FI87192B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva tetraliner. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva tetraliner. Download PDF

Info

Publication number
FI87192B
FI87192B FI853625A FI853625A FI87192B FI 87192 B FI87192 B FI 87192B FI 853625 A FI853625 A FI 853625A FI 853625 A FI853625 A FI 853625A FI 87192 B FI87192 B FI 87192B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
compounds
tetramethyl
compound
tetrahydro
Prior art date
Application number
FI853625A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI853625A0 (fi
FI853625L (fi
FI87192C (fi
Inventor
Fritz-Frieder Frickel
Axel Nuerrenbach
Hans-Heiner Wuest
Original Assignee
Basf Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Ag filed Critical Basf Ag
Publication of FI853625A0 publication Critical patent/FI853625A0/fi
Publication of FI853625L publication Critical patent/FI853625L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI87192B publication Critical patent/FI87192B/fi
Publication of FI87192C publication Critical patent/FI87192C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C247/00—Compounds containing azido groups
    • C07C247/20—Compounds containing azido groups with azido groups acylated by carboxylic acids
    • C07C247/24—Compounds containing azido groups with azido groups acylated by carboxylic acids with at least one of the acylating carboxyl groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C35/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C35/22—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system
    • C07C35/23—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with hydroxy on a condensed ring system having two rings
    • C07C35/36—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with hydroxy on a condensed ring system having two rings the condensed ring system being a (4.4.0) system, e.g. naphols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/44—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reduction and hydrolysis of nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/548—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings having unsaturation outside the six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/56—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups
    • C07C47/57—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/657—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings
    • C07C49/683—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/687—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen
    • C07C49/697—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/757—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/782—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring polycyclic
    • C07C49/792—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring polycyclic containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/794—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring having unsaturation outside an aromatic ring
    • C07C49/798—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring having unsaturation outside an aromatic ring containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C07C49/813—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/835—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups having unsaturation outside an aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/66—Polycyclic acids with unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C65/19—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups having unsaturation outside the aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/38—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Description

1 87192
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten tetraliinien valmistamiseksi
Esimerkiksi saksalaisista hakemusjulkaisuista 5 DE-OS 2 854 354 ja 3 202 118) on tunnettua, että stilbee-nijohdannaisilla on farmakologisia vaikutuksia hoidettaessa paikallisesti tai systeemisesti uudiskasvuja, finnejä, hilsetystautia ja muita dermatologisia sairaustiloja. Nämä vinyylibentsoehappojohdannaiset eivät kuitenkaan aina 10 osoittaudu tyydyttäviksi.
Nyt on keksitty, että jäljempänä määritellyn kaavan I mukaisilla on parempi vaikutusspektri. Niinpä esillä oleva keksintö koskee menetelmää tetraliinien valmistamiseksi, joilla on kaava 15 R2 3 20 ^ jossa R1 on vetyatomi; R2 on C1.6-alkyyliryhmä; X on -CH2-C0- tai -CH2-CH0H-; ja 25 R3 on ryhmä CN, C02H, COOC^-alkyyli, CH20H, CHO, C0N3, CONH-C^g-alkyyli tai CONH-C2.6-hydroksialkyyli; ja mahdollisesti niiden fysiologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että karbonyyliyhdiste, jolla on kaava 30 R7 / (II) 2 87192 jossa X ja, R1 ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan Wittig-Horner-reaktion mukaisesti fosfori-yhdisteen kanssa, jolla on kaava 5 R17
Jsj ' (III) 10 josa R16 on C1.3-alkyyliryhmä ja R17 on karbo-Cj.g-alkoksiryh-mä tai nitriiliryhmä tai hydroksimetyyliryhmä, ja näin saadut yhdisteet mahdollisesti muutetaan tavanomaisilla tavoilla edelleen kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, ja saadut yhdisteet muutetaan mahdollisesti niiden fysiologises-15 ti hyväksyttäviksi suoloiksi.
Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat yksinomaiset E-yhdisteet (all-E-yhdisteet.
Tyypillisiä esimerkkejä keksinnön mukaisesti valmistetuista yhdisteistä ovat seuraavat tetraliiniyhdis-20 teet, jotka on substituoitu fenyylirenkaan para-asemassa vielä edelleen jäljempänä esitetyillä tähteillä (R3 kaavassa I): 1.2.3.4- tetrahydro-l, 1,4,4-tetrametyyli-3-okso-6 -(1-metyy-li-2-fenyylietenyyli)naftaleeni; 25 1,2,3,4-tetrahydro-l, 1,4,4-tetrametyyli-2-okso-6- (1-metyy- li-2-fenyylietenyyli)naftaleeni; 1.2.3.4- tetrahydro-l ,1,4,4-tetrametyyli-2-hydroksi-6 - (1-metyyli-2-fenyylietenyyli)naftaleeni; ja 1.2.3.4- tetrahydro-l, 1,4,4-tetrametyyli-3-hydroksi-6 - (1- 30 metyyli-2-fenyylietenyyli)naftaleeni.
Edellä esitetyt yhdisteet sisältävät tähteenä R2 metyyliryhmän. Muut kaavan I mukaiset yhdisteet sisältävät tähteenä R2 vedyn, etyylin, propyylin, butyylin, 3-metyyli-propyylin, pentyylin tai heksyylin.
3 87192 Nämä yhdisteet on substituoitu fenyylirenkaan para-asemassa vielä seuraavilla tyypillisillä tähteillä (R3 kaavassa I): karboksi-, metoksikarbonyyli-, etoksikarbonyy-li-, butoksikarbonyyli-, oktyylioksikarbonyyli-, syaani-, 5 formyyli-, hydroksimetyyli-, atsidoformyyli-, (N-metyyli)-karbamoyyli-, [N-(2,3-dihydroksipropyyli)]-karbamoyyli-, (N-etyyli)-karbamoyyli- ja (N-heksyyli)-karbamoyylitähde.
Wittig-Horner-reaktio suoritetaan lämpötilassa, joka on enintään 100 °C, tarkoituksenmukaisesti 20 - 50 °C. 10 Reaktio voidaan suorittaa ilmakehän paineessa tai suljetussa astiassa kohotetussa paineessa mahdollisesti lämmittämällä mainitulle lämpötila-alueelle.
Tämä reaktio voidaan suorittaa laimennusaineen tai liuottimen, joita ovat esimerkiksi alempi tyydyttynyt di-15 alkyylieetteri, dialkyyliglykolieetteri tai syklinen eet teri, kuten dietyylieetteri, etyyli-tert.-butyylieetteri, 1,2-dimetoksietaani, tetrahydrofuraani tai dioksaani, aromaattinen hiilivety, kuten bentseeni, tai tyydyttynyt ali-faattinen hiilivety, kuten heksaani, heptaani tai iso-ok-20 taani, alempi alifaattinen ketoni, kuten asetoni, metyyli-etyyliketoni tai metyyli-isobutyyliketoni, dialkyyliform-amidi, kuten dimetyyli- tai dietyyliformamidi, tai mainittujen liuottimen seoksissa. On edullista käyttää syklistä eetteriä, kuten dioksaania tai tetrahydrofuraania, samoin 25 kuin erityisesti dimetyyliformamidia tai näiden seoksia, jolloin reaktio suoritetaan yleensä lämpötilassa enintään 30 °C.
Reaktiot suoritetaan fosfaatille III sopivan depro-tonointiaineen läsnä ollessa. Sopivia ovat alkalimetalli-30 hydridit ja alkalimetalliamidit, erityisesti natriumin ja kaliumin hydroksidit ja amidit, dimetyylisulfoksidin natrium- ja kaliumsuolat, alkyylilitiumyhdisteet, kuten n-butyylilitium, tai alkalimetallialkoholaatit, edullisesti natriummetanolaatti ja natriumetanolaatti.
4 37192
Kaavan I mukaiset happoesterit, joissa R3 tarkoittaa karbalkoksiryhmää, muutetaan haluttaessa vapaiksi karbok-syylihapoiksi saippuoittamalla esteri. Päinvastaisessa tapauksessa voidaan luonnollisestikin vapaa happo esteröidä 5 tunnetulla tavalla.
