttää mahahaavan vastaisina aineina.This invention relates to a process for the preparation of novel amine derivatives and their salts. These compounds can be used as antiulcer agents.

Tuloksena tutkimuksesta, joka perustuu siihen, että yhdisteet, joilla on histamiini-H2-salpaava vaikutus ovat käyttökelpoisia mahahaavan hoidossa, tämän keksinnön kek-10 sijät ovat aiemmin löytäneet uusia amiinijohdannaisia, jotka ovat antagonistisia histamiinille histamiini-H2-re-septorissa, ja tehneet patenttihakemuksia [JP-patenttiha-kemus Kokai (Laid-Open) nro 88 458/84 ja 97 958/85].As a result of research based on the utility of compounds having a histamine H2-blocking effect in the treatment of gastric ulcer, the present invention has previously discovered novel amine derivatives which are antagonistic of the histamine at the histamine H2 receptor and have filed patent applications. [JP Patent Application Kokai (Laid-Open) Nos. 88 458/84 and 97 958/85].

Yllä mainituissa patenttihakemuksissa spesifisesti 15 kuvatut yhdisteet eivät kuitenkaan ole täysin tyydyttäviä mahahaavan vastaisen vaikutuksensa ja stabiliteettinsa suhteen. Siksi on haluttu aikaansaada yhdiste, jolla olisi parempi mahahaavan vastainen vaikutus ja stabiliteetti.However, the compounds specifically described in the above-mentioned patent applications are not entirely satisfactory in terms of their antiulcer activity and stability. Therefore, it has been desired to provide a compound having better antiulcer activity and stability.

Tämän keksinnön keksijät ovat tehneet jatkotutki-20 muksia yllä mainitun ongelman ratkaisemiseksi ja ovat tutkimusten tuloksena havainneet, että uudella amiinijohdannaisella, jolla on kaava (I)The inventors of the present invention have carried out further studies to solve the above-mentioned problem and have found, as a result of the studies, that the novel amine derivative of the formula (I)

25 „ Π-Π NSO.CH25 „Π-Π NSO.CH

H\ Jl L H 2 ^ OHH \ Jl L H 2 ^ OH

/NCH2^° CH2SCH7CH9NCNCH0CH (I) CH3 2H H 2 \r 30 jossa R on 4-hydroksifenyyliryhmä, 4-karbamoyylifenyyli- ryhmä tai 3-metaanisulfonyyliaminofenyyliryhmä ja sen suoloilla on erinomainen vatsahaavan vastainen vaikutus, alhainen myrkyllisyys ja hyvä stabiliteetti verrattuna yllä mainituissa patenttihakemuksissa spesifisesti kuvattuihin 35 yhdisteisiin./ NCH 2 O 2 CH 2 SCH 7 CH 9 NCNCHOCH (I) CH 3 2 H H 2 R 30 wherein R is a 4-hydroxyphenyl group, a 4-carbamoylphenyl group or a 3-methanesulfonylaminophenyl group and its salts have excellent antiulcer activity, low toxicity and good stability compared to to the 35 compounds described.

2 89480 Tämän keksinnön kohteena on menetelmä edellä määritellyn kaavan (I) mukaisen uuden amiinijohdannaisen ja sen suolojen valmistamiseksi. Tällä menetelmälle on tunnusomaista että 5 a) poistetaan aminonsuojaryhmä yhdisteestä, jolla on kaava (II)The present invention relates to a process for the preparation of a novel amine derivative of the formula (I) as defined above and its salts. This method is characterized in that 5 a) the amino protecting group is removed from the compound of formula (II)

, _ NSO CH, _ NSO CH

r1 5 n 11 i-oHr1 5 n 11 i-oH

^"NCH ^O^CH0SCH_CH NCNCH CH (II)^ "NCH ^ O ^ CH0SCH_CH NCNCH CH (II)

H 2 2 H H 2 \RH 2 2 H H 2 \ R

10 J10 J

jossa R1 on aminonsuojaryhmä ja R on edellä määritelty, tai sen suolasta, tai b) yhdiste, jolla on kaava (III) 15 n_„ NS00CH.wherein R 1 is an amino protecting group and R is as defined above, or a salt thereof, or b) a compound of formula (III) NS00CH.

O 11 ^0HO 11 ^ 0H

^O^CH-SCH-CH NCNCH-CH ιΠΙ)^ O ^ CH-SCH-CH NCNCH-CH ιΠΙ)

1 H H ^ R1 H H ^ R

20 jossa R on edellä määritelty, tai sen suola saatetaan reagoimaan metyyliamiinin tai sen suolan ja formaldehydin tai paraformaldehydin kanssa tai 1,3,5-trimetyylitrimetyleeni-triamiinin kanssa hapon läsnä ollessa.Wherein R is as defined above, or a salt thereof, is reacted with methylamine or a salt thereof and formaldehyde or paraformaldehyde or 1,3,5-trimethyltrimethylenetriamine in the presence of an acid.

Kaavan (I) mukaisen amiinijohdannaisen suoloista 25 voidaan mainitaan esimerkiksi suolat epäorgaanisten happojen kuten suolahapon, bromihapon, fosforihapon ja vastaavien kanssa; suolat orgaanisten happojen kuten etikkaha-pon, propionihapon, oksaalihapon, sitruunahapon, maitohapon, maleiinihapon, meripihkahapon, viinihapon, manteli-30 hapon, p-tolueenisulfonihapon, sulfaamihapon ja vastaavien kanssa; sekä suolat alkalimetallien kuten natriumin, kaliumin ja vastaavien kanssa.As the salts of the amine derivative of the formula (I), for example, salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, bromic acid, phosphoric acid and the like can be mentioned; salts with organic acids such as acetic acid, propionic acid, oxalic acid, citric acid, lactic acid, maleic acid, succinic acid, tartaric acid, mandelic acid, p-toluenesulfonic acid, sulfamic acid and the like; as well as salts with alkali metals such as sodium, potassium and the like.

Kaavan (I) mukaisiin amiinijohdannaisiin ja niiden suoloihin kuuluvat myös niiden isomeerit kuten geometriset 35 isomeerit, tautomeerit, optiset isomeerit, raseemiset iso- 3 39480 meerit ja vastaavat, ja niihin kuuluvat myös kaikki niiden kidemuodot ja hydraatit.Amine derivatives of formula (I) and their salts also include their isomers such as geometric isomers, tautomers, optical isomers, racemic isomers and the like, and all crystalline forms and hydrates thereof.

Edullinen keksinnön mukaisesti valmistettu kaavan (I) mukainen amiinijohdannainen on esimerkiksi yhdiste, 5 jossa R on 4-hydroksifenyyliryhmä.A preferred amine derivative of formula (I) according to the invention is, for example, a compound wherein R is a 4-hydroxyphenyl group.

Tämän keksinnön mukaiset menetelmävaihtoehdot kaavan (I) mukaisten amiinijohdannaisten ja niiden suolojen valmistamiseksi voidaan esittää seuraavilla reaktiokaa-violla: 4 39480 2 O 2 ro\x/ * 2 θ' O 05 O cn \ / (N E ro\x/ O O K 'O'Alternative methods of this invention for the preparation of amine derivatives of formula (I) and their salts can be represented by the following reaction scheme: 4 39480 2 O 2 ro \ x / * 2 θ 'O 05 O cn \ / (N E ro \ x / O O K' O '

Ui 2 33 O CNUi 2 33 O CN

2= O cn X2 = O cn X

2 2 O O2 2 O O

cm cn 2 2cm cn 2 2

2 2 = O2 2 = O

U (rt 2 ®U (rt 2 ®

CN CNCN CN

2 O 2 « O 2 O ^ M 5 CN 2 CN — w 2 5 2 H O w V “ § _ a2 O 2 «O 2 O ^ M 5 CN 2 CN - w 2 5 2 H O w V“ § _ a

=( g Cl S= (g Cl S

9 A _/ -h9 A _ / -h

\ o "P\ o "P

CN _/ 2 ^ O \CN _ / 2 ^ O \

2 CN2 CN

/N 2/ N 2

2 0 O2 0 O

m 2 2 / \m 2 2 / \

2 O2 O

ro ^ 2ro ^ 2

O Cd -H t1 IO Cd -H t1 I

1 -P i—I *H cd *H CO1 -P i — I * H cd * H CO

ui m o 3 -P P -h co •n -H 3 -P p) C tn o O CO -H -H -H Q)ui m o 3 -P P -h co • n -H 3 -P p) C tn o O CO -H -H -H Q)

-P 3 Ή O '—I *H i—I-P 3 Ή O '—I * H i — I

O CO C Ό >1 >i E ΉO CO C Ό> 1> i E Ή

•H CC 11) Νί >i«f O• H CC 11) Νί> i «f O

> o :<fl 10 £ 11 -P -H> o: <fl 10 £ 11 -P -H

3 G E CU Ό CU P :33 G E CU Ό CU P: 3

(0 -H 2 -H Ό rH E +> C(0 -H 2 -H Ό rH E +> C

A4 β>ι 3 H 3 -H -H COA4 β> ι 3 H 3 -H -H CO

O < P -PcoEPCad •P E P -P 0) Ή -P 33 cn M O Id)O <P -PcoEPCad • P E P -P 0) Ή -P 33 cn M O Id)

Λί 02 33 o Μ-c Iflrl C02ί 02 33 o Μ-c Iflrl C

3 v/ ^ *P 3 * ΪΡ O3 v / ^ * P 3 * ΪΡ O

CU ro\x/ ro P ro 4-· Λ 2 33 'o 33 3 3 - CU 3 O cn u -n ft h g il cn 2CU ro \ x / ro P ro 4- · Λ 2 33 'o 33 3 3 - CU 3 O cn u -n ft h g il cn 2

O OO O

W 2 2 2=0 33 2 2 0 2 2~ A*/ O X 'o CN 3 O cn 3 2 -H CN 2 ή O O o o o cn — 3 cn 2 2 3 cn m co 2=0 cn 2 m 2 2W 2 2 2 = 0 33 2 2 0 2 2 ~ A * / O X 'o CN 3 O cn 3 2 -H CN 2 ή O O o o o cn - 3 cn 2 2 3 cn m co 2 = 0 cn 2 m 2 2

O “ C cn *—« CO “C cn * -« C

/ 3 2 H CU/ 3 2 H CU

-( CO O H CO- (CO O H CO

\ CN M\ CN M

O -H 2 — -HO -H 2 - -H

I / 3 0 3I / 3 0 3

\ -P cn -P\ -P cn -P

\ CN\ CN

CN 2CN 2

2 O2 O

o /o /

Ή / \ I-VΉ / \ I-V

2 O O2 O O

3 2 Λ 5 394803 2 Λ 5 39480

Yllä olevissa kaavioissa R ja R, ovat edellä R:n merkitys on sama kuin yllä on määritelty.In the above schemes, R and R, are as defined above, R has the same meaning as defined above.

Kaavojen (II) ja (III) mukaisten yhdisteiden suoloina voidaan mainita samanlaiset suolat kuin mainittiin 5 kaavan (I) mukaisen yhdisteen yhteydessä. Aminonsuojaryh- minä R, voidaan mainita esimerkiksi ne, jotka on kuvattu julkaisussa T.W. Green, "Protective Groups in Organic Synthesis", julkaissut John Wiley & Sons, Inc. 1981.As the salts of the compounds of the formulas (II) and (III), there can be mentioned salts similar to those mentioned in connection with the compound of the formula (I). As the amino protecting group R, mention may be made, for example, of those described in T.W. Green, "Protective Groups in Organic Synthesis," published by John Wiley & Sons, Inc. in 1981.

Tämän keksinnön mukaisia menetelmiä a ja b kuvataan 10 lähemmin seuraavassa.Methods a and b of the present invention are described in more detail below.

1) Menetelmä a)1) Method a)

Kaavan (II) mukaisesta yhdisteestä tai sen suolasta poistetaan aminonsuojaryhmä, jolloin muodostuu kaavan (I) mukainen yhdiste tai sen suola.The amino protecting group is removed from the compound of formula (II) or a salt thereof to form a compound of formula (I) or a salt thereof.

15 Tämä reaktio voidaan saada taphtumaan esimerkiksi menetelmällä, joka on kuvattu julkaisussa T.W. Green, "Protective Groups in Organic Synthesis", julkaissut John Wiley & Sons, Inc. 1981, tai siitä muunnetulla menetelmällä .This reaction can be effected, for example, by the method described in T.W. Green, "Protective Groups in Organic Synthesis," published by John Wiley & Sons, Inc. in 1981, or a method modified therefrom.

20 2) Menetelmä b) (i) Kaavan (III) mukainen yhdiste tai sen suola saatetaan reagoimaan metyyliamiinin tai sen suolan sekä formaldehydin tai paraformaldehydin kanssa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste tai sen suola.2) Method b) (i) A compound of formula (III) or a salt thereof is reacted with methylamine or a salt thereof and formaldehyde or paraformaldehyde to give a compound of formula (I) or a salt thereof.

25 Tässä reaktiossa käytetty liuotin voi olla mikä ta hansa liuotin, kunhan se ei vaikuta haitallisesti reaktioon. Sellaisina liuottimina voidaan mainita esimerkiksi hiilivedyt kuten n-heksaani, bentseeni, tolueeni, ksyleeni ja vastaavat; halogenoidut hiilivedyt kuten metyleeniklo-30 ridi, kloroformi ja vastaavat; nitriilit kuten asetonit-riili ja vastaavat; esterit kuten etyyliasetaatti ja vastaavat; alkoholit kuten metanoli, etanoli, 2-propanoli ja vastaavat; eetterit kuten dietyylieetteri, tetrahydrofu-raani, dioksaani, anisoli ja vastaavat; karboksyylihapot 35 kuten etikkahappo ja vastaavat; jne. Näitä liuottimia voi- β 39480 daan käyttää yksin tai kahden tai useamman seoksena.The solvent used in this reaction may be any solvent as long as it does not adversely affect the reaction. Examples of such solvents include hydrocarbons such as n-hexane, benzene, toluene, xylene and the like; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and the like; nitriles such as acetonitrile and the like; esters such as ethyl acetate and the like; alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol and the like; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, anisole and the like; carboxylic acids 35 such as acetic acid and the like; etc. These solvents may be used alone or as a mixture of two or more.

Metyyliamiinin suolana voidaan mainita esimerkiksi mineraalihappojen kuten suolahapon, bromihapon, rikkihapon ja vastaavien suolat.As the methylamine salt, for example, salts of mineral acids such as hydrochloric acid, bromic acid, sulfuric acid and the like can be mentioned.

5 Käytetyn metyyliamiinin tai sen suolan ja käytetyn formaldehydin tai paraformaldehydin määrät ovat vähintään ekvimolaariset kaavan (III) yhdisteen tai sen suolan määrään verrattuna.The amounts of methylamine or a salt thereof and the formaldehyde or paraformaldehyde used are at least equimolar to the amount of the compound of formula (III) or a salt thereof.

Vaikka reaktiolämpötila ja reaktioaika eivät ole 10 kriittisiä ja niitä voidaan vaihdella mm. reagenssien mukaan, yllä mainittu reaktio voidaan suorittaa 10 - 150 °C:ssa 10 minuutista 48 tuntiin.Although the reaction temperature and reaction time are not critical and can be varied e.g. depending on the reagents, the above reaction can be carried out at 10 to 150 ° C for 10 minutes to 48 hours.

ii) Kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen suolaa voidaan valmistaa myös saattamalla kaavan (III) mukainen 15 yhdiste tai sen suola reagoimaan 1,3,5-trimetyylitrimety-leenitriamiinin kanssa hapon läsnä ollessa.ii) A compound of formula (I) or a salt thereof may also be prepared by reacting a compound of formula (III) or a salt thereof with 1,3,5-trimethyltrimethylenetriamine in the presence of an acid.

