SE466347B - AMINARY DERIVATIVES AND ITS SALT, PROCEDURES FOR PREPARING THEREOF AND Means against their containing - Google Patents

AMINARY DERIVATIVES AND ITS SALT, PROCEDURES FOR PREPARING THEREOF AND Means against their containing

Info

Publication number
SE466347B
SE466347B SE8802997A SE8802997A SE466347B SE 466347 B SE466347 B SE 466347B SE 8802997 A SE8802997 A SE 8802997A SE 8802997 A SE8802997 A SE 8802997A SE 466347 B SE466347 B SE 466347B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
salt
formula
group
ethyl
compound
Prior art date
Application number
SE8802997A
Other languages
Swedish (sv)
Other versions
SE8802997L (en
SE8802997D0 (en
Inventor
S Hirai
H Hirano
H Arai
H Shibata
Y Kusayanagi
K Hashiba
Original Assignee
Toyama Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP63205047A external-priority patent/JPH01131172A/en
Application filed by Toyama Chemical Co Ltd filed Critical Toyama Chemical Co Ltd
Publication of SE8802997D0 publication Critical patent/SE8802997D0/en
Publication of SE8802997L publication Critical patent/SE8802997L/en
Publication of SE466347B publication Critical patent/SE466347B/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

466 347 Ett ändamål med uppfinningen är att tillhandahålla ett nytt aminderivat och dess salt. An object of the invention is to provide a novel amine derivative and its salt.

Ett annat ändamål med uppfinningen är att tillhandahålla ett nytt aminderivat och dess salt som har verkan mot sår.Another object of the invention is to provide a novel amine derivative and its salt which has an action against wounds.

Ett ytterligare ändamål med uppfinningen är att tillhanda- hålla ett förfarande för framställning av ett nytt amin- derivat eller dess salt.A further object of the invention is to provide a process for the preparation of a novel amine derivative or its salt.

Ytterligare ett ändamål med uppfinningen är att tillhanda- hålla en farmaceutisk komposition som innehåller ett nytt aminderivat eller dess salt som aktiv komponent.A further object of the invention is to provide a pharmaceutical composition containing a novel amine derivative or its salt as active ingredient.

Ytterligare ett ändamål med uppfinningen är att tillhanda- hålla en metod för behandling av peptiskt sår.A further object of the invention is to provide a method for treating peptic ulcer.

Andra ändamål och fördelar med uppfinningen framgår av följande beskrivning.Other objects and advantages of the invention will become apparent from the following description.

Enligt uppfinningen tillhandahålles ett aminderivat som representeras med formeln /ï/ Nso2cH3 J H\ J: l H /ÛH [I] O CH SCH CH NCNCH CH en /NCHZ 2 2 ZHH 2\~R 3 vari R är en 4-hydroxifenylgrupp, en 4-karbamoylfenylgrupp eller en 3-metansulfonylaminofenylgrupp, eller dess salt.According to the invention there is provided an amine derivative represented by the formula / 1 / N 50 4-carbamoylphenyl group or a 3-methanesulfonylaminophenyl group, or its salt.

Föreliggande uppfinning tillhandahåller vidare ett förfarande för framställning av det ovan angivna aminderivatet eller dess salt samt ett medel mot sår, som innehåller nämnda amin- derivat eller dess salt. 466 347,: Som salter av aminderivatet med formeln /I/ må exempelvis nämnas salter med oorganiska syror, såsom klorvätesyra, brom- vätesyra, fosforsyra och liknande; salter med organiska syror, såsom ättiksyra, propionsyra, oxalsyra, citronsyra, mjölksyra, maleinsyra, bärnstensyra, vinsyra, mandelsyra, p-toluensulfonsyra, sulfaminsyra och liknande; och salter med alkalimetaller, såsom natrium, kalium och liknande.The present invention further provides a process for the preparation of the above-mentioned amine derivative or its salt and an anti-wound agent containing said amine derivative or its salt. Examples of salts of the amine derivative of the formula / I / which may be mentioned are salts with inorganic acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid and the like; salts with organic acids such as acetic acid, propionic acid, oxalic acid, citric acid, lactic acid, maleic acid, succinic acid, tartaric acid, mandelic acid, p-toluenesulfonic acid, sulfamic acid and the like; and salts with alkali metals such as sodium, potassium and the like.

Aminderivaten med formeln /I/ och deras salter enligt uppfin- ningen inkluderar deras isomerer, såsom geometriska isomerer, tautomerer, optiska isomerer, racemiska isomerer och liknande och inkluderar även alla deras kristallformer och hydrater.The amine derivatives of the formula / I / and their salts according to the invention include their isomers, such as geometric isomers, tautomers, optical isomers, racemic isomers and the like, and also include all of their crystal forms and hydrates.

Den föredragna föreningen bland de ovannämnda aminderivaten med formeln /I/ och deras salter enligt uppfinningen är exem- pelvis den förening, i vilken R är en 4-hydroxifenylgrupp.The preferred compound among the above-mentioned amine derivatives of the formula / I / and their salts according to the invention is, for example, the compound in which R is a 4-hydroxyphenyl group.

Förfarandet för framställning av en förening enligt uppfin- ningen beskrives nedan.The process for the preparation of a compound of the invention is described below.

Föreningen enligt uppfinningen kan exempelvis framställas enligt följande framställningsförfaranden: ..'r" 466 347 ufimw mmmö nmflflw måäm Gm >m 0nm>umc fl ...ämm mmwfl nwfifim TS . Gfišmflnwcwfiæumšflnu HHHHH m Lufiwsflflïïmå m/ m m u m Hwïw m/ m m . muNmozuzNmoNmumNmu o \Nmuzm x moNmøzuzNæuNmumNmu/ o mO\m N = m \ Uwswflfimänøwmhmm mO\m N __ m0 OmZ nwflflm Uæsmwfimfihow zoo m0 OmZ _ ïwm mmwø .öïw Nmzmmo m ufimm mmmw nwfifiw Uämm mmmw nmflfim H CE m _ m mmsnm m m/ m m u m wmšmuøwxmocflem m/ N m mN N N N \o m EUNEUZOZNEUNZUMNIO O NEUZ@ \SU SUZUZ EU IUM EU /TO EUZ/ =O\m __ m >m wwcmsmmm Tñn. mo m N __ .Hm EONOMZ EU OmZ .4 CÜÜCÜHÜ.H.HÛ.UNWÜC HWHMEGMW I de ovan angivna formlerna är Rl en aminoskyddande grupp och R har samma betydelse som definierats ovan.The compound of the invention may, for example, be prepared according to the following preparation procedures: .. '' "466 347 u fi mw mmmö nm flfl w måäm Gm> m 0nm> umc fl ...ämm mmw fl nw fifi m TS. \ Nmuzm x moNmøzuzNæuNmumNmu / o mO \ m N = m \ Uwsw flfi möenwwmhmm mO \ m N __ m0 OmZ nw flfl m Uæsmw fi m fi how zoo m0 OmZ _ ïwm mmwø .öïw Nmzmmo m n m mm m Wm m m mm m wm / N m mN NNN \ om EUNEUZOZNEUNZUMNIO O NEUZ @ \ SU SUZUZ EU IUM EU / TO EUZ / = O \ m __ m> m wwcmsmmm Tñn. Mo m N __ .Hm EONOMZ EU OmZ .4 CÜÜCÜHÜ.H.HÛ.UNWÜC HWHMEGMW In the above formulas, R 1 is an amino protecting group and R has the same meaning as defined above.

Som salter av föreningarna med formlerna /II/ och /III/ kan nämnas salter som liknar dem som nämnts i samband med före- ningen med formeln /I/. Som Rl, som är en aminoskyddande grupp, kan exempelvis nämnas de grupper som beskrives i T. W. Green, "Protective Groups in Organic Synthesis", pub- licerad av John Wiley & Sons, Inc., 1981 De ovan angivna förfarandena för framställning av föreningen enligt uppfinningen beskrives mer detaljerat nedan. (l) Framställningsförfarande A Från föreningen med formeln /II/ eller dess salt avlägsnas den aminoskyddande gruppen, varigenom föreningen med formeln /I/ eller dess salt kan framställas.As salts of the compounds of the formulas / II / and / III / may be mentioned salts similar to those mentioned in connection with the compound of the formula / I /. As R1, which is an amino-protecting group, there may be mentioned, for example, the groups described in TW Green, "Protective Groups in Organic Synthesis", published by John Wiley & Sons, Inc., 1981 The above procedures for preparing the compound of the invention is described in more detail below. (l) Preparation method A The amino protecting group is removed from the compound of formula / II / or its salt, whereby the compound of formula / I / or its salt can be prepared.

Denna reaktion kan närmare bestämt genomföras exempelvis enligt den metod som beskrives i T. W. Green, “Protective Groups in Organic Synthesis", publicerad av John Wiley & Sons, Inc., 1981, eller dess modifierade metod. (2) Framställningsförfarande B (i) Föreningen med formeln /III/ eller dess salt bringas att reagera med metylamin eller dess salt och formaldehyd eller paraformaldehyd, varigenom föreningen med formeln /I/ eller dess salt kan framställas.More specifically, this reaction can be carried out, for example, according to the method described in TW Green, "Protective Groups in Organic Synthesis", published by John Wiley & Sons, Inc., 1981, or its modified method. (2) Preparation method B (i) The compound with the formula / III / or its salt is reacted with methylamine or its salt and formaldehyde or paraformaldehyde, whereby the compound of formula / I / or its salt can be prepared.

Det vid denna reaktion använda lösningsmedlet kan vara vilket lösningsmedel som helst så länge det inte påverkar reaktionen ogynnsamt. Som exempel på sådana lösningsmedel kan nämnas kolväten, såsom n-hexan, bensen, toluen, xylen och liknande; halogenerade kolväten, såsom metylenklorid, kloroform och liknande; nitriler, såsom acetonitril och liknande; estrar, 466 347” 466 347 såsom etylacetat och liknande; alkoholer, såsom metanol, etanol, 2-pr^panol och liknande; ^trar, såsom dietyleter, tetrahydrofuran, dioxan, anisol och liknande; karboxylsyror, såsom ättiksyra och liknande, etc. Dessa lösningsmedel kan användas enbart eller i blandning av tvâ eller flera lös- ningsmedel.. ' Uh ' Som salter av metylamin kan exempelvis nämnas salter med en mineralsyra, såsom klorvätesyra, bromvätesyra, svavelsyra eller liknande.The solvent used in this reaction can be any solvent as long as it does not adversely affect the reaction. Examples of such solvents include hydrocarbons such as n-hexane, benzene, toluene, xylene and the like; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and the like; nitriles such as acetonitrile and the like; esters, 466 347, 466 347 such as ethyl acetate and the like; alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol and the like; compounds such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, anisole and the like; carboxylic acids, such as acetic acid and the like, etc. These solvents can be used alone or in a mixture of two or more solvents. 'Uh' Examples of salts of methylamine are salts with a mineral acid, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid or the like.

Den använda mängden metylamin eller dess salt och mängden formaldehyd eller paraformaldehyd som användes är vardera åtminstone ekvimolär med mängden av föreningen med formeln /III/ eller dess salt. Även om reaktionstemperaturen och reaktionstiden inte är kritiska utan kan varieras beroende på reaktionskomponenterna och liknande faktorer, kan den ovan angivna reaktionen genom- föras vid lo till lso°c under en tid ev lo minuter till 48 timmar. (ii) Föreningen med formeln /I/ eller dess salt kan även framställas genom reaktion mellan föreningen med formeln /III/ eller dess salt och l,3,5-trimetyltrimetylentriamin i närvaro av en syra.The amount of methylamine or its salt used and the amount of formaldehyde or paraformaldehyde used are each at least equimolar to the amount of the compound of formula / III / or its salt. Although the reaction temperature and reaction time are not critical but may be varied depending upon the components of the reaction and similar factors, the above reaction may be carried out at 10 DEG to 10 DEG C. for a period of up to 10 minutes to 48 hours. (ii) The compound of formula / I / or its salt may also be prepared by reacting the compound of formula / III / or its salt with 1,3,5-trimethyltrimethylenetriamine in the presence of an acid.

Det vid denna reaktion använda lösningsmedlet kan vara vilket lösningsmedel som helst så länge det inte påverkar reaktionen ogynnsamt. Som ett sådant lösningsmedel kan exempelvis använ- das kolväten, såsom n-hexan, bensen, toluen och liknande; halogenerade kolväten, såsom metylenklorid, kloroform och liknande; nitriler, såsom acetonitril och liknande; estrar, såsom etylacetat och liknande; alkoholer, såsom metanol, etanol, 2-propanol och liknande; etrar, såsom dietyleter, tetrahydrofuran, dioxan och liknande; etc. Dessa lösnings- medel kan användas enbart eller i blandning av två eller flera lösningsmedel.The solvent used in this reaction can be any solvent as long as it does not adversely affect the reaction. As such a solvent, for example, hydrocarbons such as n-hexane, benzene, toluene and the like can be used; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and the like; nitriles such as acetonitrile and the like; esters such as ethyl acetate and the like; alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol and the like; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and the like; etc. These solvents can be used alone or in a mixture of two or more solvents.

Som den syra som användes vid den ovan angivna reaktionen kan nämnas en mineralsyra, såsom klorväte, bromväte eller liknande, eller en organisk syra, såsom en sulfonsyra, t.ex. metansulfonsyra, bensensulfonsyra eller p-toluensulfonsyra eller liknande.As the acid used in the above reaction may be mentioned a mineral acid such as hydrogen chloride, hydrogen bromide or the like, or an organic acid such as a sulfonic acid, e.g. methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid or the like.

Den använda mängden 1,3,5-trimetyl-trimetylentriamin och den använda mängden syra är åtminstone ekvimolära och mol- antalet åtminstone trefaldigt i förhållande till mängden av föreningen med formeln /III/ eller dess salt. Även om reaktionstemperaturen och reaktionstiden inte är kritiska utan kan varieras beroende på reaktionskomponenterna och liknande faktorer, kan den ovan angivna reaktionen genom- föras vid 10 till 15o°c under 10 minuter till 48 rimmar.The amount of 1,3,5-trimethyl-trimethylenetriamine used and the amount of acid used are at least equimolar and the molar number is at least three times relative to the amount of the compound of formula / III / or its salt. Although the reaction temperature and reaction time are not critical but may be varied depending upon the reaction components and similar factors, the above reaction may be carried out at 10 to 15 ° C for 10 minutes to 48 hours.

Det sålunda erhållna aminderivatet med formeln /I/ eller dess salt kan lätt isoleras och utvinnas enligt något vanligt för- farande, såsom omkristallisation, koncentration, extraktion, optisk uppdelning, kolonnkromatografi eller liknande.The amine derivative of the formula / I / or its salt thus obtained can be easily isolated and recovered by any conventional method, such as recrystallization, concentration, extraction, optical partitioning, column chromatography or the like.

Saltet av aminderivatet med formeln /I/ kan lätt erhållas utgående från aminderivatet i den fria formen enligt någon vanlig metod.The salt of the amine derivative of the formula / I / can be easily obtained from the amine derivative in the free form by any conventional method.

Förfarandetför framställning av en förening med formeln /II/ eller dess salt och en förening med formeln /III/ eller dess salt som utgångsmaterial för föreningen enligt uppfinningen beskrives nedan.The process for the preparation of a compound of formula / II / or its salt and a compound of formula / III / or its salt as starting material for the compound of the invention is described below.