Hydrolyysi suoritetaan tavalliseen tapaan yleensä enintään 120 °C:n lämpötilassa, ja se suoritetaan edullisesti huoneen lämpötilassa. Se voidaan suorittaa ilmakehän paineessa tai suljetussa astiassa kohotetussa paineessa. 10 Tarkoituksenmukaisesti suoritetaan saippuoittami- nen/esteröinti laimennusaineen tai liuottimen läsnäollessa, joita ovat esimerkiksi dialkyyliglykolieetteri tai syklinen eetteri, kuten 1,2-dimetoksietaani, tetrahydrofu-raani tai dioksaani, alempi alifaattinen ketoni, kuten 15 asetoni, metyylietyyliketoni tai metyyli-isobutyyliketoni; esteröinti erityisesti esteröinnille sopivassa alkoholissa, kuten metanolissa, etanolissa, propanolissa tai iso-propanolissa, mahdollisesti veden tai vastaavasti mainittujen liuottimien seosten läsnä ollessa.
20 Ensisijaisia liuottimia ovat etanolin ja metanolin vesiseokset, jolloin reaktio suoritetaan reaktioseoksen kiehumispisteessä.
Saippuoittaminen tapahtuu edullisesti alkalin, kuten alkalimetallihydroksidien, alkalimetallikarbonaattien 25 ja -vetykarbonaattien, erityisesti natrium- ja kaliumyh- disteiden, orgaanisten tertiääristen emästen, kuten pyri-diinin, tai alempien trialkyyliamiinien, kuten trimetyyli-tai trietyyliamiinin läsnä ollessa niiden seoksissa veden kanssa. Tällöin käytetään valittua emästä suhteessa este-30 riin stökiömetrisin määrin tai vähäisin ylimäärin. On edullista käyttää natrium- tai kaliumhydroksidia.
Esteröinti tapahtuu edullisesti siten, että reak-tioseokseen johdetaan kloorivetykaasua. Metyyliesteriä voidaan saada myös antamalla diatsometaanin vaikuttaa va-35 paaseen happoon.
5 87192
Kaavan I mukaiset karboksyylihappojohdannaiset, joissa R3 tarkoittaa COOH-ryhmää, voidaan muuttaa reaktio-kykyiseksi happojohdannaiseksi, jolla on kaava
OoT
χ3βλ,H
10 jossa symboleilla X, R1 ha R2 on edellä esitetyt merkitykset ja Y tarkoittaa tavallista, sekahappoanhydridin reak-tiokykyistä tähdettä tai halogeeniatomia. Nämä yhdisteet 15 saatetaan reagoimaan tarkoituksenmukaisesti liuottimessa ja mahdollisesti happoa sitovan aineen läsnä ollessa sopivien amiinien tai alkoholien kanssa amideiksi ja estereiksi. Symboli Y kaavassa IV tarkoittaa halogeeniatomia, erityisesti klooria tai myös bromia, tai esim. N-oksisukkin-20 imidi-tähdettä. Nämä yhdisteiden IV reaktiot suoritetaan lämpötilassa, joka on enintään 50 °C ilmakehän paineessa tai suljetussa astiassa kohotetussa paineessa.
Nämä reaktiot voidaan suorittaa laimennusaineen tai liuottimen, joita ovat esimerkiksi alempi tyydyttynyt di-25 alkyylieetteri, dialkyyliglykolieetteri tai syklinen eet teri, kuten dietyylieetteri, etyyli-tert.-butyylieetteri, 1,2-dimetoksietaani, tetrahydrofuraani tai dioksaani, aromaattinen hiilivety, kuten bentseeni, tai tyydyttynyt ali-faattinen hiilivety, kuten heksaani, heptaani tai iso-ok-30 taani, alempi alifaattinen ketoni, kuten asetoni, metyyli-etyyliketoni tai metyyli-isobutyyliketoni, dialkyyliform-amidi, kuten dimetyyli- tai dietyyliformamidi, tai mainittujen liuottimen seoksissa. On edullista käyttää lineaarisia tai syklisiä eettereitä, kuten dietyylieetteriä tai 35 tetrahydrofuraania, samoin kuin erityisesti dimetyyliform- 6 87192 amidia, jolloin reaktio suoritetaan yleensä lämpötilassa enintään 30 °C.
Reaktio suoritetaan yleensä happoa sitovana aineena käytetyn emäksen läsnä ollessa. Sopivia emäksiä ovat alka-5 limetallikarbonaatit, -vetykarbonaatit, erityisesti natri umin ja kaliumin, orgaaniset tertiääriset emäkset, kuten pyridiini, tai alemmat trialkyyliamiinin, kuten trimetyy-li- tai trietyyliamiini. Tällöin käytetään valittua emästä suhteessa käytettyyn bentsoehaapohalogenidiin stökiömetri-10 sessä määrässä tai vähäisin ylimäärin.
Toinen mahdollisuus kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi lähtee vastaavista kaavan IV mukaisista hapoista, jolloin tässä tapauksessa Y tarkoittaa OH-ryh-mää; tämä lähtöaine saatetaan reagoimaan karboksyyliryhmää 15 aktivoivan, vettä lohkaisevan aineen läsnä ollessa liuot-timessa sopivien amiinien kanssa.
Vettä lohkaisevina aktivoivina reagensseina voidaan käyttää peptidisynteesissä tavanomaisia reagensseja, esimerkiksi sellaisia, jotka on selostettu julkaisussa "The 20 Peptides", nide I, Academic Press, N.Y. 1965, sivut 77 -128. Reaktion yleinen periaate perustuu karboksyyliryhmän aktivointiin, esimerkiksi käsittelemällä karbodi-imidillä, kuten N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidillä, tai muodostamalla välillä vastaavan karboksyylihapom IV happoatsidi, 25 seka-anhydridi (esimerkiksi hiilihapon monoesterin kanssa), aktivoitu esteri (esimerkiksi p-nitrofenyyliesteri) tai heterosyklinen amidi (esimerkiksi imidatsolidi).
Karboksyyliryhmän osalta aktivoidun yhdisteen käsittely sopivilla amiineilla johtaa kaavan I mukaisten 30 yhdisteiden muodostumiseen. Aktivointi- ja kytkentäreak-tiot voidaan suorittaa liuottimissa, joita ovat esimerkiksi N,N-dimetyyliformamidi, tetrahydrofuraani, dioksaani, metyleenikloridi, nitrometaani, asetonitriili, dimetyyli-sulfoksidi, N,N-dimetyyliasetamidi ja heksametyylifosfori-35 happotriamidi. Sopiva lämpötila molemmille vaiheille, so.
7 87192 hapon reaktiolle sopivien amiinien kanssa, on 20 - 100 °C. Tällöin voidaan toimia joko vaiheittain, jolloin aktivoitu välituote eristetään ennen amiinin lisäämistä, ja edullisesti siten, että saatetaan reaktion osapuolet peräkkäin 5 reaktioon välivaiheita eristämättä. Edullisessa kytkentä-menetelmässä käytetään N,N-karbonyyli-imidatsolia ja työskennellään dimetyyliformamidissa, jolloin reaktion lämpötila molemmissa vaiheissa on 20 - 60 °C.
Kaavan I mukainen karboksyylihappo, karboksyyli-10 happoesteri tai karboksyylihappoamidi voidaan pelkistää sinänsä tunnetulla tavalla kaavan I mukaisiksi alkoholeiksi tai vastaavasti amiineiksi. Pelkistys suoritetaan edullisesti metallihydridin tai alkalimetallihydridin avulla sopivan liuottimen läsnä ollessa. Metallihydrideinä käyte-15 tään edullisesti kompleksisia metallihydridejä, kuten li-tiumaluminiumhydridiä tai di-isobutyylialuminiumhydridiä. Litiumaluminiumhydridin kanssa työskenteltäessä liuottimena käytetään eetteriä, kuten dietyylieetteriä, dioksaania tai tetrahydrofuraania. Jos kuitenkin pelkistäminen suori-20 tetaan käyttäen di-isobutyylialuminiumhydridiä tai alkok-sinatriumaluminiumhydridiä, edullista on käyttää hiilive-tyjä, kuten heksaania tai tolueenia.