Tässä reaktiossa käytetty liuotin voi olla mikä tahansa liuotin, kunhan se ei vaikuta haitallisesti reaktioon. Tällaisia liuottimia ovat esimerkiksi hiilivedyt 20 kuten n-heksaani, bentseeni, tolueeni, ksyleeni ja vastaavat; halogenoidut hiilivedyt kuten metyleenikloridi, kloroformi ja vastaavat; nitriilit kuten asetonitriili ja vastaavat; esterit kuten etyyliasetaatti ja vastaavat; alkoholit kuten metanoli, etanoli, 2propanoli ja vastaa-25 vat; eetterit kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani ja vastaavat; jne. Näitä liuottimia voidaan käyttää yksin tai kahden tai useamman seoksena.The solvent used in this reaction may be any solvent as long as it does not adversely affect the reaction. Such solvents include, for example, hydrocarbons such as n-hexane, benzene, toluene, xylene and the like; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and the like; nitriles such as acetonitrile and the like; esters such as ethyl acetate and the like; alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol and the like; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and the like; etc. These solvents may be used alone or as a mixture of two or more.

Yllä mainitussa reaktiossa käytettynä happona voidaan mainita mineraalihappo, kuten kloorivety, bromivety 30 tai vastaavat tai orgaaninen happo, kuten sulfonihappo, esim. metaanisulfonihappo, bentseenisulfonihappo tai p-tolueenisulfonihappo tai vastaava.As the acid used in the above reaction, a mineral acid such as hydrogen chloride, hydrogen bromide or the like or an organic acid such as a sulfonic acid, e.g. methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid or the like can be mentioned.

1,3,b-trimetyy1itr imetyleenitriami inia käytetään vähintään ekvimolaarinen määrä ja happoa vähintään kolmin-35 kertainen moolimäärää kaavan (III) mukaisen yhdisteen tai 7 89480 sen suolan, määrään verrattuna.1,3, b-Trimethyltrimethylenetriamine is used in an amount of at least equimolar and the acid in an amount of at least three to 35 times the molar amount of the compound of formula (III) or a salt thereof.

Vaikka reaktiolämpötila ja reaktioaika eivät ole kriittisiä ja niitä voidaan vaihdella mm. reagenssien mukaan, yllä mainittu reaktio voidaan suorittaa 10 - 150 5 °C:ssa reaktioajan ollessa 10 minuutista 48 tuntiin.Although the reaction temperature and reaction time are not critical and can be varied e.g. depending on the reagents, the above reaction can be carried out at 10 to 150 at 5 ° C for a reaction time of 10 minutes to 48 hours.

Siten saatu kaavan (I) mukainen amiinijohdannainen tai sen suola voidaan helposti eristää ja ottaa talteen tavanomaisella menetelmällä, kuten uudelleenkiteytyksellä, konsentroinnilla, uutolla, optisella resoluutiolla, pyl-10 väskromatografiällä tai vastaavalla.The amine derivative of the formula (I) thus obtained or a salt thereof can be easily isolated and recovered by a conventional method such as recrystallization, concentration, extraction, optical resolution, pyl-10 copper chromatography or the like.

Kaavan (I) mukaisen amiinijohdannaisen suola voidaan helposti saada vapaasta amiinijohdannaisesta minkä tahansa tavallisen menetelmän mukaisesti.The salt of the amine derivative of the formula (I) can be easily obtained from the free amine derivative according to any conventional method.

Menetelmä keksinnön mukaisessa menetelmässä lähtö-15 aineina käytettävien kaavan (II) mukaisen yhdisteen tai sen suolan ja kaavan (III) mukaisen yhdisteen tai sen suolan valmistamiseksi kuvataan seuraavassa.A process for the preparation of a compound of formula (II) or a salt thereof and a compound of formula (III) or a salt thereof for use as starting materials in the process of the invention is described below.

Kaavan (II) mukainen yhdiste tai sen suola ja kaavan (III) mukainen yhdiste tai sen suola voidaan valmistaa 20 esimerkiksi seuraavien reaktiokaavioden mukaisesti.The compound of the formula (II) or a salt thereof and the compound of the formula (III) or a salt thereof can be prepared, for example, according to the following reaction schemes.

β 89480 (0 ^β 89480 (0 ^

'"U O'' U O

o <D 3o <D 3

04 ΓΜ ^ 04 W04 ΓΜ ^ 04 W

x x 2 x _ S z & z c / <-^ 04 03 M 4[ .—< υ ac - K 01 : DH cj 33 cj - D > (N £ <N ‘2 2 — ac 05 x 2 5 \ w d en -— t: 'θ4 -·. 33 *0 04 H /5 _ ac \ +* x x -5- CJ \ CJ '— (0 / \ oo \ .-/ rH X \ 04 CJ \ O--- 04 \ U/ y * fO \ 1 »H _, \ 04 *2 \ ° o \ <N 2 \ 33 s \ _/ „ e \ C\ ja <o\ O M m / > . a: 2 \ « Λ _ -H 5 3 \ ro ro •H \ 5 Z04W \ « « 4-> oj k 'i ™ e ac ö 5 x x o g \ x~" \ \/ -xx 2 x _ S z & zc / <- ^ 04 03 M 4 [.— <υ ac - K 01: DH cj 33 cj - D> (N £ <N '2 2 - ac 05 x 2 5 \ wd en -— t: 'θ4 - ·. 33 * 0 04 H / 5 _ ac \ + * xx -5- CJ \ CJ' - (0 / \ oo \ .- / rH X \ 04 CJ \ O --- 04 \ U / y * fO \ 1 »H _, \ 04 * 2 \ ° o \ <N 2 \ 33 s \ _ /„ e \ C \ and <o \ OM m /> a: 2 \ «Λ _ -H 5 3 \ ro ro • H \ 5 Z04W \ «« 4-> oj k 'i ™ e ac ö 5 xxog \ x ~ "\ \ / -

tJ Z \ 5 -h \ V StJ Z \ 5 -h \ V S

S « .ha u \ \ o~ £ s £ v \ \ en 5 t \ \ e w \ \ <o ^ (0 \ \ 4-» d -H \ \ O Ή (0 O \ \ (0S «.ha u \ \ o ~ £ s £ v \ \ en 5 t \ \ e w \ \ <o ^ (0 \ \ 4-» d -H \ \ O Ή (0 O \ \ (0

d O H p \ \ rHd O H p \ \ rH

H a) o u: \ \ OH a) o u: \ \ O

ui ui d \ \ p d ui G ui \ \ ui e (0 <u ho \ v 0) -n e UI g \ e ui o ω <υ λ· <υ p ui -h \ ^ ui ••-i W (0 (0 esi (¾ Ή +* r-4 32 Ή -M C (0 -J2 04 O 2 <0 ,_, ud 4-· 5 ,—. χ d 04 4-i > g _·Η (02«x μΛ >2 M04 CJ —ui ui d \ \ pd ui G ui \ \ ui e (0 <u ho \ v 0) -ne UI g \ e ui o ω <υ λ · <υ p ui -h \ ^ ui •• -i W ( 0 (0 is (¾ Ή + * r-4 32 Ή -MC (0 -J2 04 O 2 <0, _, ud 4- · 5, -. Χ d 04 4-i> g _ · Η (02 « x μΛ> 2 M04 CJ -

— >H — 2 > X G 04 H-> H - 2> X G 04 H

m ea — cj ai x m χΟ X21 n ui u > O C 0° XX en — 04 -H 04 ^ 04 CJ -H 04m ea - cj ai x m χΟ X21 n ui u> O C 0 ° XX en - 04 -H 04 ^ 04 CJ -H 04

X Ej X 2 XM(OXX Ej X 2 XM (OX

CJ ^ CJ 33 CJ x 4-1 CJCJ ^ CJ 33 CJ x 4-1 CJ

F=^ -> {=/ -* (=^ -> F=( -^ ? D° L° L° C° \ \ \ \ 04 04 <N 04 x x x ac cj cj cj cjF = ^ -> {= / - * (= ^ -> F = (- ^? D ° L ° L ° C ° \ \ \ \ 04 04 <N 04 x x x ac cj cj cj cj

2 Z Z Z2 Z Z Z

X'ro χ \ ro pj ' ro 05 ro X X X 33 cj cj o u 9 89480X'ro χ \ ro pj 'ro 05 ro X X X 33 cj cj o u 9 89480

DCDC

O (SO (S

n m J'Ag/ -h u § O cn § (N <n m cn te en o os o o co i e co S tn en m J'Ag / -h u § O cn § (N <n m cn te en o os o o co i e co S tn e

Z=U § Z=xCJ SZ = U § Z = xCJ S

Z te en Z X tnZ te en Z X tn

CN <NCN <N

te -h ^ *h CJ rö CJ ιϋ (N 4J CN 4j S 5 -te -h ^ * h CJ rö CJ ιϋ (N 4J CN 4j S 5 -

CO M CO HCO M CO H

CM H CN MCM H CN M

CN -> K X -TT--> M HCN -> K X -TT -> M H

* CJ 1—1 ' \ CJ “* CJ 1-1 '\ CJ'

H KH K

, O o -/ b=/ cd, O o - / b = / cd

r—Ir-I

o e eno e en

CC

O <« m \dc/ -h NU tdO <«m \ dc / -h NU td

CN +JCN + J

CCCC

o z —o z -

CN XCN X

te “ tete “te

O OJO OJ

ro m «A®/ $ 5 § 5 U(N § CN CN rn ^ 3- τη O o o ω 2 = 0 S 2=0 g « s *= s u 'd 5 ‘d u u CO ‘— CO —ro m «A® / $ 5 § 5 U (N § CN CN rn ^ 3- τη O o o ω 2 = 0 S 2 = 0 g« s * = s u 'd 5' d u u CO '- CO -

CN X CN MCN X CN M

KM KMKM KM

CJ '— CJ '—' F=( w f=(CJ '- CJ' - 'F = (w f = (

^ K^ K

S CN CNS CN CN

$ K x . Λ cj u rt z z - ^ ce cj ce u ro ro k te ίο 39 480$ K x. Λ cj u rt z z - ^ ce cj ce u ro ro k te ίο 39 480

Yllä olevissa kaavoissa R1* on asyyliryhmä; R? on poistettavissa oleva ryhmä; R3* ja R3b, jotka voivat olla samat tai erilaiset, ovat substituoitu tai substituoimaton alkyyli- tai aryyliryhmä, ja R3* ja R3b voivat olla liit-5 tyneenä toisiinsa o-fenyleeni- tai o-naftyleeniryhmäksi; X on halogeeniatomi; Y1 ja Y2, jotka voivat olla samat tai erilaiset, ovat -O-, -S- tai O ; ja R ja R1 ovat edelläIn the above formulas, R 1 * is an acyl group; R? is a removable group; R 3 * and R 3b, which may be the same or different, are a substituted or unsubstituted alkyl or aryl group, and R 3 * and R 3b may be joined together to form an o-phenylene or o-naphthylene group; X is a halogen atom; Y1 and Y2, which may be the same or different, are -O-, -S- or O; and R and R1 are above

SS

määritellyt.specified.

10 Kaavan (IV), (V), (Via), (VIb), (VII), (IX), (X), (XI) tai (XII) mukaisen yhdisteen suoloina voidaan mainita samanlaiset suolat kuin mainittiin kaavan (I) mukaisen yhdisteen yhteydessä.As the salts of the compound of formula (IV), (V), (Via), (VIb), (VII), (IX), (X), (XI) or (XII), salts similar to those mentioned in formula (I) can be mentioned. in connection with a compound according to

Asyyliryhmänä Ru voidaan mainita esimerkiksi Cm al“ 15 kanoyyliryhmät, jotka voivat olla substituoituja halogeen-iatomeilla, kuten formyyli, asetyyli, klooriasetyyli, di-klooriasetyyli, triklooriasetyyli ja vastaavat, sekä aro-yyliryhmät kuten bentsoyyli ja vastaavat.As the acyl group Ru, there can be mentioned, for example, C 1-10 cannoyl groups which may be substituted by halogen atoms such as formyl, acetyl, chloroacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl and the like, and aroyl groups such as benzoyl and the like.

Poistettavissa olevana ryhmänä R2, voidaan mainita 20 CM-alkoksiryhmät, kuten metoksi, etoksi ja vastaavat, CM-alkyylitioryhmät kuten metyylitio, etyylitio ja vastaavat; aryylioksiryhmät kuten fenoksi, naftoksi, o-hydroksifenoksi, o-hydroksinaftoksi ja vastaavat; aryylitioryhmät kuten fenyylitio, naftyylitio, o-merkaptofenyylitio, o-merkapto-25 naftyylitio ja vastaavat; CM-alkyylisulfinyyliryhmät kuten metaanisulfinyyli, etaanisulfinyyli ja vastaavat; aryyli-sulfinyyliryhmät kuten bentseenisulfinyyli, naftaleenis-ulfinyyli ja vastaavat, jne. R2:ssa voi olla vähintään yksi substituentti, joka on halogeeniatomi kuten fluori, kloo-30 ri, bromi tai jodi; nitroryhmä; syaaniryhmä; CM-alkyyli-ryhmä kuten metyyli, etyyli ja vastaavat; CM-alkoksiryhmä kuten metoksi, etoksi ja vastaavat jne.As the removable group R 2, there may be mentioned C 1-4 alkoxy groups such as methoxy, ethoxy and the like, C 1-4 alkylthio groups such as methylthio, ethylthio and the like; aryloxy groups such as phenoxy, naphthoxy, o-hydroxyphenoxy, o-hydroxynaphthoxy and the like; arylthio groups such as phenylthio, naphthylthio, o-mercaptophenylthio, o-mercapto-25 naphthylthio and the like; C 1-4 alkylsulfinyl groups such as methanesulfinyl, ethanesulfinyl and the like; arylsulfinyl groups such as benzenesulfinyl, naphthalenesulfinyl and the like, etc. R 2 may have at least one substituent which is a halogen atom such as fluorine, chlorine, bromine or iodine; a nitro group; cyano group; A C 1-4 alkyl group such as methyl, ethyl and the like; A C 1-4 alkoxy group such as methoxy, ethoxy and the like, etc.

Alkyyliryhminä R3’ tai R,b voidaan mainita esimerkiksi CM-alkyyliryhmät kuten metyyli, etyyli ja vastaavat; ja 35 aryyliryhminä voidaan mainita esimerkiksi fenyyli ja naf- 11 b9480 tyyli. Lisäksi R3*:ssa ja R3b:ssä ja o-fenyleenissa tai o-naftyleenissä, jonka R3* ja R3b muodostavat yhdessä, voi olla ainakin yksi substituentti, joka on sama kuin mainittiin R2:n yhteydessä.As the alkyl groups R3 'or R, b, for example, C 1-4 alkyl groups such as methyl, ethyl and the like can be mentioned; and as aryl groups, for example, phenyl and naphth-b9480 style can be mentioned. In addition, R 3 * and R 3b and o-phenylene or o-naphthylene formed together by R 3 * and R 3b may have at least one substituent which is the same as mentioned in connection with R 2.

5 Yllä olevien reaktiokaavioden mukaisia menetelmiä kaavan (II) mukaisen yhdisteen tai sen suolan ja kaavan (III) mukaisen yhdisteen tai sen suolan valmistamiseksi käytettäviä lähtöaineina tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä kuvataan yksityiskohtaisesti seuraavassa.The processes according to the above reaction schemes for the preparation of the compound of the formula (II) or a salt thereof and the compound of the formula (III) or a salt thereof used as starting materials in the process of the present invention are described in detail below.