Föreningen med formeln /II/ eller dess salt och en förening med formeln /III/ eller dess salt kan exempelvis framställas enligt följande framställningsförfaranden. __.'. 466 547” 466 347 |.muHOm| HHMW MWÜU HOHHÜ ~HN@ ~HHH>. /_ nNmNN,/ \\ mmmflw unzNommmu ufimm mmmw uwflfiw ~HH>_ m N N N N _ .mo mz mo zum mo o . NmzNmuNmomNmo// o \\Nmuzm\ få E m H ufimm mmwß nwfiflm mmQ\uHmm mmwfl nwfifiw NmzNmoNmowm pwwwmwmww Hwflfiw NmzNmuNmumm mz mo mumm N N \wmu pfimm mmww Hmfifiw ~mH>. x mu o moz/ /4% %\\ Hm Ufißw wwwfi hwflfiw. _uH>_ .nH>_ m mcflnwcwmofimm N N mo N N \\mu N »www H mcflnmfiæom mmmw uwfifim _>H mømmu O \\mm0z mmsnmocflëm >m wwæxm HHÜM wwmw Hwfifiw ~>H_ moNmu o \\Nmuz wcfihmfiæoá /:\ : GÜÜGMHNMHÜMMUCHCflfiwßmfiflhh \\mo fm H N \\mo fm 466 347* Qflmm wwwø »wHfiw_HHH_ »Hmw.mmmø Mwfifiw HHHH m mf/ m m mi/ m m N \u m \wwNmozuz~mu~muw~mu,_\o ,wv~muzoz~æo~mum~mu o muz, mo = _ __ mo = __ __ Hm mmuwowz _ mmowomz 9 .Ämm wmmø nwfium CS m// muwmuzmm mo\\ “Ämm mmmø nwfifim :HVC 4 ufimm wwwø nwfifim CS; m m mm N ~ N \u m Nmluzmzuwzumwmo o Nmnflz au mom mo,_%o_fi\ muz/m _ = __ __ M N H MZUNÖmZ m0 OmZ _ Ha.For example, the compound of formula / II / or its salt and a compound of formula / III / or its salt may be prepared according to the following preparation procedures. __. '. 466 547 ”466 347 | .muHOm | HHMW MWÜU HOHHÜ ~ HN @ ~ HHH>. / _ nNmNN, / \\ mmm fl w unzNommmu u fi mm mmmw uw flfi w ~ HH> _ m N N N N _ .mo mz mo zum mo o. NmzNmuNmomNmo // o \\ Nmuzm \ få E m H u fi mm mmwß nw fifl m mmQ \ uHmm mmw fl nw fifi w NmzNmoNmowm pwwwmwmww Hw flfi w NmzNmuNmumm mz mo mumm N N \ wmu p fi mm mmww Hm>. x mu o moz // 4%% \\ Hm U fi ßw www fi hw flfi w. _uH> _ .nH> _ m mc fl nwcwmo fi mm NN mo NN \\ mu N »www H mc fl nm fi æom mmmw uw fifi m _> H mømmu O \\ mm0z mmsnmoc fl ëm> m wwæxm HHÜM wwmw Hw fifi w ~ \ fi N_ ho moN GÜÜGMHNMHÜMMUCHC flfi wßm fifl hh \\ mo fm HN \\ mo fm 466 347 * Q fl mm wwwø »wH fi w_HHH_» Hmw.mmmø Mw fifi w HHHH m mf / mm mi / mm N \ um \ wwNmozuz ~ mu ~ ouw ~, æo ~ mum ~ mu o muz, mo = _ __ mo = __ __ Hm mmuwowz _ mmowomz 9 .Ämm wmmø nw fi um CS m // muwmuzmm mo \\ “Ämm mmmø nw fifi m: HVC 4 u fi mm wwwø nw fifi m CS; m m mm N ~ N \ u m Nmluzmzuwzumwmo o Nmn fl z au mom mo, _% o_ fi \ muz / m _ = __ __ M N H MZUNÖmZ m0 OmZ _ Ha.

N* 466 347 lO I de ovan angivna formlerna är Rla en acylgrupp; R2 är en R3a och R3b, som kan vara lika eller olika, är substituerade eller osubstituerade alkyl- eller arylgrupper och R3a och R3b kan tillsammans bilda en o- l grupp som kan avlägsnas; fenylen- eller o-naftylengrupp; X är en halogenatom; Y och Y2, som kan vara lika eller olika, är -O-, -S- eller 2 ; och R och Rl har samma betydelse som definierats ovan. _8- Som saltet av föreningen med formeln /IV/, /V/, /VIa/, /VIb/, /VII/, /IX/, /X/, /XI/ eller /XII/ kan nämnas salter som liknar dem som nämnts i samband med föreningen med formeln /I/.N * 466 347 10 In the above formulas, R 1a is an acyl group; R 2 is a R 3a and R 3b, which may be the same or different, are substituted or unsubstituted alkyl or aryl groups and R 3a and R 3b may together form an o- 1 group which can be removed; phenylene or o-naphthylene group; X is a halogen atom; Y and Y 2, which may be the same or different, are -O-, -S- or 2; and R and R1 have the same meaning as defined above. As the salt of the compound of the formula / IV /, / V /, / VIa /, / VIb /, / VII /, / IX /, / X /, / XI / or / XII / there may be mentioned salts similar to those of mentioned in connection with the compound of the formula / I /.

Som Rla, som är en acylgrupp, kan exempelvis nämnas Cl_4- alkanoylgrupper, vilka kan vara substituerade med halogen- atomer, såsom formyl, acetyl, kloracetyl, dikloracetyl, tri- kloracetyl och liknande; såväl som aroylgrupper, såsom bensoyl och liknande.As R 1a, which is an acyl group, there may be mentioned, for example, C 1-4 alkanoyl groups, which may be substituted by halogen atoms, such as formyl, acetyl, chloroacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl and the like; as well as aroyl groups such as benzoyl and the like.

Som R2, som är en grupp som kan avlägsnas, kan nämnas Cl_4- Cl_4-alkyl- tiogrupper, såsom metyltio, etyltio och liknande; aryloxi- grupper, såsom fenoxi, naftoxi, o-hydroxifenoxi, o-hydroxi- alkoxigrupper, såsom metoxi, etoxi och liknande; naftoxi och liknande; aryltiogrupper, såsom fenyltio, naftyl- tio, o-merkaptofenyltio, o-merkaptonaftyltio och liknande; Cl_4-alkylsulfinylgrupper, såsom metansulfinyl, etansulfinyl och liknande; arylsulfinylgrupper, såsom bensensulfinyl, naftalensulfinyl och liknande; etc. R2 kan ha minst en sub- stituent vald bland halogenatomer, såsom fluor, klor, brom och jod; en nitrogruppï en cyanogrupp; Cl_4-alkylgrupper, såsom metyl, etyl och liknande; Cl_4~alkoxigrupper, såsom metoxi, etoxi och liknande; etc.As R 2, which is a group which can be removed, there can be mentioned C 1-4 C 1-4 alkylthio groups, such as methylthio, ethylthio and the like; aryloxy groups such as phenoxy, naphthoxy, o-hydroxyphenoxy, o-hydroxyalkoxy groups such as methoxy, ethoxy and the like; naphthoxy and the like; arylthio groups such as phenylthio, naphthylthio, o-mercaptophenylthio, o-mercaptonaphthylthio and the like; C 1-4 alkylsulfinyl groups such as methanesulfinyl, ethanesulfinyl and the like; arylsulfinyl groups such as benzenesulfinyl, naphthalenesulfinyl and the like; etc. R 2 may have at least one substituent selected from halogen atoms, such as fluorine, chlorine, bromine and iodine; a nitro group and a cyano group; C 1-4 alkyl groups such as methyl, ethyl and the like; C 1-4 alkoxy groups such as methoxy, ethoxy and the like; etc.

Som alkylgrupper för R3a eller R3b kan exempelvis nämnas Cl_4-alkylgrupper, såsom metyl, etyl och liknande; och som arylgrupper kan exempelvis nämnas fenyl och naftyl. R3a och R3b och den o-fenylen- eller o-naftylengrupp som R3a och R3b $> 0\ O\ Ofl 4> *J ll bildar då de tas tillsammans kan vidare ha minst en substi- tuent som är densamma som nämnts i samband med R2.As alkyl groups for R 3a or R 3b may be mentioned, for example, C 1-4 alkyl groups, such as methyl, ethyl and the like; and as aryl groups may be mentioned, for example, phenyl and naphthyl. R 3a and R 3b and the o-phenylene or o-naphthylene group which R 3a and R 3b form when taken together may further have at least one substituent which is the same as mentioned in connection with R2.

Enligt de ovan angivna framställningsförfarandena beskrives förfarandet för framställning av en förening med formeln /II/ eller dess salt och en förening med formeln /III/ eller dess salt som utgångsmaterial för föreningen enligt uppfinningen mer detaljerat nedan. (1) Föreningen med formeln /IV/ eller dess salt underkastas aminogruppskydd med en aminoskyddande grupp enligt någon vanlig känd metod, varigenom föreningen med formeln /V/ eller dess salt kan framställas. (2) Föreningen med formeln /V/ eller dess salt halogeneras, varigenom föreningen med formeln /VIa/ eller dess salt kan framställas.According to the above preparation methods, the process for the preparation of a compound of formula / II / or its salt and a compound of formula / III / or its salt as a starting material for the compound of the invention is described in more detail below. (1) The compound of formula / IV / or its salt is subjected to amino group protection with an amino protecting group according to any commonly known method, whereby the compound of formula / V / or its salt can be prepared. (2) The compound of formula / V / or its salt is halogenated, whereby the compound of formula / VIa / or its salt can be prepared.

Denna halogenering kan exempelvis genomföras enligt de meto- der som beskrives i Acta. Chimi. Acad. Sci. Hung., 2211), 91-98 (1961), Tetrahedron Lett., å, 339 (1979), J. Org. Chem. åâ, 3044 (1971), eller deras modifierade metoder. (3) Föreningen med formeln /V/ eller dess salt underkastas en vanlig acyleringsreaktion med användning av ungefär en ekvimolär mängd av ett acyleringsmedel, varigenom föreningen med formeln /VIb/ eller dess salt kan framställas. (4) Föreningen med formeln /IV/ eller dess salt underkastas en vanlig acyleringsreaktion med användning av minst två- faldiga ekvivalenter av ett acyleringsmedel, varigenom före- ningen med formeln /VIc/ kan framstä1las.' ' De sålunda erhållna föreningarna med formlerna /VIa/ och /VIb/ och deras salter samt föreningarna med formeln /VIc/ (dessa föreningar betecknas i det följande generiskt som förening med formeln /VI/) kan användas i följande reaktioner utan att 466 347 12 isoleras. (5) Föreningen med formeln /VI/ bringas att reagera med 2-aminoetantiol eller dess salt i närvaro eller frånvaro av en bas, varigenom föreningen med formeln /VII/ eller dess salt kan framställas.This halogenation can, for example, be carried out according to the methods described in Acta. Chemistry. Acad. Sci. Hung., 2211), 91-98 (1961), Tetrahedron Lett., Å, 339 (1979), J. Org. Chem. åâ, 3044 (1971), or their modified methods. (3) The compound of formula / V / or its salt is subjected to a conventional acylation reaction using approximately an equimolar amount of an acylating agent, whereby the compound of formula / VIb / or its salt can be prepared. (4) The compound of formula / IV / or its salt is subjected to a conventional acylation reaction using at least two equivalents of an acylating agent, whereby the compound of formula / VIc / can be prepared. The compounds of formulas / VIa / and / VIb / thus obtained and their salts and the compounds of formula / VIc / (these compounds are hereinafter referred to generically as compounds of formula / VI /) can be used in the following reactions without 466 347 12 isolated. (5) The compound of formula / VI / is reacted with 2-aminoethanethiol or its salt in the presence or absence of a base, whereby the compound of formula / VII / or its salt can be prepared.

Det vid denna reaktion använda lösningsmedlet kan vara vilket lösningsmedel som helst så länge det inte påverkar reaktionen ogynnsamt. Som exempel på sådana lösningsmedel kan nämnas halogenerade kolväten, såsom metylenklorid, kloroform och liknande; nitriler, såsom acetonitril och liknande; etrar, såsom tetrahydrofuran, dioxan och liknande; alkoholer, såsom metanol, etanol och liknande; amider, såsom N,N-dimetyl- formamid och liknande; karboxylsyra, såsom ättiksyra och liknande; vatten; etc. Dessa lösningsmedel kan användas enbart eller i blandning av tvâ eller flera lösningsmedel.The solvent used in this reaction can be any solvent as long as it does not adversely affect the reaction. Examples of such solvents are halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and the like; nitriles such as acetonitrile and the like; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and the like; alcohols such as methanol, ethanol and the like; amides such as N, N-dimethylformamide and the like; carboxylic acid such as acetic acid and the like; water; etc. These solvents can be used alone or in a mixture of two or more solvents.

Som den bas, i vars närvaro reaktionen genomföres, kan exem- pelvis nämnas natriummetoxid, kalium-t-butoxid, natrium- hydroxid, kaliumhydroxid, trietylamin och l,8-diazabicyklo- /5.4.0/undek-7-en (DBU).As the base in whose presence the reaction is carried out, there can be mentioned, for example, sodium methoxide, potassium t-butoxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, triethylamine and 1,8-diazabicyclo- / 5.4.0/undek-7-ene (DBU) .

Den använda mängden 2-aminoetantiol eller dess salt och den använda mängden bas kan vardera vara åtminstone ekvimolär med mängden av föreningen med formeln /VI/. Även om reaktionstemperaturen och reaktionstiden inte är kritiska utan kan varieras beroende på reaktionskomponenterna och liknande faktorer, kan den ovan angivna reaktionen genom- föras vid -20 till l0O°C under l minut till 12 timmar. (6) Föreningen med formeln /VII/ eller dess salt eller före- ningen med formeln /XI/ eller dess salt bringas att reagera med föreningen med formeln /VIII/, varigenom föreningen med formeln /IX/ eller dess salt eller föreningen med formeln /XII/ eller dess salt kan framställas. 466 547 13 Det vid denna reaktion använda lösningsmedlet kan vara vilket lösningsmedel som helst så länge det inte påverkar reaktionen ogynnsamt. Som exempel på sådana lösningsmedel kan nämnas aromatiska kolväten, såsom bensen, toluen, xylen och liknande; halogenerade kolväten, såsom metylenklorid, kloroform och liknande; nitriler, såsom acetonitril och liknande; etrar, såsom anisol och liknande; estrar, såsom etylacetat; amider, såsom N,N-dimetylformamid och liknande; alkoholer, såsom metanol, etanol, 2-propanol och liknande; etc. Dessa lös- ningsmedel kan användas enbart eller i blandning av två eller flera lösningsmedel.The amount of 2-aminoethanethiol used or its salt and the amount of base used may each be at least equimolar to the amount of the compound of formula / VI /. Although the reaction temperature and reaction time are not critical but may be varied depending upon the reaction components and similar factors, the above reaction may be carried out at -20 to 10 ° C for 1 minute to 12 hours. (6) The compound of formula / VII / or its salt or the compound of formula / XI / or its salt is reacted with the compound of formula / VIII /, whereby the compound of formula / IX / or its salt or the compound of formula / XII / or its salt can be prepared. The solvent used in this reaction may be any solvent as long as it does not adversely affect the reaction. Examples of such solvents are aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and the like; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and the like; nitriles such as acetonitrile and the like; ethers such as anisole and the like; esters such as ethyl acetate; amides such as N, N-dimethylformamide and the like; alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol and the like; etc. These solvents can be used alone or in a mixture of two or more solvents.

Den använda mängden av föreningen med formeln /VIII/ är åt- minstone ekvimolär med mängden av föreningen med formeln /VII/ eller dess salt eller föreningen med formeln /XI/ eller dess salt.The amount of the compound of formula / VIII / used is at least equimolar with the amount of the compound of formula / VII / or its salt or the compound of formula / XI / or its salt.

