FI82059B

FI82059B - Foerfarande foer framstaellning av 21-hydroxi-20-keto-delta 16-steroider och 17-(3-oxazolin-4-yl)-16(17)- dehydrosteroider.

Info

Publication number: FI82059B
Application number: FI841680A
Authority: FI
Inventors: Leusen Albert Mattheus Van; Leusen Adriaan Marinus Van
Original assignee: Gist Brocades Nv
Priority date: 1983-04-29
Filing date: 1984-04-27
Publication date: 1990-09-28
Also published as: FI841680A; PT78504B; DK212384D0; AU2713584A; ES553608A0; PT78504A; NO841701L; KR840008462A; JPH0699470B2; FI82059C; IE841039L; IL71659A; CA1302401C; JPH06287200A; NZ207986A; DK22292D0; ES8800262A1; ES8608536A1; NO167512C; US4548749A

Description

82059

Menetelmä 21-hydroksi-20-keto-delta1^-steroidien valmistamiseksi ja 17-(3-oksatsolin-4-yyli)-i6(17)-dehydrosteroidit -Förfarande för framställning av 21-hydroxi-20-keto-delta16-steroider och 17-(3-oxazolin-4-yl)-16(17)-dehydrosteroider

Keksintö koskee uutta menetelmää 21-hydroksi-20-keto-steroidien valmistamiseksi 17-(isosyano-sulfonyylimetylee-ni)-steroideista, jossa lisätään samanaikaisesti tyydyttymä-tön sidos hiiliatomien C16 ja C17 välille. Keksintö koskee myös uusia välituoteyhdisteitä, joita muodostuu tässä menetelmässä .

Keksintö koskee tarkemmin sanoen uutta menetelmää, jossa lisätään steroideihin 21-hydroksiryhmän ja 20-ketoryhmän sisältävä 17-sivuketju ja samanaikaisesti muodostetaan tyy-dyttymätön sidos hiiliatomien C·^ ja C17 välille l7-(isosya-no-sulfonyylimetyleeni)-steroidien reaktiolla aldehydin ja alkoholin kanssa, jonka tuloksena saadaan 17-(2-OR5-3-oksat-solin-4-yyli)-delta^-steroideja, ja näiden tuloksena saatujen yhdisteiden hydrolyysillä 2l-hydroksi-20-keto-delta16-steroideiksi. Keksintö koskee myös tässä menetelmässä muodostuvia välituoteyhdisteitä, eli 17-(2-OR5-3-oksatsolin-4-yyli)delta1^-steroidej a.

FI-patentti 73223 ja EP-patenttihakemus 0023856 esittävät menetelmiä hiiliketjun liittämiseksi atomiin C17, yksi-hiiliatomista ketjua lukuunottamatta. Keksinnön mukaisesti ei liitetä ainoastaan hydroksisubstituoitua pregnaanisivu-ketjua, vaan myös 16(17)-kaksoissidos, joka johtaa edullisiin lähtöyhdisteisiin tiettyjä kortikosteroideja varten.

17-(isosyano-sulfonyylimetyleeni)-steroidien valmistus ilmenee samanaikaisesti jätetystä hakemuksesta n:o 84 1679, jonka sisältö on katsottava sisältyväksi tähän hakemukseen, ja jossa hakemuksessa esitetään menetelmä 17-(isosyano-sulfonyylimetyleeni )-ryhmän lisäämiseksi 17-okso-steroidiin.

Tämä keksintö koskee siis menetelmää 21-hydroksi-20-keto-16(17)-dehydro-steroidien valmistamiseksi, joiden kaava lii on 2 82059

CffttÖH

ft c*o 111 jolla menetelmälle on tunnusomaista, että l7-(isosyanosulfo-nyylimetyleeni)-steroidi, jonka kaava T on

V

saatetaan reagoimaan kaavan R4-COH mukaisen aldehydin ja kaavan R5-OH mukaisen alkoholin kanssa emäksissä olosuhteissa inertissä orgaanisessa liuottimessa, jolloin saadaan vastaava 17-(2-OR5-3-oksatsolin-4-yyli)-i6(17)-dehydro-steroi-di, jonka kaava II on C, jfcI! ΓαΤ^Τ

minkä jälkeen hydrolysoidaan happamella vesiliuoksella, jolloin kaavoissa I-III

Rj^ on vety tai (l-4C)-alkyyliryhmä, mieluimmin metyyliryhmä, tai puuttuu jos atomien C10 ja Cj^, C5 tai Cg välillä on kak-soissidos,

II

3 82059 R2 on vety tai (l-4C)-alkyyliryhmä, mieluimmin metyyliryhmä, R3 on (1-10C)-alkyyliryhmä, fenyyli- tai naftyyliryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu halogeeniatomilla, yhdellä tai useammalla alempialkyyli- tai alempialkoksiryhmällä, R4 on vetyatomi, (l-4C)-alkyyliryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla, fe-nyyliryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla, R5 on (1-6C)-alkyyliryhmä, alkoksialkyyliryhmä, kuten metok-simetyyliryhmä, allyyliryhmä tai fenyylialkyyliryhmä, kuten bentsyyliryhmä, renkaat A, B, C ja D sisältävät mahdollisesti yhden tai useamman kaksoissidoksen, jotka mieluimmin sijaitsevat atomien Cx ja C2, C3 ja C4, C4 ja C5, C5 ja C6, C6 ja C7, C9 ja Ci0, C9 ja C·^ ja/tai Ci;L ja C12 välillä, renkaat A, B, C ja D ovat mahdollisesti substituoidut yhdellä tai useammilla hydroksiryhmillä, mieluimmin atomeissa C3, C9, Ci:L, C12 tai C14, tai aminoryhmillä, mieluimmin alkyy-liaminoryhmillä C3-atomissa, tai dialkyyliaminoryhmillä C3-atomissa, jolloin alkyyliryhmät ovat samanlaisia tai erilaisia, jolloin kukin alkyyliryhmä sisältää 1-4 hiiliatomia, tai aminoryhmillä C3-atomissa, jolloin typpiatomi yhdessä alkyyliryhmien kanssa muodostaa heterosyklisen renkaan, joka sisältää enintään 8 rengasatomia, joka rengas voi mahdollisesti sisältää happiatomin, oksoryhmillä, mieluimmin atomissa C3, tai C12, tai halogeeniatomeilla, mieluimmin 6-, 9- tai 11-fluori-, -kloori- tai -bromiatomeilla, tai alempialkyyliryhmillä, mieluimmin atomeissa C1, C2, C6, C7 tai C16, tai (l-4C)-alkoksiryh-millä, mieluimmin atomeissa C3, Cg, Cj^ tai C12, tai alempi-alkoksi-alempialkoksiryhmillä, mieluimmin 3- tai ll-metoksi-metoksi-, -metoksietoksi- tai tetrahydropyranyylioksiryhmällä, jolloin renkaat A, B, C ja D ovat mahdollisesti disubstituoi-dut epoksiryhmillä atomeissa Cj^ ja C2 tai Cg ja C·^ tai me-tyleeniryhmillä atomeissa Cx ja C2 tai 3,3-alkyleenidioksi-, 3,3-alkyleeniditio- tai 3,3-alkyleenioksitioryhmällä, jolloin alkyleeniryhmä sisältää 2 tai 3 hiiliatomia.

4 82059

Keksinnön mukaisesti valmistettuja 21-hydroksi-20-keto-delta^-steroideja voidaan käyttää farmaseuttisesti aktiivisten yhdisteiden, erityisesti kortikosteroidien valmistukseen tunnetuin menetelmin.

Kun Rj on alkyyliryhmä, ovat sopivia alkyyliryhmiä suorat tai haarautuneet 1-10 hiiliatomia sisältävät alkyyliryh-mät.

Kun R3 on fenyyli- tai naftyyliryhmä, nämä ovat tai eivät ole substituoidut halogeeniatomilla, yhdellä tai useammalla alkyyliryhmällä tai alkoksiryhmällä, mielellään fenyyli-, p-metoksifenyyli- tai p-metyylifenyyliryhmä.

Kun renkaat A, B, C ja D sisältävät yhden tai useamman kaksoissidoksen, ovat nämä kaksoissidokset mielellään hiili-atomien ja C2, C3 ja C4, C4 ja C5, C5 ja Cg, Cg ja C7, C9 ja Cj^g, Cg ja Ci;L ja/tai C1;L ja C12 välillä. Kaksoissidos on mieluiten hiiliatomien C4 ja C5 ja/tai Cg ja välillä.