10 1) Kaavan (IV) mukaiselle yhdisteelle tai sen suo lalle suoritetaan aminoryhmän suojaus aminonsuojaryhmällä sinänsä tunnetulla menetelmällä, jolloin muodostuu kaavan (V) mukainen yhdiste tai sen suola.1) The compound of formula (IV) or a salt thereof is protected with an amino protecting group by a method known per se to form a compound of formula (V) or a salt thereof.

2) Kaavan (V) mukainen yhdiste tai sen suola halo- 15 genoidaan, jolloin muodostuu kaavan (Via) mukainen yhdiste tai sen suola.2) A compound of formula (V) or a salt thereof is halogenated to form a compound of formula (Via) or a salt thereof.

Tämä halogenointi voidaan saada aikaan esimerkiksi menetelmillä, jotka on kuvattu julkaisuissa Acta. Chimi. Acad. Sei. Hung., 29(1), 91-98 (1961), Tetrahedron Lett.This halogenation can be achieved, for example, by the methods described in Acta. Chimi. Acad. Sci. Hung., 29 (1), 91-98 (1961), Tetrahedron Lett.

20 4, 339 (1979), J. Org. Chem. 36, 3044 (1971), tai niistä muunnelluilla menetelmillä.20 4, 339 (1979), J. Org. Chem. 36, 3044 (1971), or by methods modified from them.

3) Kaavan (V) mukaiselle yhdisteelle tai sen suolalle suoritetaan tavanomainen asylointi käyttäen suunnilleen ekvimolaarista määrää asyloivaa ainetta, jolloin muo- 25 dostuu kaavan (VIb) mukainen yhdiste tai sen suola.3) The compound of formula (V) or a salt thereof is subjected to conventional acylation using an approximately equimolar amount of an acylating agent to form a compound of formula (VIb) or a salt thereof.

4) Kaavan (IV) mukaiselle yhdisteelle tai sen suolalle suoritetaan tavanomainen asylointi käyttäen vähintään kaksi ekvivalenttia asyloivaa ainetta, jolloin muodostuu kaavan (Vie) mukainen yhdiste tai sen suola.4) The compound of the formula (IV) or a salt thereof is conventionally acylated using at least two equivalents of an acylating agent to form a compound of the formula (VI) or a salt thereof.

30 Siten saatujen kaavojen (Via) ja (VIb) mukaisia yh disteitä tai niiden suoloja ja kaavan (Vie) mukaisia yhdisteitä (näitä yhdisteitä kutsutaan tästä lähtien yleisesti nimellä kaavan (VI) mukainen yhdiste) voidaan käyttää seuraavissa reaktioissa ilman eristystä.The compounds of the formulas (VI) and (VIb) thus obtained, or their salts, and the compounds of the formula (VI) (hereinafter collectively referred to as the compound of the formula (VI)) can be used in the following reactions without isolation.

35 5) Kaavan (VI) mukaisen yhdisteen annetaan rea- 12 39 4 80 goida 2-aminoetaanitiolin tai sen suolan kanssa joko emäksen läsnä ollessa tai ilman emästä, jolloin muodostuu kaavan (VII) mukainen yhdiste tai sen suola.5) A compound of formula (VI) is reacted with 2-aminoethanethiol or a salt thereof, either in the presence or absence of a base, to form a compound of formula (VII) or a salt thereof.

Tässä reaktiossa käytetty liuotin voi olla mikä 5 tahansa liuotin, kunhan se ei vaikuta haitallisesti reaktioon. Sellaisina liuottimina voidaan mainita esimerkiksi halogenoidut hiilivedyt kuten metyleenikloridi, kloroformi ja vastaavat; nitriilit kuten asetonitriili ja vastaavat; eetterit kuten tetrahydrofuraani, dioksaani ja vas-10 taavat; alkoholit kuten metanoli, etanoli ja vastaavat; amidit kuten N,N-dimetyyliformamidi ja vastaavat; kar-boksyylihappo kuten etikkahappo ja vastaavat; vesi; jne. Näitä liuottimia voidaan käyttää yksin tai kahden tai useamman seoksena.The solvent used in this reaction may be any solvent as long as it does not adversely affect the reaction. As such solvents, for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and the like can be mentioned; nitriles such as acetonitrile and the like; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and the like; alcohols such as methanol, ethanol and the like; amides such as N, N-dimethylformamide and the like; carboxylic acid such as acetic acid and the like; water; etc. These solvents may be used alone or as a mixture of two or more.

15 Emäksenä, jonka läsnä ollessa reaktio suoritetaan, voidaan mainita esimerkiksi natriummetoksidi, kalium t-butoksidi, natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, trietyyli-amiini ja l,8-diatsabisyklo-[5.4.0]-undek-7-eeni (DBU).Examples of the base in which the reaction is carried out include sodium methoxide, potassium t-butoxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, triethylamine and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU).

Käytetyn 2-aminoetaanitiolin tai sen suolan ja 20 käytetyn emäksen määrät voivat kumpikin olla vähintään ekvimolaariset käytetyn kaavan (VI) mukaisen yhdisteen määrän kanssa.The amounts of 2-aminoethanethiol or a salt thereof and the base used may each be at least equimolar to the amount of the compound of formula (VI) used.

Vaikka reaktiolämpötila ja reaktioaika eivät ole kriittisiä ja niitä voidaan vaihdella mm. reagenssien mu-25 kaan yllä mainittu reaktio voidaan suorittaa -20 - 100 °C:ssa reaktioajan ollessa l minuutista 12 tuntiin.Although the reaction temperature and reaction time are not critical and can be varied e.g. according to the reagents, the above reaction can be carried out at -20 to 100 ° C for a reaction time of 1 minute to 12 hours.

6) Kaavan (VII) mukaisen yhdisteen tai sen suolan tai kaavan (XI) mukaisen yhdisteen tai sen suolan annetaan reagoida kaavan (VIII) mukaisen yhdisteen kans-30 sa, jolloin muodostuu kaavan (IX) mukainen yhdiste tai sen suola tai kaavan (XII) mukainen yhdiste tai sen suola.6) A compound of formula (VII) or a salt thereof or a compound of formula (XI) or a salt thereof is reacted with a compound of formula (VIII) to form a compound of formula (IX) or a salt thereof or a salt of formula (XII) or a salt thereof.

Tässä reaktiossa käytetty liuotin voi olla mikä tahansa liuotin, kunhan se ei vaikuta haitallisesti reak-35 tioon. Sellaisina liuottimina voidaan mainita esimerkiksi 13 39480 aromaattiset hiilivedyt kuten bentseeni, tolueeni, ksylee-ni ja vastaavat; halogenoidut hiilivedyt kuten metyleeni-kloridi, kloroformi ja vastaavat; nitriilit kuten asetoni-triili ja vastaavat; eetterit kuten anisoli ja vastaavat; 5 esterit kuten etyyliasetaatti ja vastaavat, amidit kuten N,N-dimetyyliformamidi ja vastaavat; alkoholit kuten me-tanoli, etanoli, 2-propanoli ja vastaavat; jne. Näitä liuottimia voidaan käyttää yksin tai kahden tai useamman seoksena .The solvent used in this reaction may be any solvent as long as it does not adversely affect the reaction. As such solvents, for example, 13,39480 aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and the like can be mentioned; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and the like; nitriles such as acetone triil and the like; ethers such as anisole and the like; Esters such as ethyl acetate and the like, amides such as N, N-dimethylformamide and the like; alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol and the like; etc. These solvents may be used alone or as a mixture of two or more.

10 Käytetyn kaavan (VIII) mukaisen yhdisteen tai sen suolan määrä on vähintään ekvimolaarinen käytetyn kaavan (VII) mukaisen yhdisteen tai sen suolan tai kaavan (XI) mukaisen yhdisteen tai sen suolan määrän kanssa.The amount of the compound of formula (VIII) or a salt thereof used is at least equimolar with the amount of the compound of formula (VII) or a salt thereof or the compound of formula (XI) or a salt thereof used.

Edullisena kaavan (VIII) mukaisena yhdisteenä voi-15 daan mainita esimerkiksi dimetyylimetaanisulfonyyliimido-ditiokarbonaatti, 2-metaanisulfonyyli-imino-l,3-bentso-dioksoli ja vastaavat.As the preferred compound of formula (VIII), for example, dimethylmethanesulfonylimidodithiocarbonate, 2-methanesulfonylimino-1,3-benzodioxole and the like can be mentioned.

Vaikka reaktiolämpötila ja reaktioaika eivät ole kriittisiä ja niitä voidaan vaihdella mm. reagenssien 20 mukaan yllä mainittu reaktio voidaan suorittaa -10 - 150 °C:ssa reaktioajan ollessa 1 minuutista 24 tuntiin.Although the reaction temperature and reaction time are not critical and can be varied e.g. according to reagents 20, the above reaction can be carried out at -10 to 150 ° C for a reaction time of 1 minute to 24 hours.

Kaavan (IX) mukaista yhdistettä tai sen suolaa ja kaavan (XII) mukaista yhdistettä tai sen suolaa voidaan käyttää seuraavassa reaktiossa ilman eristystä.The compound of the formula (IX) or a salt thereof and the compound of the formula (XII) or a salt thereof can be used in the next reaction without isolation.

25 7) Kaavan (IX) mukaisen yhdisteen tai sen suolan tai kaavan (XII) mukaisen yhdisteen tai sen suolan annetaan reagoida kaavan (X) mukaisen yhdisteen tai sen suolan kanssa emäksen läsnä ollessa tai ilman emästä, jolloin muodostuu kaavan (II) mukainen yhdiste tai sen suola 30 tai kaavan (III) mukainen yhdiste tai sen suola.7) A compound of formula (IX) or a salt thereof or a compound of formula (XII) or a salt thereof is reacted with a compound of formula (X) or a salt thereof in the presence or absence of a base to form a compound of formula (II) or a salt thereof or a compound of formula (III) or a salt thereof.

Tässä reaktiossa käytetty liuotin voi olla mikä tahansa liuotin, kunhan se ei vaikuta haitallisesti reaktioon. Sellaisina liuottimina voidaan mainita esimerkiksi aromaattiset hiilivedyt kuten bentseeni, tolueeni, ksylee-35 ni ja vastaavat; halogenoidut hiilivedyt kuten metyleeni- 14 39480 kloridi, kloroformi ja vastaavat; nitriilit kuten aseto-nitriili ja vastaavat; eetterit kuten anisoli ja vastaavat; esterit kuten etyyliasetaatti ja vastaavat; amidit kuten N,N-dimetyyliformamidi Ν,Ν-dimetyyliasetamidi ja 5 vastaavat, sulfoksidit kuten dimetyylisulfoksidi ja vastaavat; alkoholit kuten metanoli, etanoli, 2-propanoli ja vastaavat; jne. Näitä liuottimia voidaan käyttää yksin tai kahden tai useamman seoksena.The solvent used in this reaction may be any solvent as long as it does not adversely affect the reaction. As such solvents, for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and the like can be mentioned; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and the like; nitriles such as aceto-nitrile and the like; ethers such as anisole and the like; esters such as ethyl acetate and the like; amides such as N, N-dimethylformamide Ν, Ν-dimethylacetamide and the like, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and the like; alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol and the like; etc. These solvents may be used alone or as a mixture of two or more.

Yllä mainitussa reaktiossa käytettynä emäksenä voi-10 daan mainita esimerkiksi epäorgaaniset emäkset kuten natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti ja vastaavat, sekä orgaaniset emäkset kuten kaliumasetaatti, trietyyliamiini, tetrametyyliguanidiini ja vastaavat.As the base used in the above reaction, for example, inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate and the like, and organic bases such as potassium acetate, triethylamine, tetramethylguanidine and the like can be mentioned.

Käytetyn kaavan (X) mukaisen yhdisteen tai sen suo-15 lan määrä on vähintään ekvimolaarinen käytetyn kaavan (IX) mukaisen yhdisteen tai sen suolan tai kaavan (XII) mukaisen yhdisteen tai sen suolan määrän kanssa.The amount of the compound of the formula (X) or a salt thereof used is at least equimolar with the amount of the compound of the formula (IX) or a salt thereof or the compound of the formula (XII) or a salt thereof used.

Vaikka reaktiolämpötila ja reaktioaika eivät ole kriittisiä ja niitä voidaan vaihdella mm. reagenssien mu-20 kaan yllä mainittu reaktio voidaan suorittaa 20 - 150 °C:ssa reaktioajan ollessa 30 minuutista 24 tuntiin.Although the reaction temperature and reaction time are not critical and can be varied e.g. according to the reagents, the above reaction can be carried out at 20 to 150 ° C for a reaction time of 30 minutes to 24 hours.

Siten saatu kaavan (II) mukainen yhdiste tai sen suola tai kaavan (III) mukainen yhdiste tai sen suola voidaan helposti eristää ja ottaa talteen tavanomaisella me-25 netelmällä, kuten uudelleenkiteytyksellä, konsentroimalla, uutolla, optisella resoluutiolla, pylväskromatografiällä tai vastaavalla.The compound of the formula (II) or a salt thereof or the compound of the formula (III) or a salt thereof thus obtained can be easily isolated and recovered by a conventional method such as recrystallization, concentration, extraction, optical resolution, column chromatography or the like.

Kaavan (II) mukaisen yhdisteen suola tai kaavan (III) mukaisen yhdisteen suola voidaan helposti saada va-30 paasta yhdisteestä minkä tahansa tavallisen menetelmän mukaisesti.A salt of a compound of formula (II) or a salt of a compound of formula (III) may be readily obtained from the free compound according to any conventional method.

Kaavan (I) mukaisen amiinijohdannaisen ja sen suolan farmakologisia ominaisuuksia kuvataan seuraavassa.The pharmacological properties of the amine derivative of the formula (I) and its salt are described below.

Tutkitut yhdisteet: is 39480 -, ,_η NSO_CH„Compounds tested: is 39480 -,, _η NSO_CH „

R\ XX li j^oHR \ XX li j ^ oH

NCH_-^O^CH-SCH_CH-NCNCH_CH CH3 2 2 2 2H H 2 5 10 r3 R xu _ nro____NCH _- ^ O ^ CH-SCH_CH-NCNCH_CH CH3 2 2 2 2H H 2 5 10 r3 R Xu _ no____

1 H -<O>-0H1 H - <O> -0H

η(5 /NHSO-CH-η (5 / NHSO-CH-

Keksinnön 2 h /—\ Δ J2 h / - \ Δ J of the invention

mukaisesti —/Q > valmiste- \—/ tut yhdis- --- teet _ 3 H -/(0/- C°Nh2 20 4 CH3 )—\according to - / Q> preparation \ - / tut compounds --- 3 H - / (0 / - C ° Nh2 20 4 CH3) - \

Vertailu- ~\^~VComparative ~ \ ^ ~ V

yhdisteet ---compounds ---

25 5* CH3 ^5)-OH25 5 * CH 3 ^ 5) -OH

* Tunnettu FI-patenttihakemuksesta 834143.* Known from FI patent application 834143.