Som föredragen förening med formeln /VIII/ kan exempelvis nämnas dimetylmetansulfonylimidoditiokarbonat, difenylmetan- sulfonylimidokarbonat, 2-metansulfonylimino-1,3-bensodioxol och liknande. Även om reaktionstemperaturen och reaktionstiden inte är kritiska utan kan varieras beroende på reaktionskomponenterna och liknande faktorer, kan den ovan angivna reaktionen genom- föras vid -10 till 15o°c under 1 minut till 24 timmar.As the preferred compound of formula / VIII / may be mentioned, for example, dimethylmethanesulfonylimidodithiocarbonate, diphenylmethanesulfonylimidocarbonate, 2-methanesulfonylimino-1,3-benzodioxole and the like. Although the reaction temperature and reaction time are not critical but may be varied depending upon the reaction components and similar factors, the above reaction may be carried out at -10 to 15 ° C for 1 minute to 24 hours.

Föreningen med formeln /IX/ eller dess salt eller föreningen med formeln /XII/ eller dess salt kan användas i följande reaktion utan att isoleras. (7) Föreningen med formeln /IX/ eller dess salt eller före- ningen med formeln /XII/ eller dess salt bringas att reagera med föreningen med formeln /X/ eller dess salt i närvaro eller frånvaro av en bas, varigenom föreningen med formeln /II/ eller dess salt eller föreningen med formeln /III/ eller dess salt kan framställas. 466 347 l4 Det vid denna reaktion använda lösningsmedlet kan vara vilket lösningsmedel som helst så länge det inte påverkar reaktionen ogynnsamt. Som exempel på sådana lösningsmedel kan nämnas aromatiska kolväten, såsom bensen, toluen, xylen och liknande; halogenerade kolväten, såsom metylenklorid, kloroform och liknande; nitriler, såsom acetonitril och liknande; etrar, såsom anisol och liknande; estrar, såsom etylacetat och liknande; amider, såsom N,N-dimetylformamid, N,N-dimetyl- acetamid och liknande; sulfoxider, såsom dimetylsulfoxid och liknande; alkoholer, såsom metanol, etanol, 2-propanol och liknande; etc. Dessa lösningsmedel kan användas enbart eller i blandning av två eller flera lösningsmedel.The compound of formula / IX / or its salt or the compound of formula / XII / or its salt may be used in the following reaction without isolation. (7) The compound of formula / IX / or its salt or the compound of formula / XII / or its salt is reacted with the compound of formula / X / or its salt in the presence or absence of a base, whereby the compound of formula / II / or its salt or the compound of formula / III / or its salt may be prepared. 466 347 14 The solvent used in this reaction can be any solvent as long as it does not adversely affect the reaction. Examples of such solvents are aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and the like; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and the like; nitriles such as acetonitrile and the like; ethers such as anisole and the like; esters such as ethyl acetate and the like; amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and the like; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and the like; alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol and the like; etc. These solvents can be used alone or in a mixture of two or more solvents.

Som baser som användes vid den ovan angivna reaktionen kan exempelvis nämnas oorganiska baser, såsom natriumkarbonat, kaliumkarbonat och liknande samt organiska baser, såsom kaliumacetat, trietylamin, tetrametylguanidin och liknande.As bases used in the above reaction may be mentioned, for example, inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate and the like as well as organic bases such as potassium acetate, triethylamine, tetramethylguanidine and the like.

Den använda mängden av föreningen med formeln /X/ eller dess salt och den använda mängden bas är vardera åtminstone ekvi- molär med mängden av föreningen med formeln /IX/ eller dess salt eller med mängden av föreningen med formeln /XII/ eller dess salt. Även om reaktionstemperaturen och reaktionstiden inte är kritiska utan kan varieras beroende på reaktionskomponenterna och liknande faktorer, kan den ovan angivna reaktionen genom- föras vid 20 till l50°C under 30 minuter till 24 timmar.The amount of the compound of formula / X / or its salt used and the amount of base used are each at least equimolar to the amount of the compound of formula / IX / or its salt or to the amount of the compound of formula / XII / or its salt. Although the reaction temperature and reaction time are not critical but may be varied depending upon the reaction components and similar factors, the above reaction may be carried out at 20 to 150 ° C for 30 minutes to 24 hours.

Föreningen med formeln /II/ eller dess salt eller föreningen med formeln /III/ eller dess salt som erhållits på detta sätt kan lätt isoleras och tillvaratagas enligt något vanligt för- farande, såsom omkristallisation, koncentration, extraktion, optisk uppdelning, kolonnkromatografi eller liknande.The compound of formula / II / or its salt or the compound of formula / III / or its salt thus obtained can be easily isolated and recovered by any conventional method such as recrystallization, concentration, extraction, optical partitioning, column chromatography or the like.

Saltet av föreningen med formeln /II[ eller saltet av före- ningen med formeln /III/ kan lätt erhållas från föreningen i 466 347~ 15 den fria formen enligt någon vanlig metod.The salt of the compound of formula / II [or the salt of the compound of formula / III / can be readily obtained from the compound in the free form by any conventional method.

De farmakologiska verkningarna av aminderivatet med formeln /I/ och dess salt beskrives nedan.The pharmacological effects of the amine derivative of the formula / I / and its salt are described below.

Testföreningar NSO CH - 2 Rá\ H H H 3//OH NCH O CH SCH CH NCNCH CH CHá/' 2 2 2 ZH H 2'\\\R Nr Ra R 1 H Qyofl Föreningar CONH _ ; NHs02cH enllgt upp- 2 H 3 finningen 2 föreningar OH F _ 4 CH3 _¿::> Jämförelse- W 466 347 16 /I/ Hämmande verkan på magsyrasekretion (pylorus-ligeringsmetod) Denna verkan mättes enligt metoden av H. Shay m.fl. som beskrives i Gastroenterology, 5, 43 (1945). Grupper om sex eller sju Wistar-råttor (hankön, 190-230 g) fick fasta 24 timmar, varefter pylorus hos varje råtta ligerades under eterbedövning. Testföreningarna administrerades intraduode- nalt efter ligering. Därefter utfördes suturering av buk- väggen (celiorrhaphy) och omedelbart därpå administrerades till råttorna 25 mg/kg histamin subkutant i ryggen. Efter 3 timmar ligerades övre magmunnen och sedan avlägsnades magen.Test compounds NSO CH - 2 Rá \ H H H 3 // OH NCH O CH SCH CH NCNCH CH CHá / '2 2 2 ZH H 2' \\\ R Nr Ra R 1 H Qyo fl Compounds CONH _; NHsO2cH according to the invention 2 H 3 invention 2 compounds OH F _ 4 CH3 _¿ ::> Comparison- W 466 347 16 / I / Inhibitory effect on gastric acid secretion (pylorus ligation method) This effect was measured according to the method of H. Shay et al. . as described in Gastroenterology, 5, 43 (1945). Groups of six or seven Wistar rats (male, 190-230 g) were fasted for 24 hours, after which the pylorus of each rat was ligated under ether anesthesia. The test compounds were administered intraduodenally after ligation. Subsequently, suturing of the abdominal wall (celiorrhaphy) was performed and immediately thereafter, 25 mg / kg of histamine was administered subcutaneously to the rats in the back. After 3 hours, the upper stomach was ligated and then the stomach was removed.

Magsaften uppsamlades genom centrifugering och den totala mängden bestämdes kvantitativt. l ml magsaft togs och titre- rades med en 0,lN lösning av natriumhydroxid i vatten till en slutpunkt av pH 7,0. Vid administrering av testföreningen löstes föreningen i dimetylsulfoxid (DMSO) och utspäddes sedan med destillerat vatten för erhållande av en 0,25 %ig lösning av DMSO i vatten som innehöll testföreningen. En 0,25 %ig lösning av DMSO som inte innehöll någon testförening administrerades till en jämförelsegrupp.The gastric juice was collected by centrifugation and the total amount was determined quantitatively. 1 ml of gastric juice was taken and titrated with a 0.1 N solution of sodium hydroxide in water to an end point of pH 7.0. When administering the test compound, the compound was dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) and then diluted with distilled water to obtain a 0.25% solution of DMSO in water containing the test compound. A 0.25% solution of DMSO containing no test compound was administered to a control group.

Graden av hämning av magsyrasekretion beräknades enligt följande ekvation: Syraproduktion Syraproduktion N . hos jämförelse- - hos m. läkemedel Graden av hamning av magsyra_ = grupp behandlad grupp X 100 sekretion (%) Syraproduktion hos jämförelsegrupp De erhållna testresultaten visas i tabell l. 466 347- 17 Tabell l Testförening nr Dos Hämning I (mg/kg) (%) 1 0.625 67.6** 1.25 82.2** 2 1.25 51.3* 3 1.25 54.2* 4 1.25 30.6 5 5.0 32.7 Anm.: ** p < 0.01 * p < 0.05 /II/ Akut toxicitet En testförening administrerades intravenöst till ICR-möss (hankön, 27-30 g) och LD50-värdet beräknades enligt "the up and down method".The degree of inhibition of gastric acid secretion was calculated according to the following equation: Acid production Acid production N. in comparison- - in m. drugs Degree of incontinence of gastric acid_ = group treated group X 100 secretion (%) Acid production in comparison group The obtained test results are shown in table l. 466 347- 17 Table l Test compound no Dose Inhibition I (mg / kg) (%) 1 0.625 67.6 ** 1.25 82.2 ** 2 1.25 51.3 * 3 1.25 54.2 * 4 1.25 30.6 5 5.0 32.7 Note: ** p <0.01 * p <0.05 / II / Acute toxicity A test compound was administered intravenously to the ICR mice (male, 27-30 g) and the LD50 value was calculated according to "the up and down method".

De erhållna resultaten visas i tabell 2.The results obtained are shown in Table 2.

Tabell 2 Testförening nr LD50 (mg/kg) l 100.0 2 129.8 3 151.0 4 85.4 5 90.7 b_.'. ...nu ............ v.. 466 547 l8 Såsom framgår av tabellerna l och 2 har aminderivaten med formeln /I/ och deras salter en utmärkt hämmande verkan på magsyrasekretion och således utmärkt verkan mot sår samt låg toxicitet och har därför en större säkerhetsmarginal. De har vidare utmärkt stabilitet.Table 2 Test compound No. LD50 (mg / kg) l 100.0 2 129.8 3 151.0 4 85.4 5 90.7 b_. '. ... nu ............ v .. 466 547 l8 As can be seen from Tables 1 and 2, the amine derivatives of the formula / I / and their salts have an excellent inhibitory effect on gastric acid secretion and thus an excellent effect on wounds and low toxicity and therefore has a larger safety margin. They also have excellent stability.

Medlet mot sår som innehåller aminderivatet med formeln /I/ eller dess salt kan framställas i olika former, såsom tab- letter, hårda kapslar, mjuka kapslar, granuler, pulver, fina granuler, piller, pastiller, salvor, suppositorier, injektioner, suspensioner, emulsioner, droppar, siraper och liknande enligt vanliga metoder. De kan administreras oralt eller parenteralt, varvid oral administration föredras.The wound dressing containing the amine derivative of the formula / I / or its salt can be prepared in various forms, such as tablets, hard capsules, soft capsules, granules, powders, fine granules, pills, lozenges, ointments, suppositories, injections, suspensions, emulsions, drops, syrups and the like according to conventional methods. They may be administered orally or parenterally, with oral administration being preferred.

För beredning till olika former som är lämpliga för oral eller parenteral administration kan framställningen genom- föras med användning av farmaceutiskt godtagbara icke-toxiska tillsatsmedel som vanligen användes, såsom konstituenter, bindemedel, smörjmedel, sönderdelningsmedel, suppositoriebas och liknande. Efter behov kan även andra tillsatsmedel använ- das, såsom isotonicitetsmedel, stabilisatorer, disperger- medel, antioxidanter, färgämnen, smakämnen, buffertsubstan- ser och liknande.For preparation into various forms suitable for oral or parenteral administration, the preparation may be carried out using pharmaceutically acceptable non-toxic additives commonly used, such as excipients, binders, lubricants, disintegrants, suppository bases and the like. If necessary, other additives can also be used, such as isotonicity agents, stabilizers, dispersants, antioxidants, dyes, flavors, buffer substances and the like.

De ovan angivna formerna kan innefatta andra läkemedel som är användbara för behandlingsändamål.The above forms may include other drugs useful for treatment purposes.

Vad beträffar dosen och_antalet administrationer av amin- derivatet med formeln /I/ eller dess salt, kan de administre- ras oralt eller parenteralt, vanligen i en dos av 1/ug/kg till 10 mg/kg per dygn per vuxen person i 1 till 4 portioner.As for the dose and number of administrations of the amine derivative of the formula / I / or its salt, they may be administered orally or parenterally, usually in a dose of 1 μg / kg to 10 mg / kg per day per adult for 1 to 4 servings.

Dosen och antalet administrationer kan givetvis varieras beroende på administrationssättet och patientens symtom.The dose and number of administrations can of course be varied depending on the mode of administration and the patient's symptoms.

Uppfinningen förklaras närmare nedan med hänvisning till referensexempel, exempel och framställningsexempel, vilka är avsedda att åskådliggöra men inte begränsa uppfinningen. 466 347» l9 Blandningsförhållandet mellan lösningsmedel i exemplen är volymförhållandet, såvida inte något annat särskilt anges.The invention is explained in more detail below with reference to reference examples, examples and preparation examples, which are intended to illustrate but not limit the invention. 466 347 »l9 The mixing ratio of solvents in the examples is the volume ratio, unless otherwise specified.

Som bärare vid kolonnkromatografi användes kiselgel (Kieselgel 60, art. 7734; tillverkad av Merck Co.).Silica gel (Kieselgel 60, art. 7734; manufactured by Merck Co.) was used as a column chromatography support.

Referensexemgel l 267 g difenylkarbonat och 298 g fosforpentaklorid bringades att reagera vid l60°C under 15 timmar under avdestillering av den fosforoxiklorid som bildades vid reaktionen. När reak- tionen var fullbordad avlägsnades fosforoxiklorid och reste- rande fosforpentaklorid genom destillation under sänkt tryck, varvid diklordifenoximetan erhölls. Därtill sattes 600 ml vattenfritt etylacetat och 148 g metansulfonamid och bland- ningen kokades under återflöde 8 timmar. Efter kylning sattes l liter n-hexan till blandningen och de utfällda kristallerna uppsamlades genom filtrering. Kristallerna tvättades med vatten och torkades, varvid man erhöll 179 g (utbyte: 49 %) difenylmetansulfonylimidokarbonat med en smältpunkt av 124-125,5°c.Reference Example Gel 267 g of diphenyl carbonate and 298 g of phosphorus pentachloride were reacted at 160 ° C for 15 hours while distilling off the phosphorus oxychloride formed in the reaction. When the reaction was complete, phosphorus oxychloride and residual phosphorus pentachloride were removed by distillation under reduced pressure to give dichlorodiphenoxymethane. To this was added 600 ml of anhydrous ethyl acetate and 148 g of methanesulfonamide and the mixture was refluxed for 8 hours. After cooling, 1 liter of n-hexane was added to the mixture and the precipitated crystals were collected by filtration. The crystals were washed with water and dried to give 179 g (yield: 49%) of diphenylmethanesulfonylimidocarbonate, m.p. 124-125.5 ° C.