Kun yhdisteessä on kaksi tai useampia kaksoissidoksia, ovat seuraavat systeemit erityisen suositeltuja: C3-C4 ja Cg-Cg, C4-Cg ja Cg-Cy, Ci-Ca ja C4-Cg, c^-c2, C3~C4 ja C5-C10 ja Cj^-Ca, C4-C5 ja Cg-C7. Kaksoissidos on mielellään myös hiiliatomien Cg ja välillä.

Kun renkaat A, B, C ja D ovat substituoidut hydroksi-ryhmillä, ovat sopivia ryhmiä 3-, 9-, 11-, 12- tai 14-hyd-roksiryhmät, mielellään 3- tai 9-hydroksiryhmä.

Kun renkaat A, B, C ja D ovat substituoidut aminoryh-millä, ovat sopivia aminoryhmiä 3-alkyyliaminoryhmät, jotka sisältävät mielellään 1-4 hiiliatomia, 3-dialkyyliaminoryh-mät, missä alkyyliryhmät ovat samanlaisia tai erilaisia, ja joissa kumpikin alkyyliryhmä sisältää 1-4 hiiliatomia, tai aminoryhmät, joissa typpiatomi yhdessä alkyyliryhmien kanssa muodostaa heterosyklisen renkaan, joka sisältää mielellään enintään 8 renkaan muodostavaa atomia ja joka voi valinnaisesti sisältää happiatomin. Erityisen suositeltuja ovat di-metyyliamino, dietyyliamino, pyrrolidino ja morfolino.

Kun renkaat A, B, C ja D ovat substituoidut happiatomilla, on tämä happiatomi mielellään atomissa C3, tai 11 5 82059 c12‘

Kun renkaat A, B, C ja D ovat substituoidut halogeeni-atomilla, ovat sopivia halogeeniatomeja 6-, 9- tai 11-fluori-, -kloori- tai -bromiatomit.

Kun renkaat A, B, C ja D ovat substituoidut alkyyliryh-mällä, ovat sopivia alkyyliryhmiä 1-, 2-, 6-, 7- tai 16-me-tyyliryhmät, mielellään 1- tai 6-metyyli.

Kun renkaat A, B, C ja D ovat substituoidut alkoksiryh-mällä, ovat sopivia alkoksiryhmiä 3-, 9-, 11- tai 12-alkok-siryhmät, jotka sisältävät 1-4 hiiliatomia, mielellään 3-, 9- tai 11-metoksi- tai -etoksiryhmät.

Kun renkaat A, B, C ja D ovat substituoidut alkoksial-koksiryhmällä, ovat sopivia ryhmiä 3- tai ll-metoksimetoksi-, -metoksietoksi- tai tetrahydropyranyylioksi.

Kun renkaat A, B, C ja D ovat disubstituoidut, ovat sopivia substituentteja epoksiryhmät hiiliatomissa C^ ja C2 tai Cg ja tai metyleeniryhmä, joka on liittynyt hiiliato-meihin ja C2 tai 3,3-alkyleenidioksi-, 3,3-alkyleenidi-tio- tai 3,3-alkyleenioksitioryhmä. Alkyleeniryhmä sisältää mielellään 2-3 hiiliatomia.

Keksintö koskee erityisemmin yhdisteitä, joissa ja R2 ovat metyylejä tai joissa Rj_:ä ei ole ja jotka ovat substituoituja halogeenilla, erityisesti fluorilla, tai hyd-roksilla hiiliatomissa Cg ja hydroksi- tai ketoryhmällä hiiliatomissa C^ tai jotka sisältävät funktionaalisia ryhmiä kaksoissidoksena tai epoksiryhmänä hiiliatomien Cg ja C11 välillä, jotka voidaan muuttaa tunnetuin menetelmin yllä mainituiksi ryhmiksi, ja jotka sisältävät ketoryhmän hiiliatomissa C3 ja kaksoissidoksen hiiliatomien C-l ja C2 ja/tai C4 ja Cg välillä tai jotka sisältävät funktionaalisia ryhmiä, jotka voidaan muuttaa edellä mainituiksi ketoryhmäksi ja kaksoissidoksiksi.

Keksintö koskee myös 17-(2-OR5-3-oksatsolin-4-yyli)-delta16-steroidi-välituotteita, joilla on yleinen kaava II, kuten edellä on määritelty. 17-(2-OR5-3-oksatsolin-4-yyli)-delta16-steroidit voidaan eristää ja myöhemmin hydrolysoida, 6 82059 joten 21-hydroksi-20-keto-delta16-steroidit voidaan valmistaa 17(2-OR5-3-oksatsolin-4-yyli)-delta16-steroidien hydro-lyysillä. Keksinnön mukainen menetelmä suoritetaan mieluimmin "one-pot-prosessina".

17-(isosyano-sulfonyylimetyleeni)-sterodien reaktio al-dehydin ja alkoholin kanssa suoritetaan emäksisissä olosuhteissa.

Reaktio voidaan suorittaa inertissä orgaanisessa liuot-timessa, johon lisätään emäs. Sopivia orgaanisia liuottimia ovat metyleenikloridi, kloroformi, 1,2-dikloroetaani, bent-seeni, tolueeni, klorobentseeni, dioksaani, bis-(2-metoksi-etyyli)-eetteri, 1,2-dimetoksietaani, tetrahydrofuraani tai näiden seokset. Koska ensimmäinen ja toinen reaktiovaihe voidaan suorittaa "one-pot-reaktiona", käytetään mielellään liuotinta, jossa voidaan suorittaa myös hydrolyysi.

Sopivia emäksiä, joita voidaan käyttää, ovat metallihydroksidit ja kvaternääriset ammonium- tai fosforiumhydrok-sidit, mielellään alkalihydroksidit, esim. kaliumhydroksidi, ja kvatemäärinen ammoniumhydroksidi, esim. trietyylibentsyy-liammoniumhydroksidi. Voidaan käyttää myös alkalialkoholaat-teja, esim. kaliumbutoksidia. Reaktio voidaan suorittaa lämpötilassa välillä 0 ja 100 eC, mielellään välillä 0 ja 30 eC. Joskus saattaa olla välttämätöntä lisätä reaktioseokseen katalyyttiä kvaternäärisen ammonium- tai fosfoniumsuolan muodossa, esimerkiksi trimetyylibentsyyliammoniumhalogenidia, trietyylibentsyyliammoniumhalogenidia, tetrabutyyliammonium-halogenidia ja alkyylitriaryylifosfoniumhalogenidia. Voidaan käyttää myös kruunueettereitä, kuten 15-kruunu-5 tai 18-kruunu-6.

Sopivia reaktio-olosuhteita ovat myös faasinsiirto-olo-suhteet, eli orgaanisen kerroksen ja vesikerroksen muodostama kaksifaasisysteemi, johon on lisätty tietty määrä faasin-siirtokatalyyttisuolaa.

Reaktio voidaan suorittaa lämpötilassa välillä 0 ja 100 eC, mielellään välillä 0 ja 30 ®C. Katso yleiskatsaus faa-sinsiirtoreaktioista E.V.Dehmlov ja S.S.Dehmlov, Phase

II

7 82059

Transfer Catalysis, Weinheim Verlag Chemie, 1980.

Sopivia orgaanisia liuottimia orgaanista kerrosta varten ovat metyleenikloridi, kloroformi, 1,2-dikloorietaani, bentseeni, tolueeni, klooribentseeni ja diklooribentseeni. Yleensä voidaan käyttää kaikkia sellaisia orgaanisia liuottimia, jotka ovat liukenemattomia veteen ja joihin olevat yhdisteet ovat liukenevia.

Sopivia vesikerroksia ovat alkalimetallien vesiliuokset, esimerkiksi litiumhydroksidin, natriumhydroksidin tai kaliumhydroksidin 5-50 % liuos. Sopivia faasinsiirtokata-lyyttejä ovat kvaternääriset ammonium- tai fosfoniumsuolat ja kruunueetterit, esimerkiksi trimetyylibentsyyliammonium-halogenidit, trietyylibentsyyliammoniumhalogenidit, tetrabu-tyyliammoniumhalogenidi, alkyylitriaryylifosfoniumhalogeni-dit, 15-kruunu-5 ja 18-kruunu-6.