30 I Ruuansulatushaponeritystä inhiboiva vaikutus (py-35 lorusligaatiomenetelmä) i ie 3 9 4 80 Tämä vaikutus mitattiin H. Shayn et ai. menetelmällä, joka on kuvattu julkaisussa Gastroenterology, 5, 43 (1945). Kuuden tai seitsemän Wistar -rotan (uros, 190 -230 g) ryhmiä pidettiin paastolla 24 tuntia, minkä jälkeen 5 kunkin rotan pylorus ligatoitiin eetterianestesiassa. Tutkittavia yhdisteitä annettiin intraduodenaalisesti ligaa-tion jälkeen. Sen jälkeen rotille suoritettiin keliorafia ja 25 mg/kg histamiinia annettiin heti subkutaanisesti selkään. 3 tunnin kuluttua mahansuu ligatoitiin ja maha-10 laukku poistettiin. Ruuansulatusneste kerättiin sentrifu- goinnilla ja sen kokonaismäärä mitattiin. 1 ml:n näyte ruuansulatusnestettä titrattiin 0,1 N natriumhydroksidin vesiliuoksella pH-arvoon 7,0. Annettaessa tutkittavaa yhdistettä yhdiste liuotettiin dimetyylisulfoksidiin (DMSO) 15 ja laimennettiin sitten tislatulla vedellä niin, että saatiin 0,25-%:inen DMSOrn vesiliuos, joka sisälsi tutkittavaa yhdistettä. Kontrolliryhmälle annettiin 0,25 %:sta DMSOrn vesiliuosta, joka ei sisältänyt tutkittavaa yhdistettä .30 I Inhibitory effect on digestive acid secretion (py-35 lorous ligation method) i ie 3 4 4 80 This effect was measured by H. Shayn et al. by the method described in Gastroenterology, 5, 43 (1945). Groups of six or seven Wistar rats (male, 190-230 g) were fasted for 24 hours, after which the pylorus of each rat was ligated under ether anesthesia. Test compounds were administered intraduodenally after ligation. The rats were then subjected to chelation and 25 mg / kg of histamine was immediately administered subcutaneously in the back. After 3 hours, the stomach was ligated and the gastric bag was removed. The digestive fluid was collected by centrifugation and its total amount was measured. A 1 ml sample of the digestive fluid was titrated with 0.1 N aqueous sodium hydroxide to pH 7.0. Upon administration of the test compound, the compound was dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) and then diluted with distilled water to give a 0.25% aqueous solution of DMSO containing the test compound. The control group was given a 0.25% aqueous solution of DMSO containing no test compound.

20 Ruuansulatushaponeritystä inhiboiva vaikutus laskettiin seuraavasta yhtälöstä: / Kontrolli- \ _ / Lääkettä saa- \20 The inhibitory effect on gastrointestinal acid secretion was calculated from the following equation: / Control \ _ / Drug-

1 ryhmän J 1 neen ryhmän JGroup 1 J Group 1 J

25 Ruuansulatus- \hapontuottc/ \^hapontuotto^/ haponerityksen = - x 100 inhibitio (Z) Kontrolliryhmän hapontuotto25 Digestive \ acid production / \ ^ acid production ^ / inhibition of acid secretion = - x 100 (Z) Acid production of the control group

Saadut tulokset esitetään taulukossa 1.The results obtained are shown in Table 1.

η η λ π η 17 ' ' ϋη η λ π η 17 '' ϋ

Taulukko 1table 1

Tutkittavan yhdisteen Annos xnhibitio nrn__(mg/kg)__(%_)_ χ 0,625 67,6** 1,25 82,2** 5 2 1,25 51,3* 3 1,25 54,2* 4 1,25 30,6 5 5,0 32,7 10__7__1_Test compound Dose xnhibit nrn __ (mg / kg) __ (% _) _ χ 0.625 67.6 ** 1.25 82.2 ** 5 2 1.25 51.3 * 3 1.25 54.2 * 4 1 .25 30.6 5 5.0 32.7 10__7__1_

Huom: ** p < 0,01 *p<0,05 II Akuutti myrkyllisyysNote: ** p <0.01 * p <0.05 II Acute toxicity

Tutkittavaa yhdistettä annettiin ICR-hiirille (uros, 27 - 30 g) suonensisäisesti ja LDS0-arvo laskettiin 15 ylös-alas -menetelmällä.The test compound was administered intravenously to ICR mice (male, 27-30 g) and the LDS0 value was calculated by the up-down method.

Saadut tulokset esitetään taulukossa 2.The results obtained are shown in Table 2.

Taulukko 2Table 2

Tutkittavan yhdisteen ^D50 nro (mg/kg) 20__ 1 100,0 2 129,8 3 151,0 25 4 85,4 5 90,7Test compound ^ D50 No. (mg / kg) 20__ 1100.0 2 129.8 3 151.0 25 4 85.4 5 90.7

Kuten taulukosta 1 ja taulukosta 2 käy ilmi, kaavan 30 (I) mukaisilla amiinijohdannaisilla ja niiden suoloilla on erinomainen inhiboiva vaikutus ruuansulatushapon eritykseen ja niin ollen erinomainen mahahaavanvastainen vaikutus, niiden myrkyllisyys on alhainen ja niillä on siksi suurempi turvallisuusmarginaali. Lisäksi niiden stabili-35 teetti on erinomainen.As can be seen from Table 1 and Table 2, the amine derivatives of formula (I) and their salts have an excellent inhibitory effect on digestive acid secretion and thus an excellent gastric ulcer effect, have low toxicity and therefore a higher safety margin. In addition, their stable-35 thesis is excellent.

ie 8948089480 BC

Mahahaavan vastainen kaavan (I) mukaista amiinijohdannaista tai sen suolaa sisältävä aine voidaan valmistaa eri muodoissa kuten tabletteina, kovina kapseleina, peh-meinä kapseleina, rakeina, jauheina, pieninä rakeina, pil-5 lereinä, trokeina, öljyinä, peräpuikkoina, injektioina, suspensioina, emulsioina, tippoina, siirappeina ja vastaavina tavanomaisten menetelmien mukaisesti. Ne voidaan antaa joko oraalisesti tai parenteraalisesti ja erityisesti oraalinen annostus on edullinen.The antiulcer agent containing the amine derivative of the formula (I) or a salt thereof can be prepared in various forms such as tablets, hard capsules, soft capsules, granules, powders, small granules, pills, troches, oils, suppositories, injections, suspensions, as emulsions, drops, syrups and the like according to conventional methods. They can be administered either orally or parenterally, and in particular oral administration is preferred.

10 Ne voidaan formuloida erilaisiksi muodoiksi, jotka sopivat oraaliseen tai parenteraaliseen käyttöön, käyttäen farmaseuttisesti hyväksyttäviä myrkyttömiä lisäaineita, joita tavallisesti käytetään, kuten täyteaineita, sideaineita, voiteluaineita, hajottimia, peräpuikkopohjia ja 15 muita vastaavia. Tarpeen mukaan voidaan käyttää muitakin lisäaineita kuten isotonisuuden säätöainetta, stabilointiainetta, dispergointlainetta, antioksidanttia, väriä, makuainetta, puskuria ja muita vastaavia.They can be formulated into various forms suitable for oral or parenteral use using pharmaceutically acceptable non-toxic additives commonly used, such as fillers, binders, lubricants, disintegrants, suppository bases and the like. Other additives such as an isotonicity adjusting agent, a stabilizer, a dispersant, an antioxidant, a colorant, a flavoring agent, a buffer and the like can be used as needed.

Yllä mainitut muodot voivat sisältää muita hoidon 20 kannalta hyödyllisiä lääkkeitä.The above forms may contain other drugs useful in therapy.

Kaavan (I) mukaista amiinijohdannaista tai sen suolaa voidaan antaa oraalisesti tai parenteraalisesti, yleensä 1 Mg/kg - 10 mg/kg annos päivässä aikuiselle 1-4 osassa. Annostusta ja antoaikoja voidaan luonnollisesti 25 vaihdella antotavan ja potilaiden oireiden mukaan.The amine derivative of formula (I) or a salt thereof may be administered orally or parenterally, generally in a dose of 1 Mg / kg to 10 mg / kg per day to an adult in 1 to 4 parts. The dosage and timing of administration may, of course, be varied depending upon the route of administration and the symptoms of the patients.

Seuraavat referenssiesimerkkeihin, esimerkkeihin ja valmiste-esiroerkkeihin, joita ei ole tarkoitettu rajoittamaan vaan kuvaamaan.The following are reference examples, examples, and preparation precursors, which are not intended to be limiting but to illustrate.

Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettäviä läh-30 töaineita voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavissa refe- renssiesimerkeissä esitetyllä tavalla. Keksinnön mukaista menetelmää valaistaan referenssimerkkejä seuraavien esimerkkien avulla.The starting materials used in the process according to the invention can be prepared, for example, as described in the following reference examples. The method according to the invention is illustrated by the following examples.

Liuottimien seossuhteet on ilmoitettu tilavuussuh-35 teinä, ellei toisin mainita.Mixture ratios of solvents are reported as volume ratios unless otherwise indicated.

19 3948019 39480

Pylväskromatografiän kantajana käytettiin silika-geeliä (Kieselgel 60, Art. 7734; valmistaja Merck Co.).Silica gel (Kieselgel 60, Art. 7734; manufactured by Merck Co.) was used as a support for column chromatography.

Referenssiesimerkki 1 267 g difenyylikarbonaattia ja 298 g fosforipenta-5 kloridia saatettiin reagoimaan 160 °C:ssa 15 tuntia tislaten pois reaktiossa syntyvä fosforioksikloridi. Reaktion päätyttyä fosforioksikloridi ja fosforipentakloridijäämä poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa, jolloin saatiin dikloori-difenoksimetaania. Siihen lisättiin 600 10 ml vedetöntä etyyliasetaattia ja 148 g metaanisulfonamidia ja seosta palautusjäähdytettiin 8 tuntia. Jäähtymisen jälkeen seokseen lisättiin 1 litra n-heksaania ja kertyneet kiteet kerättiin suodattamalla. Kiteet pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 179 g (saanto: 49 %) difenyy-15 limetaanisulfonyyli-imidokarbonaattia, jonka sulamispiste oli 124 - 125,5 °C.Reference Example 1,267 g of diphenyl carbonate and 298 g of phosphorus penta-5 chloride were reacted at 160 ° C for 15 hours by distilling off the phosphorus oxychloride formed in the reaction. After completion of the reaction, phosphorus oxychloride and residual phosphorus pentachloride were removed by distillation under reduced pressure to give dichlorodiphenoxymethane. 600 ml of anhydrous ethyl acetate and 148 g of methanesulfonamide were added thereto, and the mixture was refluxed for 8 hours. After cooling, 1 liter of n-hexane was added to the mixture, and the collected crystals were collected by filtration. The crystals were washed with water and dried to give 179 g (yield: 49%) of diphenyl-15-methanesulfonylimidocarbonate, m.p. 124-125.5 ° C.

Referenssiesimerkki 2 53,4 g metaanisulfoniamidia, 89,4 g 2,2-dikloori- 1,3-bentsodioksolia ja 400 ml vedetöntä etyyliasetaattia 20 kuumennettiin palautusjäähdyttäen 7 tuntia. Jäähtymisen jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Näin saatuun jäämään lisättiin 200 ml bentseeniä ja seosta palautus jäähdytettiin 10 minuuttia ja jäähdytettiin sitten hitaasti huoneenlämpöön sekoittaen. Kertyneet kiteet ke-25 rättiin suodattamalla ja pestiin bentseenillä, vedellä ja 2-propanolilla tässä järjestyksessä, jolloin saatiin 83 g (saanto: 83 %) 2-metaanisulfonyyli-iminol,3-bentsodioksolia .Reference Example 2 53.4 g of methanesulfonamide, 89.4 g of 2,2-dichloro-1,3-benzodioxole and 400 ml of anhydrous ethyl acetate were heated under reflux for 7 hours. After cooling, the solvent was removed by distillation under reduced pressure. To the residue thus obtained was added 200 ml of benzene, and the mixture was refluxed for 10 minutes and then slowly cooled to room temperature with stirring. The collected crystals were collected by filtration and washed with benzene, water and 2-propanol, respectively, to give 83 g (yield: 83%) of 2-methanesulfonyliminool, 3-benzodioxole.

Sulamispiste: 161 - 163 °C (uudelleenkiteytetty 30 etyyliasetaatista)Melting point: 161-163 ° C (recrystallized from 30 ethyl acetate)

Referenssiesimerkki 3 (1) 23,5 g 2,2,2-trikloorietyylikloroformaattia lisättiin tipoittain 140 ml:aan metyleenikloridiliuosta, joka sisälsi 14,1 g 5-N-metyyliaminometyyli-2-furaanime-35 tanolia ja 8,9 ml pyridiiniä, 4-5 °C:ssa 60 minuutin ku- 20 39480 luessa ja seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 30 minuuttia. Reaktioseos lisättiin 100 ml:aan vettä. Orgaaninen kerros erotettiin ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla alipainees-5 sa ja siten saatu jäämä puhdistettiin pylväskromatografi-sesti (eluentti: bentseeni : etyyliasetaatti = 2 : 1) , jolloin saatiin 16,4 g (saanto: 50 %) öljyistä 5-[N-metyy-li-N-(2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli)aminometyyli]-2-furaanimetanolia.Reference Example 3 (1) 23.5 g of 2,2,2-trichloroethyl chloroformate were added dropwise to 140 ml of a methylene chloride solution containing 14.1 g of 5-N-methylaminomethyl-2-furanimine-35-ethanol and 8.9 ml of pyridine, 4 At -5 ° C for 60 minutes while reading and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. The reaction mixture was added to 100 ml of water. The organic layer was separated and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was removed by distillation under reduced pressure, and the residue thus obtained was purified by column chromatography (eluent: benzene: ethyl acetate = 2: 1) to give 16.4 g (yield: 50%) of oils from 5- [N-methyl-N - (2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) aminomethyl] -2-furanmethanol.

10 NMR (CDC1,) <\-arvo: 2,15 (1H, bs), 3,00 (3H, s) , 4,47 (2H, s) , 4,55 (2H, s), 4,76 (2H, s), 6,21 (2H, S) (2) 7,26 g N-kloorisukkinimidia liuotettiin 100 ml:aan metyleenikloridia. Siihen lisättiin tipoittain 4,18 15 ml dimetyylisulfidia 5-10 °C:ssa. Seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 30 minuuttia. Siihen lisättiin tipoittain 30 ml metyleenikloridiliuosta, joka sisälsi 16,4 g5-[N-metyyli-N-(2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli)aminome-tyyli]-2-furaanimetanolia, 5-10 °C:ssa 20 minuutin aika-20 na ja sekoitettiin samassa lämpötilassa 1 tunti. Reaktio-seos lisättiin 100 ml:aan jäävettä. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla.NMR (CDCl 3) δ value: 2.15 (1H, bs), 3.00 (3H, s), 4.47 (2H, s), 4.55 (2H, s), 4.76 (2H, s), 6.21 (2H, S) (2) 7.26 g of N-chlorosuccinimide were dissolved in 100 ml of methylene chloride. To this was added dropwise 4.18 ml of dimethyl sulfide at 5-10 ° C. The mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. To this was added dropwise 30 ml of a methylene chloride solution containing 16.4 g of 5- [N-methyl-N- (2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) aminomethyl] -2-furanmethanol at 5-10 ° C for 20 minutes. 20 na and stirred at the same temperature for 1 hour. The reaction mixture was added to 100 ml of ice water. The organic layer was separated, washed with saturated aqueous sodium chloride solution and dried over anhydrous magnesium sulfate.