Referensexemgel 2 53,4 g metansulfonamid och 89,4 g 2,2-diklor-1,3-bensodioxol upphettades under återflöde med 400 ml vattenfritt etylacetat 7 timmar. Efter kylning avlägsnades lösningsmedlet genom destillation under sänkt tryck. Den sålunda erhållna åter- stoden försattes med 200 ml bensen och blandningen kokades under återflöde 10 minuter och kyldes sedan långsamt till rumstemperatur under omröring. De utfällda kristallerna upp- samlades genom filtrering och tvättades med bensen, vatten och 2-propanol i nämnd ordningsföljd, varvid man erhöll 83 g (utbyte: 83 %) 2-metansulfonylimino-l,3-bensodioxol.Reference Example 2 53.4 g of methanesulfonamide and 89.4 g of 2,2-dichloro-1,3-benzodioxole were heated under reflux with 400 ml of anhydrous ethyl acetate for 7 hours. After cooling, the solvent was removed by distillation under reduced pressure. The residue thus obtained was charged with 200 ml of benzene and the mixture was refluxed for 10 minutes and then slowly cooled to room temperature with stirring. The precipitated crystals were collected by filtration and washed with benzene, water and 2-propanol in that order to give 83 g (yield: 83%) of 2-methanesulfonylimino-1,3-benzodioxole.

Smältpunkt: l6l-l63°C (omkristalliserad ur etylacetat). 466 547 20 Referensexempel 3 (l) 23,5 g 2,2,2-trikloretylklorformiat sattes droppvis till l40 ml metylenkloridlösning, som innehöll 14,1 g 5-N-metyl- aminometyl-2-furanmetanol och 8,9 ml pyridin, vid 4 till 5°C under en period av 60 minuter och blandningen omrördes vid samma temperatur 30 minuter. Reaktionsblandningen infördes i 100 ml vatten. Det organiska skiktet separerades och torkades över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under sänkt tryck och den sålunda erhållna återstoden renades genom kolonnkromatografi (elueringsmedel: bensenzetylacetat = 2:1), varvid man erhöll 16,4 g (utbyte: 50 %) oljig 5-/N-metyl-N-(2,2,2-trikloretoxikarbonyl)amino- metyl/-2-furanmetanol.Melting point: 161-163 ° C (recrystallized from ethyl acetate). Reference Example 3 (1) 23.5 g of 2,2,2-trichloroethyl chloroformate was added dropwise to 140 ml of methylene chloride solution containing 14.1 g of 5-N-methylaminomethyl-2-furanmethanol and 8.9 ml of pyridine. at 4 to 5 ° C for a period of 60 minutes and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. The reaction mixture was introduced into 100 ml of water. The organic layer was separated and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was removed by distillation under reduced pressure, and the residue thus obtained was purified by column chromatography (eluent: benzene ethyl acetate = 2: 1) to obtain 16.4 g (yield: 50%) of oily 5- / N-methyl-N- (2 , 2,2-trichloroethoxycarbonyl) aminomethyl / -2-furanmethanol.

NMR (CDCI3) värde: 2,15 (lH, bs), 3,00 (3H, s), 4,47 (ZH, s), 4,55 (ZH, s), 4,76 (2H, s), 6,21 (2H, s) (2) 7,26 g N-klorsuccinimid löstes i 100 ml metylenklorid.NMR (CDCl 3) value: 2.15 (1H, bs), 3.00 (3H, s), 4.47 (ZH, s), 4.55 (ZH, s), 4.76 (2H, s) 6.21 (2H, s) (2) 7.26 g of N-chlorosuccinimide were dissolved in 100 ml of methylene chloride.

Därtill sattes droppvis 4,18 ml dimetylsulfid vid 5 till l0OC. Blandningen omrördes vid samma temperatur 30 minuter.To this was added dropwise 4.18 ml of dimethyl sulfide at 5 to 10 ° C. The mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes.

Sedan tillsattes droppvis 30 ml metylenkloridlösning, som innehöll 16,4 g 5-/N-metyl-fi¥(2,2,2-trikloretoxikarbonyl)- aminometyl/-2-furanmetanol, vid 5 till lO°C inom 20 minuter och omröringen fortsattes vid samma temperatur l timme. àReaktionsblandningen infördes i 100 ml isvatten. Det orga- dniska skiktet separerades, tvättades med en mättad lösning av natriumklorid i vatten och torkades över vattenfritt magnesiumsulfat. 20,0 g av en 28 vikt-%ig lösning av natriummetoxid i metanol sattes separat och droppvis till 15 ml av en metanollösning som innehöll 5,88 g 2-aminoetantio1-hydroklorid under kylning med is i kväveatmosfär. Det ovan erhållna torkade organiska skiktet sattes sedan droppvis därtill vid 5 till l0°C inom en period av 20 minuter. Blandningens temperatur höjdes långsamt till rumstemperatur under omröring under 30 minuter.Then 30 ml of methylene chloride solution containing 16.4 g of 5- [N-methyl- (2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) aminomethyl] -2-furanmethanol were added dropwise at 5 to 10 ° C within 20 minutes and the stirring was continued. continued at the same temperature for 1 hour. The reaction mixture was introduced into 100 ml of ice water. The organic layer was separated, washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride and dried over anhydrous magnesium sulfate. 20.0 g of a 28% by weight solution of sodium methoxide in methanol were added separately and dropwise to 15 ml of a methanol solution containing 5.88 g of 2-aminoethanethio-hydrochloride under cooling with ice under a nitrogen atmosphere. The dried organic layer obtained above was then added dropwise thereto at 5 to 10 ° C within a period of 20 minutes. The temperature of the mixture was slowly raised to room temperature with stirring for 30 minutes.

Reaktionsblandningen infördes i 100 ml isvatten och det orga- '4se 347,: 21 niska skiktet separerades. Sedan sattes 70 nl vatten till det organiska skiktet och blandningen justerades till pH 1,5 med 6N klorvätesyra. Det organiska skiktet separerades och lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under sänkt tryck. Den sålunda erhållna återstoden löstes i 100 ml vat- ten. Den erhållna vattenlösningen tvättades med etylacetat och vattenskiktet justerades till pH ll med en 5N lösning av natriumhydroxid i vatten och extraherades sedan med 150 ml etylacetat. Extraktet tvättades med en mättad lösning av natriumklorid i vatten och torkades över vattenfritt magne- siumsulfat och lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under sänkt tryck, varvid man erhöll 15,6 g (utbyte: 80 %) oljig 2-//5-/N-metyl-N-(2,2,2-trikloretoxikarbonyl)amino- metyl/-2-furyl/metyltio/etylamin.The reaction mixture was introduced into 100 ml of ice water and the organic layer was separated. Then 70 nl of water was added to the organic layer and the mixture was adjusted to pH 1.5 with 6N hydrochloric acid. The organic layer was separated and the solvent was removed by distillation under reduced pressure. The residue thus obtained was dissolved in 100 ml of water. The resulting aqueous solution was washed with ethyl acetate and the aqueous layer was adjusted to pH 11 with a 5N solution of sodium hydroxide in water and then extracted with 150 ml of ethyl acetate. The extract was washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was removed by distillation under reduced pressure to obtain 15.6 g (yield: 80%) of oily 2 - // 5- / N-methyl -N- (2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) aminomethyl / -2-furyl / methylthio / ethylamine.

NMR (cnc13) Jvärde: 1,45 (2H, s), 2,45-2,95 (4H, m), 3,01 (3H, s), 3,68 (2H, s), 4,47 (ZH, s), 4,77 (2H, s), 6,16 (2H, m) (3) 13,8 g difenylmetansulfonylimidokarbonat löstes i 50 ml acetonitril. Under kylning med is tillsattes 17,7 g 2-//5- N-mety1-N-(2,2,2-trikloretoxikarbonyl)aminometyl/-2-furyl/- metyltio/etylamin och blandningen omrördes 10 minuter. Sedan tillsattes 10,9 g DL-oktopamin, 2,3 g kaliumacetat, 10 ml 2-propanol och 16,5 ml trietylamin och blandningen kokades 2 timmar under återflöde. Efter kylning tillsattes 180 ml vatten och 180 ml etylacetat och det organiska skiktet sepa- rerades. Det organiska skiktet tvättades med lN klorvätesyra och en mättad lösning av natriumklorid i vatten i nämnd ordningsföljd. Sedan avlägsnades lösningsmedlet genom des- tillation under sänkt tryck. Den sålunda erhållna återstoden renades genom kolonnkromatografi (elueringsmedelz bensen: etylacetat = 1:3), varvid man erhöll 26,9 g (utbyte: 90 %) oljig N-/2-hydroxi-2-(4-hydroxifeny1)etyl/-N'-metansulfonyl- N“-/2-//5-/N-mety1-N-(2,2,2-trikloretoxikarbonyl)amino- metyl/-2-furyl/metyltio/etyl/guanidin. 466 347 22 NMR (cDc13) ¿“väraS= 2,45-2,65 (2H, m), 2,84 (sn, S), 2,98 (sn, S), 3,10-3,60 (4H, m), 3,67 (2H, S), 4,43 (zn, S), 4,55-4,95 <1H, m), 4,72 (za, S), 6,17 (2H, S), 6,77, 7,13 (4H, ABq, J=8,2HZ).NMR (cnc13) δ value: 1.45 (2H, s), 2.45-2.95 (4H, m), 3.01 (3H, s), 3.68 (2H, s), 4.47 ( ZH, s), 4.77 (2H, s), 6.16 (2H, m) (3) 13.8 g of diphenylmethanesulfonylimidocarbonate were dissolved in 50 ml of acetonitrile. While cooling with ice, 17.7 g of 2- [5-N-methyl-N- (2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) aminomethyl] -2-furyl] methylthio] ethylamine were added and the mixture was stirred for 10 minutes. Then 10.9 g of DL-octopamine, 2.3 g of potassium acetate, 10 ml of 2-propanol and 16.5 ml of triethylamine were added and the mixture was refluxed for 2 hours. After cooling, 180 ml of water and 180 ml of ethyl acetate were added and the organic layer was separated. The organic layer was washed with 1N hydrochloric acid and a saturated solution of sodium chloride in water in that order. Then the solvent was removed by distillation under reduced pressure. The residue thus obtained was purified by column chromatography (eluent benzene: ethyl acetate = 1: 3) to give 26.9 g (yield: 90%) of oily N- / 2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) ethyl / -N '-methanesulfonyl-N "- [2- [5- [N-methyl-N- (2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) aminomethyl] -2-furyl] methylthio] ethyl / guanidine. NMR (cDc13) ν max = 2.45-2.65 (2H, m), 2.84 (sn, S), 2.98 (sn, S), 3.10-3.60 ( 4H, m), 3.67 (2H, S), 4.43 (zn, S), 4.55-4.95 <1H, m), 4.72 (za, S), 6.17 (2H , S), 6.77, 7.13 (4H, ABq, J = 8.2HZ).

Följande föreningar erhölls på liknande sätt.The following compounds were obtained in a similar manner.

N-/2-(4-karbamoylfenyl)-2-hydroxietyl/-N'-metansulfonyl- N“-/2-//5-/N-metyl-N-(2,2,2~trikloretoxikarbonyl)aminometyl/- 2-furyl/metyltio/etyl/guanidin N-/2-hydroxi-2-/3-(metansulfonylamino)fenyl/etyl/-N'-metan- sulfonyl-N"-/2-//5-/N-metyl-N-(2,2,2-trikloretoxikarbonyl)- aminometyl/-2-furyl/metyltio/etyl/guanidin Referensexempel 4 (l) 42,6 g 2-metansulfonylimino-l,3-bensodioxol suspende- rades i 126 ml metylenklorid. Därtill sattes droppvis 31,4 g 2-/(2-furyl)metyltio/etylamin vid 10 till l5oC. Omröring genomfördes vid samma temperatur 30 minuter. Reaktionsbland- ningen blandades med 250 ml bensen och den erhållna bland- ningen omrördes vid samma temperatur 30 minuter. De utfällda kristallerna uppsamlades genom filtrering, varvid man erhöll 65,5 g (utbyte: 88 %) N-/2-/(2-furyl)metyltio/etyl/-O-(2- hydroxifenyl)-N'-metansulfonylisokarbamid.N- [2- (4-carbamoylphenyl) -2-hydroxyethyl] -N'-methanesulfonyl-N "- [2 - // 5- [N-methyl-N- (2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) aminomethyl] - 2-furyl / methylthio / ethyl / guanidine N- [2-hydroxy-2- [3- (methanesulfonylamino) phenyl] ethyl] -N'-methanesulfonyl-N "- [2 - // 5- [N-methyl -N- (2,2,2-Trichloroethoxycarbonyl) aminomethyl / -2-furyl / methylthioethyl / guanidine Reference Example 4 (1) 42.6 g of 2-methanesulfonylimino-1,3-benzodioxole were suspended in 126 ml of methylene chloride To this was added dropwise 31.4 g of 2 - [(2-furyl) methylthio] ethylamine at 10 DEG to 15 DEG C. Stirring was carried out at the same temperature for 30 minutes, the reaction mixture was mixed with 250 ml of benzene and the resulting mixture was stirred at the same temperature. The precipitated crystals were collected by filtration to give 65.5 g (yield: 88%) of N- [2 - [(2-furyl) methylthio] ethyl] -O- (2-hydroxyphenyl) -N'- methanesulfonylisocarbamide.

Smältpunkt: llO-lll,5OC (omkristalliserad ur etylacetat).Melting point: 110-115 ° C (recrystallized from ethyl acetate).

NMR (cDc13) J“värdS= 2,76 (2H, S), 2,88 (su, S), 3,35-3,85 (2H, m), 3,75 (2H, s), 6,24 (2H, m), 6,75-7,25 (4H, m), 7,31 (lH, m) (2) 50 ml acetonitril försattes med 5,0 g N-/2-/(2-furyl)- metyltio/etyl/-O-(2-hydroxifenyl)-N'-metansulfonylisokarbamid, 2,9 g DL-oktopamin och 660 mg kaliumacetat. Blandningen kokades under återflöde 50 minuter. Sedan kyldes blandningen och därefter avlägsnades lösningsmedlet genom destillation under sänkt tryck. Den sålunda erhållna återstoden försattes med 50 ml etylacetat och 30 ml vatten. Blandningen justerades '4ee 347) 23 till pH 2,0 med 2N klorvätesyra. Det organiska skiktet sepa- rerades, tvättades med en mättad lösning av natriumklorid i vatten och torkades över vattenfritt magnesiumsulfat och lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under sänkt tryck. Den sålunda erhållna återstoden renades genom kolonn- kromatografi (elueringsmedel: bensen:etylacetat = 2:3), varvid man erhöll 2,8 g (utbyte: 51 %) N-/2-/(2-furyl)- metyltio/etyl/-N'-/2-hydroxi-2-(4-hydroxifenyl)etyl/-N“- metansulfonylguanidin med en smältpunkt av 109-ll2,5oC.NMR (cDc13) δ values δ = 2.76 (2H, S), 2.88 (su, S), 3.35-3.85 (2H, m), 3.75 (2H, s), δ, 24 (2H, m), 6.75-7.25 (4H, m), 7.31 (1H, m) (2) 50 ml of acetonitrile were added with 5.0 g of N- / 2 - / (2-furyl ) - methylthio [ethyl] -O- (2-hydroxyphenyl) -N'-methanesulfonylisocarbamide, 2.9 g of DL-octopamine and 660 mg of potassium acetate. The mixture was refluxed for 50 minutes. Then the mixture was cooled and then the solvent was removed by distillation under reduced pressure. The residue thus obtained was added with 50 ml of ethyl acetate and 30 ml of water. The mixture was adjusted to pH 2.0 with 2N hydrochloric acid. The organic layer was separated, washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was removed by distillation under reduced pressure. The residue thus obtained was purified by column chromatography (eluent: benzene: ethyl acetate = 2: 3) to obtain 2.8 g (yield: 51%) of N- [2- (2-furyl) -methylthio] ethyl] -N '- [2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) ethyl] -N' - methanesulfonylguanidine with a melting point of 109-112.5 ° C.