Kaavan I mukainen amiini tai alkoholi voidaan muuttaa kaavan I mukaisiksi amideiksi tai estereiksi sinänsä 25 tunnetulla tavalla käyttäen alkanoyylihalogenidia tai -anhydridiä, aralkyylihalogenidia tai -anhydridiä tai aro-yyli- tai heteroaroyylihalogenidia tai -anhydridiä tarkoituksenmukaisesti inertissä laimennusaineessa tai liuotti-messa, esim. alemmassa alifaattisessa ketonissa, kuten 30 asetonissa, metyylietyyliketonissa tai metyyli-isobutyy- liketonissa, dialkyyliformamidissa tai käyttämällä ylimääräistä asyloimisainetta laimennusaineena tai liuottimena. Reaktiot suoritetaan ensisijaisesti emäksen läsnä ollessa lämpötila-alueella, joka on -20 °C:n ja reaktioseoksen kie-35 humispisteen välillä. Sopivia emäksiä ovat alkalimetalli-karbonaatit, -vetykarbonaatit, -hydroksidit tai -alkoho- 8 87192 laatit, erityisesti natriumin ja kaliumin, emäksiset oksidit, kuten aluminiumoksidit tai kalsiumoksidi, orgaaniset tertiääriset emäkset, kuten pyridiini, tai alemmat trial-kyyliamiinit, kuten trimetyyli- tai trietyyliamiini. Täl-5 löin voidaan emäksiä käyttää suhteessa käytettävään alky-lointiaineeseen katalyyttisessä määrässä tai stökiömetri-sessä määrässä tai vastaavasti vähäisin ylimäärin.
Kaavan I mukainen alkoholi voidaan saattaa reagoimaan kaavan I mukaiseksi eetteriksi alkyylihalogenidien 10 kanssa alkalimetallihydridien, edullisesti natriumhydri- din, läsnä ollessa tai alkyylilitium-yhdisteiden, edullisesti n-butyylilitiumin, läsnä ollessa, orgaanisessa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa, 1,2-dimetoksietaanissa, metyyli-tert.-butyylieetterissä 15 tai natriumhydridiä käytettäessä myös dimetyyliformamidis- sa lämpötila-alueella, joka on -10 - +40 °C.
Kaavan I mukainen alkoholi voidaan hapettaa kaavan I mukaiseksi aldehydiksi sopivilla hapetusaineilla, edullisesti mangaani (IV)-oksidilla, mahdollisesti mangaani-20 (IV)-oksidilla epäorgaanisella kantajamateriaalilla, kuten piihappogeelillä tai aluminiumoksidilla. On edullista työskennellä inertissä orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi hiilivedyssä, kuten heksaanissa, tai eetterissä, kuten esimerkiksi tetrahydrofuraanissa, tai mainittujen 25 liuottimien ja laimennusaineiden seoksissa alueella -10 -+30 °C olevassa lämpötilassa. Tarvittava reaktioaika riippuu olennaisesti käytettävän mangaani (IV)-oksidin hapetus-aktiivisuudesta .
Kaavan I mukaista aldehydiä voidaan saada myös pel-30 kistämällä vastaava kaavan I mukainen nitriili di-isobu-tyylialuminiumhydridillä liuottimessa, edullisesti toluee-nissa, heksaanissa, tetrahydrofuraanissa tai näiden liuottimien seoksissa lämpötila-alueella, joka on -40 °C:n ja huoneen lämpötilan välillä.
35 Lähtöaineina käytettyjä kaavan II mukaisia karbo- g 87192 nyyliyhdisteitä voidaan valmistaa eri menetelmillä, jotka jokainen ovat periaatteessa tunnettuja. Perusaineet, joilla on kaava jossa symboleilla X ja R1 on edellä esitetyt merkitykset, 10 muutetaan edullisesti klassillisella tavalla karbonyyliyh-disteiksi, edullisesti Friedel-Crafts-reaktioiden avulla.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä voi olla yhtenäisesti cis- tai trans-rakenne tai ne voivat olla molempien E-/Z-isomeerien seoksia. Isomeroitumista edellä mainittu-15 jen reaktioiden yhteydessä ei sitä paitsi voida estää.
Tällaisissa tapauksissa voidaan esim. tuloksena oleva kaavan I mukaisten yhdisteiden seos määrittää HPLC-analyysin tai 13C-NMR-spektrin avulla kvantitatiivisesti ja kulloinkin toivottu isomeeri voidaan eristää puhtaana isomeerinä 20 mahdollisesti fraktioivan kiteytyksen tai kromatografiän avulla käyttämällä esimerkiksi piihappogeelipylväitä tai preparatiivisen HPL-kromatografiän avulla.
Joissakin kaavan I mukaisissa yhdisteissä on hapan vetyatomi ja ne voidaan sen vuoksi muuttaa emästen kanssa 25 tavalliseen tapaan fysiologisesti hyväksyttäväksi, veteen hyvin liukenevaksi suolaksi. Sopivia suoloja ovat esimerkiksi ammoniumsuolat, alkalimetallisuolat, erityisesti natriumin, kaliumin tai litiumin, maa-alkalimetallisuol-at, erityisesti kalsiumin tai magnesiumin, samoin kuin 30 suolat sopivien orgaanisten emästen kanssa, joita ovat esimerkiksi alemmat alkyyliamiinit, esim. metyyliamiini tai etyyliamiini, tai substituoidut alemmat alkyyli-amii-nit, erityisesti hydroksisubstituoidut alkyyliamiinit, kuten dietanoliamiini, trietanoliamiini tai tris-(hydr-35 oksimetyyli)aminometaani, piperidiini ja morfoliini.
10 871 92
Keksinnön mukaan saadut kaavan I mukaiset amiinit voidaan muuttaa tunnettujen menetelmien mukaan happoaddi-tiosuoloiksi fysiologisesti hyväksyttävien happojen kanssa. Tavallisina fysiologisesti hyväksyttävinä orgaanisina 5 tai epäorgaanisina happoina tulevat kysymykseen esimerkiksi suolahappo, bromivetyhappo, fosforihappo tai rikkihappo, ja orgaanisina happoina esimerkiksi oksaalihappo, ma-leiinihappo, fumaarihappo, maitohappo, viinihappo, omena-happo, sitruunahappo, salisyylihappo, adipiinihappo tai 10 bentsoehappo, tai niitä voidaan saada julkaisusta Fort-schritte der Arzneimittel-forshung, Band 10, sivuilla 224 - 225, Birkhäuser Verlag, Basel und Stuutgart, 1966, esitetyllä tavalla.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden fysiologi-15 sesti hyväksyttäviä suoloja voidaan käyttää niiden farmakologisten ominaisuuksien perusteella hoidettaessa paikallisesti tai systeemisesti tai myöskin ehkäistäessä ihon, limakalvojen tai sisäelinten syövän esiasteita tai syöpää, samoin kuin hoidettaessa finnejä, hilsetystautia ja muita 20 patologisesti sarveistuvin muutoksin kehittyviä ihosairauksia, samoin kuin reumaattisten sairauksien käsittelyssä, erityisesti sellaisten, jotka ovat tulehduksellista tai degeneoituvaa laatua, ja jotka kohdistuvat niveliin, lihaksiin, jänteisiin ja muihin liikuntaelimien osiin.
25 Dermatologisten sairauksien hoidon ohella on edullinen indikaatioalue syövän esiasteiden ja kasvaimia ehkäisevä ja terapeuttinen käsittely.
Farmakologiset vaikutukset voidaan osoittaa esimerkiksi seuraavissa mallikokeissa: Kaavan I mukaiset yhdis-30 teet ehkäisevät in vitro suoritetuissa kokeissa vitamiini A:n puutoksen jälkeen aiheutuneen sarveistumisen. Tämä sarveistuminen kuuluu syövän synnyn varhaisvaiheeseen, jota ehkäistään samanlaista tekniikkaa käyttäen in vivo kemiallisten yhdisteiden, energian säteilyn tai virussyn-35 tyisen solunmuuntamisen avulla aiheutetun alkuunsaattami- 11 87192 sen jälkeen kaavan I mukaisten yhdisteiden avulla. Tämä menetelmä on löydettävissä seuraavista julkaisuista Cancer Res. 36 (1976), 964 - 972; tai Nature 250, (1974), 64 - 66, ja Nature 253, (1975), 47 - 50.
5 Tämän lisäksi kaavan I mukaisilla yhdisteillä saa daan ehkäistyksi määrättyjen pahanlaatuisiksi muuttuneiden solujen uudistumista. Tämä menetelmä on löydettävissä julkaisuista J. Natl. Cancer Inst. 60, (1978), 1 035 - 1 041; Esperimental Cell Research 117, (1978), 15 - 22, ja Proc. 10 Natl. Acad. Sei. USA 77, (1980), 2 937 - 2 940.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden niveltulehdusta vastustava vaikutus voidaan määrittää tavalliseen tapaan eläinkokeessa apuaineen avulla aiheutetussa niveltulehdus-mallissa. Dermatologinen aktiivisuus, esimerkiksi finnien 15 käsittelyä varten, voidaan osoittaa mm. komedolyyttisen aktiivisuuden avulla ja sen kyvyn perusteella, jolla ne vähentävät rakkuloiden lukumäärää rhino-hiiri -mallikokeessa .