Erikseen lisättiin 20,0 g 28 paino-%:ista natrium-25 metoksidin metanoliliuosta tipoittain 15 ml:aan metanoli-liuosta, joka sisälsi 5,88 g 2-aminoetaanitiolihydroklori-dia, jäällä jäähdytettynä typpi-ilmakehässä. Sitten yllä saatu kuivattu orgaaninen kerros lisättiin siihen tipoittain 5-10 °C:ssa 20 minuutin kuluessa. Seoksen lämpötila 30 kohotettiin hitaasti huoneenlämpöön sekoittaen 30 minuutin ajan. Reaktioseos lisättiin 100 ml:aan jäävettä ja orgaaninen kerros erotettiin. Sitten orgaaniseen kerrokseen lisättiin 70 ml vettä ja seoksen pH säädettiin arvoon 1,5 6 N suolahapolla. Orgaaninen faasi erotettiin ja liuotin 35 poistettiin tislaamalla alipaineessa. Siten saatu jäämä 21 39480 liuotettiin 100 millilitraan vettä. Saatu vesiliuos pestiin etyyliasetaatilla ja vesipitoisen kerroksen pH säädettiin arvoon 11 5 N natriumhydroksidin vesiliuoksella ja uutettiin sitten 150 ml:11a etyyliasetaattia. Uute pestiin 5 natriumhydroksidin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa, jolloin saatiin 15,6 g (saanto: 80 %) öljyistä 2-[[5-[N-metyyli-N-(2,2,2-trikloo-rietoksikarbonyyli) ami noine tyyli ] -2-furyyli]metyylitio] -10 etyyliamiinia.Separately, 20.0 g of a 28% by weight methanolic solution of sodium 25 methoxide was added dropwise to 15 ml of a methanol solution containing 5.88 g of 2-aminoethanethiol hydrochloride under ice-cooling under a nitrogen atmosphere. The dried organic layer obtained above was then added dropwise at 5-10 ° C over 20 minutes. The temperature of the mixture was slowly raised to room temperature with stirring for 30 minutes. The reaction mixture was added to 100 ml of ice water, and the organic layer was separated. Then, 70 ml of water was added to the organic layer, and the pH of the mixture was adjusted to 1.5 with 6 N hydrochloric acid. The organic phase was separated and the solvent 35 was removed by distillation under reduced pressure. The residue thus obtained, 21,39480, was dissolved in 100 ml of water. The resulting aqueous solution was washed with ethyl acetate, and the pH of the aqueous layer was adjusted to 11 with 5 N aqueous sodium hydroxide solution, and then extracted with 150 ml of ethyl acetate. The extract was washed with saturated aqueous sodium hydroxide solution and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was removed by distillation under reduced pressure to give 15.6 g (yield: 80%) of oils from 2 - [[5- [N-methyl-N- (2,2,2-trichloro). -tetoxycarbonyl) amino] -2-furyl] methylthio] -10 ethylamine.

NMR (CDClj) δ-arvo: 1,45 (2H, s), 2,45-2,95 (4H, m), 3,01 (3H, s), 3,68 (2H, s), 4,47 (2H, s), 4,77 (2H, s), 6,16 (2H, m) 3) 13,8 g difenyylimetaanisulfonyyli-imidokarbonaa-15 ttia liuotettiin 50 ml:aan asetonitriiliä. Siihen lisättiin jäällä jäähdyttäen 17,7 g 2-[[5-[N-metyyli-N-(2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli) aminometyyli] -2-furyyli]metyyli-tio]etyyliamiinia ja seosta sekoitettiin 10 minuuttia. Sitten siihen lisättiin 10,9 g DL-oktopamiinia, 2,3 g ka-20 liumasetaattia, 10 ml 2-propanolia ja 16,5 ml trietyy- liamiinia ja seosta palautusjäähdytettiin 2 tuntia. Jäähtymisen jälkeen siihen lisättiin 180 ml vettä ja 180 ml etyyliasetaattia ja orgaaninen kerros erotettiin. Orgaaninen kerros pestiin 1 N suolahapolla ja natriumhydroksidin 25 kyllästetyllä vesiliuoksella tässä järjestyksessä. Sitten liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Siten saatu jäämä puhdistettiin pylväskromatografisesti (eluentti: bentseeni : etyyliasetaatti =1 : 3), jolloin saatiin 26,9 g (saanto: 90 %) öljyistä N-[2-hydroksi-2-(4-hydrok-. 30 sifenyyli)etyyl]-N'-metaanisulfonyyli-N"-[2-[[5-[N-metyy li-N- (2 , 2,2-trikloorietoksikarbonyyli)aminometyyli]-2-fu-ryy1i]metyy1it io]etyy1i]guanidi inia.NMR (CDCl 3) δ value: 1.45 (2H, s), 2.45-2.95 (4H, m), 3.01 (3H, s), 3.68 (2H, s), 4, 47 (2H, s), 4.77 (2H, s), 6.16 (2H, m) 3) 13.8 g of diphenylmethanesulfonylimidocarbonate were dissolved in 50 ml of acetonitrile. 17.7 g of 2 - [[5- [N-methyl-N- (2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) aminomethyl] -2-furyl] methylthio] ethylamine were added thereto under ice-cooling, and the mixture was stirred for 10 minutes. 10.9 g of DL-octopamine, 2.3 g of potassium acetate, 10 ml of 2-propanol and 16.5 ml of triethylamine were then added thereto, and the mixture was refluxed for 2 hours. After cooling, 180 ml of water and 180 ml of ethyl acetate were added thereto, and the organic layer was separated. The organic layer was washed with 1N hydrochloric acid and saturated aqueous sodium hydroxide solution, respectively. The solvent was then removed by distillation under reduced pressure. The residue thus obtained was purified by column chromatography (eluent: benzene: ethyl acetate = 1: 3) to give 26.9 g (yield: 90%) of oils from N- [2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) ethyl]. -N'-Methanesulfonyl-N "- [2 - [[5- [N-methyl-N- (2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) aminomethyl] -2-furyl] methyl] ethyl] guanidine.

NMR (CDC13) δ-arvo: 2,45-2,85 (2H, m), 2,84 (3H, s), 2,98 (3H, s), 35 3,10-3,60 (4H, m), 3,67 (2H, s), 4,43 (2H, s), 4,55-4,95 22 39480 (1H, m), 4,72 (2H, s), 6,17 (2H, s), 6,77, 7,13 (4H, ABq, J=8, 2HZ)NMR (CDCl 3) δ: 2.45-2.85 (2H, m), 2.84 (3H, s), 2.98 (3H, s), δ 3.10-3.60 (4H, m), 3.67 (2H, s), 4.43 (2H, s), 4.55-4.95 22,39480 (1H, m), 4.72 (2H, s), 6.17 (2H , s), 6.77, 7.13 (4H, ABq, J = 8.2 Hz)

Seuraavat yhdisteet saatiin samaan tapaan.The following compounds were obtained in a similar manner.

N-[2-(4-karbamoyy1i fenyy1i)-2-hydroks i etyy1i]-N'-5 metaanisulfonyyli-N"-[2-[ [5-[N-metyyli-N-(2,2,2-trikloori- etoksikarbonyyli)aminometyyli]-2-furyyli]metyylitio]etyy-li]guanidiini N- [ 2-hydroksi-2- (3-metaanisulfonyyliamino) fenyyli)-etyyli]-N'-metaanisulfonyyli-N"-[2-( [5-[N-metyyli-N-(2,2,2 10 trikloorietoksikarbonyyli) aminometyyli ] -2-furyyli]metyyli- tio)etyyli]guanidiiniN- [2- (4-carbamoylphenyl) -2-hydroxyethyl] -N'-5 methanesulfonyl-N "- [2 - [[5- [N-methyl-N- (2,2,2-trichloro - ethoxycarbonyl) aminomethyl] -2-furyl] methylthio] ethyl] guanidine N- [2-hydroxy-2- (3-methanesulfonylamino) phenyl) ethyl] -N'-methanesulfonyl-N "- [2 - ([ 5- [N-methyl-N- (2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) aminomethyl] -2-furyl] methylthio) ethyl] guanidine

Referenssiesimerkki 4 (1) 42,6 g 2-metaanisulfonyyli-imino-l,3-bentsodi-oksolia suspendoitiin 126 ml:aan metyleenikloridia. Siihen 15 lisättiin tipoittain 31,4 g 2-[(2-furyyli)metyylitio]etyy-liamiinia 10 - 15 °C:ssa. Seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 30 minuuttia. Reaktioseokseen sekoitettiin 250 ml bentseeniä ja syntyvää seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 30 minuuttia. Kertyneet kiteet kerättiin suodat-20 tamalla jolloin saatiin 65,6 g (saanto 80 %) N-[2-[(2-furyyli)metyylitiö]etyyli]-0-(2-hydroksifenyyli)-N' -metaanisulfonyyli-isoureaa.Reference Example 4 (1) 42.6 g of 2-methanesulfonylimino-1,3-benzodioxole were suspended in 126 ml of methylene chloride. To this was added dropwise 31.4 g of 2 - [(2-furyl) methylthio] ethylamine at 10-15 ° C. The mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. The reaction mixture was stirred with 250 ml of benzene, and the resulting mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. The collected crystals were collected by filtration to give 65.6 g (yield 80%) of N- [2 - [(2-furyl) methylthio] ethyl] -O- (2-hydroxyphenyl) -N'-methanesulfonyl isourea.

Sulamispiste: 110 - 111,5 °C (uudelleenkiteytetty etyyliasetaatista) 25 NMR (CDClj) δ-arvo: 2,76 (2H, s), 2,88 (3H, s), 3,35-3,85 (2H, m), 3,75 (2H, s), 6,24 (2H, m), 6,75-7,25 (4H, m), 7,31 (1H, m) (2) 50 ml:aan asetonitriiliä lisättiin 5,0 g N-[2-[-(2-furyyli)metyylitio]etyyli]-0-(2-hydroksifenyyli)-N' - 30 metaanisulfonyyli-isoureaa, 2,9 g DL-oktopamiinia ja 660 mg kaliumasetaattia. Seosta palautusjäähdytettiin 50 minuuttia. Sitten seos jäähdytettiin ja sen jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Siten saatuun jäämään lisättiin 50 ml etyyliasetaattia ja 30 ml vettä. Seo-35 ksen pH säädettiin arvoon 2,0 N suolahapolla. Orgaaninen 23 3 9 480 kerros erotettiin, pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa.Melting point: 110-111.5 ° C (recrystallized from ethyl acetate) δ NMR (CDCl 3) δ value: 2.76 (2H, s), 2.88 (3H, s), 3.35-3.85 (2H, m), 3.75 (2H, s), 6.24 (2H, m), 6.75-7.25 (4H, m), 7.31 (1H, m) (2) in 50 ml of acetonitrile 5.0 g of N- [2 - [- (2-furyl) methylthio] ethyl] -O- (2-hydroxyphenyl) -N '- 30-methanesulfonyl isourea, 2.9 g of DL-octopamine and 660 mg of potassium acetate were added. The mixture was refluxed for 50 minutes. The mixture was then cooled, and then the solvent was removed by distillation under reduced pressure. To the residue thus obtained were added 50 ml of ethyl acetate and 30 ml of water. The pH of the mixture was adjusted to 2.0 with hydrochloric acid. The organic layer was separated, washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was removed by distillation under reduced pressure.

Siten saatu jäämä puhdistettiin pylväskromatografisesti 5 (eluentti: bentseeni : etyyliasetaatti =2 : 3), jolloin saatiin 2,8 g (saanto: 51 %) N-[2-[(2-furyyli)metyyli tkö] etyyli ] -N,-[2-hydroksi-2-(4-hydroksifenyyli)etyyli]-N"-metaanisulfonyyli-guanidiinia, jonka sulamispiste oli 109 - 112,5 °C (uudelleenkiteytetty etyyliasetaatista) 10 NMR (d6-DMSO) 6-arvo: 2,57 (2H, m), 2,75 (3H, s), 3,10-3,50 (4H, m), 3,80 (2H, s), 4,50-4,90 (1H, m), 6,34 (2H, s), 6,74, 7,20 (4H, ABq, J=8,3Hz), 7,55 (1H, s)The residue thus obtained was purified by column chromatography (eluent: benzene: ethyl acetate = 2: 3) to give 2.8 g (yield: 51%) of N- [2 - [(2-furyl) methyl] ethyl] -N, - [2-Hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) ethyl] -N "-methanesulfonyl-guanidine, m.p. 109-112.5 ° C (recrystallized from ethyl acetate) 10 NMR (d 6 -DMSO) δ value: 2.57 (2H, m), 2.75 (3H, s), 3.10-3.50 (4H, m), 3.80 (2H, s), 4.50-4.90 (1H, m), 6.34 (2H, s), 6.74, 7.20 (4H, ABq, J = 8.3 Hz), 7.55 (1H, s)

15 N-[2-[(2-furyyli)metyylitiojetyyli]-N'-[2-hydroksi- 2- [ 3- (metaanisulfonyyliamino) fenyyli]etyyli] -N"-metaani-sulfonyyli-guanidiini NMR (CDC13) δ-arvo: 2,45-2,80 (2H, m), 2,83 (3H, s), 2,93 (3H, s), 20 3,05-3,65 (4H, m), 3,68 (2H, s), 4,65-5,05 (1H, m), 6,21 (2H, m), 7,00-7,50 (5H, m) N- [ 2- (4 -karbamoyy 1 i f enyy 1 i) -2 -hydroks ietyy 1 i ] -N' -[2-[ (2-furyyli)metyylitiojetyyli]-N"-metaanisulfonyyligua-nidiini 2 5 NMR (d6-DMSO) δ-arvo: 2,44-2,56 (2H, m), 2,74 (3H, s), 3,10-3,50 (4H, m), 3,79 (2H, S), 4,70-4,94 (1H, m), 6,26-6,41 (2H, m), 7,55 (1H, m), 7,44, 7,87 (4H, ABq, J=8,3Hz)N- [2 - [(2-furyl) methylthioethyl] -N '- [2-hydroxy-2- [3- (methanesulfonylamino) phenyl] ethyl] -N "-methanesulfonyl-guanidine NMR (CDCl 3) δ- value: 2.45-2.80 (2H, m), 2.83 (3H, s), 2.93 (3H, s), 3.05-3.65 (4H, m), 3.68 (2H, s), 4.65-5.05 (1H, m), 6.21 (2H, m), 7.00-7.50 (5H, m) N- [2- (4-carbamoyl) if 1 -2) -hydroxyethyl] -N '- [2 - [(2-furyl) methylthioethyl] -N "-methanesulfonylguanidine 2 NMR (d 6 -DMSO) δ value: 2.44 -2.56 (2H, m), 2.74 (3H, s), 3.10-3.50 (4H, m), 3.79 (2H, S), 4.70-4.94 (1H) , m), 6.26-6.41 (2H, m), 7.55 (1H, m), 7.44, 7.87 (4H, ABq, J = 8.3 Hz)

Referenssiesimerkki 5 30 (1) 45,2 g triklooriasetyylikloridia lisättiin ti- poittain 150 ml:aan metyleenikloridiliuosta,joka sisälsi 15,3 g 5-N-metyyliaminometyyli-2-furaanimetanolia ja 36,1 ml trietyyliamiinia -30 - -20 °C:ssa 1 tunnin kuluessa. Seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 30 minuuttia.Reference Example 5 (1) 45.2 g of trichloroacetyl chloride was added dropwise to 150 ml of a methylene chloride solution containing 15.3 g of 5-N-methylaminomethyl-2-furanmethanol and 36.1 ml of triethylamine at -30 to -20 ° C: within 1 hour. The mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes.

35 Reaktioseos lisättiin 100 ml:aan jäävettä. Orgaaninen ker- 24 39480 ros erotettiin ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla.The reaction mixture was added to 100 ml of ice water. The organic layer was separated and dried over anhydrous magnesium sulfate.

Siten saatu liuos lisättiin 28 ml:aan etikkahappo-liuosta, joka sisälsi 18,4 g 2-aminoetaanitiolihydroklo-5 ridia huoneenlämmössä. Seosta palautusjäähdytettiin 5 tuntia. Reaktioseos lisättiin 150 ml:aan jäävettä. Syntyvän seoksen pH säädettiin arvoon 9,5 natriumhydroksidin 5 N vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaa-tilla. Syntyvään liuokseen lisättiin tipoittain 200 ml 10 etanoliliuosta, joka sisälsi 9,72 g vedetöntä oksaalihap poa. Metyleenikloridi poistettiin tislaamalla ilmekehän paineessa. Kertyneet kiteet kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin 30,1 g (saanto: 64 %) 2-[[5-[N-metyylitio-N-(triklooriasetyyli)aminometyyli]-2-furyyli]metyylitio]-15 etyyliamiinioksalaattia (1 : 1).The solution thus obtained was added to 28 ml of an acetic acid solution containing 18.4 g of 2-aminoethanethiol hydrochloride at room temperature. The mixture was refluxed for 5 hours. The reaction mixture was added to 150 ml of ice water. The resulting mixture was adjusted to pH 9.5 with 5 N aqueous sodium hydroxide solution and dried over anhydrous sodium sulfate. To the resulting solution was added dropwise 200 ml of an ethanolic solution containing 9.72 g of anhydrous oxalic acid. Methylene chloride was removed by distillation at atmospheric pressure. The collected crystals were collected by filtration to give 30.1 g (yield: 64%) of 2 - [[5- [N-methylthio-N- (trichloroacetyl) aminomethyl] -2-furyl] methylthio] -15 ethylamine oxalate (1: 1). .