NMR (dëDMSO) Ä\värde: 2,57 (2H, m), 2,75 (3H, s), 3,10-3,50 (4H, m), 3,80 (ZH, s), 4,50-4,90 (lH, m), 6,34 (2H, s), 6,74, 7,20 (4H, ABq, J=8,3Hz), 7,55 (lH, s) Följande föreningar erhölls på liknande sätt.NMR (dDMSO) δ value: 2.57 (2H, m), 2.75 (3H, s), 3.10-3.50 (4H, m), 3.80 (ZH, s), 4, 50-4.90 (1H, m), 6.34 (2H, s), 6.74, 7.20 (4H, ABq, J = 8.3Hz), 7.55 (1H, s) The following compounds were obtained Similarly.

N-/2-/(2-furyl)metyltio/etyl/-N'-/2-hydroxi-2-/3-(metan- sulfonylamino)fenyl/etyl/-N"-metansulfonylguanidin NMR (cDc13) Ävärae; 2,45-2,sø (2H, m), 2,83 (an, s), 2,93 (3H, S), 3,05-3,65 (4H, m), 3,68 (2H, S), 4,65-5,05 (lH, m), 6,21 (2H, m), 7,00-7,50 (SH, m) N-/2-(4-karbamoylfenyl)-2-hydroxietyl/-N'-/2-/(2-furyl)- metyltio/etyl/-N"-metansulfonylguanidin NMR (döm/Iso) Jvärae= 2,44-2,se (za, m), 2,74 (an, s), 3,10-3,50 (4H, m), 3,79 (ZH, S), 4,70-4,94 (lH, m), 6,26-6,41 (2H, m), 7,55 (lH, m), 7,44, 7,87 (4H, ABq, J=8,3Hz) Referensexempel 5 (l) 45,2 g trikloracetylklorid sattes droppvis till 150 ml av en metylenkloridlösning som innehöll l5,3 g 5-N-metyl- aminometyl-2-furanmetanol och 36,1 ml trietylamin vid -30 till -20oC under en period av l timme. Blandningen omrördes vid samma temperatur 30 minuter. Reaktionsblandningen in- fördes i 100 ml isvatten. Det organiska skiktet separerades och torkades över vattenfritt magnesiumsulfat. 466 347 24 Den sålunda erhållna lösningen sattes till 28 ml av en ättik- syralösning, som innehöll 18,4 g 2-aminoetantiol-hydroklorid, vid rumstemperatur. Blandningen kokades 5 timmar under åter- flöde. Reaktionsblandningen infördes i 150 ml isvatten. Den erhållna blandningen justerades till pH 9,5 med en 5N lösning av natriumhydrošid i vatten vid 5 till l0°C. Det organiska skiktet separerades, tvättades med en mättad lösning av natriumklorid i vatten och torkades över vattenfritt natrium- sulfat. Till den erhållna lösningen sattes droppvis 200 ml av en etanollösning som innehöll 9,72 g vattenfri oxalsyra.N- [2 - [(2-furyl) methylthio] ethyl] -N '- [2-hydroxy-2- [3- (methanesulfonylamino) phenyl] ethyl] -N "-methanesulfonylguanidine NMR (cDc13) Ävarae; 2 , 45-2, lake (2H, m), 2.83 (an, s), 2.93 (3H, S), 3.05-3.65 (4H, m), 3.68 (2H, S ), 4.65-5.05 (1H, m), 6.21 (2H, m), 7.00-7.50 (SH, m) N- [2- (4-carbamoylphenyl) -2-hydroxyethyl / -N '- / 2 - [(2-furyl) -methylthio] ethyl] -N "-methanesulfonylguanidine NMR (d / Iso) Jvrae = 2.44-2, se (za, m), 2.74 (an , s), 3.10-3.50 (4H, m), 3.79 (ZH, S), 4.70-4.94 (1H, m), 6.26-6.41 (2H, m ), 7.55 (1H, m), 7.44, 7.87 (4H, ABq, J = 8.3Hz) Reference Example 5 (1) 45.2 g of trichloroacetyl chloride was added dropwise to 150 ml of a methylene chloride solution containing 15 , 3 g of 5-N-methylaminomethyl-2-furanmethanol and 36.1 ml of triethylamine at -30 to -20 ° C for a period of 1 hour. The mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. The reaction mixture was introduced into 100 ml of ice water. The organic layer was separated and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solution thus obtained was added to 28 ml of an acetic acid solution containing 18.4 g of 2-aminoethanethiol hydrochloride at room temperature. The mixture was boiled for 5 hours under reflux. The reaction mixture was introduced into 150 ml of ice water. The resulting mixture was adjusted to pH 9.5 with a 5N solution of sodium hydroside in water at 5 to 10 ° C. The organic layer was separated, washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride and dried over anhydrous sodium sulfate. To the resulting solution was added dropwise 200 ml of an ethanol solution containing 9.72 g of anhydrous oxalic acid.

Metylenklorid avlägsnades genom destillation under atmosfärs- tryck. De utfällda kristallerna uppsamlades genom filtrering, varvid man erhöll 30,1 g (utbyte: 64 %) 2-//5-/N-metyl-N- (trikloracetyl)aminometyl/-2-furyl/metyltio/etylaminoxalat (l:l).Methylene chloride was removed by distillation under atmospheric pressure. The precipitated crystals were collected by filtration to give 30.1 g (yield: 64%) of 2- [5- [N-methyl-N- (trichloroacetyl) aminomethyl] -2-furyl] methylthio] ethylamine oxalate (1: 1 ).

Smältpunkt: 138-139,5oC (omkristalliserad ur etanol).Melting point: 138-139.5 ° C (recrystallized from ethanol).

NMR (dG-DMso) Jvärae; 2,4o-3,3o (4H, m), 3,23 (sn, s), 3,81 (2H, s), 4,68 (ZH, s), 6,32 (2H, s) (2) 43,6 g 2-//5-/N-metyl-N-(trikloracetyl)aminomety1/-2- furyl/metyltio/etylaminoxalat (l:l) sattes till 180 ml metylenklorid och 250 ml vatten. 38 ml av en 5N lösning av kaliumhydroxid i vatten tillsattes droppvis vid 10 till l5oC och upplöstes. Det organiska skiktet separerades, tvättades med en 10 %ig lösning av natriumklorid i vatten och torkades över vattenfritt natriumsulfat.NMR (dG-DM 50) Jverae; 2.4o-3.3o (4H, m), 3.23 (sn, s), 3.81 (2H, s), 4.68 (ZH, s), 6.32 (2H, s) (2 ) 43.6 g of 2- [5- [N-methyl-N- (trichloroacetyl) aminomethyl] -2-furyl] methylthio] ethylamine oxalate (1: 1) were added to 180 ml of methylene chloride and 250 ml of water. 38 ml of a 5N solution of potassium hydroxide in water were added dropwise at 10 to 15 ° C and dissolved. The organic layer was separated, washed with a 10% aqueous solution of sodium chloride and dried over anhydrous sodium sulfate.

Till den sålunda framställda lösningen sattes 29,1 g difenyl- metansulfonylimidokarbonat under kylning med is och bland- ningen omrördes 30 minuter. Metylenklorid avlägsnades genom destillation under sänkt tryck. Den sålunda erhållna åter- stoden försattes med 200 ml 2-propanol. De utfällda kristal- lerna uppsamlades genom filtrering, varvid man erhöll 48,9 g (utbyte: 90 %) N-metansulfonyl-N'-/2-//5-/N-mety1-N-(triklor- acetyl)aminometyl/-2-furyl/metyltio/etyl/-O-fenylisokarbamid.To the solution thus prepared was added 29.1 g of diphenylmethanesulfonylimidocarbonate under ice-cooling, and the mixture was stirred for 30 minutes. Methylene chloride was removed by distillation under reduced pressure. The residue thus obtained was charged with 200 ml of 2-propanol. The precipitated crystals were collected by filtration to give 48.9 g (yield: 90%) of N-methanesulfonyl-N '- / 2 - // 5- / N-methyl-N- (trichloroacetyl) aminomethyl / -2-furyl / methylthio [ethyl] -O-phenylisocarbamide.

Smältpunkt: 85-8700 (omkristalliserad ur 2-propanol). 466 s47~ . 25 NMR (cnc13) A\väraS= 2,76 (za, S, J=e,3Hz), 2,85 (3H, S), 3,27 (sn, S), 3,40-3,75 (2H, m), 3,73 (2H, S), 4,64 (zu, S), 6,12-6,25 (2H, m), 7,oo-7,41 (sn, m) (3) 160 ml acetonitril försattes med 32,6 g N-metansulfonyl- N'-/2-//5-/N-metyl-N-(trikloracetyl)aminometyl/-2-furyl/- metyltio/etyl/-O-fenylisokarbamid, 13,8 g DL-oktopamin, 21 ml trietylamin och 2,94 g kaliumacetat. Blandningen kokades l timme under återflöde i en kväveatmosfär. Efter kylning avlägsnades lösningsmedlet genom destillation under sänkt tryck. Den sålunda erhållna återstoden försattes med 250 ml etylacetat och 150 ml vatten. Blandningen justerades till pH 2,0 med 2N klorvätesyra. Det organiska skiktet separerades, tvättades med en mättad lösning av natriumklorid i vatten och torkades över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmed- let avlägsnades genom destillation under sänkt tryck. Den sålunda erhållna återstoden renades genom kolonnkromatografi (elueringsmedel: bensen:etylacetat = 1:2), varvid man erhöll 29,9 g (utbyte: 83 %) N-/2-hydroxi-2-(4-hydroxifenyl)etyl/- N'-metansulfonyl-N“-/2-//5-/N-metyl-N-(trikloracetyl)amino- metyl/-2-furyl/metyltio/etyl/guanidin.Melting point: 85-8700 (recrystallized from 2-propanol). 466 s47 ~. NMR (cnc13) λ max = 2.76 (za, S, J = e, 3Hz), 2.85 (3H, S), 3.27 (sn, S), 3.40-3.75 ( 2H, m), 3.73 (2H, S), 4.64 (zu, S), 6.12-6.25 (2H, m), 7.0-1.41 (sn, m) (3 ) 160 ml of acetonitrile were added with 32.6 g of N-methanesulfonyl-N '- [2- [5- [N-methyl-N- (trichloroacetyl) aminomethyl] -2-furyl] methylthio] ethyl] -O-phenylisocarbamide , 13.8 g of DL-octopamine, 21 ml of triethylamine and 2.94 g of potassium acetate. The mixture was boiled for 1 hour under reflux in a nitrogen atmosphere. After cooling, the solvent was removed by distillation under reduced pressure. The residue thus obtained was added with 250 ml of ethyl acetate and 150 ml of water. The mixture was adjusted to pH 2.0 with 2N hydrochloric acid. The organic layer was separated, washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was removed by distillation under reduced pressure. The residue thus obtained was purified by column chromatography (eluent: benzene: ethyl acetate = 1: 2) to obtain 29.9 g (yield: 83%) of N- [2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) ethyl] -N Methanesulfonyl-N- [2- [5- [N-methyl-N- (trichloroacetyl) aminomethyl] -2-furyl] methylthio] ethyl / guanidine.

NMR (cDc13) 2?väraS= 2,40-2,95 (2H, m), 2,81 (3H, S), 3,05-3,80 (4H, m), 3,26 (3H, s), 3,66 (2H, s), 4,40-4,95 (lH, m), 4,60 (2H, s), 6,10-6,30 (2H, m), 6,75, 7,ll (4H, ABq, J=8,5Hz) Referensexemgel 6 (l) 11,6 g difenylmetansulfonylimidokarbonat löstes i 40 ml metylenklorid. Under kylning med is tillsattes l5 g 2-//5- /N-metyl-N-(2,2,2-trikloretoxikarbonyl)aminometyl/-2-furyl/- metyltio/etylamin. Blandningen omrördes 10 minuter. Lösnings- medlet avlägsnades genom destillation under sänkt tryck.NMR (cDc13) 2? VeraS = 2.40-2.95 (2H, m), 2.81 (3H, S), 3.05-3.80 (4H, m), 3.26 (3H, s) ), 3.66 (2H, s), 4.40-4.95 (1H, m), 4.60 (2H, s), 6.10-6.30 (2H, m), 6.75, 7.11 (4H, ABq, J = 8.5Hz) Reference Example 6 (1) 11.6 g of diphenylmethanesulfonylimidocarbonate was dissolved in 40 ml of methylene chloride. While cooling with ice, 15 g of 2- [5- [N-methyl-N- (2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) aminomethyl] -2-furyl] methylthio] ethylamine were added. The mixture was stirred for 10 minutes. The solvent was removed by distillation under reduced pressure.

Den sålunda erhållna återstoden renades genom kolonnkromato- grafi (elueringsmedel: bensen:etylacetat = 2:1), varvid man erhöll l7,8 g (utbyte: 78 %) oljig N-metansulfonyl-N'-/2-//5- /N-metyl-N-(2,2,2-trikloretoxikarbonyl)aminometyl/-2-furyl/- 466 347 26 metyltio/etyl/-O-fenylisokarbamid.The residue thus obtained was purified by column chromatography (eluent: benzene: ethyl acetate = 2: 1) to obtain 17.8 g (yield: 78%) of oily N-methanesulfonyl-N '- / 2 - // 5- / N-methyl-N- (2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) aminomethyl / -2-furyl] methylthio [ethyl] -O-phenylisocarbamide.

NMR (cDc13) 6?värae= 2,77 (za, t, J=6,4az), 2,86 (sa, S), 3,00 (sa, S), 3,40-3,75 (za, m), 3,73 (za, S), 4,45 (za, S), 4,77 (za, S), 6,16 (za, S), 7,oo-7,45 (sa, m) (2) I ll ml dimetylsulfoxid löstes 5,4 g N-metansulfonyl- N'-/2-//5-/N-metyl-N-(2,2,2-trikloretoxikarbonyl)aminometyl/- 2-furyl/fmetyltio/etyl/-O-fenylisokarbamid. Därtill sattes 2,9 g s(+)-oktopamin (fixvš5 = +s7,4° (c = 1, o,1N ac1)).NMR (cDc13) δ δ = 2.77 (za, t, J = 6.4az), 2.86 (sa, S), 3.00 (sa, S), 3.40-3.75 (za , m), 3.73 (za, S), 4.45 (za, S), 4.77 (za, S), 6.16 (za, S), 7, oo-7.45 (sa, m) (2) In 11 ml of dimethyl sulfoxide was dissolved 5.4 g of N-methanesulfonyl-N '- [2 - // 5- [N-methyl-N- (2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) aminomethyl] -2-furyl Methylthio [ethyl] -O-phenylisocarbamide. To this was added 2.9 g of s (+) - octopamine (fi xvš5 = + s7.4 ° (c = 1.0, 1N ac1)).