Tämä menetelmä on selostettu lehtiartikkeleissa 20 Kligman, L. H., et ai., The Journal of Investigative Dermatology 73 (1978), 354 - 358, ja Mezick, J. A., et ai. "Models of Dermatology" (Ed. Maibach, Lowe), Voi. 2, sivut 59 - 63, Karger, Basel, 1985.
Testattavaa ainetta (100 μΐ) levitettiin sopivassa 25 kantaja-aineessa paikallisesti rhino-hiiren koko selkä-osaan kerran päivässä viitenä peräkkäisenä päivänä viikossa kahden viikon aikana. Noin 72 tunnin kuluttua viimeisestä käsittelystä poistettiin selkä iho ja säilytettiin 0,5-%:isessa etikkahapossa 18 tuntia 4-6 °C:ssa. Tämän 30 jälkeen leikattiin irti noin 2x5 cm2:n suuruinen kaistale, orvaskesi kuorittiin irti, asetettiin peitinlasille (ihonpuolenen sivu ylöspäin) ja huuhdeltiin vedettömäksi alkoholi/ksyleeni-seoksella siksi, kunnes orvaskesi tuli läpinäkyväksi. Näyte kiinnitettiin päällystämällä Per-35 mount'ilia ja arvosteltiin makroskooppisesti. Kultakin i2 871 92 viideltä vapaasti valitulta kentältä laskettiin kulloinkin kymmenen rakkulan halkaisija ja tästä laskettiin vertailemalla käsittelemättömän vertailuryhmän kanssa rakkulan halkaisijan keskimääräinen pieneneminen. Seuraava taulukko 5 1 esittää saatuja tuloksia.
Taulukko 1
Rakkulan halkaisijan 10 Aine_Annos, mg/ml_pienentyminen prosentteina
Esimerkki 3 0,2 76,5 0,02 65,4
Esimerkki 5 0,02 52,6
Esimerkki 9 0,01 52,5 15
Lisäksi kaavan I mukaisten yhdisteiden edullisten 20 ominaisuuksien osoittamiseksi esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettu yhdiste I, joka on jäljempänä esitetyn esimerkin 3 yhdiste ja läheistä tekniikan tasoa edustavan yhdisteen II, joka on US-patenttijulkaisun 4 326 005 esimerkin 12 yhdiste, biologinen aktiivisuus tutkittiin 25 anti-akne-systeemeissä ja niiden rakkulan pienentämisen suhteen rhino-hiirellä ja ihoärsytyksen suhteen kanissa. Terapeuttinen indeksi laskettiin 50-%:isen ihoärsytyksen (ID50-%, punotus) aiheuttaman annoksen ja 50-%risen pienenemisen rhino-hiiren ihossa olevien, sarviaineksen täyttä-30 mien rakkuloiden koossa (ED50-%) aiheuttavan annoksen suhteena.
Taulukosta 2 näkyy, että sekä yhdiste I että yhdiste II tuottivat annoksesta riippuvaisen rhino-hiiren orvaskeden sarviaineen täyttämien rakkuloiden koon pienene-35 misen. Laskettu annos, joka tuottaa 50-%:isen pienenemisen rakkuloiden koossa, (ED,_q), oli 0,001 % yhdisteellä I ja vastaavasti 0,0005 % yhdisteellä II.
i3 871 92
Taulukko 2
Paikallisesti annetun yhdisteen I ja II vaikutus rhino-hiiren orvaskeden sarviaineksen täyttämien rakkuloiden 5 pienenemiseen Käsittely n Annos (%) Rakkuloiden pienenemis-% 10 I 5 0,002 62,2 I 5 0,0002 23,1 II 5 0,002 69,2 15 II 5 0,0002 38,7 EDp.f-,-%: yhdisteelle I 0,001 yhdisteelle II 0,0005 20 n = testattujen eläinten lukumäärä Kanin ihon ärsytys Tässä kokeessa arvioitiin yhdisteiden I ja II iho-25 ärsytystä aiheuttava vaikutus kaneilla. Vähintään 18 tuntia ennen testiaineen levittämistä neljä noin 9 cm2:n aluetta (kaksi kummallakin kyljellä) kunkin kanin selkä-puolella ajettiin paljaaksi Oster^-merkkisellä pienille eläimille käyttökelpoisella sähköleikkurilla. Kukin tes-30 tiyhdiste liuotettuna alkoholi:propyleeniglykoli-vehikke-liin 70:30 (v/v) tai vehikkelikontrolli annosteltiin (0,2 ml) automaattista mikropipettiä käyttäen varovasti voidellen kymmenenä peräkkäisenä päivänä paikallisesti edeltä käsin määrätylle alueelle. Kahdesti päivässä tapahtuvat 35 käsittelyt tehtiin arkipäivinä (tiistaista alkaen) noin kuuden tunnin välein. Viikonloppuna (lauantai - sunnuntai) käsittely tehtiin kerran päivässä. Kaikki käsittelyalueet arvioitiin subjektiivisesti punotuksen suhteen ennen ensimmäistä käsittelyä ja joka aamu ennen käsittelyä. Ko- 1A 87192 14 keessa käytettiin numeroarvosteluskaalaa 0-3, [0 = ei punotusta, 0,5 = tuskin havaittava, 1,0 = lievä, 1,5 = lievä+ (lievä - kohtalainen), 2,0 = kohtalainen, 2,5 = kohtalainen+ (kohtalainen - voimakas), 3,0 = voimakas].
5 Punotuksen keskiarvolukemat määrittivät suhteellisen ärsytysvaikutuksen.
Annostutkimuksissa (0,02 %, 0,002 %, 0,002 %) yhdiste II oli voimakkaasti toksinen kaneille (aiheutti kar-vanlähtöä, karstan muodostumista, turvotusta, ärtyneet 10 punaiset silmät, ruokahalun menetystä, painon alenemista, voimakasta punotusta pitoisuudella 0,02 %, kohtalaista -voimakasta punotusta pitoisuudella 0,002 %, kohtalaista punotusta pitoisuudella 0,0002 % ja jopa lievää - kohtalaista punotusta vehikkelillä käsitellyllä alueella) ja 15 koe keskeytettiin kahdeksan koepäivän jälkeen. Tämän voimakkaan toksisuuden vuoksi yhdiste II arvioitiin uudelleen pitoisuuksina 0,002 %, 0,0002 % ja 0,00005 % ihon ärsytyksen suhteen.
Taulukossa 3 esitetyt tulokset osoittavat, että 20 sekä yhdiste I että yhdiste II aiheuttivat annoksesta riippuvaista punotusta kaneilla, mutta yhdiste I oli merkittävästi vähemmän ärsyttävä ja paremmin siedetty korkeampina pitoisuuksina kuin yhdiste II. Yhdiste I aiheutti vain lievää - kohtalaista punotusta annoksella 0,02 %, kun 25 taas yhdiste II aiheutti kohtalaista punotusta annoksella 0,002 %. Laskettu annos, joka aiheuttaa 50-%risen ärsytyksen, (IDj-q), oli 0,016 % yhdisteelle I ja 0,0006 % yhdisteelle II.
is 87192
Taulukko 3
Paikallisesti annetuna yhdisteen I ja II aiheuttaman iho-ärsytyksen tutkiminen kaneissa 5 Käsittely n Pitoisuus (%) Keskimääräinen punotus (päivä 11) 10
Vehikkeli 6 0
Yhdiste I 6 0,02 1,75
Yhdiste I 6 0,002 0,42 15 Yhdiste I 6 0,0002 0,08
Vehikkeli 6 - 0,1
Yhdiste II 6 0,002 2,00 20 Yhdiste II 6 0,0002 1,08
Yhdiste II 6 0,00005 0,58 IDp.0-% yhdisteelle I: 0,016 25 yhdisteelle II: 0,0006
Terapeuttinen indeksi
Terapeuttinen indeksi laskettiin kaneilla ihoär- 30 sytyksen 1,5 (ID^q-%, punotus) aiheuttaman annoksen ja 50- %:isen pienenemisen rhino-hiiren ihossa olevien, sarviai-neksen täyttämien rakkuloiden koossa (ED^q-%) aiheuttavan annoksen suhteena. Yhteenveto yhdisteiden I ja II biologisista aktiivisuuksista ja terapeuttisista indekseistä esi-35 tetään taulukossa 4.
