FI79525C - Foerfarande foer framstaellning av 2,3-cis-1,2,3,4-tetrahydro-5-/(2-hydroxi-3-tert.butylamino)-propoxi /-2,3-naftalindiol. - Google Patents

Description

79525

Menetelmä 2,3-cis-l,2,3,4-tetrahydro-5-[(2-hydroksi-3-tert.-butyyliamino)propoksi]-2,3-naftaliinidiolin valmistamiseksi - Förfarande For framställning av 2,3-cis-l,2,3,4-tetrahydro-5-t(2-hydroxi-3-tert.butylamino)-propoxi]-2,3-naftalindiol.

5

Keksinnön kohteena on uusi edullinen menetelmä valmistaa 2,3-cis-l ,2,3,4-tetrahydro-5-(2-hydroksi-3-tert.butyyliaminoΙ-ΙΟ propoksi-2,3-naftaliinidiolia (I) eli nadololia f 0-CH2-CH-CH2-NH-C(CH3)3 (I)

Nadololi on terapeuttisesti arvokas yhdiste, jolla on |3-salpaavia ominaisuuksia ja siis käyttöä verenpainetaudin hoidos-20 sa.

Nadololia on aikaisemmin valmistettu esimerkiksi US-patentin ' 3935267 sekä DE-hakemusjulkaisujen 2258995, 2332706 ja 2333846 mukaan. Tunnetuille menetelmille on ominaista, että niissä läh-25 töaineena käytetään cis-6,7-dihydroksi-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftoli (III), jota jatkossa kutsutaan cis-trioliksi, joka valmistetaan 5,8-dihydro-l-naftoli-l-asetaatista (II).

Esimerkiksi DE-hakemusjulkaisussa 2258995 kuvataan seuraava 30 menetelmä, jossa lopputuote samaten kuin keksinnön mukaisessa menetelmässä on kahden diastereoisomeerin enantiomeeriparien seos.

2 79525

αΟ-Ac OH

Oi 1) AgOAc/I2, Ac OH, N2 H0 2) alkaal inen hydrolyys t HO ^^y^^y (II) (III) 5 Λ ✓0 p-CH2-CH-CH2 H2n-C(cH3)3 (i) CH2-CH-CH2Cl HO *

NaOCH3, DMSO5 HO

10 DE-hakemusjulkaisussa 2332706 kuvataan menetelmää: 2,2-diraetoksi- H3C 1) •Troi (ö H-CH2C1 (III) propaani ^ NaOCH3, DMSO * H+ 15 Λ o-ch2-ch-ch2 H3 V T^Tol Η3(ΓΌ h2n-c(ch3)3 (VI) -*

20 <j)H

0-CHo-CH-CHo-NH-C(CHo)^ 'scob (VII) 25

Cis-trioli (III) on toksinen ja sen takia hankalasti käsiteltävissä oleva aine ja sen valmistus hopea-asetaatin avulla kallista.

30 Yllä kuvatuissa menetelmissä lisäksi varsinkin epoksidointivai-he onnistuu huonosti ja kokonaissaanto II—>1 on noin 10 %.

Keksinnön mukaisessa menetelmässä on vältytty lähtöaineen (III) hankaluuksilta käyttämällä sen asemasta cis-triolin monoasetaat-35 tia (IV), joka on uusi yhdiste. Tämä on vähemmän myrkyllinen, koska fenolinen hydroksyyli on suojattu ja se on myöskin helpompi puhdistaa ja saadaan hyvällä saannolla. Keksinnön mukaan se valmistetaan menetelmällä: 5 79525 Γ" J · 0s°4 OAc (katalyytti- OAc h3C O nen määrä) ΗΟ^^Υ^'ν'Ι 5 asetoni, vesi * (II) (IV) 10 Olefiinien hapetus cis-1,2-g]yko]eiksi käyttäen N-raetyylimorfo-1iini-N-oksidia ja osraiumtetroksidia on tunnettu julkaisusta V Van Rheenan et ai., Tetrahedron Letters 17 (1976), 1973, jossa kuitenkin käytetään 30 kertaa suurempia määriä OsO^ kuin keksinnön mukaisessa menetelmässä ja kyseiset olefiinit ovat erilai-15 siä.

Cis-trioli monoasetaatista (IV) jatketaan nadolol iin seuraavan synteesikaavion mukaan: 20 OAc

asetoni^ D CH2Cl2/8 % NaOH

(IV) H* ^ 2) tetra-alkyy] i- ^ (VI) ammoniumhal idi (V) epikloorihydriini 25 h2n-c(ch3)3 H+ *(VIl) h2o * (I) Käytetään siis faasinsiirtotekniikkaa tavallisen 0-alkyloinnin 30 asemasta valmistettaessa yhdistettä (VI), jota tällä tavalla saadaan huomattavasti korkeammalla saannolla, ja jonka eristys heipottuu.