Blandningen omrördes i en kväveatmosfär vid rumstemperatur 10 timmar. 50 ml etylacetat tillsattes och den erhållna blandningen tvättades med 0,5N klorvätesyra och en mättad lösning av natriumklorid i vatten i nämnd ordningsföljd samt torkades över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmed- let avlägsnades genom destillation under sänkt tryck. Den sålunda erhållna återstoden renades genom kolonnkromatografi (elueringsmedel: bensenzetylacetat = 1:3), varvid man erhöll 5,2 g (utbyte: 86 %) oljig S(+)-N-/2-hydroxi-2-(4-hydroxi- fenyl)etyl/-N'-metansulfonyl-N"-/2-//5-/N-metyl-N-(2,2,2- trikloretoxikarbonyl)aminometyl/-2-furyl/metyltio/etyl/- guanidin. fiñ/äs = +6,5O (C = 1, metanol) På liknande sätt och med användning av R(-)-oktopamin Uoó/šs = -55,1° (c = 1, o,1N Hc1)) i stället för s(+)- oktopamin erhölls R(-)-N-/2-hydroxi-2-(4-hydroxifenyl)etyl/- N'-metansulfonyl-N"-/2-//5-/N-metyl-N-(2,2,2-trikloretoxi- karbonyl)aminometyl/-2-furyl/metyltio/etyl/guanidin.The mixture was stirred in a nitrogen atmosphere at room temperature for 10 hours. 50 ml of ethyl acetate were added and the resulting mixture was washed with 0.5N hydrochloric acid and a saturated solution of sodium chloride in water in that order, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was removed by distillation under reduced pressure. The residue thus obtained was purified by column chromatography (eluent: benzene ethyl acetate = 1: 3) to give 5.2 g (yield: 86%) of oily S (+) - N- / 2-hydroxy-2- (4-hydroxy). phenyl) ethyl / -N'-methanesulfonyl-N "- [2- [5- [N-methyl-N- (2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) aminomethyl] -2-furyl] methylthio] ethyl] guanidine. fi ñ / äs = + 6,5O (C = 1, methanol) Similarly and using R (-) - octopamine Uoó / šs = -55,1 ° (c = 1, o, 1N Hc1)) instead for s (+) - octopamine was obtained R (-) - N- / 2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) ethyl / - N'-methanesulfonyl-N "- / 2 - // 5- / N-methyl- N- (2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) aminomethyl / -2-furyl / methylthio / ethyl / guanidine.

Exemgel l (1) I 370 ml tetrahydrofuran löstes 26,9 g N-/2-hydroxi- 2-(4-hydroxifenyl)etyl/-N'-metansulfonyl-N"-/2-//5-/N-metyl- N-(2,2,2-trikloretoxikarbonyl)aminometyl/-2-furyl/metyltio/- etyl/guanidin. Därtill sattes 320 ml av en 0,5 M lösning av kaliumdivätefosfat i vatten och 42 g av ett aktivt zinkpulver och blandningen omrördes vid rumstemperatur 3 timmar. Reak- 27 tionsblandningen justerades till pH 9,8 med en 5N lösning av natriumhydroxid i vatten och extraherades med 370 ml etylacetat. Lösningsmedlet i extraktet avlägsnades genom destillation under sänkt tryck. Den sålunda erhållna åter- stoden renades genom kolonnkromatografi (elueringsmedel: kloroformímetanol:ammoniak i vattenlösning = 85:l5:l) och omkristalliserades sedan ur 95 %ig lösning av etanol i vat- ten, varvid man erhöll 12,6 g (utbyte: 65 %) N-/2-hydroxi- 2-(4-hydroxifenyl)etyl/-N'-metansulfonyl-N"-/2-//5-(metyl- amino)metyl-2-furyl/metyltio/etyl/guanidin med en smältpunkt av 146,5-147°c.Example 1 (1) In 370 ml of tetrahydrofuran was dissolved 26.9 g of N- [2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) ethyl] -N'-methanesulfonyl-N "- [2 - // 5- [N-methyl - N- (2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) aminomethyl / -2-furyl / methylthio / ethyl / guanidine To this was added 320 ml of a 0.5 M solution of potassium dihydrogen phosphate in water and 42 g of an active zinc powder and the mixture The reaction mixture was adjusted to pH 9.8 with a 5N solution of sodium hydroxide in water and extracted with 370 ml of ethyl acetate, the solvent in the extract was removed by distillation under reduced pressure, and the residue thus obtained was purified by column chromatography. (eluent: chloroformimethanol: ammonia in aqueous solution = 85: 15: 1) and then recrystallized from 95% solution of ethanol in water to give 12.6 g (yield: 65%) of N- / 2-hydroxy. 2- (4-hydroxyphenyl) ethyl / -N'-methanesulfonyl-N "- [2- [5- (methylamino) methyl-2-furyl / methylthio] ethyl / guanidine, m.p. 146.5-147 ° c.

IR (xßr) cm'l= 1580, 1255, 1105 NMR (dö-Dmso) ¿“värde= 2,24 (3H, S), 2,35-2,65 (2H, m), 2,74 (3H, s), 3,00-3,50 (4H, m), 3,56 (2H, s), 3,74 (2H, s), 4,50-4,80 (lH, m), 6,15 (2H, m), 6,71, 7,18 (4H, ABq, J=8,5Hz) Följande föreningar erhölls på liknande sätt.IR (xßr) cm -1 = 1580, 1255, 1105 NMR (do-Dmso) δ value = 2.24 (3H, S), 2.35-2.65 (2H, m), 2.74 (3H , s), 3.00-3.50 (4H, m), 3.56 (2H, s), 3.74 (2H, s), 4.50-4.80 (1H, m), 6, (2H, m), 6.71, 7.18 (4H, ABq, J = 8.5Hz) The following compounds were obtained in a similar manner.

N-/2-(4-karbamoylfenyl)-2-hydroxietyl/-N'-metansulfonyl- N"-/2-//5-(metylamino)metyl-2-furyl/metyltio/etyl/guanidin NMR (dö-Dnso) J§ärae= 2,25 (3H, S), 2,35-2,65 (2H, m), 2,74 (3H, s), 2,90-3,60 (4H, m), 3,57 (2H, s), 3,75 (2H, s), 4,65-5,00 (lH, m), 6,18 (2H, m), 7,45, 7,86 (4H, ABq, J=8,2Hz) N-/2-hydroxi-2-/3-(metansulfonylamino)fenyl/etyl/-N'-metan- sulfonyl-N"-/2-//5-(metylamino)metyl-2-furyl/metyltio/etyl/- guanidin NMR (cnc13) (3H, s), 2,97 (3H, s), 3,10-3,70 (4H, m), 3,61 (2H, s), 3,69 (2H, s), 4,70-5,00 (lH, m), 6,10 (2H, s), 7,00-7,40 (4H, m) (2) I 1430 ml 95 %ig lösning av etanol i vatten löstes 239 g N-/2-(4-karbamoylfenyl)-2-hydroxietyl/-N'-metansulfonyl- N“-/2-//5-(metylamino)metyl-2-furyl/metyltio/etyl/guanidin. 466 347 28 Därtill sattes en lösning framställd genom upplösning av 46,8 g oxalsyra i 240 ml 95 %ig lösning av etanol i vatten.N- [2- (4-carbamoylphenyl) -2-hydroxyethyl] -N'-methanesulfonyl-N "- [2- // 5- (methylamino) methyl-2-furyl] methylthio] ethyl / guanidine NMR (do-Dnso Δ = 2.25 (3H, S), 2.35-2.65 (2H, m), 2.74 (3H, s), 2.90-3.60 (4H, m), 3 57 (2H, s), 3.75 (2H, s), 4.65-5.00 (1H, m), 6.18 (2H, m), 7.45, 7.86 (4H, ABq , J = 8.2Hz) N- [2-hydroxy-2- [3- (methanesulfonylamino) phenyl] ethyl] -N'-methanesulfonyl-N "- [2- // 5- (methylamino) methyl-2 -furyl / methylthio / ethyl / guanidine NMR (cnc13) (3H, s), 2.97 (3H, s), 3.10-3.70 (4H, m), 3.61 (2H, s), 3.69 (2H, s), 4.70-5.00 (1H, m), 6.10 (2H, s), 7.00-7.40 (4H, m) (2) in 1430 ml 95 % solution of ethanol in water dissolved 239 g of N- [2- (4-carbamoylphenyl) -2-hydroxyethyl] -N'-methanesulfonyl-N- [2- [5- (methylamino) methyl-2-furyl] methylthio / ethyl / guanidine. To this was added a solution prepared by dissolving 46.8 g of oxalic acid in 240 ml of 95% solution of ethanol in water.

Vidare tillsattes 2,5 g av en ympkristall. Blandningen om- rördes 3 timmar vid 40°C och 3 timmar vid rumstemperatur och fick sedan stå över natten. De utfällda kristallerna uppsamlades genom filtrering, varvid man erhöll 257 g (ut- byte: 91 %) N-/2-(4-karbamoylfenyl)-2-hydroxietyl/-N'- metansulfonyl-N"-/2-//5-(metylamino)metyl-2-furyl/metyltio/- etyl/guanidinoxalat (l:l).Further, 2.5 g of a seed crystal was added. The mixture was stirred for 3 hours at 40 ° C and 3 hours at room temperature and then allowed to stand overnight. The precipitated crystals were collected by filtration to give 257 g (yield: 91%) of N- [2- (4-carbamoylphenyl) -2-hydroxyethyl] -N'-methanesulfonyl-N "- [2- - (methylamino) methyl 2-furyl / methylthio [ethyl] guanidine oxalate (1: 1).

Smältpunkt: 142,5-l45,5OC (omkristalliserat ur 95 %ig lösning av etanol i vatten) man (D20) Äväras; 2,62 (zn, t, J=6,4nz), 2,7a (an, s), 2,85 (3H, s), 3,34 (2H, t, J=6,4Hz), 3,61 (ZH, d, J=5,8Hz), 3,77 (2H, s), 4,26 (2H, s), 5,05 (lH, t, J=5,8Hz), 6,34, 6,60 (2H, ABq, J=3,4Hz), 7,54, 7,87 (4H, ABq, J=8,3Hz) På liknande sätt och med användning av en blandning av metanol och etanol (l:2,5) som lösningsmedel och 98 %ig ortofosforsyra som syra erhölls N-/2-(4-karbamoylfenyl)-2- hydroxietyl/-N'-metansulfonyl-N"-/2-//5-(metylamino)metyl- 2-furyl/metyltio/etyl/guanidinfosfat (lzl) i ett utbyte av 95 %.Melting point: 142.5-145.5 ° C (recrystallized from 95% solution of ethanol in water) male (D20) Eq. 2.62 (zn, t, J = 6.4nz), 2.7a (an, s), 2.85 (3H, s), 3.34 (2H, t, J = 6.4Hz), 3, 61 (ZH, d, J = 5.8Hz), 3.77 (2H, s), 4.26 (2H, s), 5.05 (1H, t, J = 5.8Hz), 6.34, 6.60 (2H, ABq, J = 3.4Hz), 7.54, 7.87 (4H, ABq, J = 8.3Hz) Similarly and using a mixture of methanol and ethanol (1: 2 , 5) as solvent and 98% of orthophosphoric acid as acid, N- [2- (4-carbamoylphenyl) -2-hydroxyethyl] -N'-methanesulfonyl-N "- [2- [5- (methylamino) methyl-2 -furyl / methylthio / ethyl / guanidine phosphate (Izl) in a yield of 95%.

Smältpunkt: 140-l42°C /omkristalliserat ur etanol och ättik- syra (4:l)/ NMR (D20) Jväras: 2,63 (zn, t), 2,71 (an, s), 2,61 (an, s), 3,11 (3H, s), 3,36 (2H, t), 3,58 (2H, d), 3,79 (2H, s), 4,25 (2H, s), 4,97 (lH, t), 6,35, 6,59 (2H, ABq, J=3,lHz), 7,16-7,68 (4H, m) På liknande sätt erhölls amorf N-/2-hydroxi-2-/3-(metan- sulfonylamino)fenyl/etyl/-N'-metansulfonyl-N"-/2-//5-(metyl- amino)metyl-2-furyl/metyltio/etyl/guanidin-hydroklorid. man (D20) Jväras= 2,63 (zn, t), 2,71 (an, s), 2,81 (an, s), 3,ll (3H, s), 3,36 (2H, t), 3,58 (2H, d), 3,79 (2H, s), 4,25 (2H, s), 4,97 (lH, t), 6,35, 6,59 (2H, ABq, J=3,lHz), 7,16-7,68 (4H, m) 466 347 ~ 29 Exempel 2 240 mg metylaminhydroklorid löstes i 0,27 ml av en 37 %ig (Vikt/vikt) lösning av formalin i vatten. Därtill sattes vid rumstemperatur 2,5 ml av en tetrahydrofuranlösning som innehöll 500 mg N-/2-/(2-furyl)metyltio/etyl/-N'-/2-hydroxi- 2-(4-hydroxifenyl)etyl/-N"-metansulfonylguanidin. Bland- ningen omrördes vid samma temperatur 5 timmar. Reaktions- blandningen infördes i 30 ml vatten. Den erhållna bland- ningen justerades till pH 9,5 med en lN lösning av natrium- hydroxid i vatten och extraherades med tvâ 50 ml portioner av en l:l blandning av etylacetat och tetrahydrofuran.Melting point: 140-142 ° C / recrystallized from ethanol and acetic acid (4: 1) / NMR (D 2 O) Found: 2.63 (zn, t), 2.71 (an, s), 2.61 (an , s), 3.11 (3H, s), 3.36 (2H, t), 3.58 (2H, d), 3.79 (2H, s), 4.25 (2H, s), 4 97 (1H, t), 6.35, 6.59 (2H, ABq, J = 3.1Hz), 7.16-7.68 (4H, m) In a similar manner, amorphous N- / 2-hydroxy was obtained. -2- [3- (methanesulfonylamino) phenyl] ethyl] -N'-methanesulfonyl-N "- [2- [5- (methylamino) methyl-2-furyl / methylthio] ethyl / guanidine hydrochloride. man (D 2 O) Jväras = 2.63 (zn, t), 2.71 (an, s), 2.81 (an, s), 3,11 (3H, s), 3.36 (2H, t) , 3.58 (2H, d), 3.79 (2H, s), 4.25 (2H, s), 4.97 (1H, t), 6.35, 6.59 (2H, ABq, J = 3.1 Hz), 7.16-7.68 (4H, m) 466 347 ~ 29 Example 2 240 mg of methylamine hydrochloride was dissolved in 0.27 ml of a 37% (w / w) solution of formalin in water. 2.5 ml of a tetrahydrofuran solution containing 500 mg of N- [2 - [(2-furyl) methylthio] ethyl] -N '- [2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) ethyl] -N- -methanesulfonylguanidine. The mixture was stirred at the same temperature for 5 hours. The reaction mixture was introduced into 30 ml of water. The resulting mixture was adjusted to pH 9.5 with a 1N solution of sodium hydroxide in water and extracted with two 50 ml portions of a 1: 1 mixture of ethyl acetate and tetrahydrofuran.

Extrakten kombinerades och torkades över vattenfritt magne- siumsulfat och lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under sänkt tryck. Den sålunda erhållna återstoden renades genom kolonnkromatografi (elueringsmedel: kloroformzmetanol: lösning av ammoniak i vatten = 85:l5:l), varvid man erhöll 220 mg (utbyte: 40 %) N-/2-hydroxi-2-(4-hydroxifenyl)etyl/- N'-metansulfonyl-N"-/2-//5-(metylamino)metyl-2-furyl/- metyltio/etyl/guanidin.The extracts were combined and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was removed by distillation under reduced pressure. The residue thus obtained was purified by column chromatography (eluent: chloroform / methanol: solution of ammonia in water = 85: 1.5: 1) to give 220 mg (yield: 40%) of N- / 2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) Ethyl / N '-methanesulfonyl-N "- [2- [5- (methylamino) methyl-2-furyl] methylthio] ethyl / guanidine.

Denna förening hade samma smältpunkt, IR-spektrum och NMR- spektrum som den förening som erhölls i exempel 1.This compound had the same melting point, IR spectrum and NMR spectrum as the compound obtained in Example 1.