Taulukko 4
Yhdisteiden I ja II biologiset aktiivisuudet ja terapeut-40 tiset indeksit
Yhdiste Ihoärsytys Rakkuloiden pie- Terapeuttinen ID_„-% neneminen EDro-% indeksi 50 50 ie 87192 (kani) (rhino-hiiri) ID[rr>-%/EDr.rt-%
5U 5U
Yhdiste I 0,016 0,001 16 5 Yhdiste II 0,0006 0,0005 1,2
Taulukosta 3 näkyy selvästi se, että yllättäen yh-10 disteellä I, vaikka se on rakenteeltaan samanlainen kuin yhdiste II, on paljon edullisempi terapeuttinen indeksi (16) kuin yhdisteellä II (1,2) ja siten se on 13,3 kertaa edullisempi terapeuttisena dermatologisena aineena.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voi-15 daan käyttää paikalliseen ja systeemiseen käyttöön tarkoitetuissa terapeuttisissa aineissa, jotka tavallisten kantaja-aineiden tai laimentimien ohella sisältävät vaikuttavana aineena kaavan I mukaista yhdistettä.
Terapeuttisten aineiden tai valmisteiden valmistus 20 tapahtuu käyttämällä tavallisia nestemäisiä tai kiinteitä kantaja-aineita tai laimennusaineita ja tavalliseen tapaan käytettäviä farmaseuttis-teknillisiä apuaineita, jotka vastaavat toivottua käyttölajia sekä käyttöön soveltuvaa annostusta, tavalliseen tapaan esimerkiksi sekoittamalla 25 vaikutusaine sinänsä tällaisissa valmisteissa tavallisten kiinteiden tai nestemäisten kantaja- ja apuaineiden kanssa.
Aineita voidaan antaa vastaavasti peroraalisesti, parenteraalisesti tai ulkonaisesti. Tällaisia valmisteita 30 ovat esimerkiksi tabletit, kalvotabletit, rakeet, kapselit, pillerit, jauheet, liuokset tai suspensiot, infuusio- tai injektioliuokset, samoin kuin pastat, salvat, hyytelöt, kermat, pesunesteet, puuterit, liuokset tai emulsiot ja suihkeet.
35 Terapeuttiset aineet voivat sisältää kaavan I mu kaisia yhdisteitä ulkonaisesti käytettäessä konsentraati-oina 0,001 - 1 %, edullisesti konsentraationa 0,001 - i7 871 92 0,1 %, ja systeemisesti käytettäessä edullisesti 0,1 - 50 mg yksittäisannoksena, ja niitä voidaan antaa päivittäin yhtenä tai useampana annoksena sairauden laadun ja vaikeuden mukaan.
5 Tavalliseen tapaan käytettäviä farmaseuttis-teknil- lisiä apuaineita ovat esimerkiksi paikallista käyttöä varten alkoholit, kuten isopropanoli, oksietyloitu risiiniöljy tai oksietyloitu hydrattu risiiniöljy, polyakryylihap-po, glyseriinimonostearaatti, parafiiniöljy, vaseliini, 10 villarasva, polyetyleeniglykoli 400 ja polyetyleeniglykoli 400-stearaatti, samoin kuin etoksyloitu rasva-alkoholi; systeemistä käyttöä varten maitosokeri, propyleeniglykoli ja etanoli, tärkkelys, talkki ja polyvinyylipyrrolidoni. Valmisteisiin voidaan mahdollisesti lisätä hapetuksenesto-15 ainetta, esimerkiksi tokoferolia, samoin kuin butyloitua hydroksianisolia tai butyloitua hydroksitolueenia tai ant-ioksidanttia, tai makua parantavia lisäaineita, stabilointiaineita, emulgointiaineita, voiteluaineita jne. Edellytyksenä on se, että kaikki valmistukseen käytetyt aineet 20 ovat toksikologisesti vaarattomia ja sekoituskelpoisia käytetyjen vaikutusaineiden kanssa.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
A. Lähtöaineiden valmistus 6-asetyyli-l,1,4,4-tetrametyyli-2-tetraloni ja 25 6-asetyyli-l,1,4,4-tetrametyyli-3-tetraloni
Liuokseen, joka sisältää 47 ml asetyylikloridia 200 mlrssa metyleenikloridia, lisätään annoksittain 117,6 g alumiini(III)kloridia. Tunnin kuluessa lisätään tipoittain liuos, joka sisältää 80 g 1,1,4,4-tetrametyyli-2-tetralo-30 nia 120 ml:ssa metyleenikloridia. Tämän jälkeen seosta sekoitetaan yön yli huoneen lämpötilassa, toisena päivänä panos kaadetaan 300 ml:aan jäävettä ja uutetaan kolmesti metyleenikloridilla. Orgaaniset faasit kuivataan natrium-sulfaatilla. Liuoksen haihdutuksen jälkeen jäljelle jäänyt 35 jäännös tislataan. 104 - 125 uC:ssa (0,2 baaria) kiehuva is 87192 fraktio antaa 80 g molempien otsikkoyhdisteiden l:l-seos-ta.
B. Keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistus Esimerkki 1 5 (E)-4-[2-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli- 7-okso-2-naftalenyyli ) -1-propenyyli ] bentsoehappo-etyyliesteri
Suspensioon, joka sisältää 480 ml dimetyylisulfok-sidia ja 18 g 80-%:ista natriumhydridiä, joka oli etukä-10 teen vapautettu petrolieetterin avulla 20-%:isesta para-fiiniosuudesta, lisätään tipoittain noin 35 °C:ssa tunnin kuluessa liuos, joka sisältää 180 g p-karboksietyylibent-syylifosfonihappodietyyliesteriä 120 ml:ssa DMS0:ta. Tämän jälkeen seosta sekoitetaan vielä 45 minuuttia huoneen läm-15 pötilassa ja 25 minuutin kuluessa joukkoon lisätään tipoittain liuos, joka sisältää 73,2 g 6-asetyyli-l,1,4,4-tetrametyyli-2,3-tetralonin ketoniseosta 180 mlrssa tetra-hydrofuraania.
Seuraavana päivänä panos kaadetaan 2 litraan jää-20 vettä ja tehdään happamaksi laimealla suolahapolla. Muodostunut kiinteä aine erotetaan suodattamalla (se sisältää 6-okso- ja 7-okso-bentsoehappoetyyliesterin seosta), pestään suodattimena vedellä ja etanolilla ja kiteytetään uudelleen etikkahappoetyyliesteristä. Kidesakka otetaan 25 160 ml:aan metyleenikloridia ja joukkoon lisätään 1,6 lit raa n-heptaania. Muodostuva sakka erotetaan suodattamalla. Kuivauksen jälkeen jää jäljelle 27,1 g otsikkoyhdistettä; sp. 173 - 174 °C.
Esimerkki 2 30 (E)-4-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli- 7-okso-2-naftalenyy1i)-1-propenyy1i]bentsoehappo 2 g (E)-4-[2-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyy-li-7-okso-2-naftalenyyli)-1-propenyyli] bentsoehappoetyyli-esteriä sekoitetaan 0,7 g:n kanssa kaliumhydroksidia 3 35 tuntia 80 °C:ssa seoksessa, joka sisältää 25 ml etanolia ja i9 871 92 1,5 ml vettä. Sen jälkeen kun koko reaktiomassa on siirretty 100 ml:aan vettä, se tehdään happamaksi suolahapolla, saatu sakka erotetaan suodattamalla ja pestään kylmällä metanolilla. Kuivauksen jälkeen jäljelle jää 1,3 g ot-5 sikkoyhdistettä; sp. 260 - 261 °C.
Esimerkki 3 (E)-4-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-7-hydroksi-2-naftalenyyli)-l-propenyyli]bentsyyli-alkoholi 10 Sekoitettuun suspensioon, joka sisältää 1 g:n li- tiumalumiinihydridiä 330 ml:ssa dietyylieetteriä, lisätään tipoittain liuos, joka sisältää 8,8 g (E)—4—[2—(5,6,7,8— tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-7-okso-2-naftalenyyli )-l-propenyylijbentsoehappoetyyliesteriä 200 ml:ssa tetrahyd-15 rofuraania. 4 tuntia kestäneen, palautusjäähdyttäen suoritetun kuumennuksen jälkeen lisätään tipoittain kyllästettyä viinihappoliuosta ja uutetaan useita kertoja dietyyli-eetterillä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään neutraaleiksi, kuivataan natriumsulfaatilla ja vapautetaan liuot-20 timesta. Jäljelle jäävä kiinteä jäännös liuotetaan noin . . 80 °C:ssa 10 ml:aan tetrahydrofuraania ja 100 ml:aan meta- nolia ja joukkoon lisätään 400 ml vettä. Muodostuva kide-massa erotetaan suodattamalla ja kuivataan. Jäljelle jää 4,7 g otsikkoyhdistettä; sp. 184 - 185 °C.