Esimerkkejä aldehydeistä R4CHO, joita voidaan käyttää reaktiossa, ovat aryylialdehydit, alkyylialdehydit ja formaldehydi. Sopivia aldehydejä ovat fenyylialdehydit, joissa fenyyliryhmä on valinnaisesti substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla tai alkyyli- tai alkoksiryhmällä, alkyylialdehydit, joissa alkyyliryhmä sisältää 1-4 hiiliatomia ja on valinnaisesti substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla tai alkoksiryhmällä. Suositeltuja aldehydejä ovat bentsaldehydi, asetaldehydi ja formaldehydi, erityisesti formaldehydi. Formaldehydiä käytetään joko formaliinina (vesiliuos), paraformaldehydinä tai trioksaanina.

Sopivia alkoholeja R5OH ovat alkyylialkoholit ja aryy-lialkyylialkoholit. Suositeltuja alkyylialkoholeja ovat Cj-Cg-alkoholit, kuten metanoli ja etanoli, sekä allyylial-koholi. Voidaan käyttää myös alkoksialkyylialkoholeja, kuten metoksimetanolia. Suositeltu aryylialkyylialkoholi on bent-syylialkoholi. Yleensä voidaan käyttää kaikkia alkoholeja, jotka eivät ota osaa reaktioon. Mielellään käytetään metano-lia tai etanolia.

Oksatsolinyyliyhdisteen hydrolyysi 21-hydroksi-20-keto-delta16-steroidiksi voidaan suorittaa orgaanisessa liuotti- 8 82059 messa käyttäen hapanta vesiliuosta. Sopivia orgaanisia liuottimia ovat esimerkiksi dietyylieetteri, metanoli ja tetra-hydrofuraani. Sopivia happoja ovat laimennetut vahvat hapot, kuten kloorivetyhappo, rikkihappo ja fosforihappo. Voidaan käyttää myös etikkahappoa ja muurahaishappoa.

On huomattava, että toisinaan ei hydrolysoidu ainostaan oksatsolinyyliryhmä, vaan myös muut steroidirunkoon kiinnittyneet ryhmät. Nämä ryhmät voivat toimia suojaavina ryhminä (vertaa siihen, mitä on sanottu suojaavista ryhmistä samanaikaisesti jätetyssä patenttihakemuksessa 84 1679).

Keksintöä selvennetään seuraavien esimerkkien avulla, joissa THF = tetrahydrofuraani ja Triton B = bentsyylitrime-tyyliammoniumhydroksidi (40 % liuos metanolissa).

Esimerkki 1: 3-metoksi-17-(2-metoksi-3-oksatsolin-4-yyli)-androsta-3,5,16-trieenin valmistaminen 3-metoksi-17-(isosyano-p-metyylifenyylisulfonyylimety-leeni)-androsta-3,5-dieeni (239 mg, 0,5 mmoolia) liuotettiin 10 ml:an bentseeniä. Tähän liuokseen lisättiin formaliini (0,2 ml 40 % vesiliuosta), etanoli (0,2 ml), bentsyylitri-etyyliammoniumkloridi (15 mg) ja NaOH:n 50 % vesiliuos (4 ml). Seosta sekoitettiin voimakkaasti 1 tunti 20 °C:ssa. Seos uutettiin bentseenillä, suodatettiin Al2C>3:n läpi (akt. II-III; 2 cm:n kerros), sen jälkeen pestiin metyleenikloridillä (50 ml) ja haihdutettiin vakuumissa, jolloin tuloksena saatiin metoksioksaktsoliini (170 mg, 90 %), IR (puhdas): 1665, 1630 cm-1. XH NMR (CDCL3): delta 0,8-2,7 (m), 1,0 (s, 6H), 3,27 (S, 3H), 3,49 (S, 3H), 4,62 (m, 2H), 5,08, 5,18 (m, 2H), 6,2 (m, 1H), 6,45 (m, 1H).

Koe toistettiin, mutta bentsyylitrietyyliammoniumklori-din asemesta käytettiin tetrabutyyliammoniumtetrafluoribo-raattia, tetraetyyliammoniumhydroksidia, 18-kruunu-6:ta ja bentsyylitrietyyliammoniumhydroksidia. Saannot olivat vastaavasti 93 %, 83 %, 53 % ja 91 %.

9 82059

Esimerkki lb: 21-hydroksipregna-4,16-dieeni-3,20-dionin valmistaminen

Edellä valmistettu metoksioksatsoliini (170 mg, 0,45 mmoolia)liuotettiin seokseen, jossa oli 8 % H2S04:a (2,5 ml) ja 10 ml THF:a. Seos sai seistä huoneen lämpötilassa 18 tuntia, jonka jälkeen lisättiin vesi (10 ml). THF poistettiin haihduttamalla vakuumissa 20 °C:ssa, jonka jälkeen saostunut kiinteä aine otettiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin. Saanto 149 mg (90 %; laskettu isosyanidin perusteella), sp. 215-220 eC (Haj.; asetoni/petrolieetteri 40-60 °C); (alfa)20: +145 ° (c, 1,0, CHCl3); IR (nujoli): 3350 (OH), 1665 (C=0), 1620 (C=0). 1H NMR (CDCl3): delta 0,8-2,7 (m), 1,0 (s, 3H), 1,2 (S, 3H), 3,68 (S, 1H), 4,4 (S, 2H), 5,65 (s, 1H), 6,68 (m, 1H), massa M+ 328 (laskettu 328); kirjallisuus: Allen ja Verstein, J.Amer.Chem.Soc. 77, 1028 (1955), sp. 227-232 °C).

Esimerkki le: 3-metoksi-17-(2-metoksi-3-oksatsolin-4-yyli)-androsta-3,5,16-trieenin valmistaminen 3-metoksi-17-(isosyano-p-metyylifenyylisulfonyylimety-leeni)-androsta-3,5-dieenin (240 ml) THF-liuokseen lisättiin formaliinia (0,2 ml) ja Triton B:tä (0,6 ml). 15 minuutin sekoituksen jälkeen lisättiin vettä, ja seos uutettiin mety-leenikloridilla. Tämä kuivattiin alumiinioksidikerroksen päällä ja haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon yhdiste (139 mg, 83 %). Yhdiste oli identtinen esimerkissä la kuvatun yhdisteen kanssa. Koe toistettiin, mutta Triton B:n asemesta käytetiin tetraetyyliammoniumhydroksidia (0,6 ml vedessä) ja metanolia (1 ml). Saanto 92 %. Koe toistettiin, mutta emäksenä käytettiin KOH:a (jauhemainen, 2 g). Katalyyttinä käytettiin tetrabutyyliammoniumtetrafluorobo-raattia. Saanto 92 %. Koe toistettiin, mutta liuottimena käytettiin bentseeniä (10 ml), emäksenä KOH:a (jauhemainen, 0,65 g) ja alkoholina metanolia (0,2 ml). Saanto (l tunnin sekoituksen jälkeen) 90 %. Kun tässä kokeessa käytettiin me-tanolin asemesta etanolia, saatiin sama tulos.

10 82059

Esimerkki Id: 21-hydroksipregna-4,16-dieeni-3,20-dionin valmistaminen 3-metoksi-17-(isosyano-p-metyylifenyylisulfonyylimety-leeni)-androsta-3,5-dieeni (239 mg) liuotettiin 10 ml:an THF: a typpiatmosfäärissä. Lisättiin formaliini (0,2 ml 36 %), metanoli (0,2 ml), ja jauhemainen KOH (0,8 g). 15 minuutin sekoituksen jälkeen liuos suodatettiin. Lisättiin rikkihappo (1,5 ml, 4 N), ja sen jälkeen sekoitettiin 20 tuntia. Vesi (10 ml) lisättiin ja THF haihdutettiin vakuumissa. Jäännös suodatettiin, ja valkoinen kiinteä aine kuivattiin. Saanto: 123 mg (75 %) otsikon yhdistettä. Sama reaktio toistettiin, mutta metanolin (0,2 ml) asemesta käytettiin etanolia (0,2 ml). Saanto 146 mg (89 %).