Sulamispiste 138 - 139,5 °C (uudelleenkiteytetty etyyliasetaatista) NMR (dft-DMS0) δ-arvo: 2,40-3,30 (4H, m), 3,23 (3H, s), 3,81 (2H, s), 4,68 20 (2H, s), 6,32 (2H, S) (2) 43,6 g 2-[[5-(N-metyylitio-N-(triklooriasetyyli) aminometyyli]-2-furyyli]metyylitio] etyyliamiinioksalaattia (1 : 1) lisättiin 180 ml:aan metyleenikloridia ja 250 ml:aan vettä. Siihen lisättiin tipoittain 38 ml kaliumhyd-25 roksidin 5 N vesiliuosta 10 - 15 °C:ssa ja liuotettiin. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin natriumhydroksidin 10-%:isella vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömällä nat-riumsulfaatilla.Melting point 138-139.5 ° C (recrystallized from ethyl acetate) NMR (dft-DMSO) δ value: 2.40-3.30 (4H, m), 3.23 (3H, s), 3.81 (2H, s), 4.68 2 (2H, s), 6.32 (2H, S) (2) 43.6 g 2 - [[5- (N-methylthio-N- (trichloroacetyl) aminomethyl] -2-furyl ] methylthio] ethylamine oxalate (1: 1) was added to 180 ml of methylene chloride and 250 ml of water, 38 ml of a 5 N aqueous solution of potassium hydroxide at 10-15 ° C was added dropwise and dissolved, and the organic layer was separated, washed with sodium hydroxide 10% aqueous solution and dried over anhydrous sodium sulfate.

Siten saatuun liuokseen lisättiin 29,1 g difenyyli-30 metaanisulfonyyli-imidokarbonaattia jäähdyttäen jäällä ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia. Metyleenikloridi poistettiin tislaamalla alipaineessa. Siten saatuun jäämään lisättiin 200 ml 2-propanolia. Kertyneet kiteet kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin 48,9 g (saanto: 90 %) N-me-3 5 taanisulfonyyli-N' - [ 2-[ [ 5 - [N-metyyli-N- (triklooriasetyy- 25 89 480 1 i) am inome tyy li]-2-furyyli]metyylitio] e ty y 1i]-O-f enyy1i-isoureaa.To the solution thus obtained, 29.1 g of diphenyl 30-methanesulfonyl imidocarbonate was added under ice-cooling, and the mixture was stirred for 30 minutes. Methylene chloride was removed by distillation under reduced pressure. To the residue thus obtained was added 200 ml of 2-propanol. The collected crystals were collected by filtration to give 48.9 g (yield: 90%) of N-metho-3-sulfonyl-N '- [2 - [[5- [N-methyl-N- (trichloroacetyl). ) aminomethyl] -2-furyl] methylthio] ethyl] -ofenyl isourea.

Sulamispiste: 85 -87 °C (uudelleenkiteytetty 2-pro-panolista) 5 NMR (CDC13) 6-arvo: 2,76 (2H, t, J=6,3Hz), 2,85 (3H, s), 3,27 (3H, s), 3,40-3,75 (2H, m), 3,73 (2H, s), 4,64 (2H, s), 6,12-6,25 (2H, m), 7,00-7,41 (5H, m) (3) 160 ml:aan asetonitriiliä lisättiin 32,6 g 10 N-metaanisulfonyyli-N' - [ 2- [ [ 5- [N-metyyli-N- (trikloor iaset- yyli)aminometyli]-2-furyyli]metyylitio]etyyli]-O-fenyyli-isoureaa, 13,8 g DL-oktopaaminia, 21 ml trietyyliamiinia ja 2,94 g kaliumasetaattia. Seosta palautusjäähdytettiin 1 tunti typpi-ilmakehässä. Jäähtymisen jälkeen liuotin pois-15 tettiin tislaamalla alipaineessa. Siten saatuun jäämään lisättiin 250 ml etyyliasetaattia ja 150 ml vettä. Seoksen pH säädettiin arvoon 2,0 2 N suolahapolla. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin natriumhydroksidin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaa-20 tiliä. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Siten saatu jäämä puhdistettiin pylväskromatografisesti (eluent-ti: bentseeni : etyyliasetaatti =1:2), jolloin saatiin 29,9 g (saanto: 83 %) N-[2-hydroksi-2-(4hydroksifenyyli)e-tyyli ] -N' -metaanisulfonyyli-N"- (2- [ [ 5- (N-metyyli-N- (tri-25 klooriasetyyli)aminometyyli]-2-furyyl]metyylitio]etyyli]- guanidiinia.Melting point: 85-87 ° C (recrystallized from 2-propanol) δ NMR (CDCl 3) δ value: 2.76 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.85 (3H, s), 3, 27 (3H, s), 3.40-3.75 (2H, m), 3.73 (2H, s), 4.64 (2H, s), 6.12-6.25 (2H, m) , 7.00-7.41 (5H, m) (3) To 160 ml of acetonitrile was added 32.6 g of 10 N-methanesulfonyl-N '- [2 - [[5- [N-methyl-N- (trichloro (acetyl) aminomethyl] -2-furyl] methylthio] ethyl] -O-phenylisourea, 13.8 g of DL-octopamine, 21 ml of triethylamine and 2.94 g of potassium acetate. The mixture was refluxed for 1 hour under a nitrogen atmosphere. After cooling, the solvent was removed by distillation under reduced pressure. To the residue thus obtained were added 250 ml of ethyl acetate and 150 ml of water. The pH of the mixture was adjusted to 2.0 with 2 N hydrochloric acid. The organic layer was separated, washed with saturated aqueous sodium hydroxide solution and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was removed by distillation under reduced pressure. The residue thus obtained was purified by column chromatography (eluent: benzene: ethyl acetate = 1: 2) to give 29.9 g (yield: 83%) of N- [2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) ethyl] -N ' -methanesulfonyl-N "- (2 - [[5- (N-methyl-N- (trichloroacetyl) aminomethyl] -2-furyl] methylthio] ethyl] guanidine.

NMR (CDCl,) 6-arvo: 2,40-2,95 (2H, m), 2,81 (3H, s), 3,05-3,80 (4H, m), 3,26 (3H, S), 3,66 (2H, s), 4,40-4,95 (1H, m), 4,60 (2H, 30 s), 6,10-6,30 (2H, m), 6,75, 7,11 (4H, ABq, J=8,5Hz)NMR (CDCl 3) δ: 2.40-2.95 (2H, m), 2.81 (3H, s), 3.05-3.80 (4H, m), 3.26 (3H, S), 3.66 (2H, s), 4.40-4.95 (1H, m), 4.60 (2H, 30 s), 6.10-6.30 (2H, m), 6, 75, 7.11 (4H, ABq, J = 8.5 Hz)

Referenssiesimerkki 6 (1) 11,6 g difenyylimetaanisulfonyyli-imidokarbo- naattia liuotettiin 40 ml:aan metyleenikloridia. Siihen lisättiin jäällä jäähdyttäen 15 g 2-[[5-[N-metyyli-N-35 (2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli)aminometyyli]-2-furyyli]- 26 39480 metyylitio]etyyliamiinia. Seosta sekoitettiin 10 minuuttia. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Siten saatu jäämä puhdistettiin pylväskromatografisesti (eluent-ti: bentseeni : etyyliasetaatti = 1 : 2) , jolloin saatiin 5 17,8 g (saanto: 78 %) öljymäistä N-metaanisulfonyyli-N'- [2-[[5-(N-metyyli-N-(2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli)-am i nometyy1i]-2-furyy1i]metyy1it io]etyy1i]-0-f enyy1i- i so-ureaa.Reference Example 6 (1) 11.6 g of diphenylmethanesulfonylimidocarbonate was dissolved in 40 ml of methylene chloride. 15 g of 2 - [[5- [N-methyl-N-35 (2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) aminomethyl] -2-furyl] -2,239,480 methylthio] ethylamine were added thereto under ice-cooling. The mixture was stirred for 10 minutes. The solvent was removed by distillation under reduced pressure. The residue thus obtained was purified by column chromatography (eluent: benzene: ethyl acetate = 1: 2) to give 17.8 g (yield: 78%) of oily N-methanesulfonyl-N '- [2 - [[5- (N- methyl N- (2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) -aminomethyl] -2-furyl] methyl] ethyl] -O-phenyl-urea.

NMR (CDClj) ,$-arvo: 10 2,77 (2H, t, J=6,4Hz), 2,86 (3H, s), 3,00 (3H, s), 3,40-3,75 (2H, m), 3,73 (2H, s), 4,45 (2H, s), 4,77 (2H, s), 6,16 (2H, s), 7,00-7,45 (5H, m) (2) 11 ml:aan dimetyylisulfoksidia liuotettiin 5,4 gN-metaanisulfonyyli-N'-[2-[[5-[N-metyyli-(2,2,2-trikloo-15 rietoks ikarbonyy1i)aminometyy1i]-2-furyy1i]metyylitio] etyyli]-0-fenyyli-isoureaa. Siihen lisättiin 2,9 g S(+)-oktopamiinia [a]^ = +57,4° (C=l, 0,1 N HCl)). Seosta sekoitettiin typpi-ilmakehässä huoneenlämmössä 10 tuntia. 50 ml etyyliasetaattia lisättiin ja syntyvä seos pestiin 0,5 20 N suolahapolla ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella tässä järjestyksessä ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Siten saatu jäämä puhdistettiin pylväskromatogra-fisesti (eluentti: bentseeni : etyyliasetaatti =1 : 3), 25 jolloin saatiin 5,2 g (saanto: 86 %) öljymäistä S(+)-N-[2-hydroks i-2 - (4-hydroks i f enyy 1 i) etyy 1 i ] -N ' me taan isu 1 f ony y 1 i -N”—[2-[[5-[N-metyyli-N-(2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli)-aminometyyli]-2-furyy1i]metyy1it io]-etyy1i]guan i-diinia.NMR (CDCl 3), δ value: 2.77 (2H, t, J = 6.4Hz), 2.86 (3H, s), 3.00 (3H, s), 3.40-3.75 (2H, m), 3.73 (2H, s), 4.45 (2H, s), 4.77 (2H, s), 6.16 (2H, s), 7.00-7.45 ( 5H, m) (2) 5.4 g of N-methanesulfonyl-N '- [2 - [[5- [N-methyl- (2,2,2-trichloro-15-methoxycarbonyl) aminomethyl] was dissolved in 11 ml of dimethylsulfoxide. 2-furyl] methylthio] ethyl] -O-phenylisourea. To this was added 2.9 g of S (+) - octopamine [α] D = + 57.4 ° (C = 1, 0.1 N HCl). The mixture was stirred under a nitrogen atmosphere at room temperature for 10 hours. 50 ml of ethyl acetate was added, and the resulting mixture was washed with 0.5 20 N hydrochloric acid and saturated aqueous sodium chloride solution, respectively, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was removed by distillation under reduced pressure. The residue thus obtained was purified by column chromatography (eluent: benzene: ethyl acetate = 1: 3) to give 5.2 g (yield: 86%) of an oily S (+) - N- [2-hydroxy-2- (4 -hydroxyphenyl 1-ethyl] -N'-methane isophenyl-N '- [2 - [[5- [N-methyl-N- (2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) -aminomethyl] -2-furyl] methyl] -ethyl] Guan-didine.

30 [ot]^ = +6,5° (C=l, metanoli) D ... 2530 [α] D = + 6.5 ° (C = 1, methanol) D ... 25

Samaan tapaan 3a käyttäen R(-)-oktopamnnia [α]β = -55,1° (C=l, 0,1 N HCl) S(+)-oktopamiinin sijasta saatiin R(-)-N-[2-hydroksi-2-(4-hydroksifenyyli)etyyli]-N'-metaa- nisulfonyyli-N”-[2-[[5-[N-metyyli-N-(2,2,2-trikloorietok- 35 sikarbonyyli) aminometyyli] -2-furyyli]metyylitio) etyyli ] - 27 39 480 guanidiinia.Similarly, using R (-) - octopamine [α] β = -55.1 ° (C = 1, 0.1 N HCl) instead of S (+) - octopamine 3a, R (-) - N- [2-hydroxy 2- (4-hydroxyphenyl) ethyl] -N'-methanesulfonyl-N '- [2 - [[5- [N-methyl-N- (2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) aminomethyl] - 2-furyl] methylthio) ethyl] -27 39 480 guanidine.

Esimerkki 1 (1) 370 ml:aan tetrahydrofuraania liuotettiin 26,9 g N-[2-hydroksi-2-(4-hydroksifenyyli)etyyli]-N'-metaani-5 sulfonyyli-N"-[2-[[5-[N-metyyli-N-(2,2,2-trikloorietoksi-karbonyyli)aminometyyli]-2-furyyli]metyylitio]etyyli]-guanidiinia. Siihen lisättiin 320 ml 0,5 M kaliumdivety-fosfaatin vesiliuosta ja 42 g aktiivista sinkkijauhetta ja seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 3 tuntia. Reaktioseok-10 sen pH säädettiin arvoon 9,8 5 N natriumhydroksidin vesi-liuoksella ja uutettiin 370 ml:11a etyyliasetaattia. Uutteen liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Siten saatu jäämä puhdistettiin pylväskromatografisesti (eluent-ti: kloroformi : metanoli : ammoniakin vesiliuos = 85 : 15 15 : 1) ja uudelleenkiteytettiin sitten 95-%:isesta etanolin vesiliuoksesta, jolloin saatiin 12,6 g (saanto: 65 %) N-[2-hydroksi-2-(4-hydroksifenyyli)etyyli]-N'-metaanisulfo-nyyli-N"-[2-[ [5-metyyliamino) -metyyli-2-furyyli jmetyyli-tio]etyyli]guanidiinia, jonka sulamispiste on 146,5 -20 147 °C.Example 1 (1) In 370 ml of tetrahydrofuran was dissolved 26.9 g of N- [2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) ethyl] -N'-methane-5-sulfonyl-N "- [2 - [[5- [N-methyl-N- (2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) aminomethyl] -2-furyl] methylthio] ethyl] guanidine To which were added 320 ml of 0.5 M aqueous potassium dihydrogen phosphate solution and 42 g of active zinc powder and The mixture was stirred at room temperature for 3 hours, adjusted to pH 9.8 with 5 N aqueous sodium hydroxide solution and extracted with 370 ml of ethyl acetate, and the solvent of the extract was removed by distillation under reduced pressure, and the residue thus obtained was purified by column chromatography (eluent: chloroform: methanol). aqueous ammonia = 85:15 15: 1) and then recrystallized from 95% aqueous ethanol to give 12.6 g (yield: 65%) of N- [2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) ethyl] - N'-Methanesulfonyl-N "- [2 - [[5-methylamino) methyl-2-furyl] methylthio] ethyl] guanidine, m.p. 146.5-2047 ° C.

