FI77645B - FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV NYA, TERAPEUTISKT ANVAENDBARA 1A, 1B-DIHOMO-3-OXAKARBACYKLINDERIVAT. - Google Patents
FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV NYA, TERAPEUTISKT ANVAENDBARA 1A, 1B-DIHOMO-3-OXAKARBACYKLINDERIVAT. Download PDFInfo
- Publication number
- FI77645B FI77645B FI832557A FI832557A FI77645B FI 77645 B FI77645 B FI 77645B FI 832557 A FI832557 A FI 832557A FI 832557 A FI832557 A FI 832557A FI 77645 B FI77645 B FI 77645B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- dihomo
- yloxy
- tetrahydropyran
- denotes
- Prior art date
Links
- -1 hydroxymethylene group Chemical class 0.000 claims abstract description 99
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 85
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 101100294106 Caenorhabditis elegans nhr-3 gene Proteins 0.000 abstract 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 47
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 22
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 22
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 11
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 6
- XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N phosphonoacetic acid Chemical compound OC(=O)CP(O)(O)=O XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- RHLVCLIPMVJYKS-UHFFFAOYSA-N 3-octanone Chemical compound CCCCCC(=O)CC RHLVCLIPMVJYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- IQIXIJRPYSOGPY-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromopropyl)-1,3-dioxolane Chemical compound BrCCCC1OCCO1 IQIXIJRPYSOGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLNKLAFDVIRWMA-UHFFFAOYSA-N 3-ethyloct-2-en-2-ol Chemical compound CCCCCC(CC)=C(C)O NLNKLAFDVIRWMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 3
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 3
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJVHJPMCKLKBBK-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-1-fluorooct-2-en-2-ol Chemical compound CCC(CCCCC)=C(CF)O XJVHJPMCKLKBBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XZFRIPGNUQRGPI-WLPVIMDJSA-N Carbacyclin Chemical class C1\C(=C\CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 XZFRIPGNUQRGPI-WLPVIMDJSA-N 0.000 description 2
- XZFRIPGNUQRGPI-WBQKLGIQSA-N Carbaprostacyclin Chemical compound C1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 XZFRIPGNUQRGPI-WBQKLGIQSA-N 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 238000006567 deketalization reaction Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- BNSOYWDFFBDEFB-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O BNSOYWDFFBDEFB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 2
- KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N prostaglandin I2 Chemical compound O1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical class OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWOGJGCWCWKEES-NKPLSRDGSA-N (2s,4r)-1-[(2s)-3,3-dimethyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoyl]-4-(7-methoxy-2-phenylquinolin-4-yl)oxypyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical class C=1C(C=2C=CC=CC=2)=NC2=CC(OC)=CC=C2C=1O[C@@H]1C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)C1 AWOGJGCWCWKEES-NKPLSRDGSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGNQUBKXAXDDAO-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-3-methyloct-5-yn-2-one Chemical compound CCC#CCC(C)C(=O)CP(=O)(OC)OC QGNQUBKXAXDDAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAWGYHQRRDKKPP-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-2-phosphonoacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)P(O)(O)=O OAWGYHQRRDKKPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGDYAKVUZMZKRV-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroethanol Chemical compound OCCF GGDYAKVUZMZKRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100310593 Candida albicans (strain SC5314 / ATCC MYA-2876) SOD4 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000862089 Clarkia lewisii Glucose-6-phosphate isomerase, cytosolic 1A Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000237852 Mollusca Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005374 Poisoning Diseases 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYHXHCUNDDAEOZ-UHFFFAOYSA-N Prostaglandin A&2% Natural products CCCCCC(O)C=CC1C=CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O MYHXHCUNDDAEOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 101100190148 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) PGA2 gene Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 1
- VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N dimethyl methylphosphonate Chemical compound COP(C)(=O)OC VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- XIMFCGSNSKXPBO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(Br)CC XIMFCGSNSKXPBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 1
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- XMYQHJDBLRZMLW-UHFFFAOYSA-N methanolamine Chemical compound NCO XMYQHJDBLRZMLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006772 olefination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N ortho-diethylbenzene Natural products CCC1=CC=CC=C1CC KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000036513 peripheral conductance Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 235000010409 propane-1,2-diol alginate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MYHXHCUNDDAEOZ-FOSBLDSVSA-N prostaglandin A2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1C=CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O MYHXHCUNDDAEOZ-FOSBLDSVSA-N 0.000 description 1
- UKVVPDHLUHAJNZ-PMACEKPBSA-N prostane Chemical group CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCC UKVVPDHLUHAJNZ-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000002633 shock therapy Methods 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/005—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings
- C07C405/0075—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system
- C07C405/0083—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system which is only ortho or peri condensed, e.g. carbacyclins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/16—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
- C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
- C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms
Abstract
Description
1 776451 77645
Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten la,lb-dihomo-3-oksakarbasykliinijohdannaisten valmistamiseksiProcess for the preparation of new therapeutically useful 1α, 1b-dihomo-3-oxacarbacycline derivatives
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien, terapeutti-5 sesti käyttökelpoisten la,lb-dihomo-3-oksakarbasykliini-johdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava IThe invention relates to a process for the preparation of new therapeutically useful 1α, 1b-dihomo-3-oxacarbacycline derivatives of the general formula I
0 (^H2)3-c-oh 10 cjh2O (^ H2) 3-c-oh 10 cjh2
ex Tex T
AA
ex A-W-D-E-R.ex A-W-D-E-R.