25 Esimerkki 4 A) (E)-4-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyy-li-6-okso-2-naf talenyyli ) -1-propenyyli ] bentsonit-riili
Suspensioon, joka sisältää 230 ml dimetyylisulfok-30 sidia ja 7 g 80-%:ista natriumhydridiä, joka etukäteen oli vapautettu petrolieetterin avulla 20-%:isesta parafiini-osuudesta, lisättiin tipoittain noin 40 °C:ssa tunnin kuluessa liuos, joka sisältää 56 g p-syaanibentsyylifosfoni-happodietyyliesteriä 115 ml:ssa DMS0:ta. Tämän jälkeen 35 seosta sekoitetaan vielä 30 minuuttia huoneen lämpötilassa 2o 87192 ja joukkoon tiputetaan 10 minuutin kuluessa 38 g 6-asetyy-li-1,1,4,4-tetrametyyli-3-tetralonin ja 6-asetyyli- 1,1,4,4-tetrametyyli-2-tetralonin muodostamaan ketoniseos-ta 50 mltssa dimetyylisulfoksidia ja 150 ml:ssa tetrahyd-5 rofuraania. 3 tunnin kuluttua kaadetaan panos jääveteen ja tehdään happamaksi laimealla suolahapolla. Syntynyt kiinteä aine erotetaan suodattimena peräkkäisesti metanolilla ja etikkahapon etyyliesterillä.
Kiinteä aine liuotetaan sen jälkeen seokseen jossa 10 on 350 ml asetonia ja 350 ml tetrahydrofuraania, ja tähän liuokseen lisätään hitaasti 350 ml vettä. Syntynyt kide-massa erotetaan imusuodattimella, pestään metanolilla ja kuivataan. Tällöin jää jäljelle 25 g seosta, joka sisältää 7 osaa 7-okso-yhdistettä ja 3 osaa otsikkoyhdistettä. Ra-15 kenteen selvitys suoritetaan NO-kokeen avulla. Päivän kestäneen seisotuksen jälkeen kiteytyy emäliuoksesta 3,3 g otsikkoyhdistettä; sp. 170 - 171 "C.
B)(E)-4-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyy- li-7-okso-2-naftalenyyli)-1-propenyyli)bentsonit-20 riili 25 grsta edellä kuvattua seosta, joka sisältää 7 osaa 7-okso- ja 3 osaa 6-oksobentsonitriiliä, saadaan kiteyttämällä uudelleen useita kertoja etikkaesteristä 15,1 g otsikkoyhdistettä; sp. 222 - 223 °C.
25 Esimerkki 5 (E)-4-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli- 6-okso-2-naftalenyyli)-l-propenyyli]bentsoehappo
Analogisesti esimerkissä 2 kuvatun menettelytavan kanssa saadaan 2,1 g:sta (E)-4-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-30 5,5,8,8-tetrametyyli-6-okso-2-naf talenyyli ) -1-propenyyli] - bentsonitriiliä ja 30 ml:sta 10 N natronlipeää 30 ml:ssa 2-propanolia 7 tunnin reaktioajan jälkeen 2,5 g otsikkoyhdistettä, jonka sulamispiste on 259 - 250 °C.
21 87192
Esimerkki 6 (E)-4-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli- 7-hydroksi-2-naftalenyyli)-l-propenyyli]bentsalde-hydi 5 Sekoitettuun suspensioon, joka sisältää 5,1 g (E)- 4-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-7-okso-2-naftalenyyli)-l-propenyyli]bentsonitriiliä, lisätään 50 ml DIBAL'in 1,2-molaarista tolueeniliuosta. Sen jälkeen kun seosta on pidetty 2 tuntia huoneen lämpötilassa, lisätään 10 siihen kyllästettyä viinihappoliuosta ja uutetaan useita kertoja eetterillä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään vedellä neutraaleiksi, kuivataan natriumsulfaatilla ja vapautetaan liuottimesta. Jäljelle jäävälle raakatuotteel-le suoritetaan flash-kromatografia käyttämällä piihappo-15 geeliä. Jäljelle jää 3,2 g otsikkoyhdistettä amorfisessa muodossa. Ainetta voidaan tällöin käsitellä edelleen sellaisenaan.
Esimerkki 7 (E)-4-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-20 7-hydroksi-2-naftalenyyli)-l-propenyyli]bentsyyli- alkoholi 3,2 g esimerkistä 6 saatua aldehydiä pelkistetään esimerkin 3 mukaan natriumboorihydridin avulla isopropano-lissa. Tällöin saadaan 1,3 g otsikkoyhdistettä; sp. 182 -25 183 °C.
Esimerkki 8 (E)-4-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-7-hydroksi-2-naftalenyyli)-1-propenyyli]bentsonit-riili 30 Seokseen, joka sisältää 6,1 g (30 millimoolia) alu- miini-isopropylaattia, 60 ml absoluuttista isopropanolia ja 30 ml tolueenia, lisätään palautusjäähdytyslämpötilassa 2,2 g (6,5 millimoolia) esimerkistä 4 B) saatua ketonit-riiliä. 6 tunnin kuluessa tislataan pois noin 100 ml liuo-35 tinseosta ja korvataan samalla määrällä isopropanoli/tolu- 22 87192 eeni-seosta (9:1). Tämä käsittely toistetaan siihen asti, kunnes tisleessä ei ole enää osoitettavissa lainkaan asetonia (dinitrofenyylihydratsiinikoe).
Seoksen annetaan jäähtyä, se haihdutetaan kuiviin 5 ja siihen lisätään 20 g jäitä ja 20 ml 2 N HCl:a. Seosta sekoitetaan voimakkaasti, kiinteä aine erotetaan imusuo-dattimella, pestään sen jälkeen 5 ml :11a metanolia ja tällöin saadaan kuivauksen jälkeen 2,1 g otsikkoyhdistettä; sp. 163 - 165 °C.
10 Esimerkki 9 (E)-4-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-7-hydroksi - 2-naf talenyy 1 i ) -1 -propenyy 1 i ] bentsoehap-po
Analogisesti esimerkissä 2 kuvatun työskentelymene-15 telmän kanssa saadaan 2,1 g:sta (E)-4-[2-(5,6,7,8-tetra-hydro-5,5,8,8-tetrametyyli-7-hydroksi-2-naftalenyyli )-l-propenyyli]bentsonitriiliä (esimerkki 8) ja 42 ml:sta 10 N natriumlipeää 42 ml:ssa etanolia noin 5 tunnin pituisen reaktioajan jälkeen 1,5 g otsikkoyhdistettä; sp. 250 -20 252 °C.
Esimerkki 10 (E)-4-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-7-okso-2-naf talenyyli) -1 - propenyy 1 i]bentsoehappoat-sidi 25 Suspensioon, joka sisältää 12,7 g (37 millimoolia) (E)-4-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-7-okso-2-naftalenyyli)-1-propnyyli]bentsoehappoa (esimerkki 2) 60 ml:ssa asetonia ja 20 ml:ssa vettä, lisätään 0-5 °C:ssa liuos, joka sisältää 6 ml trietyyliamiinia 30 ml:ssa ase-30 töniä. 0 °C:ssa lisätään tipoittain 4,5 ml (5,2 g, 55 millimoolia) klooorimuurahaishappoetyyliesteriä, sekoitetaan sen jälkeen 10 minuuttia ja joukkoon lisätään tipoittain liuos, joka sisältää 3,5 g (55 millimoolia) natriumatsidia 7,5 ml:ssa vettä. Seosta sekoitetaan sen jälkeen 2 tuntia 35 0 °C:ssa, hienokiteinen aine erotetaan imusuodattimella, 23 8 7 1 92 pestään vähäisellä määrällä vettä ja sen jälkeen etanolilla ja tällöin saadaan kuivauksen jälkeen 10,8 g otsikkoyh-distettä, jota käsitellään edelleen ilman enempää puhdistamista (katso esimerkki 11).
5 Esimerkki 11 (E)-4-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-7 - okso - 2 - na f ta 1 enyy 1 i) -1 -pr openyy 1 i ] bent s (2-hydrok-sietyyli)amidi
Liuokseen, joka sisältää 1,9 g (5 millimoolia) esi-10 merkistä 10 saatua happoatsidia 100 mlrssa THF:a, lisätään 10 ml etanoliamiinia. Seosta sekoitetaan lyhyen ajan ja annetaan seistä 20 minuuttia huoneen lämpötilassa. Kirkas liuos kaadetaan 400 ml:aan vettä, seos tehdään happamaksi ja syntynyt sakka erotetaan imusuodattimella. Sakka pes-15 tään 5 ml:lla metanolia ja tällöin saadaan kuivauksen ja etikkaesteri/tolueeni-seoksesta (3:1) suoritetun uudel-leenkiteytyksen jälkeen 1,1 g otsikkoyhdistettä; sp. 201 -203 °C.