IR (KBr) cm1: 1580, 1255, 1105 NMR (da6-DMS0) 6 -arvo: 2.24 (3H, s), 2,35-2,65 (2H, m), 2,74 (3H, s), 3,00-3,50 (4H, m), 3,56 (2H, s), 3,74 (2H, s), 4,50-4,80 25 (1H, m), 6,15 (2H, m), 6,71, 7,18 (4H, ABq, J=8,5Hz)IR (KBr) cm -1: 1580, 1255, 1105 NMR (da 6 -DMSO) δ value: 2.24 (3H, s), 2.35-2.65 (2H, m), 2.74 (3H, s), 3.00-3.50 (4H, m), 3.56 (2H, s), 3.74 (2H, s), 4.50-4.80 (1H, m), 6.15 (2H , m), 6.71, 7.18 (4H, ABq, J = 8.5Hz)

N-[2-(4-karbamoyylifenyyli)-2-hydroksietyyli]-N'-metaanisulfonyyli-N"-[2-[ [5- (metyyliamino) -2-furyyli]me-tyylitio]etyyliJguanidiini 3 0 NMR (d6-DMS0) δ -arvo: 2.25 (3H, S), 2,35-2,65 (2H, m), 2,74 (3H, s), 2,90-3,60 (4H, m), 3,57 (2H, s), 3,75 (2H, s), 4,65-5,00 (1H, m), 6,18 (2H, m), 7,45, 7,86 (4H, ABq, J=8,2Hz) N-[2-hydroksi-2-[3- (metaanisulfonyyliamino) fenyy-35 1i]etyyli]-N'-metaanisulfonyyli-N"-[2-[[5-(metyyliamino)- 28 39480 metyyli-2-furyyli]metyylitio]etyyliJguanidiini NMR (CDC10 6-arvo: 2,25 (3H, S), 2,55-2,85 (2H, m), 2,86 (3H, S), 2,97 (3H, s), 3,10-3,70 (4H, m) , 3,61 (2H, s) , 3,69 (2H, s) , 5 4,70-5,00 (1H, m), 6,10 (2H, s), 7,00, 7,40 (4H, m) (2) 1430 mliaan 95-%:ista etanolin vesiliuosta liuotettiin 239 g N-[2-(4-karbamoyylifenyyli)-2-hydroksi-etyyli]-N'-metaanisulfonyyli-N"-[2-[ f 5- (metyyliamino) -2-furyyli]metyylitio]etyyli]guanidiinia. Siihen lisättiin 10 liuos, joka oli saatu liuottamalla 46,8 g oksaalihappoa 240 millilitraan 95-%:ista etanolin vesiliuosta. Siihen lisättiin vielä 2,5 g siemenkiteitä. Seosta sekoitettiin 40 °C:ssa 3 tuntia ja huoneenlämmössä 3 tuntia ja annettiin sitten seistä yön yli. Kertyneet kiteet kerättiin 15 suodattamalla, jolloin saatiin 257 g (saanto: 91 %) N-[2-(4-karbamoyylifenyyli)-2-hydroksietyyli]-N'-metaanisul-fonyyli-N"-[2-[ [ 5- (metyyliamino) metyyli-2-furyyli]metyy-litio]etyyli]guanidiinioksalaattia (1 : 1).N- [2- (4-carbamoylphenyl) -2-hydroxyethyl] -N'-methanesulfonyl-N "- [2 - [[5- (methylamino) -2-furyl] methylthio] ethyl] guanidine 30 NMR (d6- DMSO) δ value: 2.25 (3H, S), 2.35-2.65 (2H, m), 2.74 (3H, s), 2.90-3.60 (4H, m), 3, 57 (2H, s), 3.75 (2H, s), 4.65-5.00 (1H, m), 6.18 (2H, m), 7.45, 7.86 (4H, ABq, J = 8.2 Hz) N- [2-hydroxy-2- [3- (methanesulfonylamino) phenyl] ethyl] -N'-methanesulfonyl-N "- [2 - [[5- (methylamino) -2,239,480 methyl-2-furyl] methylthio] ethyl] guanidine NMR (CDCl 3 δ value: 2.25 (3H, S), 2.55-2.85 (2H, m), 2.86 (3H, S), 2.97 (3H, s), 3.10-3.70 (4H, m), 3.61 (2H, s), 3.69 (2H, s), δ 4.70-5.00 (1H, m) , 6.10 (2H, s), 7.00, 7.40 (4H, m) (2) To 1430 mL of 95% aqueous ethanol was dissolved 239 g of N- [2- (4-carbamoylphenyl) -2- hydroxyethyl] -N'-methanesulfonyl-N "- [2- [{5- (methylamino) -2-furyl] methylthio] ethyl] guanidine. To this was added a solution obtained by dissolving 46.8 g of oxalic acid in 240 ml. 95% aqueous ethanol. An additional 2.5 g of seed crystals was added. The mixture was stirred at 40 ° C for 3 hours and at room temperature for 3 hours and then allowed to stand overnight. The collected crystals were collected by filtration to give 257 g (yield: 91%) of N- [2- (4-carbamoylphenyl) -2-hydroxyethyl] -N'-methanesulfonyl-N "- [2 - [[5- ( methylamino) methyl 2-furyl] methyl lithio] ethyl] guanidine oxalate (1: 1).

Sulamispiste: 142 - 145,5° (uudelleenkiteytetty 95-20 %:isesta etanolin vesiliuoksesta) NMR (D20) <5 -arvo: 2,62 (2H, t, J=4Hz) , 2,73 (3H, s), 2,85 (3H, s), 3,34 (2H, t, J=6,4Hz) , 3,61 (2H, d, J=5,8Hz), 3,77 (2H, S), 4,26 (2H, S), 5,05 (1H, t, J=5,8Hz), 6,34, 6,60 (2H, 25 ABq, J=3,4Hz), 7,54, 7,87 (4H, ABq, J=8,3Hz)Melting point: 142-145.5 ° (recrystallized from 95-20% aqueous ethanol) NMR (D 2 O) δ value: 2.62 (2H, t, J = 4Hz), 2.73 (3H, s), 2.85 (3H, s), 3.34 (2H, t, J = 6.4Hz), 3.61 (2H, d, J = 5.8Hz), 3.77 (2H, S), 4, 26 (2H, S), 5.05 (1H, t, J = 5.8Hz), 6.34, 6.60 (2H, 25 ABq, J = 3.4Hz), 7.54, 7.87 ( 4H, ABq, J = 8.3Hz)

Samaan tapaan ja käyttäen liuottimena metanolin ja etanolin seosta (1 : 2,5) ja happona 98-%:ista ortofosfo-rihappoa saatiin N-[2-(4-karbamoyylifenyyli)-2-hydrok-sietyyli]-N'-metaanisulfonyyli-N"-[2-[[5-(metyyliami-3 0 no)metyy1i 2-furyy1i]metyy1it io]etyyli]guanidiinifosfaatti (1 : 1) 95 %:n saantona.In a similar manner and using a mixture of methanol and ethanol (1: 2.5) as solvent and 98% orthophosphoric acid as acid, N- [2- (4-carbamoylphenyl) -2-hydroxyethyl] -N'-methanesulfonyl- N "- [2 - [[5- (methylamino-30) methyl] 2-furyl] methyl] ethyl] guanidine phosphate (1: 1) in 95% yield.

Sulamispiste: 140 - 142 °C [uudelleenkiteytetty etanolista ja etikkahaposta (4 : 1) ] NMR (D20) δ-arvo: 35 2,63 (2H, t), 2,71 (3H, s), 2,81 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,36 (2H, t), 3,58 (2H, d), 3,79 (2H, s), 4,25 (2H, s), 4,97 (1H, t), 6,35, 6,59 (2H, ABq, J=3,lHz), 7,16-7,68 (4H, m) 29 39480Melting point: 140-142 ° C [recrystallized from ethanol and acetic acid (4: 1)] NMR (D 2 O) δ value: 35 2.63 (2H, t), 2.71 (3H, s), 2.81 (3H , s), 3.11 (3H, s), 3.36 (2H, s), 3.58 (2H, d), 3.79 (2H, s), 4.25 (2H, s), 4 .97 (1H, t), 6.35, 6.59 (2H, ABq, J = 3.1 Hz), 7.16-7.68 (4H, m) 29 39480

Samaan tapaan saatiin amorfinen N-[2-hydroksi-2-[3-5 metaanisulfonyyliamino) fenyyli]etyyli]-N'-metaanisulfonyy- li-N"-[2-[[5-(metyy1i amino)metyy1i-2-furyy1i]metyy1it io] etyyli]guanidiinihydrokloridi.In a similar manner, amorphous N- [2-hydroxy-2- [3-5-methanesulfonylamino) phenyl] ethyl] -N'-methanesulfonyl-N "- [2 - [[5- (methylamino) methyl-2-furyl] was obtained. ] methyl] ethyl] guanidine hydrochloride.

NMR (D20) δ -arvo: 2,63 (2H, t), 2,71 (3H, s), 2,81 (3H, s), 3,11 (3H, 10 s), 3,36 (2H, t), 3,58 (2H, d) , 3,79 (2H, s), 4,25 (2H, S), 4,97 (1H, t), 6,35, 6,59 (2H, ABq, J=3,lHz), 7,16-7,68 (4H, m)NMR (D 2 O) δ: 2.63 (2H, t), 2.71 (3H, s), 2.81 (3H, s), 3.11 (3H, 10 s), 3.36 (2H , t), 3.58 (2H, d), 3.79 (2H, s), 4.25 (2H, S), 4.97 (1H, t), 6.35, 6.59 (2H, ABq, J = 3.1 Hz), 7.16-7.68 (4H, m)

Esimerkki 2 240 mg metyyliamiinihydrokloridia liuotettiin 0,27 15 ml:aan 37-painoprosentista formaliinin vesiliuosta. Siihen lisättiin huoneenlämmössä 2,5 ml tetrahydrofuraaniliuosta, joka sisälsi 500 mg N-[2-[(2-furyyli)metyylitio]etyyli]— N'-[2-hydroksi-2-(4-hydroksifenyyli)etyyli]-NM-metaani-sulfonyyliguanidiinia. Seosta sekoitettiin samassa lämpö-20 tilassa 5 tuntia. Reaktioseos lisättiin 30 ml:aan vettä.Example 2 240 mg of methylamine hydrochloride was dissolved in 0.27 in 15 ml of a 37% by weight aqueous formalin solution. To this was added 2.5 ml of a tetrahydrofuran solution containing 500 mg of N- [2 - [(2-furyl) methylthio] ethyl] -N '- [2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) ethyl] -NM-methane at room temperature. -sulfonyyliguanidiinia. The mixture was stirred at the same temperature for 20 hours. The reaction mixture was added to 30 ml of water.

Syntyvän seoksen pH säädettiin arvoon 9,5 IN natriumhyd-roksidin vesiliuoksella ja uutettiin kahdella 50 ml annoksella 1 : 1 etyyliasetaatin ja tetrahydrofuraanin seosta. Uutteet yhdistettiin ja kuivattiin vedettömällä magnesium-25 sulfaatilla ja liuotin poistettiin tislaamalla alipainees sa. Siten saatu jäämä puhdistettiin pylväskromatografises-ti (eluentti: kloroformi : metanoli : ammoniakin vesiliuos = 85 : 15 : 1), jolloin saatiin 220 mg (saanto: 40 %) N-[2-hydroksi-2-(4-hydroksifenyyli) etyyli]-N'-metaanisul-30 fonyyli-N"-[2-[[5-(metyyliamino)-metyyli-2-furyyliJmetyy- litio]etyyli]guanidiinia.The resulting mixture was adjusted to pH 9.5 with 1N aqueous sodium hydroxide solution and extracted with two 50 ml portions of a 1: 1 mixture of ethyl acetate and tetrahydrofuran. The extracts were combined and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was removed by distillation under reduced pressure. The residue thus obtained was purified by column chromatography (eluent: chloroform: methanol: aqueous ammonia = 85: 15: 1) to give 220 mg (yield: 40%) of N- [2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) ethyl]. -N'-methanesulfonyl-N "- [2 - [[5- (methylamino) methyl-2-furyl] methylthio] ethyl] guanidine.

Tällä yhdisteellä oli sama sulamispiste, IR-spektri ja NMR-spektri kuin esimerkissä 1 saadulla yhdisteellä.This compound had the same melting point, IR spectrum and NMR spectrum as the compound obtained in Example 1.

Esimerkki 3 35 10 ml:aan tetrahydrofuraaniliuosta, joka sisälsi 30 39 4 80 310 mg 1,3,5-trimetyyli-trimetyleenitriamiinia lisättiin 1,3 g p-tolueenisulfönihappomonohydraattia ja 1,0 g N-[2-[ (2 - f uryy li) metyy 1 itiö] etyy 1 i ] -N' - [ 2 -hydroks i - 2 - (4 -hydrok-sifenyyli)etyyl]-N"-metaanisulfonyyliguanidiinia. Seosta 5 sekoitettiin huoneenlämmössä 3 tuntia. Reaktioseos lisättiin 30 ml:aan vettä. Syntyvän seoksen pH säädettiin arvoon 9,5 1 N natriumhydroksidin vesiliuoksella ja uutettiin kahdella 50 ml annoksella 1 : 1 etyyliasetaatin ja tetrahydrofuraanin seosta. Uutteet yhdistettiin ja kuivat-10 tiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Siten saatu jäämä puhdistettiin pylväskromatografisesti (eluentti: kloroformi : metanoli : ammoniakin vesiliuos = 85 : 15 : 1 ) , jolloin saatiin 440 mg (saanto: 40 %) N-[2-hydroksi-2-(4-hydroksi-15 fenyyli)etyyli]-N'-metaanisulfonyyli-N"-[2-[[5-(metyy-liamino)-metyyli-2-furyyli]metyylitio]etyyli]guanidiinia.Example 3 To 10 ml of a tetrahydrofuran solution containing 30 39 4 80 310 mg of 1,3,5-trimethyltrimethylenetriamine were added 1.3 g of p-toluenesulfonic acid monohydrate and 1.0 g of N- [2 - [(2-furyl) li) methyl spore] ethyl] -N '- [2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) ethyl] -N "-methanesulfonylguanidine. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was added to 30 ml. The resulting mixture was adjusted to pH 9.5 with 1 N aqueous sodium hydroxide and extracted with two 50 mL portions of a 1: 1 mixture of ethyl acetate and tetrahydrofuran, the extracts were combined and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was removed by distillation under reduced pressure. : chloroform: methanol: aqueous ammonia = 85: 15: 1) to give 440 mg (yield: 40%) of N- [2-hydroxy-2- (4-hydroxy-15-phenyl) ethyl] -N'-methanesulfonyl- n '- [2 - [[5- (methyl-amino) methyl-2-furyl] m ethylthio] ethyl] guanidine.

Tällä yhdisteellä oli sama sulamispiste. IR-spektri ja NMR-spektri kuin esimerkissä 1 (1) saadulla yhdisteellä .This compound had the same melting point. IR spectrum and NMR spectrum as in the compound obtained in Example 1 (1).