Exempel 3 10 ml av en tetrahydrofuranlösning som innehöll 310 mg l,3,5- trimetyl-trimetylentriamin försattes med 1,3 g p-toluen- sulfonsyra-monohydrat och 1,0 g N-/2-/(2-furyl)metyltio/- etyl/-N'-/2-hydroxi-2-(4-hydroxifenyl)etyl/-N"-metansulfonyl- guanidin. Blandningen omrördes vid rumstemperatur 3 timmar.Example 3 10 ml of a tetrahydrofuran solution containing 310 mg of 1,3,5-trimethyl-trimethylenetriamine were added with 1.3 g of p-toluenesulfonic acid monohydrate and 1.0 g of N- [2- (2-furyl) methylthio N-ethyl / -N '- [2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) ethyl] -N "-methanesulfonylguanidine. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours.

Reaktionsblandningen infördes i 30 ml vatten. Den erhållna blandningen justerades till pH 9,5 med en lN lösning av natriumhydroxid i vatten och extraherades med tvâ 50 ml por- tioner av en l:l blandning av etylacetat och tetrahydrofuran.The reaction mixture was introduced into 30 ml of water. The resulting mixture was adjusted to pH 9.5 with a 1N solution of sodium hydroxide in water and extracted with two 50 ml portions of a 1: 1 mixture of ethyl acetate and tetrahydrofuran.

Extraktet torkades över vattenfritt magnesiumsulfat och lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under sänkt 466 547 30 tryck. Den sålunda erhållna återstoden renades genom kolonn- kromatografi (elueringsmedel: kloroformzmetanol:lösning av ammoniak i vatten = 85:l5:l), varvid man erhöll 440 mg (ut- byte: 40 %) N-/2-hydroxi-2-(4-hydroxifenyl)etyl/-N'-metan- sulfonyl-N"-/2-//5-(metylamino)metyl-2-furyl/metyltio/etyl/- guanidin.The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and the solvent was removed by distillation under reduced pressure. The residue thus obtained was purified by column chromatography (eluent: chloroform / methanol: solution of ammonia in water = 85: 15: 1) to give 440 mg (yield: 40%) of N- / 2-hydroxy-2- ( 4-hydroxyphenyl) ethyl / -N'-methanesulfonyl-N "- [2- [5- (methylamino) methyl-2-furyl] methylthio] ethyl] guanidine.

Denna förening hade samma smältpunkt, IR-spektrum och NMR- spektrum som den förening som erhölls i exempel l(l).This compound had the same melting point, IR spectrum and NMR spectrum as the compound obtained in Example 1 (1).

Exempel 4 9,4 g N-/2-hydroxi-2-(4-hydroxifenyl)etyl/-N'-metansulfonyl- N"-/2-//5-/N-metyl-N-(trikloracetyl)aminometyl/-2-furyl/- metyltio/etyl/guanidin löstes i en blandning av 8 ml etanol och 47 ml av en lN lösning av natriumhydroxid i vatten i en kväveatmosfär. Blandningen omrördes 2 timmar vid rums- temperatur. Sedan justerades blandningen till pH 9,7 med 6N klorvätesyra under kylning med is, en ympkristall tillsattes och blandningen omrördes 4 timmar vid rumstemperatur. De utfällda kristallerna uppsamlades genom filtrering, varvid man erhöll 6,0 g (utbyte: 84 %) N-/2-hydroxi-2-(4-hydroxi- fenyl)etyl/-N'-metansulfonyl-N"-/2-//5-(metylamino)metyl-2- furyl/metyltio/etyl/guanidin.Example 4 9.4 g N- [2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) ethyl] -N'-methanesulfonyl-N "- [2- [5- [N-methyl-N- (trichloroacetyl) aminomethyl] -2-furyl / methylthio / ethyl / guanidine was dissolved in a mixture of 8 ml of ethanol and 47 ml of a 1N solution of sodium hydroxide in water in a nitrogen atmosphere, the mixture was stirred for 2 hours at room temperature, then the mixture was adjusted to pH 9. 7 with 6N hydrochloric acid while cooling with ice, a seed crystal was added and the mixture was stirred for 4 hours at room temperature The precipitated crystals were collected by filtration to give 6.0 g (yield: 84%) of N- / 2-hydroxy-2- ( 4-hydroxyphenyl) ethyl / -N'-methanesulfonyl-N "- [2- [5- (methylamino) methyl-2-furyl / methylthio] ethyl / guanidine.

Denna förening hade samma smältpunkt, IR-spektrum och NMR- spektrum som den förening som erhölls i exempel l(l).This compound had the same melting point, IR spectrum and NMR spectrum as the compound obtained in Example 1 (1).

Exempel 5 S(+)-N-/2-hydroxi-2-(4-hydroxifenyl)etyl/-N'-metansulfonyl- N“-/2-//5-/N-metyl-N-(2,2,2-trikloretoxikarbonyl)aminometyl/- 2-furyl/metyltio/etyl/guanidin behandlades på samma sätt som i exempel l(l), varvid man erhöll S(-)-N-/2-hydroxi-2-(4- hydroxifenyl)etyl/-N'-metansulfonyl-N"-/2-//5-(metylamino)- metyl-2-furyl/metyltio/etyl/guanidin. /04/1235 = -6,e° (c = 1, o,1N Hcl) 466 347' 31 Följande förening erhölls på liknande sätt: R(+)-N-/2-hydroxi-2-(4-hydroxifenyl)etyl/-N'-metansulfonyl- N"-/2-//5-(metylamino)metyl-2-furyl/metyltio/etyl/guanidin. /æ/ÉS = +e,3° (c = 1, o,1N Hcl) Exempel 6 250 mg metylaminohydroklorid och l70 mg 95 %ig paraform- aldehyd sattes till 1,5 ml metanol. Blandningen kokades 90 minuter under återflöde. Därtill sattes 1,5 ml av en metanollösning, som innehöll 500 mg N-/2-/(2-furyl)metyltio/- etyl/-N'-//2-hydroxi-2-(4-hydroxifenyl)/etyl/-N"-metan- sulfonylguanidin, vid rumstemperatur. Blandningen fick rea- gera vid samma temperatur 2 dygn. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under sänkt tryck. Den sålunda erhållna återstoden försattes med 20 ml vatten. Blandningen justera- des till pH 9,6 med en 5N lösning av natriumhydroxid i vatten och extraherades med två 30 ml portioner av en l:l blandning av etylacetat och tetrahydrofuran. Extrakten kom- binerades och torkades över vattenfritt magnesiumsulfat och lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under sänkt tryck. Den sålunda erhållna återstoden renades genom kolonn- kromatografi (elueringsmedel: kloroformzmetanol:lösning av ammoniak i vatten = 85:l5:l), varvid man erhöll 220 mg (utbyte: 40 %) N-/2-hydroxi-2-(4-hydroxifenyl)etyl/-N'- metansulfonyl-N"-/2-//5-(metylamino)metyl-2-furyl/metyltio/- etyl/guanidin.Example 5 S (+) - N- [2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) ethyl] -N'-methanesulfonyl-N "- / 2 - // 5- [N-methyl-N- (2,2 (2-trichloroethoxycarbonyl) aminomethyl] -2-furyl / methylthio / ethyl / guanidine was treated in the same manner as in Example 1 (1) to give S (-) - N- / 2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl ) ethyl / -N'-methanesulfonyl-N "- [2- [5- (methylamino) methyl-2-furyl] methylthio] ethyl / guanidine. / 04/1235 = -6, e ° (c = 1, The following compound was obtained in a similar manner: R (+) - N- / 2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) ethyl / -N'-methanesulfonyl-N "- / 2- / [5- (methylamino) methyl-2-furyl / methylthio] ethyl / guanidine. [α] D = + e, 3 ° (c = 1.0, 1N HCl) Example 6 250 mg of methylamino hydrochloride and 170 mg of 95% paraformaldehyde were added to 1.5 ml of methanol. The mixture was boiled for 90 minutes under reflux. To this was added 1.5 ml of a methanol solution containing 500 mg of N- [2 - [(2-furyl) methylthio] -ethyl] -N '- // 2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) / ethyl] -N "-methanesulfonylguanidine, at room temperature. The mixture was allowed to react at the same temperature for 2 days. The solvent was removed by distillation under reduced pressure. The residue thus obtained was added with 20 ml of water. The mixture was adjusted to pH 9.6 with a 5N solution of sodium hydroxide in water and extracted with two 30 ml portions of a 1: 1 mixture of ethyl acetate and tetrahydrofuran, the extracts were combined and dried over anhydrous magnesium sulphate and the solvent was removed by distillation under reduced pressure. chromatography (eluent: chloroform / methanol: solution of ammonia in water = 85: 15: 1) to give 220 mg (yield: 40%) of N- [2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) ethyl] -N ' methanesulfonyl-N "- [2- [5- (methylamino) methyl-2-furyl] methylthio] ethyl] guanidine.

Denna förening hade samma smältpunkt, IR-spektrum och NMR- spektrum som den förening som erhölls i exempel l(l).This compound had the same melting point, IR spectrum and NMR spectrum as the compound obtained in Example 1 (1).

Exempel 7 (l) 5,61 g N-/2-/(2-furyl)metyltio/etyl/-N'-/2-hydroxi- 2-(4-hydroxifenyl)etyl/-N"-metansulfonylguanidin och 1,75 g 4-(N,N-dimetylamino)pyridin löstes i en blandning av 20 ml 466 347 32 metylenklorid och 5,6 ml N,N-dimetylformamid. Till denna lösning sattes droppvis 8 ml av en metylenkloridlösning som innehöll 2,00 g bensoylklorid vid -35 till -25oC under en period av 30 minuter. Blandningen omrördes vid samma tempe- ratur 30 minuter. Reaktionsblandningen tvättades med 30 ml vatten och 30 ml av en mättad lösning av natriumklorid i vatten i nämnd ordningsföljd och torkades över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destilla- tion under sänkt tryck. Den sålunda erhållna återstoden renades genom kolonnkromatografi (elueringsmedel: bensen: etylacetat = l:l), varvid man erhöll 5,40 g (utbyte: 77 %) N-/2-(4-bensoyloxifenyl)-2-hydroxi/etyl-N'-/2-/(2-furyl)- metyltio/etyl/-N"-metansulfonylguanidin.Example 7 (1) 5.61 g of N- [2 - [(2-furyl) methylthio] ethyl] -N '- [2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) ethyl] -N' -methanesulfonylguanidine and 1, 75 g of 4- (N, N-dimethylamino) pyridine were dissolved in a mixture of 20 ml of methylene chloride and 5.6 ml of N, N-dimethylformamide To this solution was added dropwise 8 ml of a methylene chloride solution containing 2.00 g benzoyl chloride at -35 to -25 ° C for a period of 30 minutes The mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes The reaction mixture was washed with 30 ml of water and 30 ml of a saturated solution of sodium chloride in water in that order and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was removed by distillation under reduced pressure, the residue thus obtained was purified by column chromatography (eluent: benzene: ethyl acetate = 1: 1) to obtain 5.40 g (yield: 77%) of N- / 2- (4- benzoyloxyphenyl) -2-hydroxy / ethyl-N '- [2 - [(2-furyl) -methylthio] ethyl] -N "-methanesulfonylguanidine.

NMR (cDc13) fvärde: 2,69 (211, t), 2,88 (an, s), 3,1o-3,55 (4H, m), 3,73 (2H, s), 4,90 (lH, m), 6,15-6,35 (2H, m), 7,10-7,70 (8H, m), 8,05-8,30 (2H, m) (2) 2,11 g metylaminhydroklorid och l,48 g 95 %ig para- formaldehyd sattes till 10 ml metanol. Blandningen kokades 1,5 timmar under âterflöde. Efter kylning tillsattes 15 ml av en metanollösning som innehöll 5,40 g N-/2-(4-bensoyloxi- fenyl)-2-hydroxi/etyl-N'-/2-/(2-furyl)metyltio/etyl/-N“- metansulfonylguanidin. Den erhållna blandningen omrördes vid rumstemperatur 24 timmar. 50 ml etylacetat och 50 ml vatten tillsattes. Den erhållna blandningen justerades till pH 9,6 med en SN lösning av natriumhydroxid i vatten under kylning med is. Det organiska skiktet separerades och 30 ml vatten tillsattes och blandningen justerades till pH 1,5 med 2N klorvätesyra under kylning med is. Vattenskiktet separerades och 50 ml kloroform tillsattes. Blandningen jus- terades till pH 9,6 med en 5N lösning av natriumhydroxid i vatten under kylning med is. Det organiska skiktet sepa- rerades och tvättades med 30 ml av en mättad lösning av natriumklorid i vatten. Lösningsmedlet avlägsnades genom des- tillation under sänkt tryck. Den sålunda erhållna oljiga återstoden löstes i 50 ml metanol. Därtill sattes 2,0 g av en 28 vikt-%ig natriummetoxidlösning i metanol. Blandningen 33 omrördes i en kväveatmosfär vid rumstemperatur l timme. 2,6 ml av en 4N klorvätesyra-etanollösning tillsattes under kylning med is. Blandningen omrördes vid samma temperatur l5 minuter. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under sänkt tryck. Den sålunda erhållna återstoden renades genom kolonnkromatografi (elueringsmedel: kloroform:metanol: lösning av ammoniak i vatten = 85:l5:l), varvid man erhöll 3,57 g (utbyte: 75 %) N-/2-hydroxi-2-(4-hydroxifenyl)etyl/- N'-metansulfonyl-N"-/2-//5-(metylamino)metyl-2-furyl/metyl- tio/etyl/guanidin.NMR (cDc13) value: 2.69 (211, t), 2.88 (an, s), 3.1o-3.55 (4H, m), 3.73 (2H, s), 4.90 ( 1H, m), 6.15-6.35 (2H, m), 7.10-7.70 (8H, m), 8.05-8.30 (2H, m) (2) 2.11 g methylamine hydrochloride and 1.88 g of 95% para-formaldehyde were added to 10 ml of methanol. The mixture was boiled for 1.5 hours under reflux. After cooling, 15 ml of a methanol solution containing 5.40 g of N- [2- (4-benzoyloxyphenyl) -2-hydroxy] ethyl-N '- [2 - [(2-furyl) methylthio] ethyl] - were added. N "- methanesulfonylguanidine. The resulting mixture was stirred at room temperature for 24 hours. 50 ml of ethyl acetate and 50 ml of water were added. The resulting mixture was adjusted to pH 9.6 with an SN solution of sodium hydroxide in water while cooling with ice. The organic layer was separated and 30 ml of water was added and the mixture was adjusted to pH 1.5 with 2N hydrochloric acid under ice-cooling. The aqueous layer was separated and 50 ml of chloroform was added. The mixture was adjusted to pH 9.6 with a 5N solution of sodium hydroxide in water while cooling with ice. The organic layer was separated and washed with 30 ml of a saturated solution of sodium chloride in water. The solvent was removed by distillation under reduced pressure. The oily residue thus obtained was dissolved in 50 ml of methanol. To this was added 2.0 g of a 28% by weight sodium methoxide solution in methanol. The mixture 33 was stirred in a nitrogen atmosphere at room temperature for 1 hour. 2.6 ml of a 4N hydrochloric acid-ethanol solution were added under ice-cooling. The mixture was stirred at the same temperature for 15 minutes. The solvent was removed by distillation under reduced pressure. The residue thus obtained was purified by column chromatography (eluent: chloroform: methanol: solution of ammonia in water = 85: 15: 1) to obtain 3.57 g (yield: 75%) of N- 4-hydroxyphenyl) ethyl [N '-methanesulfonyl-N "- [2- [5- (methylamino) methyl-2-furyl] methylthio] ethyl / guanidine.

Denna förening hade samma smältpunkt, IR-spektrum och NMR- spektrum som den förening som erhölls i exempel l(l).This compound had the same melting point, IR spectrum and NMR spectrum as the compound obtained in Example 1 (1).