Esimerkki 2: 3-metoksi-21-hydroksi-19-nor-pregna-l,3,5(10),16-tetraen-20-onin valmistaminen 3-metoksi-17-(isosyano-p-metyylifenyylisulfonyylimety-leeni)-estra-1,3,5(10)-trieenin (461 mg, 1 mmooli) bentsee-niliuokseen (10 ml bentseeniä) lisättiin paraformaldehydi (300 mg, 10,0 mmoolia), metanoli (0,4 ml), bentsyylitrietyy-liammoniumkloridi (23 mg, 0,1 mmoolia) ja NaOH:n 50 %:nen liuos (8 ml). Seosta sekoitettiin voimakkaasti yksi tunti, jonka jälkeen orgaaninen liuotinfaasi erotettiin vesifaasis-ta, ja jälkimmäinen uutettiin kerran 5 ml:11a bentseeniä. Yhdistetyt bentseenifraktiot suodatettiin Al203:n läpi (akt. II-III) ja pestiin sen jälkeen metyleenikloridilla (100 ml). Liuottimen haihdutuksen jälkeen saatiin tuloksena 3-metoksi- 17-(2-metoksi-3-oksatsolin-4-yyli)-estra-1,3,5(10),16-tetra-eeni öljynä. Oksatsolinyyliyhdiste hydrolysoitiin sen enempää puhdistamatta liuottamalla se 15 ml:an THF:a ja 5 ml:an 8 % H2S04:a. Seos sai seistä 18 tuntia huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen THF haihdutettiin vakuumissa 20 °C:ssa. Jäljelle jäänyt kiinteä aine otettiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin. Saanto oli 300 mg (92 %), sp. 120-142 °C. Kahden uudelleen kiteyttämisen jälkeen eetteri/petrolieetteristä 40-60 °C (1:4) oli tuotteen sulamispiste 144-146 °C. (alfa)20: il 11 82059 +81 · (c, 1,00, CHCl3). IR (nujoli): 3550 (OH), 1670 (C=0), 1620 (C=C), 1590 (Ar) cm-1. 1H NMR (CDCl3): delta 0,9-3,6 (m), 0,95 (S), 3,71 (s, 3H), 4,42 (s, 2H), 6,53, 6,65, 6,71, 7,02, 7,12 (m, 4H).

Analyyttisesti laskettu C21H2603:^-le (326.44): C 77,27, H 8,03 määritetty C 77,1 H 8,1.

Esimerkki 3: 21-hydroksipregna-l,4,16-trieeni-3,20-dionin valmistaminen 17-(isosyano-p-metyylifenyylisulfonyylimetyleeni)-androsta-1,4-dieeni-3-oni (461 mg, 1,0 mmoolia) muutettiin hydroksiasetyyliyhdisteeksi, kuten esimerkissä 2 on esitetty (sillä poikkeuksella, että ensimmäisen reaktiovaiheen aikana bentseeniliuosta sekoitettiin puoli tuntia). Saanto 83 %, sp. 155-168 eC. Kahden uudelleenkiteyttämisen jälkeen eetteristä oli tuotteen sulamispiste 162-174 eC. (alfa)20: +92,5 0 (c, 1,00, CHCl3). IR (nujoli): 3500 (OH), 1665 (C=0), 1630, 1610, 1590 cm-1. XH NMR (CDCl3): delta 0,8-2,7 (m), 1,00 (s), 1,25 (S), 3,25 (Br, 1H), 4,40 (s, 2H), 5,95-6,10 (m, 2H), 6,21 (d, 1H), 6,6-6,7 (m, 1H).

Analyyttisesti laskettu ^21Η2603:11β (326.439): C 77,27, H 8,03 määritetty C 76,7 H 8,1.

Koe toistettiin samoissa olosuhteissa lukuunottamatta faasinsiirtoreaktion (ensimmäinen reaktiovaihe) sekoitusaikaa. Yhden tunnin sekoituksessa oli saanto 70 %, kahden tunnin sekoituksessa 52 %.

Esimerkki 4: 21-hydroksipregna-4,9(11),16-trieeni-3,20-dionin valmistaminen 3-metoksi-17-(isosyano-p-metyylifenyylisulfonyylimety-leeni)-androsta-3,5,9(ll)-trieeni (475 mg, 1,0 mmoolia) muutettiin hydroksiasetyyliyhdisteeksi, kuten esimerkissä 2 on esitetty. Saanto 300 mg, 93 %, sp. 180-193 eC. Kahden kiteytyksen jälkeen metyleenikloridi/eetteristä (2:7) oli tuotteen sulamispiste 205-208 eC. (alfa)20: +204 · (c, 1,0, i2 82059 CHC13); IR (nujoli): 3510 (OH), 1675 (C=0), 1620, 1595 (C=C). 1100 cm-1. 1H NMR (CDCl3): delta 0,7-3,3 (m), 0,90 (s), 1,37 (s), 3,06 (s), 4,38 (s, 2H), 5,30-5,60 (m, 2H), 5,25 (s), 6,55-5,80 (m, 1H). Kirjallisuus: J.Amer.Chem.Soc. 77, 1028 (1955), sp. 204-209 ja sp. 215-218 eC, (alfa)20: +194 e (C, 1,00, CHC13)).

Esimerkki 5: ll-beta-2l-dihydroksipregna-4,16-dieeni-3,20-dionin valmistaminen 3-metoksi-17-(isosyano-p-metyylifenyylisulfonyylimety-leeni)-ll-beta-hydroksiandrosta-3,5-dieeni (493 mg, 1,0 moolia) muutettiin hydroksiasetyyliyhdisteeksi, kuten esimerkissä 2 on esitetty (sillä poikkeuksella, että ensimmäisessä reaktiovaiheessa oli sekoitusaika 3/4 tuntia). Raakatuotetta saatiin 233 mg (68 %). Kiteytyksen jälkeen asetoni/eetteris-tä (1:3) oli sp. 148-153 °C, (alfa)20: +198 e (c, 1,0, CHCl3); IR (nujoli): 3500 (OH), 1690 (C=0), 1655 (br.

OC+C=0) cm-1. 1H NMR (CDC13): delta 0,75-2,9 (m), 1,25 (s), 1,46 (s), 3,0-3,7 (m, 2H), 4,37 (br, S, 3H), 5,57 (s, 1H), 6,48-6,72 (m, 1H). (Kirjallisuus: J. Amer .Chem. Soc. TJ_, 1028 (1955), sp. 154-156 °C, (alfa)20: +200 e (c, 0,47, CHC13)).

On huomattava, että saantoa voidaan parantaa pesemällä perusteellisemmin CH2Cl2:lla. 3-metoksi-ll-beta-hydroksi-l7-(2-metoksi-3-oksatsolin-4-yyli)-androsta-3,5,16-trieeni-vä-lituotteen ^H NMR (CDC13): delta 0,7-2,9 (m), 1,23 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 3,27 (S, 3H), 3,48 (S, 3H), 4,25 (S, 1H), 4,61 (m, 2H), 5,99 (m, 2H), 6,13 (m, 1H), 6,40 (m, 1H).

Esimerkki 6: 9-alfa-fluori-ll-beta,21-dihydroksipregna-4,16-dieeni-3,20-dionin valmistaminen 3-metoksi-9-alfa-fluori-ll-beta-hydroksi-17-(isosyano-p-metyylifenyylisulfonyylimetyleeni)-androsta-3,5-dieeni muutettiin hydroksiasetyyliyhdisteeksi, kuten esimerkissä 2 on esitetty. Saanto: 71 %. Kahden kiteytyksen jälkeen CH2C12/ petrolieetteristä 40-60 °C (1:1) 175-186 eC, (alfa)20: +165 ° (c, 0,9, CHCl3); IR (nujoli): 3500 (OH), 1670 cm-1 (br,

II

i3 82059 C=0), 1H NMR (CDC13): delta 0,7-3,7 (m), 1,23 (S), 1,57 (S), 4,17 (br, s, 1H), 4,40 (s, 2H), 5,70 (S, 1H), 6,55-6,80 (m, 1H). Kirjallisuudessa US 2,963,496 esitetään tämä yhdiste antamatta fysikaalisia vakioita.

Esimerkki 7: 21-hydroksipregna-4,16-dieeni-3,11,20-trionin valmistaminen 3-metoksi-l7-(isosyano-p-metyylifenyylisulfonyylimety-leeni)-androsta-3,5-dieeni-ll-oni (491 mg, 1,0 mmoolia) muutettiin hydroksiasetyyliyhdisteeksi, kuten esimerkissä 2 on esitetty, mutta sillä poikkeuksella, että ensimmäisessä reak-tiovaiheessa oli sekoitusaika 15 minuuttia. Saanto 250 mg (73 %), sp. kahden kiteytyksen jälkeen CH2Cl2/eetteristä 213-218 eC, (alfa)20: +235 0 (c, 1,00, CHCI3); IR (nujoli): 3420 (OH), 1710, 1675 (C=0), 1625 (C=C) cm-1. XH NMR (CDCl3): delta 0,8-3,5 (m), 0,91 (s), 1,40 (s), 4,41 (d, 2H), 5,68 (s, 1H), 6,64-6,83 (m, 1H). Kirjallisuus: J.Amer.Chem.Soc.