OH 4 jossa X on vetyatomi tai fluoriatomi, A on trans-CH=CH- tai -C=C-ryhmä, 20 W on hydroksimetyleeniryhmä, jolloin OH-ryhmä voi olla oL- taif& -asemainen, D on ryhmä -C-CH--, -CH (CH-J -CH,- tai -C (CHA --CH- ,OH 4 wherein X is a hydrogen atom or a fluorine atom, A is a trans-CH = CH- or -C = C group, 20 W is a hydroxymethylene group, where the OH group may be oL- or F-position, D is a group -C-CH- -, -CH (CH-J -CH, - or -C (CHA - CH-,
OO
E on -C=C-ryhmä tai -CH=CH(CH^)-ryhmä, ja 25 on alkyyliryhmä, jossa on 1 - 7 C-atomia, ja niiden fysiologisesti hyväksyttävien emästen kanssa muodostettujen suolojen valmistamiseksi.E is a -C = C group or a -CH = CH (CH 2) - group, and is an alkyl group having 1 to 7 C atoms, and salts thereof with physiologically acceptable bases.
DE-hakemusjulkaisuissa 2 845 770, 2 900 352, 2 902 442, 2 904 655, 2 909 088, 3 048 906 ja 2 912 409 30 kuvataan (5E)- ja (5Z)-6a-karbaprostaglandiini-I2-analo-geja. Keksinnön mukaisten yhdisteiden nimistö perustuu Morton1in ja Brokaw'in ehdotukseen [3. Org. Chem. 44 (1979) 22807. Näiden yhdisteiden synteesissä muodostuu aina kaksi kaksoissidosisomeeriä, joita karakterisoidaan 35 lisäyksellä (5E) tai (5Z). Tämän prototyypin molempia isomeerejä selvennetään seuraavilla rakennekaavoilla: 2 77645DE-A-2 845 770, 2 900 352, 2 902 442, 2 904 655, 2 909 088, 3 048 906 and 2 912 409 30 describe (5E) and (5Z) -6a-carbaprostaglandin I2 analogs. . The nomenclature of the compounds of the invention is based on a proposal by Morton1 and Brokaw [3. Org. Chem. 44 (1979) 22807. In the synthesis of these compounds, two double bond isomers are always formed, which are characterized by the addition of (5E) or (5Z). Both isomers of this prototype are clarified by the following structural formulas: 2,77645
XOjH f°2HXOjH f ° 2H
/ö c/ 5 \ 7 Γ/ ö c / 5 \ 7 Γ
H0 0H HO OHH0 0H HO OH
(5E)-6a-karbaprostaglandiini-I2 (5Z)-6a-karbaprostaglan- diini-I2 10 Prostasykliinien ja niiden analogien hyvin laajasta tekniikan tasosta tiedetään, että tämä aineryhmä soveltuu biologisten ja farmakologisten ominaisuuksiensa perusteella ihmisten ja muiden nisäkkäiden hoitoon. Niiden käyttöön lääkeaineina liittyy kuitenkin usein vaikeuksia, koska 15 niiden vaikutuksen kesto on terapeuttisiin tarkoituksiin liian lyhyt. Kaikkien rakennemuutosten päämääränä on pidentää vaikutuksen kestoa sekä lisätä vaikutuksen selektiivi-syyttä.(5E) -6a-Carbaprostaglandin-I2 (5Z) -6a-Carbaprostaglandin-I2 It is known from the very wide prior art of prostacyclins and their analogues that this class of substances is suitable for the treatment of humans and other mammals due to their biological and pharmacological properties. However, their use as medicaments is often difficult because the duration of their action is too short for therapeutic purposes. The aim of all structural changes is to extend the duration of the effect and to increase the selectivity of the effect.