Framställningsexempel l En likformig blandning framställdes av 75 g N-/2-hydroxi- 2-(4-hydroxifenyl)etyl/-N'-metansulfonyl-N"-/2-//5-(metyl- amino)metyl-2-furyl/metyltio/etyl/guanidin, 15 g Avicel PH 102 (en mikrokristallin cellulosa, tillverkad av Asahi Chemical Industry Co., Ltd.), 29 g Kollidon CL (en tvärbunden polyvinylpyrrolidon, tillverkad av BASF), 29 g Adsolider l0l (vattenfri kiselsyra, tillverkad av Freund Ind. Co., Ltd.) och 3 g stearinsyra samt l,5 g magnesiumstearat. Denna blandning formades till klumpar enligt en vanlig metod.Preparation Example 1 A uniform mixture was prepared from 75 g of N- [2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) ethyl] -N'-methanesulfonyl-N "- [2- [5- (methylamino) methyl-2- furyl / methylthio / ethyl / guanidine, 15 g Avicel PH 102 (a microcrystalline cellulose, manufactured by Asahi Chemical Industry Co., Ltd.), 29 g Kollidon CL (a crosslinked polyvinylpyrrolidone, manufactured by BASF), 29 g Adsolider l0l (anhydrous silicic acid, manufactured by Freund Ind. Co., Ltd.) and 3 g of stearic acid and 1.5 g of magnesium stearate, this mixture was formed into lumps according to a standard method.

Klumparna maldes och siktades genom en 24 mesh sikt. Det erhållna pulvret blandades med 4,48 g Kollidon CL, 5,76 g Adsolider 102 (vattenfri kiselsyra, tillverkad av Freund Ind. Co., Ltd.), 4,9 g Avicel PH 302 (en mikrokristallin cellulosa, tillverkad av Asahi Chemical Industry Co., Ltd.) och 2,36 g magnesiumstearat. Blandningen formades till tab- letter som vägde 170 mg vardera.The lumps were ground and sieved through a 24 mesh screen. The resulting powder was mixed with 4.48 g of Collidon CL, 5.76 g of Adsolider 102 (anhydrous silicic acid, manufactured by Freund Ind. Co., Ltd.), 4.9 g of Avicel PH 302 (a microcrystalline cellulose, manufactured by Asahi Chemical). Industry Co., Ltd.) and 2.36 g of magnesium stearate. The mixture was formed into tablets weighing 170 mg each.

Framställningsexempel 2 10 g N-/2-hydroxi-2-(4-hydroxifenyl)etyl/-N'-metansulfonyl- N“-/2-//5-(metylamino)metyl-2-furyl/metyltio/etyl/guanidin 466 347” 466 347 34 och 5 g L-asparaginsyra suspenderades i 200 ml destillerat vatten för injektion. Suspensionen justerades till pH 5,5 1 0,5 med lN klorvätesyra under omröring under bildning av en lösning. 25 g D-mannitol löstes däri och den erhållna lös- ningen underkastades steril filtrering med användning av ett 0,22/um filter. Filtratet fylldes i små flaskor i en mängd av 2 ml per flaska. Flaskorna lyofiliserades enligt en vanlig metod för erhållande av en injektionsflaska.Preparation Example 2 10 g of N- [2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) ethyl] -N'-methanesulfonyl-N "- [2- [5- (methylamino) methyl-2-furyl] methylthio] ethyl / guanidine 466 347 ”466 347 34 and 5 g of L-aspartic acid were suspended in 200 ml of distilled water for injection. The suspension was adjusted to pH 5.5 for 0.5 with 1N hydrochloric acid with stirring to give a solution. 25 g of D-mannitol were dissolved therein and the resulting solution was subjected to sterile filtration using a 0.22 .mu.m filter. The filtrate was filled into small bottles in an amount of 2 ml per bottle. The vials were lyophilized according to a standard method to obtain a vial.

Claims (11)

'4ee 547kr 35 PATENTKRAV'4ee 547kr 35 PATENTKRAV 1. l. Aminderivat, som representeras med formeln: Nso2cH3 H*\ /íí U\~ H NQNCH då/'OH NcH o cH scH c CH // 2 2 2 ZH H 2 \\\R 3 vari R är en 4-hydroxifenylgrupp, en 4-karbamoylfenylgrupp eller en 3-metansulfonylaminofenylgrupp, eller dess salt.1. Amine derivatives represented by the formula: Nso2cH3 H * \ / íí U \ ~ H NQNCH when / 'OH NcH o cH scH c CH // 2 2 2 ZH H 2 \\\ R 3 wherein R is a 4 hydroxyphenyl group, a 4-carbamoylphenyl group or a 3-methanesulfonylaminophenyl group, or its salt. 2. Aminderivat eller dess salt enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t därav att R är en 4-hydroxifenyl- grupp.Amine derivative or its salt according to claim 1, characterized in that R is a 4-hydroxyphenyl group. 3. Aminderivat eller dess salt enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t därav att R är en 4-karbamoylfenyl- grupp-Amine derivative or its salt according to claim 1, characterized in that R is a 4-carbamoylphenyl group. 4. Aminderivat eller dess salt enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t därav att R är en 3-metansulfonyl- aminofenylgrupp.Amine derivative or its salt according to claim 1, characterized in that R is a 3-methanesulfonylaminophenyl group. 5. Förfarande för framställning av ett aminderivat, som representeras med formeln: NSOZCH3 H\\ H fl\ H 6,_»oH ,_NcH /' 0 CH scH CH NcNcH H H C. 2 2 2 2H H 2 \\\R 3 vari R är en 4-hydroxifenylgrupp, en 4-karbamoylfenylgrupp eller en 3-metansulfonylaminofenylgrupp, eller dess salt, k.ä n n e t e c k n a t därav att den aminoskyddande gruppen avlägsnas från en förening, som representeras med formeln: 466 547 36 1 NSOZCH3 R II oH \\ //” NCH /' O CH SCH CH NCNCH CH H C/' p 2 2 2 3 ZH H 2~\\\R vari Rl är en aminoskyddande grupp och R har samma betydelse som definierats ovan, eller dess salt.A process for the preparation of an amine derivative represented by the formula: NSOZCH 3 H 2 H 2+ H 6, _ »oH, _NcH / '0 CH scH CH NcNcH HH C. wherein R is a 4-hydroxyphenyl group, a 4-carbamoylphenyl group or a 3-methanesulfonylaminophenyl group, or its salt, characterized in that the amino-protecting group is removed from a compound represented by the formula: 466 547 36 1 NSOZCH3 R II oH \ // 'NCH /' O CH SCH CH NCNCH CH HC / 'p 2 2 2 3 ZH H 2 ~ \\\ R wherein R 1 is an amino protecting group and R has the same meaning as defined above, or its salt. 6. Förfarande för framställning av ett aminderivat, som representeras med formeln: NSO CH H\ ||\ II 2 3/01: NCH O CH SCH CH NCNCH CH H3C// 2 2 2 ZH H 2 \\\R vari R är en 4-hydroxifenylgrupp, en 4-karbamoylfenylgrupp eller en 3-metansulfonylaminofenylgrupp, eller dess salt, k ä n n e t e c k n a t därav att en förening, som repre- senteras med formeln: Nso CH ll 2 3/oH o \cH2§_cH2cH2NcNcH2cH H H \R vari R har samma betydelse som definierats ovan, eller dess salt bringas att reagera med metylamin eller dess salt och formaldehyd eller paraformaldehyd eller med l,3,5-trimetyl- trimetylentriamin i närvaro av en syra.A process for the preparation of an amine derivative represented by the formula: NSO CH H \ || \ II 2 3/01: NCH O CH SCH CH NCNCH CH H3C // 2 2 2 ZH H 2 \\\ R wherein R is a 4-hydroxyphenyl group, a 4-carbamoylphenyl group or a 3-methanesulfonylaminophenyl group, or its salt, characterized in that a compound represented by the formula: N 50 CH 11 2 3 / oH o \ cH R has the same meaning as defined above, or its salt is reacted with methylamine or its salt and formaldehyde or paraformaldehyde or with 1,3,5-trimethyltrimethylenetriamine in the presence of an acid. 7. Medel mot sår, som innehåller ett aminderivat som repre- senteras med formeln: 37 NSO CH H\ @ n 2 3/0H NCH O CH SCH CH NCNCH CH CHj// 2 2 2 ZH H 2 \\\R vari R är en 4-hydroxifenylgrupp, en 4-karbamoylfenylgrupp eller en 3-metansulfonylaminofenylgrupp, eller dess salt.Anti-wound agent containing an amine derivative represented by the formula: 37 NSO CH H \ @ n 2 3 / 0H NCH O CH SCH CH NCNCH CH CHj // 2 2 2 ZH H 2 \\\ R wherein R is a 4-hydroxyphenyl group, a 4-carbamoylphenyl group or a 3-methanesulfonylaminophenyl group, or its salt. 8. Medel mot sår, som innehåller ett aminderivat eller dess salt enligt patentkravet 7, k ä n n e t e c k n a t därav att R är en 4-hydroxifenylgrupp.Agent for wounds containing an amine derivative or its salt according to claim 7, characterized in that R is a 4-hydroxyphenyl group. 9. Medel mot sår, som innehåller ett aminderivat eller dess salt enligt patentkravet 7, k ä n n e t e c k n a t därav att R är en 4-karbamoylfenylgrupp.Agent for wounds containing an amine derivative or its salt according to claim 7, characterized in that R is a 4-carbamoylphenyl group. 10. Medel mot sår, som innehåller ett aminderivat eller dess salt enligt patentkravet 7, k ä n n e t e c k n a t därav att R är en 3-metansulfonylaminofenylgrupp.An anti-ulcer agent containing an amine derivative or its salt according to claim 7, characterized in that R is a 3-methanesulfonylaminophenyl group. 11. ll. Användning av ett aminderivat eller dess salt enligt patentkravet l vid framställning av ett terapeutiskt medel mot peptiska sår.11. ll. Use of an amine derivative or its salt according to claim 1 in the manufacture of a therapeutic agent for peptic ulcers.
SE8802997A 1987-08-28 1988-08-26 AMINARY DERIVATIVES AND ITS SALT, PROCEDURES FOR PREPARING THEREOF AND Means against their containing SE466347B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP21429287 1987-08-28
JP63205047A JPH01131172A (en) 1987-08-28 1988-08-18 Amine derivative and salt thereof and antiulcer agent containing said derivative and salt

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE8802997D0 SE8802997D0 (en) 1988-08-26
SE8802997L SE8802997L (en) 1989-03-01
SE466347B true SE466347B (en) 1992-02-03

Family

ID=26514815

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8802997A SE466347B (en) 1987-08-28 1988-08-26 AMINARY DERIVATIVES AND ITS SALT, PROCEDURES FOR PREPARING THEREOF AND Means against their containing

Country Status (13)

Country Link
AU (1) AU595134B2 (en)
BE (1) BE1003231A4 (en)
CA (1) CA1305714C (en)
CH (1) CH675244A5 (en)
DE (1) DE3828869A1 (en)
DK (1) DK476788A (en)
ES (1) ES2014041A6 (en)
FI (1) FI89480C (en)
FR (1) FR2619816B1 (en)
GB (1) GB2209163B (en)
IT (1) IT1235015B (en)
NL (1) NL192820C (en)
SE (1) SE466347B (en)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0730064B2 (en) * 1989-08-17 1995-04-05 協和醗酵工業株式会社 Furan derivative
EP4196793A1 (en) 2020-08-11 2023-06-21 Université de Strasbourg H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1565966A (en) * 1976-08-04 1980-04-23 Allen & Hanburys Ltd Aminoalkyl furan derivatives
US4233302A (en) * 1977-12-23 1980-11-11 Glaxo Group Limited Amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE3108753A1 (en) * 1981-03-07 1982-09-16 Degussa Ag, 6000 Frankfurt Substituted alkylphenylsulphonylguanidines with a heterocyclic radical
CA1254212A (en) * 1982-11-12 1989-05-16 Shiro Hirai Amine derivatives, salts thereof, process for preparing the same and an anti-ulcer agent containing the same

Also Published As

Publication number Publication date
NL192820B (en) 1997-11-03
CH675244A5 (en) 1990-09-14
IT1235015B (en) 1992-06-16
NL192820C (en) 1998-03-04
AU595134B2 (en) 1990-03-22
DE3828869C2 (en) 1990-07-19
GB2209163B (en) 1991-04-24
GB8819886D0 (en) 1988-09-21
FI883967A (en) 1989-03-01
AU2156688A (en) 1989-03-02
NL8802089A (en) 1989-03-16
DK476788D0 (en) 1988-08-26
SE8802997L (en) 1989-03-01
ES2014041A6 (en) 1990-06-16
FR2619816A1 (en) 1989-03-03
DK476788A (en) 1989-03-01
BE1003231A4 (en) 1992-02-04
FI89480C (en) 1993-10-11
DE3828869A1 (en) 1989-03-09
FI883967A0 (en) 1988-08-26
SE8802997D0 (en) 1988-08-26
IT8848303A0 (en) 1988-08-26
FR2619816B1 (en) 1994-09-02
GB2209163A (en) 1989-05-04
CA1305714C (en) 1992-07-28
FI89480B (en) 1993-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7208491B2 (en) N-monoacylated o-phenylenediamines
US5589490A (en) Benzoic acid substituted derivatives having cardiovascular activity
JP5640002B2 (en) HSP90-modulated 5-phenyl-isoxazole-3-carboxamide with antitumor activity
KR20020092348A (en) Npyy5 antagonists
US10889545B2 (en) Crystalline form of 1-(5-(2,4-difluorophenyl)-1-((3-fluorophenyl)sulfonyl)-4-methoxy-1H-pyrrol-3-yl)-N-methylmethanamine salt
US20190031609A1 (en) Novel acid addition salt of 1-(5-(2,4-difluorophenyl)-1-((3-fluorophenyl)sulfonyl)-4-methoxy-1h-pyrrol-3-yl)-n-methylmethanamine
KR100717489B1 (en) Pyridopyrimidinone compounds, method for production thereof and medicaments comprising the same
JPH0741461A (en) Sulfonic acid ester derivative
US20040132786A1 (en) Differential tumor cytotoxicity compounds and compositions
PL84191B1 (en) 3-aroyl-alkenyleneimines[us3835149a]
HU207061B (en) Process for producing 1-(benzooxacycloalkyl)-substituted amino acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
SK10332000A3 (en) Antivirals
KR20080023758A (en) Novel derivatives of amino acids for treatment of obesity and related disorders
SE466347B (en) AMINARY DERIVATIVES AND ITS SALT, PROCEDURES FOR PREPARING THEREOF AND Means against their containing
JPWO2019235553A1 (en) Azetidine derivatives and their prodrugs
EP0329126B1 (en) Heterocyclic compounds and antiulcer agents
EP0229370A1 (en) Guanidinobenzoic ester derivative, a process for preparing same and pharmaceutical compositions containing same
US4871765A (en) Amine derivative and its salt and anti-ulcer agent containing the same
JPH08231505A (en) Indole-containing sulfonamide derivative
JPH07252260A (en) New thienothiazine derivative, its preparation and its method of application
US20040102488A1 (en) Butenolide and pentenolide derivatives as kinase inhibitors
KR20000048811A (en) Hydroxamic acid derivatives
NO851219L (en) SULFAMOYLGUANIDINDERIVATER.
EP0047358B1 (en) Indol acetic derivatives, process for producing the same and pharmaceutical compositions comprising the same
HU190995B (en) Process for preparing new 1-furyl-3,4-dihydro-isoquinolines

Legal Events

Date Code Title Description
NAL Patent in force

Ref document number: 8802997-0

Format of ref document f/p: F

NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8802997-0

Format of ref document f/p: F