22, 1028 (1955), sp. 223-228 °C, (alfa)20: +236 0 (C, 1, CHCl3)).

Esimerkki 8a: 1-alfa,2-alfa-metyleeni-6-kloro-17-(21-metoksi-3-oksatsolin- 4-yyli)-androsta-4,6,16-trien-3-onin valmistaminen 1-alfa,2-alfa-metyleeni-6-kloori-l7-(isosyano-p-metyyli-fenyylisulfonyylimetyleeni)-androsta-4,6-dien-3-oni (218 mg, 0,43 mmoolia) liuotettiin 8,6 ml:an bentseeniä. Bentseeni-liuokseen lisättiin peräkkäin 0,17 ml 40 % formaliinia, 0,17 ml metanolia, 0,03 Triton B:tä ja 3,44 ml NaOH:n vesiliuosta (50 %). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa puoli tuntia. Sen jälkeen kerrokset erotettiin, ja vesikerros pestiin kaksi kertaa 5 ml:11a bentseeniä. Yhdistetyt bentseenikerrokset suodatettiin Al2C>3:n läpi ja pestiin sen jälkeen metyleeni-kloridilla. Lisäpuhdistusvaiheina käytettiin kromatografoin-tia tolueenin sekä suurenevien asetonimäärien kanssa, ja tuloksena saatiin 94 mg metoksi-oksatsolinyyliyhdistettä, sp. 164-167 °C, IR: 1655 (C(3)=0), 1630 (C=N), 1060 (COC) cm-1.

1H NMR (CDCI3): delta 0,7-1,0 (m, syklopropyyli), 1,096 (s, 3H), 1,261 (S, 3H), 3,31 (S, 3H), 4,65 (m, 2H), 6,15 (m, 2H), 6,22 (m, 1H).

14 82059

Esimerkki 8b: 1-alfa,3-alfa-metyleeni-6-kloro-21-hydroksipregna-4,6,16-trieeni-3,20-dionin valmistaminen

Metoksioksatsolinyyliyhdiste (90 mg), joka oli valmistettu esimerkin 8a mukaisesti, liuotettiin 8 ml:aan THF:a, ja sen jälkeen lisättiin 3 ml 2N H2S04:a. Seoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa 16 tuntia. Lisättiin NaHCO 3 (540 mg, 6 mmoolia) ja jonkin verran vettä, jonka jälkeen THF haihdutettiin pois. Jäljelle jäänyt kiinteä aine otettiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin. Täten saatiin 57 mg hydroksiasetyyliyhdistettä, sp. 175-178 eC, IR (CDC13): 1648, 1665 (C3 = O ja C20 = O), 1588, 1608 (C=C) cm-1. 1H NMR (CDCI3): delta 1,030 (s, 3H), 1,257 (s, 3H), 3,1 (s, br, 1H), 4,47 (S, 2H), 6,18 (m, 2H), 6,77 (m, 1H).

Esimerkki 9a: 3.3- etyleeniditio-17-(2-metoksi-3-oksatsolin-4-yyli)-andros-ta-4,16-dieenin valmistaminen 3,3-etyleeniditio-17-{isosyano-p-metyylifenyylisulfonyy-limetyleeni)-androsta-4-eeni (549 mg, 1 mmooli) liuotettiin 20 ml:an bentseeniä. Sen jälkeen lisättiin peräkkäin 0,4 ml formaliinia (40 %), 0,4 ml metanolia, 0,4 ml Triton B:tä ja 8 ml NaOH:n 50 % vesiliuosta. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 20 minuuttia. Seos laimennettiin vedellä, ja bentseenikerros erotettiin, vesikerros uutettiin kerran 10 ml:11a bentseeniä. Yhdistetyt bentseeniliuokset suodatettiin Al203:n (akt. II-III) läpi ja pestiin CH2Cl2:lla. Liuottimen haihdutuksen jälkeen saatiin 0,5 g oksatsolinyyliyhdistettä.

JH NMR (CDCl3): delta 1,01 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 3,33 (m, 7H), 4,3-4,9 (m, 2H), 5,53 (s, 1H), 6,30 (S, 1H), 6,59 (t, 1H) .

Esimerkki 9b: 3.3- etyleeniditio-2l-hydroksipregna-4,16-dien-20-onin valmistaminen

Esimerkin 9a mukaisesti valmistettu oksatsolinyyliyhdis-te (500 mg) liuotettiin 10 ml:an THF:a ja 2,5 ml:aan H2S04:a (8 %). Seoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa 22 tun-

II

is 82059 tia, jonka jälkeen lisättiin vesi (10 ml) ja THF poistettiin haihduttamalla alipaineessa. Tuloksena saatiin 280 mg hydrok-siasetyyliyhdistettä, sp. 206-210 eC (ruskistuminen). 1H NMR (CDCl3): delta 0,95 (s, 3H), 1,06 (S, 3H), 3,32 (s, 4H), 4,46 (S, 2H), 5,50 (s, 1H), 6,76 (t, 1H).

Esimerkki 10a: 3,3-etyleenidioksi-17-(2-metoksi-3-oksatsolin-4-yyli)-andros-ta-5,16-dieenin valmistaminen 3,3-etyleenidioksi-17-(isosyano-p-metyylifenyylisulfon-yylimetyleeni)-androsta-5-eeni (507 mg, 1 mooli) liuotettiin 20 ml:aan bentseeniä. Tämän jälkeen lisättiin 0,4 ml formaliinia (40 %), 0,4 ml metanolia, 0,06 Triton B:tä ja 8 ml NaOH:n 50 % vesiliuosta. Reaktioseosta sekoitettiin puoli tuntia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen erotettiin vesiker-ros ja pestiin kaksi kertaa bentseenillä. Yhdistetyt bentsee-nikerrokset suodatettiin Al203:n (akt. II-III) läpi, kerrospaksuus 3,5 cm, ja pestiin CH2Cl2:lla· Liuotin haihdutettiin, ja tuloksena saatiin 296 mg (72 %) oksatsolinyyliyhdistettä, valkoista kiinteää ainetta: sp. 154-157 eC. IR (CHC13): 1623 (C=N), 1093 (C-O-C) cm-1. XH NMR (CDCl3): delta 1-017 (s, 3H), 1,077 (S, 3H), 3,29, 3,39 (2 X S, 6H), 3,92 (S, 4H), 4,66 (m, 2H), 5,35 (m, 1H), 6,27 (m, 1H), 6,54 (t, 1H). Esimerkki 10b: 21-hydroksipregna-4,l6-dieeni-3,20-dionin valmistaminen

Esimerkin 10a mukaisesti valmistettu oksatsolinyyliyh-diste (222 mg) liuotettiin 15 ml:an THF:a, jonka jälkeen lisättiin 4,5 ml 2N H2S04:a. Liuoksen annettiin seistä 16 tuntia huoneen lämpötilassa. THF haihdutettiin, ja jäljelle jäänyt kiinteä aine pestiin vedellä. Tämä kuivattiin alipaineessa, ja tuloksena saatiin 178 mg ainetta. Hydrolyysi ei kuitenkaan ollut vielä täydellinen. Tästä syystä suoritettiin lisäreaktio 4N H2S04:lla THF:ssa, jolloin saatiin puhdas hydroksiasetyyliyhdiste (163 mg, 92 %). IR ja NMR olivat identtisiä esimerkissä Ib saadun tuotteen spektrien kanssa.

ie 82059

Esimerkki lla: 3-beta-(2'-tetrahydropyranyylioksi)-17-(2-metoksi-3-oksatso-lin-4-yyli)-androsta-5,16-dieenin valmistaminen 3-beta-(2'-tetrahydropyranyylioksi)-17-(isosyano-p-me-tyylifenyylisulfonyylimetyleeni)-androsta-5-eeni (570 mg, 1,04 moolia) liuotettiin 21 ml:an bentseeniä, jonka jälkeen lisättiin formaliini (0,42 ml), metanoli (0,42 ml), Triton B (0,062 ml) ja NaOH:n vesiliuos (50 %, 8,3 ml). Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 25 minuuttia. Bentseeni-kerros erotettiin, ja vesikerros pestiin kaksi kertaa 5 ml: lla bentseeniä. Yhdistetyt bentseeniliuokset suodatettiin Αΐ203:η (akt. II-III) läpi ja pestiin 100 ml:11a CH2Cl2:a. Liuottimen haihdutuksen jälkeen saatiin tuloksena oksatsoli-nyyliyhdiste (330 mg). IR (CHCl3): 1623 (C=N), 1055, 1025 (C-O-C). lU NMR (CDC13): delta 1,017 (s, 3H), 5,30 (m, 1H), 6,22 (m, 1H), 6,48 (m, 1H).