Nyt todettiin, että 3-okso-karbasykliinien ylemmän 20 ketjun homologisoinnilla voidaan saavuttaa pitempi vaikutuksen kesto, suurempi selektiivisyys ja parempi vaikutus. Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on verenpainetta alentava ja keuhkoputkia laajentava vaikutus. Ne soveltuvat tämän lisäksi myös verisuonien laajentamiseen, trombosyyttien 25 aggregaation ja mahahapon erityksen estämiseen.It has now been found that by homologating the upper chain of 3-oxo-carbacyclines, a longer duration of action, greater selectivity and a better effect can be achieved. The compounds of formula I have an antihypertensive and bronchodilator effect. In addition, they are also suitable for dilating blood vessels, inhibiting platelet aggregation and gastric acid secretion.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat sekä (5E)- että myös (5Z)-isomeerejä.The compounds of formula I are both (5E) and also (5Z) isomers.
Alkyyliryhmänä tulevat kyseeseen suora- ja haa-rautunutketjuiset, tyydytetyt 1-7 C-atomia sisältävät al-30 kyyliryhmät. Esimerkkinä mainittakoon metyyli-, etyyli-, propyyli-, butyyli-, isobutyyli-, tert.-butyyli-, pentyy-li-, heksyyli- ja heptyyliryhmät.Suitable alkyl groups are straight-chain and branched, saturated alkyl groups having 1 to 7 carbon atoms. Examples are methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, hexyl and heptyl groups.
Suolanmuodostukseen vapaiden happojen kanssa soveltuvat epäorgaaniset ja orgaaniset emäkset, jollaiset ovat 35 asiantuntijalle tuttuja fysiologisesti hyväksyttävien suolojen muodostamiseksi. Esimerkkinä mainittakoon: alkali- 3 77645 hydroksidit, kuten natrium- ja kaliumhydroksidi, maa-alka-lihydroksidit, kuten kalsiumhydroksidi, ammoniakki, amiinit, kuten etanoliamiini, dietanoliamiini, trietanoliamii-ni, N-metyyliglukamiini, morfoliini, tris-(hydroksimetyy-5 li)-metyyliamiini jne.Suitable inorganic and organic bases for salt formation with free acids are those known to those skilled in the art for the formation of physiologically acceptable salts. Examples are: alkali-3,77645 hydroxides, such as sodium and potassium hydroxide, alkaline earth hydroxides, such as calcium hydroxide, ammonia, amines, such as ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, N-methylglucamine, morpholine, tris (hydroxymethylamine). ) -methylamine, etc.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle yleisen kaavan I mukaisten karbasykliinijohdannaisten valmistamiseksi on tunnusomaista, että yhdiste, jolla on yleinen kaava IIThe process according to the invention for the preparation of carbacycline derivatives of the general formula I is characterized in that the compound of the general formula II
CH-OHCH-OH
10 ex10 ex
r IIr II
O' 15 Y A-W-D-E-R4O '15 Y A-W-D-E-R4
OHOH
jossa X, R^, A, W, D ja e merkitsevät samaa kuin edellä, eetteröidään emäksen läsnäollessa sinänsä tunnetulla tavalla mahdollisesti läsnäolevien vapaiden hydroksiryhmien 20 suojaamisen jälkeen halogeeniketaalilla, jolla on yleinen kaava IIIwherein X, R 1, A, W, D and e are as defined above, are etherified in the presence of a base in a manner known per se after protection of any free hydroxy groups 20 which may be present with a haloketal of the general formula III
0°r80 ° r8
Hai- (CH2) 3—<Γ IIIHai- (CH2) 3— <Γ III
ORg 25 jolloin Hai on kloori-, bromi- tai jodiatomi, Rg ja Rg merkitsevät 1-10 C-atomia sisältävää alkyyliryhmää tai Rg ja Rg merkitsevät yhdessä renkaan muodostavaa, 2-10 C-atomia sisältävää ryhmää, ja saatu ketaali deketalisoi-daan, hydroksiryhmät suojataan esteröimällä, aldehydi ha-30 petetään karboksiryhmäksi, ja sen jälkeen suojaryhmät poistetaan ja saatu kaavan I mukainen happo mahdollisesti muutetaan fysiologisesti hyväksyttävän emäksen kanssa suolaksi.ORg 25 wherein Hal is a chlorine, bromine or iodine atom, Rg and Rg represent an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, or Rg and Rg together represent a ring-forming group having 2 to 10 carbon atoms, and the resulting ketal is decalcified, the hydroxy groups are protected by esterification, the aldehyde is decapitated to a carboxy group, and then the protecting groups are removed and the resulting acid of formula I is optionally converted into a salt with a physiologically acceptable base.