4 79525

Verrattuna tunnettuihin menetelmiin saadaan seuraavat edut: - Lähtöaine IV on huomattavasti halvempi kuin III. Hopea-asetaatti on jalometallisuola, jonka hintavaihtelut maailman- 5 markkinoilla ovat huomattavia ja mahdottomia ennustaa. Cis-triolin (III) todellista valmistushintaa on sen takia vaikea arvioida. Käytettävät Ag-asetaattimäärät ovat myöskin aivan toista suuruusluokkaa, nimittäin 20000 kertaa suuremmat, kuin keksinnön mukaiset OsO^“määrät.

10 - Koska cis-trioli monoasetaatti (IV) on suojattu fenoli, se ei enää ole altis hapettumiselle. Siitä syystä se on sekä pysyvämpi että helpompi puhdistaa kuin cis-trioli. Lisäksi on ympäristösuojelun kannalta tärkeää, että se myöskin on vähem- 15 män myrkyllinen.

- Faasinsiirtotekniikka on koko synteesiä ajatellen paljon edullisempi tie kuin tavallinen 0-alkylointi. DE-hakemusjulkaisun 2258995 mukaan käytetään liuottimia, jotka ovat vaikeita pois- 20 taa tislaamalla, ja mm. siitä syystä jokainen vaihe on pakko eristää kiteyttämällä. Käyttämällä faasinsiirtotekniikkaa epoksidointivaiheeesa kaikki liuottimet voidaan helposti poistaa tislaamalla tai faaseja erottamalla. Sen takia vaiheet IV—>1 voidaan suorittaa samassa reaktioastiaesa eristämättä 25 ainoatakaan välituotetta. Tämä tekee menetelmän erittäin edul liseksi teollisessa mittakaavassa.

- Koska fenolaatti-ionin 0-alkylointi epikloorihydriinillä faa-sinsiirto-olosuhteissa on paljon nopeampi kuin tavallisissa 30 olosuhteissa, reaktio voidaan suorittaa alemmissa lämpötiloissa, jolloin epoksiyhdisteen (VI) puhtaus on korkeampi.

- Faasinsiirtotapauksessa käytetyt liuottimet ovat halvempia ja helppoja panna uudelleen kiertoon.

35 - Menetelmän kokonaissaanto on korkea (vaiheille IV—>1 35-40 % ja vaiheille II—>1 26 %).

5 79525

Cis-trioli monoasetaatin valmistuksessa käytetään liuottimena orgaanisen liuottimen vesiseosta, edullisesti asetoni-vesi-seosta, ja siihen lisätään katalyyttisiä määriä OsO^ liuotettuna esimerkiksi tert.butanol iin. Reaktiolämpötila on noin 20-30*C.

5

Cis-trioli monoasetaatin asetonidi valmistetaan asetonissa p-tolueenisulfonihapon läsnäollessa huoneenlämpötilassa. Asetaat-tiryhmä hydrolysoidaan laimeassa, esimerkiksi 8 %:sessa NaOH-1 luoksessa n. 60-70*C:ssa. Saatua cis-triolin asetonid ia ei 10 eristetä vaan se saatetaan reagoimaan yllä mainitussa NaOH-1iuoksessa epikloorihydriinin kanssa faasinsiirtotekniikkaa käyttäen. Orgaanisena faasina käytetään jotain kloorattua hiilivetyä kuten dikloorimetaania ja katalyyttinä kvaternäärinen aikyyliammoniumhalogenidi, edullisesti tetrabutyyliammoniumbro-15 midi. Lämpötila on n. 40eC.

Reaktio tert. butyyliamiinin kanssa tapahtuu alle 100*C kiehuvassa orgaanisessa 1iuottimessa, kuten alkoholissa, edullisesti metanolissa, syklisessä tai ai ifaattisessa eetterissä tai kloo-20 ratussa hiilivedyssä.

Lopuksi asetonidiryhmä hydrol ysoidaan esimerkiksi Cl^C^-vesi* seoksessa vesifaasin ollessa hapan (pH n. 1) huoneenlämpötilassa.

6 79525

Esimerkki 1

Cis-2,3-dihydroksi-l,2,3,4-tetrahydronaftal iini-5-asetaatti (cistrioli monoasetaatti) (IV) 5 10 g (53 mmol) 5,8-dihydro-l-naftoli-l-asetaattia (II) pannaan pyörökolviin ja 100 ml asetonia, 13,7 g N-metyyl imorfol i ini-N-oksidia ja 14 ml tislattua vettä lisätään. Sitten lisätään 13 yl 2.5 %:8ta OsO^ tert.butanoliliuosta ja sekoitetaan 23-30*C:ssa 10 24 h. Sen jälkeen lisätään taas 5 yl yllä mainittua OsO^-liuosta ja sekoitetaan 24 h 23*C:ssa. Toimenpide toistetaan vielä 6 kertaa, jolloin kaikki lähtöaine on reagoinut. 1 g natriumbisul -fiittia lisätään ja sekoitetaan tunnin ajan. Suodatetaan liuos ja asetoni tislataan pois vakuumissa lämpötilan ollessa alle 15 30*C. Lopussa tuote kiteytyy. Haihdutuksen jälkeen lisätään noin 10 ml tolueenia, jäähdytetään 5*C:een ja sekoitetaan tunnin tässä lämpötilassa. Tuote suodatetaan ja pestään tolueenilla ja vedellä. Kuivattu tuote painaa 8,8 g (75 Z), sp. 141-143eC.