Esimerkki 11b: 3-beta,21-dihydroksipregna-5,16-dien-20-onin valmistaminen Esimerkin lla mukaisesti valmistettu oksatsolinyyliyh-diste (152 mg, 0,27 mmoolia) liuotettiin 12 ml:an THF:a, jonka jälkeen lisättiin 3,5 ml 4N H2S04:a. Seoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa 20 tuntia, NaHC03 (1,359 g, 16 mmoolia) ja 25 ml vettä. THF haihdutettiin, jäljelle jäänyt kiinteä aine otettiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin. Puhdistus suoritettiin kolonnissa käyttäen tolueeni-asetonia (9:1), jolloin saatiin 64 mg puhdasta hydroksiasetyyliyhdis-tettä, sp. 194-197 °C (ruskistuminen 187 °C:ssa). IR (CHC13): 3470 (OH), 1666 (C20=O), 1585 (C=C) cm-1. 1H NMR (CDCl3): delta 0,95 (s, 3H), 1,03 (s, 3H), 3,18 (s, 1H), 3,35 (m, 1H), 4,33 (rn, 2H), 5,24 (m, 1H), 6,74 (C16H).

Esimerkki 12a: 3-metoksi-ll-alfa-hydroksi-17-(2-metoksi-3-oksatsolin-4-yyli)-androsta-3,5,16-trieenin valmistaminen 3-metoksi-ll-alfa-hydroksi-l7-(isosyano-p-metyylifenyy-lisulfonyylimetyleeni)-androsta-3,5-dieenin (496 mg, 1 mmoo-li) tolueeniliuokseen (20 ml tolueeni) lisättiin paraformal- ti i7 82059 dehydi (300 mg, 10 mmoolia), metanoli (0,8 ml), bentsyylitri-etyyliammoniumkloridi (25 mg) ja NaOHrn 50 % vesiliuos (8 ml). Seosta sekoitettiin voimakkaasti 25 minuuttia. Seos uutettiin tolueenilla, suodatettiin Al203:n (akt. II-III) läpi, pestiin sen jälkeen metyleenikloridilla ja haihdutettiin va-kuumissa, jolloin tuloksena saatiin oksatsoliini (196 mg).

IR (CHCl3): 1653, 1623 (C=C, C=N) cm-1. 1H NMR (CDCl3): delta 1,048 (S, 3H), 1,174 (S, 3H), 3,35 (S, 3H), 3,57 (s, 3H), 4,20 (rn, 1H), 4,70 (rn, 2H), 5,14 (s, 1H), 5,76 (m, 1H), 6,32 (tr, 1H), 6,57 (m, 1H).

Esimerkki 12b: 11-alfa,21-dihydroksipregna-4,16-dieeni-3,20-dionin valmistaminen

Esimerkin 12a mukaisesti valmistettu oksatsolinyyliyh-diste (98 mg) liuotettiin 5 ml:an THF:a, jonka jälkeen lisättiin 1,25 ml 4N H2S04:a. Seoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa 20 tuntia, ja tämän jälkeen lisättiin 5 ml vettä. THF haihdutettiin, ja jäljelle jäänyt kiinteä aine otettiin talteen. Saanto oli 69 mg. IR (CHC13): 3598 (OH), 3470 (OH), 1660 (C=0), 1615, 1589 (C=C) cm-1. XH NMR (CDCI3): delta 0,996 (s, 3H), 1,271 (s, 3H), 4,20 (m, 1H), 4,48 (s, 2H), 5,77 (s, 1H), 6,80 (tr, 1H).

Esimerkki 13a: 3-metoksi-6-kloro-17-(2-metoksi-3-oksatsolin-4-yyli)-andros-ta-3,5,16-trieenin valmistaminen 3-metoksi-6-kloro-17-(isosyano-p-metyylifenyylisulfonyy-limetyleeni)-androsta-3,5-dieenin (1 g) tolueeniliuokseen (50 ml tolueeni) lisättiin 1 ml metanolia, 1 ml formaliinia (40 %), 75 mg bentsyylitrietyyliammoniumkloridia ja 20 ml NaOH:n vesiliuosta (50 %). Seosta sekoitettiin voimakkaasti 1,5 tuntia huoneen lämpötilassa. Seos uutettiin tolueenilla, suodatettiin Al203:n (akt. II-III) läpi ja sen jälkeen pestiin metyleenikloridilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin tuloksena oksatsoliini. Saanto oli 0,49 g. IR (CHC13): 1643, 1619 (C=C + N=C) cm-1. 1H NMR (CDCl3): delta 1,047 (s, 6H) , 3,36 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 4,71 (m, 2H), 5,67 (S, 1H), 6,32 (tr, 1H), 6,58 (tr, 1H).

Ιβ 82059

Esimerkki 13b: 3-metoksi-6-kloro-21-hydroksipregna-3,5,16-trien-20-onin valmistaminen

Esimerkin 13a mukaisesti valmistettu oksatsolinyyliyh-diste (400 mg) liuotettiin 20 ml:an THF:a, jonka jälkeen lisättiin 5 ml 2N H2S04:a. Seoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa 18 tuntia, jonka jälkeen lisätiin 20 ml vettä. THF haihdutettiin, ja jäljelle jäänyt aine uutettiin mety-leenikloridilla. Orgaaninen kerros kuivattiin ja konsentroitiin. Puhdistus suoritettiin kolonnissa tolueenilla, jolloin saatiin 120 mg puhdasta hydroksiasetyyliyhdistettä, sp. 158-160 °C. IR (CHC13): 3471 (OH), 1670 (C=0), 1645, 1620, 1588 (C=C) cm-1. 1H NMR (CDC13): delta 0,983 (s, 3H), 1,044 (S, 3H), 3,65 (s, 3H), 4,48 (s, 2H), 5,66 (s, 1H), 6,78 (tr, 1H) .

Esimerkki 14a: 3-beta-metoksimetoksi-17-(2-metoksi-3-oksatsolin-4-yyli)-androsta-5,16-dieenin valmistaminen 3-beta-metoksimetoksi-17-(isosyano-p-metyylifenyylisul-fonyylimetyleeni)-androsta-5-eeni (509 mg, 1 mmooli) muutettiin oksatsolinyyliyhdisteeksi esimerkissä 13a esitetyllä tavalla (sillä poikkeuksella, että seosta sekoitettiin 35 minuuttia). Saanto 193 mg. *H NMR (CDCI3): delta 0,99 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 3,33 (s, 7H), 4,65 (m, 4H), 5,35 (m, 1H), 6.35 (rn, 1H), 6,53 (m, 1H).

Esimerkki 14b: 3-beta-metoksimetoksi-21-hydroksipregna-5,16-dien-20-onin valmistaminen

Esimerkin 14a mukaisesti valmistettu oksatsolinyyliyh-diste (103 mg) liuotettiin 6 ml:n THF:a, jonka jälkeen lisättiin 1,5 ml 2N H2S04:a. Seoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa 48 tuntia, jonka jälkeen lisättiin 15 ml vettä. THF poistettiin haihduttamalla vakuumissa, jonka jälkeen saostunut kiinteä aine otettiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin. Saanto 37 mg. 1H NMR (CDCI3): delta 0,95 (s, 3H), 1,05 (S, 3H), 3,34 (S, 4H), 4,42 (S, 2H), 4,64 (S, 2H), 5.35 (m, 1H), 6,71 (m, 1H).

Il 19 82059

Esimerkki 15a: 17-(2-metoksi-3-oksatsolin-4-yyli)-androsta-4,16-dien-3-onin valmistaminen 17-(isosyano-p-metyylifenyylisulfonyylimetyleeni)-androsta-4-en-3-oni (200 mg) muutettiin metoksioksatsolinyy-liyhdisteeksi esimerkissä la esitetyllä tavalla (sillä poikkeuksella, että seosta sekoitettiin 20 minuuttia). Saanto oli 120 mg. ΧΗ NMR (CDCl3): delta 0,99 (s, 3H), 1,18 (s, 3H), 3,28 (S, 3H), 4,64 (m, 2H), 5,68 (S, 1H), 6,23 (m, 1H), 6,49 (m, 1H).