Yleisen kaavan II mukaisen yhdisteen reaktio yleisen kaavan III mukaisen halogeeniketaalin kanssa suorite-35 taan 0°C:een ja 100°C:een välisessä lämpötilassa, edullisesti 10°C:ssa - 80°C:ssa, aproottisessa liuottimessa 4 77645 tai liuotinseoksessa, esim. dimetyylisulfoksidiss, dime-tyyliformamidissa, tetrahydrofuraanissa jne. Emäksinä tulevat kyseeseen asiantuntijalle eetteröinnistä tunnetut emäkset, esim. natriumhydridi, kalium-tert.-butylaatti, 5 butyylilitium jne.The reaction of a compound of general formula II with a haloketal of general formula III is carried out at a temperature between 0 ° C and 100 ° C, preferably between 10 ° C and 80 ° C, in an aprotic solvent 4 77645 or in a solvent mixture, e.g. dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, tetrahydrofuran, etc. The bases which may be used are those known to the person skilled in the art from etherification, e.g. sodium hydride, potassium tert-butylate, butyllithium, etc.
Deketalisointi tapahtuu tunnettujen menetelmien mukaisesti. Ketaali-lohkaisu suoritetaan esimerkiksi orgaanisen hapon, kuten esimerkiksi etikkahapon, propioni-hapon jne. vesipitoisessa liuoksessa tai epäorgaanisen 10 hapon, kuten esim. suolahapon vesipitoisessa liuoksessa. Liukoisuuden parantamiseksi lisätään tarkoituksenmukaisesti jotakin veteen sekoittuvaa inerttiä orgaanista liuotinta. Sopivia orgaanisia liuottimia ovat esim. alkoholit, kuten metanoli ja etanoli, ja eetterit, kuten dime-15 toksietaani, dioksaani ja tetrahydrofuraani. Edullisesti käytetään tetrahydrofuraania. Ketaali-lohkaisu suoritetaan edullisesti 20°C:een ja 80°C:een välisessä lämpötilassa .Decalization takes place according to known methods. The ketal cleavage is carried out, for example, in an aqueous solution of an organic acid such as acetic acid, propionic acid, etc., or in an aqueous solution of an inorganic acid such as hydrochloric acid. To improve solubility, a water-miscible inert organic solvent is suitably added. Suitable organic solvents include, for example, alcohols such as methanol and ethanol, and ethers such as dimethoxyethane, dioxane and tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran is preferably used. The ketal cleavage is preferably performed at a temperature between 20 ° C and 80 ° C.
Hydroksiryhmien suojaus esteröimällä tapahtuu asian-20 tuntijalle tunnettujen menetelmien mukaisesti.The hydroxy groups are protected by esterification according to methods known to those skilled in the art.
Asyylisuojaryhmien liittäminen tapahtuu siten, että suojattavan yhdisteen annetaan reagoida sinänsä tunnetulla tavalla korboksyylihappojohdannaisen kanssa, kuten esim. happokloridin, happoanhydridin m.m. kanssa.The coupling of the acyl protecting groups takes place by reacting the compound to be protected in a manner known per se with a corboxylic acid derivative, such as, for example, an acid chloride, an acid anhydride m.m. with.
25 Aldehydiryhmän hapetus suoritetaan asiantuntijal le tunnettujen menetelmien mukaisesti. Hapettimena voidaan käyttää esimerkiksi: pyridiinidikromaattia tetrahedron Letters (1979) 399.7, Jones-reagenssia f* Chem.Oxidation of the aldehyde group is performed according to methods known to those skilled in the art. Examples of oxidants which can be used are: pyridine dichromate Tetrahedron Letters (1979) 399.7, Jones reagent f * Chem.