20 Esimerkki 4 9,4 g N-[2-hydroksi-2-(4-hydroksifenyyli)etyyli]— N' -metaanisulfonyyli-N"-(2-[ [5- [N-metyyli-N- (triklooriase-tyyli) aminometyyli]-2-furyyli]metyylitio]etyyli Jguanidii-nia liuotettiin seokseen, jossa oli 8 ml etanolia ja 47 ml 25 IN natriumhydroksidin vesiliuosta, typpi-ilmakehässä. Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 2 tuntia. Sitten seoksen pH säädettiin arvoon 9,7 6 N suolahapolla ja jäällä jäähdyttäen, siihen lisättiin siemenkiteitä ja seosta sekoitettiin 4 tuntia huoneenlämmössä. Kertyneet kiteet ke-30 rättiin suodattamalla, jolloin saatiin 6,0 g (saanto: 84 %) N-[2-hydroksi-2-(4-hydroksifenyy1i)etyyli]-N'-metaanisulf onyyli-N"- [2-[[5-(metyyliamino)metyyli-2-furyyli]-metyylitio]etyyli]guanidiinia.Example 4 9.4 g of N- [2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) ethyl] -N'-methanesulfonyl-N "- (2 - [[5- [N-methyl-N- (trichloroacetyl) ) aminomethyl] -2-furyl] methylthio] ethyl Iguanidine was dissolved in a mixture of 8 ml of ethanol and 47 ml of 25 N aqueous sodium hydroxide solution under nitrogen, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then the pH of the mixture was adjusted to 9.7 6 N under hydrochloric acid and ice-cooling, seed crystals were added thereto, and the mixture was stirred for 4 hours at room temperature, and the collected crystals were collected by filtration to give 6.0 g (yield: 84%) of N- [2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) ethyl]. ] -N'-methanesulfonyl-N "- [2 - [[5- (methylamino) methyl-2-furyl] methylthio] ethyl] guanidine.

Tällä yhdisteellä oli sama sulamispiste, IR-spektri 35 ja NMR-spektri kuin esimerkissä 1 (1) saadulla yhdisteel- 3i 3 94 80 lä.This compound had the same melting point, IR spectrum 35 and NMR spectrum as the compound obtained in Example 1 (1).

Esimerkki 5 S(+)-N-[2-hydroksi-2-(4-hydroksifenyy1i)etyyli] -N' -metaanisulfonyyli-N”-[2-[ [5- [N-metyyli-N- (2,2,2-trikloo-5 rietoksikarbonyyli) aminometyyli] -2-furyyli]metyylitio]ety- ylijguanidiinia käsiteltiin samalla tavoin kuin esimerkissä 1 (l), jolloin saatiin S(-)-N-[2-hydroksi-2-(4-hydrok-sifenyyli) etyyli ] -N' -metaanisulfonyy li-N"-[ 2 - [ [ 5- (metyy-liamino)metyyli-2-furyyli]metyylitio]etyyli]guanidiinia. io [a]35 = _6'6° (c=1» O/1 N Hcl)Example 5 S (+) - N- [2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) ethyl] -N'-methanesulfonyl-N '- [2 - [[5- [N-methyl-N- (2,2 , 2-Trichloro-5-rethoxycarbonyl) aminomethyl] -2-furyl] methylthio] ethyl] guanidine was treated in the same manner as in Example 1 (1) to give S (-) - N- [2-hydroxy-2- (4-hydroxy) -phenyl) ethyl] -N'-methanesulfonyl-N "- [2 - [[5- (methylamino) methyl-2-furyl] methylthio] ethyl] guanidine. [α] 25 = -6 ° ( c = 1 »O / 1 N Hcl)

Seuraava yhdiste saatiin samaan tapaan.The following compound was obtained in a similar manner.

R ( + )-N-[2-hydroksi-2-(4-hydroksifenyyli)etyyli]-N'-metaanisulfonyyli-N"-[2-[[5-(metyyliamino)metyyli-2-furyyli]metyylitiö]etyylijguanidiini.R (+) - N- [2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) ethyl] -N'-methanesulfonyl-N "- [2 - [[5- (methylamino) methyl-2-furyl] methylthio] ethyl] guanidine.

15 [a]^5 = +6'3° (c=1/ °'1 N HC1)15 [α] D 25 = + 6'3 ° (c = 1 / ° '1 N HCl)

Esimerkki 6 250 ml metyyliaminohydrokloridia ja 170 mg 95-%:ista paraformaldehydiä lisättiin 1,5 g:aan metanolia. Seosta palautusjäähdytettiin 90 minuuttia. Siihen lisät-20 tiin 1,5 millilitraa metanoliliuosta, joka sisälsi 500 mg N-[2-[(2-furyyli)metyylitio]etyyli]-N'-[[2-hydroksi-2-(4-hydroksifenyyli) ]etyyli]-N''-metaanisulfonyyliguanidii-nia huoneenlämmössä. Seoksen annettiin reagoida samassa lämpötilassa 2 vuorokautta. Liuotin poistettiin tislaamal-25 la alipaineessa. Siten saatuun jäämään lisättiin 20 ml vettä. Seoksen pH säädettiin arvoon 9,6 5 N natriumhydrok-sidin vesiliuoksella ja uutettiin kahdella 30 ml annoksella 1 : 1 etyyliasetaatin ja tetrahydrofuraanin seosta.Example 6 250 ml of methyl aminohydrochloride and 170 mg of 95% paraformaldehyde were added to 1.5 g of methanol. The mixture was refluxed for 90 minutes. To this was added 1.5 ml of a methanol solution containing 500 mg of N- [2 - [(2-furyl) methylthio] ethyl] -N '- [[2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl)] ethyl] -N '' - methanesulfonylguanidine at room temperature. The mixture was allowed to react at the same temperature for 2 days. The solvent was removed by distillation at 25 ° C under reduced pressure. To the residue thus obtained was added 20 ml of water. The pH of the mixture was adjusted to 9.6 with 5 N aqueous sodium hydroxide solution and extracted with two 30 ml portions of a 1: 1 mixture of ethyl acetate and tetrahydrofuran.

Uutteet yhdistettiin ja kuivattiin vedettömällä magnesium-30 sulfaatilla ja liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Siten saatu jäämä puhdistettiin pylväskromatografises-ti (eluentti: kloroformi : metanoli : ammoniakin vesiliuos = 85 : 15 : 1), jolloin saatiin 220 mg (saanto: 40 %) N-[2-hydroksi-2 - (4-hydroksifenyyli) -etyyli ] -N' -metaanisul-35 fonyyli-N"-[2-[ [ 5-metyy 1 iamino) -metyy 1 i-2-furyy 1 i jmetyy- 32 39 480 litio]etyyl]guanidiinia.The extracts were combined and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was removed by distillation under reduced pressure. The residue thus obtained was purified by column chromatography (eluent: chloroform: methanol: aqueous ammonia = 85: 15: 1) to give 220 mg (yield: 40%) of N- [2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) ethyl]. ] -N'-methanesulfonyl-N '- [2 - [[5-methylamino] methyl] -2-furylmethyl] methyl] guanidine.

Tällä yhdisteellä oli sama sulamispiste, IR-spektri ja NMR-spektri kuin esimerkissä 1 (1) saadulla yhdisteellä.This compound had the same melting point, IR spectrum and NMR spectrum as the compound obtained in Example 1 (1).

5 Esimerkki 7 (1) 5,61 g N-[2-[(2-furyyli)metyylitio]etyyli]-N'-[2-hydroksi-2- 4-hydroksifenyyli)etyyli]-N"-metaanisul-fonyyliguanidiinia ja 1,75 g 4-(Ν,Ν-dimetyyliamino)pyri-diiniä liuotettiin seokseen, jossa oli 20 ml metyleeniklo- 10 ridia ja 5,6 ml Ν,Ν-dimetyyliformamidia. Tähän liuokseen lisättiin tipoittain 8 ml metyleenikloridiliuosta, joka sisälsi 2,00 g bentsoyylikloridia -35 -25 °C:ssa 30 minuutin kuluessa. Seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 30 minuuttia. Reaktioseos pestiin 30 ml:11a vettä ja 30 ml:-15 11a natriumkloridin kyllästettyä vesiliuosta tässä järjes tyksessä ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Siten saatu jäämä puhdistettiin pylväskromatografisesti (eluentti: bentseeni : etyyliasetaatti =1 : 1), jolloin saatiin 5,40 20 g (saanto: 77 %) N-[2-(4-bentsoyylioksifenyyli)-2-hydrok-si]etyyli]-N'-[2-[(2-furyyli)metyylitiö]etyyli]-NM-metaani sulfonyyliguanidiinia.Example 7 (1) 5.61 g of N- [2 - [(2-furyl) methylthio] ethyl] -N '- [2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) ethyl] -N "-methanesulfonylguanidine and 1.75 g of 4- (Ν, Ν-dimethylamino) pyridine were dissolved in a mixture of 20 ml of methylene chloride and 5.6 ml of Ν, Ν-dimethylformamide, to which was added dropwise 8 ml of a methylene chloride solution containing 2, 00 g of benzoyl chloride at -35 to 25 ° C. The mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes, and the reaction mixture was washed with 30 ml of water and 30 ml of saturated aqueous sodium chloride solution in that order, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue thus obtained was purified by column chromatography (eluent: benzene: ethyl acetate = 1: 1) to give 5.40 g (yield: 77%) of N- [2- (4-benzoyloxyphenyl) -2-hydroxy] ethyl ] -N '- [2 - [(2-furyl) methylthio] ethyl] -NM-methane sulfonylguanidine.

NMR (CDClj) δ-arvo: 2,69 (2H, t), 2,88 (3H, s), 3,10-3,55 (4H, m), 3,73 25 (2H, s), 4,90 (1H, m), 6,15-6,35 (2H, m), 7,10-7,70 (8H, m) , 8,05-8,30 (2H, m) (2) 2,11 g metyyliamiinihydrokloridia ja 1,48 g 95 %:ista paraformaldehydiä lisättiin 10 ml:aan metanolia. Seosta palautusjäähdytettiin 1,5 tuntia. Jäähtymisen jäl- 30 keen siihen lisättiin 15 ml metanoliliuosta, joka sisälsiNMR (CDCl 3) δ value: 2.69 (2H, t), 2.88 (3H, s), 3.10-3.55 (4H, m), 3.73 (2H, s), 4 , 90 (1H, m), 6.15-6.35 (2H, m), 7.10-7.70 (8H, m), 8.05-8.30 (2H, m) (2) 2 , 11 g of methylamine hydrochloride and 1.48 g of 95% paraformaldehyde were added to 10 ml of methanol. The mixture was refluxed for 1.5 hours. After cooling, 15 ml of a methanol solution containing

5,40 g N-[2-(4-bentsoyylioksifenyyli)-2-hydroksi]etyyli]-N' - [2 - [ (2-f uryy li) metyy lit io] etyy li] -N"-metaanisul f onyyliguanidiinia. Syntyvää seosta sekoitettiin huoneenlämmös-1 sä 24 tuntia. Siihen lisättiin 50 ml etyyliasetaattia ja 35 50 ml vettä. Syntyvän seoksen pH säädettiin arvoon 9,6 5 N5.40 g of N- [2- (4-benzoyloxyphenyl) -2-hydroxy] ethyl] -N '- [2 - [(2-furyl) methyl] ethyl] -N "-methanesulfonylguanidine The resulting mixture was stirred at room temperature for 24 hours, 50 ml of ethyl acetate and 35 ml of water were added, and the pH of the resulting mixture was adjusted to 9.6 5 N

33 8948033 89480

natriumhydroksidin vesiliuoksella jäähdyttäen jäällä. Orgaaninen kerros erotettiin ja siihen lisättiin 30 ml vettä ja seoksen pH säädettiin arvoon 1,5 2 N suolahapolla jäähdyttäen jäällä. Vesikerros erotettiin ja 50 ml kloro-5 formia lisättiin. Seoksen pH säädettiin arvoon 9,6 5 Nwith aqueous sodium hydroxide solution under ice-cooling. The organic layer was separated and 30 ml of water was added thereto, and the pH of the mixture was adjusted to 1.5 with 2 N hydrochloric acid under ice-cooling. The aqueous layer was separated and 50 mL of chloro-5 Form was added. The pH of the mixture was adjusted to 9.6 5 N

natriumhydroksidin vesiliuoksella jäähdyttäen jäällä. Orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin 30 ml :11a natrium-kloridin kyllästettyä vesiliuosta. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Siten saatu öljymäinen jäämä 10 liuotettiin 50 mlraan metanolia. Siihen lisättiin 2,0 g 28 paino-%:ista natriummetoksidin metanoliliuosta. Seosta sekoitettiin typpi-ilmakehässä huoneenlämmössä 1 tunti.with aqueous sodium hydroxide solution under ice-cooling. The organic layer was separated and washed with 30 ml of saturated aqueous sodium chloride solution. The solvent was removed by distillation under reduced pressure. The oily residue thus obtained was dissolved in 50 ml of methanol. To this was added 2.0 g of a 28% by weight methanolic solution of sodium methoxide. The mixture was stirred under a nitrogen atmosphere at room temperature for 1 hour.

2,6 ml 4 N suolahapon etanoliliuosta lisättiin jäähdyttäen jäällä. Seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 15 mi-15 nuuttia. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa.2.6 ml of 4N ethanolic hydrochloric acid solution was added under ice-cooling. The mixture was stirred at the same temperature for 15 ml to 15 minutes. The solvent was removed by distillation under reduced pressure.

Siten saatu jäämä puhdistettiin pylväskromatografisesti (eluentti: kloroformi : metanoli : ammoniakin vesiliuos = 85 : 15 : 1), jolloin saatiin 3,57 g (saanto: 75 %) N-[2-hydroksi-2-(4-hydroksifenyyli)etyyli]-N'-metaanisulfonyy-20 li-N"-2-[2-[[5-(metyyliamino)metyyli-2-furyyli]metyyli tkö ] etyyli ]guanidiin ia.The residue thus obtained was purified by column chromatography (eluent: chloroform: methanol: aqueous ammonia = 85: 15: 1) to give 3.57 g (yield: 75%) of N- [2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) ethyl]. -N'-methanesulfonyl-20'-N "-2- [2 - [[5- (methylamino) methyl-2-furyl] methyl] ethyl] guanidine.

Tällä yhdisteellä oli sama sulamispiste, IR-spektri ja NMR-spektri kuin esimerkissä 1 (1) saadulla yhdisteellä .This compound had the same melting point, IR spectrum and NMR spectrum as the compound obtained in Example 1 (1).

Claims

A process for the preparation of a therapeutically active amine derivative of formula (I) 5 - NSO-CH H Π H ^ NCH- ^ O- ^ CH SCH CH NCNCH CH (I) CH 3 ^ 2 1 1 2H H "^ R 10 wherein R is a 4-hydroxyphenyl group, a 4-carbamoylphenyl group or a 3-methanesulfonylaminophenyl group, or a salt thereof, characterized in that a) an amino-protecting group is removed from a compound of formula (II) 15. NSO CH- (CH) SCH CH NCNCH CH III) H3Cl2HH2 wherein R1 is an amino protecting group and R is as defined above, or a salt thereof, or b) a compound of formula (III) _NSO „CH, 25 Π [I II 2 jU0H ^ CT ^ CH SCH-CH-NCNCH CH (III)

2. H H 2 "^" R wherein R is as defined above, or a salt thereof, is reacted with methylamine or a salt thereof and formaldehyde or paraformaldehyde or 1,3,5-trimethyltrimethylenetriamine in the presence of an acid. 35 89480 For the preparation of therapeutically active compounds of formula (I) 5 „_ NSO_CH H \ FT 11 Τ'011 NCH ~ ^ O ^ CH_SCH„ CH_NCNCH_CH (1) CH * 1 10 color R is en 4-hydroxyphenyl The 4-carbamoylphenyl group or the 3-methanesulfonylphenyl group, or the same is obtained, to give a compound of formula (II) 15. __ NSO CH RT flL 11 i "0H ^ NCHn ^ O ^ CH, SCH, CH.NCNCH CH (II) h3c ^ 2 2 2 2h h \ r color R1 is a group of amino acids and R is defined by 20, or, in the case of a plant of which a group of amino acids is used, or (b) in the case of formula (III) NSO_CH,

11 D 11 ^ O ^ CH_SCH_CH NCNCH CH (m)

1. H ^ R color is defined by the fact that it is obtained with methylene or that it is obtained with octaldehyde or paraformaldehyde or with 1,3,5-trimethyltrimethyltriamine in the nerve.