Esimerkki 15b: 2l-hydroksipregna-4,l6-dieeni-3-20-dionin valmistaminen

Esimerkin 15a mukaisesti valmistettu oksatsolinyyliyh-diste (120 mg) muutettiin hydroksiasetyyliyhdisteeksi esimerkissä 14b esitetyllä tavalla. Saanto oli 37 mg. IR ja NMR olivat identtiset esimerkeissä ib ja 10b saatujen tuotteiden spektrien kanssa.

Esimerkki 16: 21-hydroksi-19-nor-pregna-4,16-dieeni-3-20-dionin valmistaminen 3-metoksi-l7-(isosyano-p-metyylifenyylisulfonyylimety-leeni)-l9-nor-androsta-3,5-dieenin (351 mg) tolueeniliuok-seen (15 ml tolueenia) lisättiin 0,3 ml formaliinia (40 %), 0,3 ml metanolia, 22 mg bentsyylitrietyyliammoniumkloridia ja 6 ml NaOH:n vesiliuosta (50 %). Seosta sekoitettiin voimakkaasti 65 minuuttia huoneen lämpötilassa. Seos uutettiin tolueenilla, suodatettiin A^Ogrn (akt. II-III) läpi, pestiin sitten metyleenikloridillä ja haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin 112 mg 3-metoksi-17-(2-metoksi-3-oksatsolin- 4-yyli)19-nor-androsta-3,5,16-trieeniä. Tämä oksatsolinyy-liyhdiste hydrolysoitiin sen enempää käsittelemättä liuottamalla se 8 ml:an THF:a ja 2 ml:an H2S04:a. Seosta sekoitettiin 17 tuntia huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen lisättiin 20 ml vettä. THF poistettiin haihduttamalla vakuumissa, ja saostunut kiinteä aine otettiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin. Saanto oli 58 mg. IR (CHCl3): 3475 (OH), 1666 20 82059 (C=0), 1619, 1588 (C=C) cm-1. 1H NMR (CDCl3): delta 1,02 (s, 3H), 3,24 (S, 1H), 4,48 (s, 2H), 5,87 (S, 1H), 6,78 (tr, 1H) .

Esimerkki 17: 1-alfa-metyyli-3-metoksi-17-(2-metoksi-3-oksatsolin-4-yyli)-androsta-3,5,16-trieenin valmistaminen

Oksatsolinyyliyhdiste valmistettiin esimerkissä 9a esitetyllä tavalla lähtöaineena l-alfa-metyyli-3-metoksi-17-(isosyano-p-metyylifenyylisulfonyylimetyleeni)-androsta-3,5-dieeni (982 mg, 2 mmoolia). Saanto oli 653 mg (83 %). IR (CHC13): 1628 (C=N), 1057 (COC). 1H NMR (CDCl3): delta 0,78 (d, 3H), 1,03 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 3,30 (S, 3H), 3,52 (S, 3H), 4,65 (m, 2H), 5,06 (m, 1H), 5,29 (m, 1H), 6,25 (m, 1H), 6,52 (m, 1H). Otsikon yhdiste voidaan hydrolysoida esimerkissä 9b esitetyllä tavalla l-alfa-metyyli-21-hydroksipreg-na-4,16dieeni-3,20-dioniksi.

Esimerkki 18: 3-metoksi-17-(2-metoksi-3-oksatsolin-4-yyli)-androsta-3,5,16-trieenin valmistaminen

Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkissä 2 esitetyllä tavalla useista 3-metoksi-17-(isosyano-sulfonyylimetyleeni)-androsta-3,5-dieeni-yhdisteistä, joissa oli erilaisia ryhmiä sulfonyyliryhmän liittyneinä. Tällöin saatiin seuraavat tulokset: R^ = -CgH4CH3 saanto * 92 % -C6H4-OCH3 82 % -C6H4-p-Cl 97 % -n-(CH2)9CH3 86 % -t-C4H9 6 % -CH3 90 %

Esimerkki 19: 3-metoksi-17-(2-allyylioksi-3-oksatsolin-4-yyli)-androsta- 3,5,16-trieenin valmistaminen

Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkissä 2 esitetyllä tavalla lähtöaineena 477 mg esimerkin 1 lähtöainetta ja käyttäen metanolin asemesta 0,5 ml (7 mmoolia) allyylialkoholia.

Il 2i 82059

Saanto 350 mg (86 %). IR (nujoli): 1655, 1630. 1H NMR (CDCl3): delta 0,8-2,8 (m), 1,0 (s, 6H), 3,5 (s, 3H), 3,98, 4,18 (d, 2H), 4,5-4,7 (m, 2H), 3,9-4,4 (m, 4H), 4,5-6,05 (m, 1H), 6,05-6,3 (m, 1H), 6,3-6,6 (m, 1H).

3-metoksi-17-(2-bentsyylioksi-3-oksatsolin-4-yyli)-androsta-3,5,16-trieeni valmistettiin samalla tavalla, mutta allyylialkoholin asemesta käytettiin bentsyylialkoholia (1 ml, 10 mmoolia). Saanto 52 %, sp. 115-125 eC. IR (nujoli): 1630 (N=C). XH NMR (CDCI3): delta 0,8-2,8 (m), 1,06 (s), 3,58 (S, 3H), 4,55-4,9 (m, 4H), 4,65 (s), 5,1-5,4 (m, 2H) , 6,15-6,45 (m, 1H), 7,34 (s, 5H). Tarkka massa 459,276 (laskettu 259,277).

Esimerkki 20: 3-metoksi-17-(2-metoksimetoksi-3-oksatsolin-4-yyli)-andros-ta-3,5,16-trieenin valmistaminen 3-metoksi-l7-(isosyano-p-metyylifenyylisulfonyylimety-leeni)-androsta-3,5-dieeni (239 mg, 0,5 mmoolia) liuotettiin bentseeniin (7,5 ml). Seokseen lisättiin natriumhydroksidi (2,5 mmoolia, 100 mg), 15-kruunu-5 (0,10 ml, 0,5 mmoolia), paraformaldehydi (150 mg, 5 mmoolia) ja metanoli (0,2 ml). Seosta sekoitettiin 3,5 tuntia, jonka jälkeen otsikon yhdiste eristettiin reaktioseoksesta tavalliseen tapaan. Saanto 96 %. IR (nujoli): 1625 cm _1. XH NMR (CDCl3): delta 0,9-2,8 (m), 1,82 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,55 (S, 3H), 4,6-5,05 (m, 4H), 5,1-5,4 (m, 2H), 6,2-6,4 (m, 1H), 6,6-6,0 (m, 1H). Sp. 145-165 °C (XH2Cl2/MeOH).

Analyyttisesti laskettu C22H35N04:lle (413,563): C 72,61, H 8,53 N 3,39 määritetty C 72,3 H8,7 N3,4.

Huomautus: metoksimetanolia muodostuu mahdollisesti yhden formaldehydimolekyylin ja yhden metanolimolekyylin reaktion tuloksena.

22 82059

Esimerkki 21a: 3-isobutoksi-l7-(2-metoksi-3-oksatsolin-4-yyli)-androsta- 3,5,16-trieenin valmistaminen 3-isobutoksi-17-(isosyano-p-metyylifenyylisulfonyylime-tyleeni)-androsta-3,5-dieeni (520 mg, 1 mmooli) muutettiin metoksioksatsolinyyliyhdisteeksi esimerkissä 13a esitetyllä tavalla sillä poikkeuksella, että faasinsiirtokatalyyttinä käytettiin tetrabutyyliammoniumtetrafluoroboraattia. Saanto oli 240 mg XH NMR (CDC13): delta 0,95 (d, 6H), 1,046 (s, 6H), 3,34 (S, 3H), 3,47 (d, 2H), 4,70 (m, 2H), 5,12 (S, 1H), 5,18 (tr, 1H), 6,30 (tr, 1H), 6,57 (tr, 1H) ppm.