Soc. (1953) 25557 tai platina/happea ZAdv. in Carbohyd-30 rate Chem. 17 (1962) 1697.Soc. (1953) 25557 or platinum / oxygen ZAdv. in Carbohyd-30 rate Chem. 17 (1962) 1697.
Pyridiinidikromaattihapetus suoritetaan 0°C:een ja 100°C:een välisessä lämpötilassa, edullisesti 20°C:ssa - 40°C:ssa hapetinta kohtaan inertissä liuottimessa, esimerkiksi dimetyyliformamidissa.The oxidation of pyridine dichromate is carried out at a temperature between 0 ° C and 100 ° C, preferably between 20 ° C and 40 ° C in a solvent inert to the oxidant, for example dimethylformamide.
li s 77645li s 77645
Jones-reagenssilla tapahtuva hapetus suoritetaan -40°C:een ja +40°C:een välisessä lämpötilassa, edullisesti 0°C:ssa - 30°C:ssa, asetonin toimiessa liuottimena. Platina/hapella tapahtuva hapetus suoritetaan 0°C:een ja 5 60°C:een välisessä lämpötilassa, edullisesti 20°C:ssa -40°C:ssa, jossakin hapetinta kohtaan inertissä liuotti-messa, kuten esimerkiksi etikkaesterissä.The oxidation with Jones reagent is carried out at a temperature between -40 ° C and + 40 ° C, preferably between 0 ° C and 30 ° C, with acetone acting as solvent. The platinum / oxygen oxidation is carried out at a temperature between 0 ° C and 60 ° C, preferably at 20 ° C at -40 ° C, in a solvent inert to the oxidant, such as ethyl acetate.
Karbasykliiniesterien saippuointi suoritetaan asiantuntijalle tunnettujen menetelmien mukaisesti, kuten 10 esimerkiksi emäksisiä katalysaattoreita käyttäen. Esimerkiksi alkali- tai maa-alkalikarbonaateilla tai -hydroksideilla alkoholissa tai alkoholin vesipitoisessa liuoksessa. Alkoholeina tulevat kyseeseen alifaattiset alkoholit, kuten esim. metanoli, etanoli, butanoli jne. edullisesti 15 metanoli. Alkalikarbonaatteina ja -hydroksideina mainittakoon kalium- ja natriumsuolat, edullisina pidetään kuitenkin kaliumsuoloja. Maa-alkalikarbonaateiksi ja -hydroksideiksi soveltuvat esimerkiksi kalsiumkarbonaatti, kalsiumhydroksidi ja bariumkarbonaatti. Reaktio tapahtuu 20 -10°C:ssa - 70°C:ssa, edullisesti 25°C:ssa.The saponification of the carbacycline esters is carried out according to methods known to the person skilled in the art, such as using, for example, basic catalysts. For example, alkali or alkaline earth metal carbonates or hydroxides in alcohol or in aqueous alcohol solution. Suitable alcohols are aliphatic alcohols, such as, for example, methanol, ethanol, butanol, etc., preferably methanol. Potassium and sodium salts are mentioned as alkali metal carbonates and hydroxides, but potassium salts are preferred. Examples of suitable alkaline earth metal carbonates and hydroxides are calcium carbonate, calcium hydroxide and barium carbonate. The reaction takes place at 20 to 10 ° C to 70 ° C, preferably at 25 ° C.
Yleisen kaavan I mukaiset karbasykliini-johdannaiset voidaan muuttaa suoloiksi käyttämällä sopivia määriä vastaavia epäorgaanisia emäksiä. Esimerkiksi liuottamalla vastaava happo veteen, joka sisältää stökiometrisen 25 määrän emästä, sekä veden haihduttamisen jälkeen tai sen jälkeen, kun on lisätty jotakin veteen sekoittuvaa liuotinta, esimerkiksi alkoholia tai asetonia, saadaan kiinteä epäorgaaninen suola.The carbacycline derivatives of general formula I can be converted into salts using appropriate amounts of the corresponding inorganic bases. For example, dissolving the corresponding acid in water containing a stoichiometric amount of base and after evaporating the water or after adding a water-miscible solvent, for example alcohol or acetone, gives a solid inorganic salt.