Esimerkki 12 20 (E)-4-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli- 7-okso-2-naftalenyyli)-1-propenyyli]bents(n-butyy-li)amidi
Seokseen, joka sisältää 3,6 g (10 millimoolia) (E)- 4-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-7-okso-2-25 naftalenyyli)-1-propenyyli]bentsoehappoa (esimerkki 2), 1,8 ml (12,5 millimoolia) trietyyliamiinia ja 40 ml asetonia, lisätään tipoittain 0 °C:ssa 1,4 ml (1,6 g, 15 millimoolia) kloorimuurahaishappoetyyliesteriä 10 ml:ssa asetonia. Seosta sekoitetaan tämän jälkeen 30 minuuttia 0 °C:ssa 30 ja sen jälkeen joukkoon lisätään tipoittain 0 °C:ssa liuos, joka sisältää 1,5 g (20 millimoolia) n-butyyliamiinia 20 mlissaq asetonia. Seoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan, laimennetaan 30 ml :11a asetonia, joukkoon lisätään 2 tunnin kuluttua vielä 3 g (40 millimoolia) n-butyyli-35 amiinia ja seosta sekoitetaan sen jälkeen yön yli.
24 87192
Seos kaadetaan 400 ml:aan vettä, tehdään happamaksi 2 N HClilla ja syntynyt kiinteä aine erotetaan imusuodat-timella, pestään vedellä ja metanolilla ja kuivataan. Näin saatu raakatuote (3,6 g) kiteytetään uudelleen 200 mlrsta 5 metanolia ja lopuksi sille suoritetaan flash-kromatografia (200 g Si 60; n-heptaani enenevin etikkaesteriosuuksin). Näin saadaan 1 g otsikkoyhdistettä; sp. 172 - 174 °C.

Claims (5)

25 871 92
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten tetralii-nijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava 5 02. r3 »f1 jossa R1 on vetyatomi; R2 on C^-alkyyliryhmä; 15. on -CH2-CO- tai -CH2-CHOH-; ja R3 on ryhmä CN, C02H, COOC^g-alkyyli, CH2OH, CHO, CON3, CONH-Cx.6-alkyyli tai CONH-C2_6-hydroksialkyyli; ja mahdollisesti niiden fysiologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, 20 että karbonyyliyhdiste, jolla on kaava R2 ΚλΛο (h) 25 jossa X, R1 ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan Wittig-Horner-reaktion mukaisesti fosforiyhdis-30 teen kanssa, jolla on kaava r16oJ Jof -p-h2c/^ (iii)
35 R1^ 26 871 92 jossa R16 on Cj.j-alkyyliryhmä ja R17 on karbo-C1.8-alkoksi-ryhmä tai nitriiliryhmä tai hydroksimetyyliryhmä, ja näin saadut yhdisteet mahdollisesti muutetaan tavanomaisilla tavoilla edelleen kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi ja saa-5 dut yhdisteet muutetaan mahdollisesti niiden fysiologisesti hyväksyttäviksi suoloiksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n n e t t u siitä, että valmistetaan (E)-yhdisteitä.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että valmistetaan (E)-4-[2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-7-hydroksi-2-naftalenyyli)-1-propenyyli]bentsyylialkoholia.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (E)-4-[2- 15 (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-6-okso-2-naftale- nyyli)-1-propenyyli]bentsoehappoa.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (E)-4-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5, 5,8,8-tetrametyyli-7-hydroksi-2-naf- 20 talenyyli )-1-propenyyli]bentsoehappoa. 27 87 1 92
FI853625A 1984-09-22 1985-09-20 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva tetraliner FI87192C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19843434942 DE3434942A1 (de) 1984-09-22 1984-09-22 Tetralin-derivate, ihre herstellung und verwendung
DE3434942 1984-09-22

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI853625A0 FI853625A0 (fi) 1985-09-20
FI853625L FI853625L (fi) 1986-03-23
FI87192B true FI87192B (fi) 1992-08-31
FI87192C FI87192C (fi) 1992-12-10

Family

ID=6246159

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI853625A FI87192C (fi) 1984-09-22 1985-09-20 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva tetraliner

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4760174A (fi)
EP (1) EP0176032B1 (fi)
JP (1) JPS6178737A (fi)
AT (1) ATE50763T1 (fi)
AU (1) AU583055B2 (fi)
CA (1) CA1317973C (fi)
DE (2) DE3434942A1 (fi)
FI (1) FI87192C (fi)
HU (1) HU193815B (fi)
IL (1) IL76457A (fi)
NO (1) NO161910C (fi)
ZA (1) ZA857270B (fi)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3434944A1 (de) * 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen L-substituierte tetralinderivate, ihre herstellung und verwendung
DE3434946A1 (de) * 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung
DE3602473A1 (de) * 1986-01-28 1987-07-30 Basf Ag Vinylphenolderivate, ihre herstellung und verwendung
ZW7487A1 (en) * 1986-05-23 1987-12-16 Hoffmann La Roche Tetrahydronaphthaline and indane derivatives
US5084476A (en) * 1986-07-15 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Tetrahydronaphthalene and indane derivatives
ZW10287A1 (en) * 1986-07-15 1988-01-13 Hoffmann La Roche Tetrahydronaphthaline and indane derivatives
FR2605626B1 (fr) * 1986-10-27 1989-06-02 Oreal Nouveaux derives aromatiques bicycliques, leur procede de preparation et leur utilisation en cosmetique et en medecine humaine et veterinaire
US5264578A (en) * 1987-03-20 1993-11-23 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heterobicyclic groups and heteroaromatic or phenyl groups having retinoid like activity
US5602130A (en) * 1987-03-20 1997-02-11 Allergan Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US4810804A (en) * 1987-03-26 1989-03-07 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a heterobicyclic group having retinoid-like activity
CA1298309C (en) * 1987-11-06 1992-03-31 Michael Klaus Benzocycloheptene derivatives
DE3814180A1 (de) * 1988-04-27 1989-11-09 Basf Ag Verfahren zur herstellung von tetralinderivaten und neue tetralinderivate
US5196532A (en) * 1989-02-08 1993-03-23 Basf Aktiengesellschaft Diaryl-substituted heterocyclic compounds, their preparation and drugs and cosmetics obtained therefrom
DE3903993A1 (de) * 1989-02-10 1990-08-16 Basf Ag Diarylsubstituierte heterocyclische verbindungen, ihre herstellung und arzneimittel daraus
US5183827A (en) * 1989-09-19 1993-02-02 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5272156A (en) * 1989-09-19 1993-12-21 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
FR2656608B1 (fr) * 1989-12-28 1992-04-24 Roussel Uclaf Nouvelles polyamines benzoylees, leur procede de preparation et leur application comme fongicides.