Esimerkki 21b; 21-hydroksipregna-4,16-dieeni-3,20-dionin valmistaminen

Esimerkin 21a mukaisesti valmistettu oksatsolinyyliyh-diste (192 mg) muutettiin hydroksiasetyyliyhdisteeksi esimerkissä Ib esitetyllä tavalla. Saanto oli 119 mg (73 %). IR oli identtinen esimerkissä Ib saadun tuotteen IR:n kanssa. Esimerkki 22a: 3-metoksi-9-alfa-hydroksi-17-(2-metoksi-3-oksatsolin-4-yyli)-androsta-3,5,16-trieenin valmistaminen 3-metoksi-9-alfa-hydroksi-17-(isosyano-p-metyylifenyyli-sulfonyylimetyleeni)-androsta-3,5-dieeni (494 mg, l mmooli) muutettiin metoksioksatsolinyyliyhdisteeksi esimerkissä 13a esitetyllä tavalla. Saanto oli 179 mg. 1H NMR (CDCl3): delta 1,045 (S, 3H), 1,146 (S, 3H), 3,36 (S, 3H), 3,58 (S, 3H), 4,70 (m, 2H), 5,17 (s, 1H), 5,31 (tr, 1H), 6,30 (tr, 1H), 6,57 (d, 1H) ppm.

Esimerkki 22b: 9-alfa,21-dihydroksipregna-4,16-dieeni-3,20-dionin valmistaminen

Esimerkin 22a mukaisesti valmistettu oksatsolinyyliyh-diste (97 mg) liuotettiin 6 ml:an THF:a ja 1,5 ml:an H2S04:a. Seoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa 22 tuntia, jonka jälkeen lisättiin vesi (10 ml) ja THF poistettiin haihduttamalla alipaineessa. Tuloksena saatiin 34 mg hydroksiase-tyyliyhdistettä. IR (KBr): 3400 (OH), 1664 (C=0, 2 x), 1612,

II

23 82059 1579 (C=C). 1H NMR (CDCl3): 0,992 (S, 3H), 1,369 (S, 3H) , 2,95 (br, s, OH), 3,58 (br, s, OH), 4,40-4,54 (AB, 2H), 5,81 (S, 1H), 6,81 (tr, 1H).

Esimerkki 23: 21-hydroksipregna-4,16-dieeni-3,20-dionin valmistaminen

Kalium-t-butoksidi (840 mg, 7,5 mmoolia) lisättiin kuivaan tetrahydrofuraaniin (25 ml), jonka jälkeen suspensio jäähdytettiin -70 eC:en. Suspensioon lisättiin 10 ml THF:a liuotettu TosMIC (1,17 mg, 6 mmoolia). Seosta sekoitettiin 10 minuuttia -70 eC:ssa, jonka jälkeen lisättiin 15 ml:an THF:a liuotettu 3-metoksiandrosta-3,5-dien-17-oni (1,5 g, 5 mmoolia). Seosta sekoitettiin kaksi tuntia -40/-30 eC:ssa, jonka jälkeen lisättiin fosforihappo (0,64 mg, 7,5 mmoolia) -35 eC:ssa. 10 minuutin sekoituksen jälkeen lisättiin tri-etyyliamiini (7,5 ml, 54 mmoolia) ja fosforoksikloridi (1 ml, 11 mmoolia) -35 eC:sa. Reaktioseosta sekoitettiin yksi tunti 0 °C:ssa, jonka jälkeen lisättiin formaliini (2 ml, 36 %), metanoli (2 ml) ja KOH (jauhemainen, 7 g). 20 minuutin sekoituksen kuluttua reaktioseos suodatettiin. Lisättiin rikkihappo (20 ml 4N) ja sen jälkeen 10 ml THF:a. 20 tunnin sekoituksen jälkeen THF haihdutettiin vakuumissa. Kiteet suodatettiin imun avulla kuiviksi, pestiin vedellä ja kuivattiin. Saanto 1,22 g (74 %) otsikon yhdistettä, joka oli identtinen esimerkissä Ib saadun yhdisteen kanssa.

Claims

24 8 2 0 5 9

1. Menetelmä 21-hydroksi-20-keto-16(17)-dehydro-steroi-dien valmistamiseksi, joiden kaava m on ft c*o tunnettu siitä, että 17-(isosyanosulfonyylimetylee-ni)-steroidi, jonka kaava I on \ ft saatetaan reagoimaan kaavan R4-COH mukaisen aldehydin ja kaavan R5-OH mukaisen alkoholin kanssa emäksissä olosuhteissa inertissä orgaanisessa liuottimessa, jolloin saadaan vastaava 17-(2-OR5-3-oksatsolin-4-yyli)-16(17)-dehydro-steroi-di, jonka kaava II on * u a Γc T3^/ 11 la jCsj 25 82059 minkä jälkeen hydrolysoidaan happamella vesiliuoksella, jolloin kaavoissa I-III R1 on vety tai (1-4C)-alkyyliryhmä, mieluimmin metyyliryhmä, tai puuttuu jos atomien C^q ja C^, C5 tai Cg välillä on kak-soissidos, R2 on vety tai (l-4C)-alkyyliryhmä, mieluimmin metyyliryhmä, R3 on (l-10C)-alkyyliryhmä, fenyyli- tai naftyyliryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu halogeeniatomilla, yhdellä tai useammalla alempialkyyli- tai alempialkoksiryhmällä, R4 on vetyatomi, (l-4C)-alkyyliryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla, fe-nyyliryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla, R5 on (l-6C)-alkyyliryhmä, alkoksialkyyliryhmä, kuten metok-simetyyliryhmä, allyyliryhmä tai fenyylialkyyliryhmä, kuten bentsyyliryhmä, renkaat A, B, C ja D sisältävät mahdollisesti yhden tai useamman kaksoissidoksen, jotka mieluimmin sijaitsevat atomien Cx ja C2, C3 ja C4, C4 ja C5, C5 ja C6, C6 ja C7, Cg ja C10' C9 C11 Da/tai C11 ja C12 välillä/ renkaat A, B, C ja D ovat mahdollisesti substituoidut yhdellä tai useammilla hydroksiryhmillä, mieluimmin atomeissa C3, Cg, Cj^, C12 tai C14, tai aminoryhmillä, mieluimmin alkyy-liaminoryhmillä atomissa C3, tai dialkyyliaminoryhmillä c3-atomissa, jolloin alkyyliryhmät ovat samanlaisia tai erilaisia, jolloin kukin alkyyliryhmä sisältää 1-4 hiiliatomia, tai aminoryhmillä C3-atomissa, jolloin typpiatomi yhdessä alkyyliryhmien kanssa muodostaa heterosyklisen renkaan, joka sisältää enintään 8 rengasatomia, joka rengas voi mahdollisesti sisältää happiatomin, oksoryhmillä, mieluimmin atomissa C3, C·^ tai C12, tai halogeeniatomeilla, mieluimmin 6-, 9- tai ll-fluori-, -kloori- tai -bromiatomeilla, tai alempialkyyliryhmillä, mieluimmin atomeissa C1# C2, Cg, C7 tai C16, tai (1-4C)-alkoksiryh-millä, mieluimmin atomeissa C3, Cg, C·^ tai C12, tai alempi-alkoksi-alempialkoksiryhmillä, mieluimmin 3- tai ll-metoksi-metoksi-, -metoksietoksi- tai tetrahydropyranyylioksiryhmällä, 26 8 2 0 5 9 jolloin renkaat A, B, C ja D ovat mahdollisesti disubstituoi-dut epoksiryhmillä atomeissa ja C2 tai C9 ja tai me-tyleeniryhmillä atomeissa Cx ja C2 tai 3,3-alkyleenidioksi-, 3,3-alkyleeniditio- tai 3,3-alkyleenioksitioryhmällä, jolloin alkyleeniryhmä sisältää 2 tai 3 hiiliatomia.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että emäksenä käytetään metallihydroksidia, me-tallialkoholaattia tai kvaternääristä ammonium- tai fosfo-riumhydroksidia.

3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että reaktioseokseen lisätään katalysaattoria kvaternäärisen ammonium- tai fosforiumsuolan tai kruunueet-terin muodossa.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että reaktio suoritetaan faasinsiirto-olosuh-teissa.

5. Patenttivaatimuksien 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että aldehydi on formaldehydi.

6. Patenttivaatimuksien 1-5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että alkoholi on metanoli tai etanoli.

7. Patenttivaatimuksien 1-6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että r4 on vetyatomi ja R5 on metyyliryh-mä.

8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että R3 on fenyyli-, p-metoksifenyyli- tai p-me-tyylifenyyliryhmä.

9. 17-(2-OR5-3-oksatsolin-4-yyli)-16(17)-dehydrosteroi-di, jonka kaava II on 11 27 82059 I /N fc CcII f* «J jossa R-^ , R2, R4, R5, steroidiydin ja sen substituent it tarkoittavat samaa kuin patenttivaatimuksessa 1.