20

Esimerkki 2 :* 2,3-cis-l,2,3,4-tetrahydro-5-[(2-hydroksi-3-tert.butyyliamino)- *: propoksi]-2,3-naftaliinidioli (nadololi) (i) 25 9.5 g (42,6 ramol) cis-2,3-dihydroksi-l,2,3,4-tetrahydronafta-1iini-5-asetaattia pannaan pyörökolviin ja lisätään 60 ml asetonia ja 0,5 g p-tolueenisulfonihappoa. Reaktioseosta sekoitetaan 2 tuntia huoneenlämpötilassa. Asetoni tislataan pois ja lisätään 30 60 ml 8 Z:sta natriumhydroksidiliuosta. Seos kuumennetaan 60-70*C:seen kunnes asetaattiryhmä on hydrolysoitunut, jota seu-• rataan ohutlevykromatografisesti (CHjC^CH^OH * 95:5). Kun reaktio on mennyt loppuun, seos jäähdytetään ja 40 ml dikloori-metaania, 0,5 g tetrabutyyliammoniumbromidia ja 11,8 g epikloo-35 rihydriiniä liuotettuna 12 ml:aan dikloorimetaania lisätään. Seos sekoitetaan n. 40*C:esa ja epoksidimuodostusta seurataan ohutlevykromatografisesti (tolueeni:etyyliasetaattirkloroformi: asetoni* 85:15:5:5).

7 79525 Jäähdytetään huoneenlämpötilaan ja erotetaan kerrokset. Dikloorimetaani ja reagoimaton epikloorihydriini tislataan pois. Lisätään 20 ml metanolia ja 20 ml tert. butyyliamiinia ja seos kuumennetaan 3 tuntia 60*C:ssa. Liuottimet poistetaan 5 vakuumitis!auksel 1 a ja lisätään 40 ml dikloorimetaania ja 40 ml vettä. Vesikerroksen pH säädetään 0-l:een ja hapan seos sekoitetaan huoneenlämpötilassa 2-3 tuntia. Asetonidin hydrolyysiä voi seurata ohutlevykromatografisesti (toiueeni:etyyliasetaatti: kloroformi:etanoli:väkevä ΝΗβ”!iuos a 80:30:10:75:15). Sen jäi — 10 keen vesifaasin pH säädetään noin 12:ta ja uutetaan kolme kertaa dikl oor ime taan il la. Uute käsitellään aktiivihiilellä ja dikloo-rimetaani haihdutetaan, jolloin saadaan toivottua tuotetta, 2,3-c is-1,2,3,4-tetrahydro-5-[(2-hydroks i-3-(tert.butyyliamino)-propoksi]-2,3-naftaliinidiolia (I) , 4,6 g värittömänä jauheena, 15 sp. 126—136eC. Kokonaissaanto on 35-40 %.

Claims (2)

8 79525

1. Menetelmä terapeuttisesti arvokkaan 2,3-cis-l,2,3,4-tetra-hydro-5-[(2-hydroksi-3-tert.butyyliamino)propoksi]-2,3-nafta-liinidiolin (I) Γ

0-CH2-CH-CH2-NH-C(C«3)3 valmistamiseksi, jolloin 5,8-dihydro-l-naftoli-l-asetaatti (II) OCOCH3 hapetetaan N-metyylimorfoliini-N-oksidilla katalyyttisen osmiumtetroksidimäärän läsnäollessa orgaanisessa vesipitoisessa liuottimessa, edullisesti asetoni-vesiseoksessa, jolloin muodostuu cis-2,3-dihydroksi-l,2,3,4-tetrahydronaftalii-ni-5-asetaatti (IV) OCOCH3 H0<>O] (IV) joka saatetaan reagoimaan asetonin kanssa asetonidiksi (V) OO-CO-CH3 O) tunnettu siitä, että asetonidi (V) saatetaan reagoimaan epikloorihydriinin kanssa klooratun hiilivedyn ja vesipitoisen natriumhydroksidiliuoksen seoksessa kvaternäärisen alkyyliammoniumhalidin läsnäollessa, jolloin muodostuu yhdiste VI 9 79525 ο-οη,Α »:x:Q9 joka saatetaan reagoimaan tunnetulla tavalla tert.butyyli-amiinin kanssa alle 100eC kiehuvassa orgaanisessa liuottiraes-sa 2,3-cis-l,2,3,4-tetrahydro-5-[(2-hydroksi-3-tert.butyyli-amino)propoksi]-2,3-naftaliinidiolin asetonidiksi, joka hydrolysoidaan esimerkiksi happamassa dikloorimetaani-vesiseok-sesea, jolloin muodostuu kaavan (I) mukainen yhdiste.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään liuotinsysteeminä 8 %-nen natriumhyd-roksidi-dikioorimetaaniseos ja katalyyttinä tetrabutyyliammo- niumbromidi. 10 79525