US5264456A (en) * 1989-12-29 1993-11-23 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a furyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
US5324840A (en) * 1992-06-11 1994-06-28 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having retinoid-like activity and reduced skin toxicity and lacking teratogenic effects
US5559105A (en) * 1992-07-17 1996-09-24 Smithkline Beecham Corporation Endothelin receptor antagonists
US6172115B1 (en) 1993-02-11 2001-01-09 Allergan Sales, Inc. Method for preventing onset of restenosis after angioplasty employing an RXR-specific retinoid
US5455265A (en) * 1993-02-11 1995-10-03 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having selective agonist-like activity on RXR retinoid receptors
US5475022A (en) * 1993-10-18 1995-12-12 Allergan, Inc. Phenyl or heteroaryl and tetrahydronaphthyl substituted diene compounds having retinoid like biological activity
US5426118A (en) * 1993-12-30 1995-06-20 Allergan, Inc. [4-(1,2-epoxycyclohexanyl)but-3-en-1-ynyl]aromatic and heteroaromatic acids and derivatives having retinoid-like biological activity
US5498755A (en) * 1994-08-23 1996-03-12 Chandraratna; Roshantha A. Disubstituted aryl and heteroaryl imines having retinoid-like biological activity
US5556996A (en) * 1994-12-29 1996-09-17 Allergan Oxiranyls disubstituted with a phenyl group and a substituted chromanyl or tetrahydroquinolinyl group having retinoid like activity
US5618931A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5599967A (en) * 1994-12-29 1997-02-04 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl of heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5543534A (en) * 1994-12-29 1996-08-06 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5534641A (en) * 1994-12-29 1996-07-09 Allergan Acetylenes disubstituted with 2-tetrahydropyranoxyaryl and aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5618943A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 OXO substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5648514A (en) 1994-12-29 1997-07-15 Allergan Substituted acetylenes having retinoid-like biological activity
US5489584A (en) * 1994-12-29 1996-02-06 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5-amino or substituted 5-amino substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5514825A (en) * 1994-12-29 1996-05-07 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US6025388A (en) 1995-04-26 2000-02-15 Allergan Sales, Inc. Method for inhibiting gene expression promoted by AP1 protein with RARβ selective retinoids and method for treatment of diseases and conditions with such retinoids
US5616712A (en) * 1995-05-16 1997-04-01 Allergan Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-thio-1,2,3,4-tetrahdroquinolinyl, 2-alkylthio-3,4-dihydroquinolinyl or 2-alkoxy-3,4-dihydroquinolinyl group having retinoid-like biological activity
US5917082A (en) 1995-06-06 1999-06-29 Allergan Sales, Inc. 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US5675033A (en) 1995-06-06 1997-10-07 Allergan 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US6218128B1 (en) 1997-09-12 2001-04-17 Allergan Sales, Inc. Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities
US6008204A (en) 1995-09-01 1999-12-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US5952345A (en) 1995-09-01 1999-09-14 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US5958954A (en) 1995-09-01 1999-09-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
AU7598596A (en) * 1995-11-01 1997-05-22 Allergan, Inc. Sulfides, sulfoxides and sulfones disubstituted with a tetrahydronaphthalenyl, chromanyl, thiochromanyl or tetrahydroquinolinyl and substituted phenyl or heteroaryl group, having retinoid-like biological activity
US5675024A (en) 1995-11-22 1997-10-07 Allergan Aryl or heteroaryl amides of tetrahydronaphthalene, chroman, thiochroman and 1,2,3,4,-tetrahydroquinoline carboxylic acids, having an electron withdrawing substituent in the aromatic or heteroaromatic moiety, having retinoid-like biological activity
US5663357A (en) 1995-11-22 1997-09-02 Allergan Substituted heteroarylamides having retinoid-like biological activity
US5688957A (en) * 1995-12-29 1997-11-18 Allergan (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!aryl and (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!heteroaryl carboxylic acids and esters having retinoid-like biological activity
US5965606A (en) 1995-12-29 1999-10-12 Allergan Sales, Inc. Methods of treatment with compounds having RAR.sub.α receptor specific or selective activity
US5741896A (en) 1996-06-21 1998-04-21 Allergan O- or S- substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5808124A (en) * 1996-06-21 1998-09-15 Allergan O- or S-substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5723666A (en) * 1996-06-21 1998-03-03 Allergan Oxime substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US6555690B2 (en) 1996-06-21 2003-04-29 Allergan, Inc. Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5763635A (en) * 1996-06-21 1998-06-09 Allergan Tetrahydronaphthalene derivatives substituted in the 8 position with alkyhidene groups having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5747542A (en) * 1996-06-21 1998-05-05 Allergan Oxo-substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinold and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5773594A (en) 1996-06-21 1998-06-30 Allergan Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5739338A (en) * 1996-11-05 1998-04-14 Allergan N-aryl substituted tetrahydroquinolines having retinoid agonist, retinoid antagonist or retinoid inverse agonist type biological activity
US5728846A (en) 1996-12-12 1998-03-17 Allergan Benzo 1,2-g!-chrom-3-ene and benzo 1,2-g!-thiochrom-3-ene derivatives
US5760276A (en) * 1997-03-06 1998-06-02 Allergan Aryl-and heteroarylcyclohexenyl substituted alkenes having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US6037488A (en) * 1997-04-19 2000-03-14 Allergan Sales, Inc. Trisubstituted phenyl derivatives having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
WO1998047861A1 (en) * 1997-04-24 1998-10-29 Bristol-Myers Squibb Company Retinoid-like compounds
US5919970A (en) * 1997-04-24 1999-07-06 Allergan Sales, Inc. Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
CA2951026A1 (en) * 2014-06-02 2015-12-10 Chdi Foundation, Inc. Histone deacetylase inhibitors and compositions and methods of use thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK159967C (da) * 1977-12-22 1991-06-03 Hoffmann La Roche Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk aktive stilbenderivater
DE3202118A1 (de) * 1982-01-23 1983-07-28 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Substituierte vinylbenzoesaeure-derivate, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
EP0084667B1 (de) * 1982-01-23 1985-09-18 BASF Aktiengesellschaft Phenylethylen-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE3202065A1 (de) * 1982-01-23 1983-08-04 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Substituierte n-(tetrazol-5-yl)-benzoesaeureamide, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
HU194853B (en) * 1982-03-16 1988-03-28 Pfizer Process for producing new bicyclic 4-/2-hydroxyethyl/-substituted-5-hydroxy-3,4-dihydro-2-benzopirane derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
EP0176032B1 (de) 1990-03-07
NO161910C (no) 1989-10-11
FI853625A0 (fi) 1985-09-20
DE3576331D1 (de) 1990-04-12
DE3434942A1 (de) 1986-04-03
JPH0342252B2 (fi) 1991-06-26
IL76457A0 (en) 1986-01-31
ATE50763T1 (de) 1990-03-15
HU193815B (en) 1987-12-28
NO161910B (no) 1989-07-03
AU4783885A (en) 1986-03-27
ZA857270B (en) 1986-05-28
CA1317973C (en) 1993-05-18
AU583055B2 (en) 1989-04-20
EP0176032A3 (en) 1987-08-26
IL76457A (en) 1989-07-31
EP0176032A2 (de) 1986-04-02
FI853625L (fi) 1986-03-23
FI87192C (fi) 1992-12-10
US4760174A (en) 1988-07-26
HUT39419A (en) 1986-09-29
NO853699L (no) 1986-03-24
JPS6178737A (ja) 1986-04-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI87192B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva tetraliner.
EP0176034B1 (de) Diarylacetylene, ihre Herstellung und Verwendung
DE69813570T2 (de) 5-alkyl-2-arylaminophenylessigsäure und derivative
US4036985A (en) Mono substituted malonic acid diamides and process of preparing them
US4008323A (en) Method of reducing cholesterol using certain aromatic keto acids
US4058558A (en) Aromatic keto acids and derivatives having analgetic, antiinflammatory, and hypocholesterolemizing action
DE3434947A1 (de) Isoxazolcarbonsaeure-derivate, ihre herstellung und verwendung
NZ189203A (en) Stilbene derivatives and pharmaceutical compositions:intermediates
EP0176035B1 (de) 1-substituierte Tetralinderivate, ihre Herstellung und Verwendung
FI92930B (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten polysyklisten heterosyklisten yhdisteiden valmistamiseksi
EP0084667B1 (de) Phenylethylen-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP0641759A1 (de) Aromatische Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und diese Derivate enthaltende Heilmittel
FI91394B (fi) Eikosatriynoiinihapon esterit ja amidit sekä niiden käyttö kosmetologiassa
EP0003893B1 (en) Novel dibenz (b,f) oxepin and dibenzo (b,f) thiepin compounds and pharmaceutically acceptable salts thereof, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE4325204C2 (de) Acylpyrrolalkansäuren und ihre Derivate als Hemmstoffe der Phospholipase A¶2¶
EP0037254B1 (en) Acetic acid derivatives, process for the preparation thereof and composition containing the same
FR2514355A1 (fr) Derives de biphenyl alcoyl carboxylates, leur procede de preparation et leur utilisation comme medicaments
US4116972A (en) Anti-inflammatory 1-oxo-isoindoline derivatives and processes for their preparation
IE50767B1 (en) 5-amino-tetrazole derivatives of retinoic acids,their preparation,and pharmaceutical formulations containing these derivatives
US5326900A (en) Aromatic keto compounds, the preparation thereof, and drugs and cosmetics containing these
NZ207524A (en) 2-(inden-2-yl)-imidazolines and pharmaceutical compositions
AU636033B2 (en) Substituted diphenylmethane derivatives as analgesic or anti-inflammatory agents
CA2113226A1 (en) Ketorolac derivatives with considerably reduced gastro-intestinal irritation and ulceration
JPS6327345B2 (fi)

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: BASF AKTIENGESELLSCHAFT