Amiinisuolojen valmistus tapahtuu tavanomaisella 30 tavalla. Sitä varten karbasykliinihappo liuotetaan esimerkiksi sopivaan liuottimeen, kuten etanoliin, asetoniin, dietyylieetteriin tai bentseeniin ja lisätään vähintään stökiometrinen määrä tämän liuoksen amiinia. Tällöin suola muodostuu tavallisesti kiinteänä tai se eris-35 tetään liuottimen haihduttamisen jälkeen tavanomaisella tavalla.The amine salts are prepared in a conventional manner. To this end, the carbacyclic acid is dissolved, for example, in a suitable solvent, such as ethanol, acetone, diethyl ether or benzene, and at least a stoichiometric amount of the amine of this solution is added. In this case, the salt is usually formed as a solid or isolated after evaporation of the solvent in a conventional manner.
6 776456 77645
Tarkoituksenmukaisesti käytetään sellaisia lähtö-tuotteita, joissa prostaaniryhmän vapaat hydroksiryhmät on suojattu väliaikaisesti edullisesti helposti lohkaistavilla asyyliryhmillä.Suitably, starting materials are used in which the free hydroxy groups of the prostane group are temporarily protected, preferably with easily cleavable acyl groups.
5 Lähtöaineina käytettyjä yleisen kaavan II mukai sia yhdisteitä voidaan valmistaa esimerkiksi siten, että yleisen kaavan V mukaisen aldehydin (DE-hakemus-julkaisu 2 845 770) 10The compounds of the general formula II used as starting materials can be prepared, for example, by reacting an aldehyde of the general formula V (DE application publication 2 845 770) 10
I II I
XX
” X-”X-
X^X CHOX ^ X CHO
oc°<I> 20 annetaan reagoida sinänsä tunnetulla tavalla fosfonaatin kanssa, jolla on yleinen kaava VI,oc ° <I> 20 is reacted in a manner known per se with a phosphonate of general formula VI,
CH^O O OCH ^ O O O
3 '1 II3 '1 II
J^P - CH2 - C- D- E-R4 (VI) CH,0J 1 P-CH 2 -C-D-E-R 4 (VI) CH, O
25 J25 J
jossa D, E ja merkitsevät samaa kuin edellä, depro-tonointiaineen, kuten esim. natriumhydridin tai kalium-tert.-butylaatin läsnäollessa yleisen kaavan VII mukaiseksi ketoniksi (X = H) tai lisäksi bromausaineen, kuten 30 esim. N-bromisukkinimidin läsnäollessa yleisen kaavan VII mukaiseksi ketoniksi (X = Br).wherein D, E and are as defined above, in the presence of a deprotonating agent such as sodium hydride or potassium tert-butylate to a ketone of general formula VII (X = H) or in addition in the presence of a brominating agent such as N-bromosuccinimide of general formula To the ketone VII (X = Br).
! I! I
7 77645 i (vii) 5 Ox ch=cx-c-d-e-r4 ' 0 OCOPh 107 77645 i (vii) 5 Ox ch = cx-c-d-e-r4 '0 OCOPh 10
Pelkistämällä ketoryhmä sinkkiboorihydridillä tai nat-riumboorihydridillä tai antamalla reagoida alkyylimagne-siumbromidin tai alkyylilitiumin kanssa ja lopuksi suorittamalla epimeerien erotus saadaan yleisen kaavan VIII 15 mukaisia yhdisteitä, n X.Reduction of the keto group with zinc borohydride or sodium borohydride or reaction with alkylmagnesium bromide or alkyllithium and finally separation of the epimers gives compounds of general formula VIII, n X.
20 Λ : a (VIII) ch=cx-w-d-e-r4 oco .·. 2520 Λ: a (VIII) ch = cx-w-d-e-r4 oco. 25
Saippuoimalla esteriryhmä esim. kaliumkarbonaatilla meta-nolissa sekä mahdollisesti hydraamalla kaksoissidos tai mahdollisesti eetteröimällä dihydropyräänillä ja lopuksi lohkaisemalla bromivety esim. kalium-tert.-butylaa-30 tiliä diraetyylisulfoksidissa, suorittamalla ketaali- lohkaisu vesipitoisella etikkahapolla sekä mahdollisesti muuttamalla funktionaalisesti vapaat hydroksiryhmät, esim. eetteröimällä dihydropyraanilla saadaan yleisen kaavan ____ IX mukainen ketoni.By saponification of the ester group with e.g. potassium carbonate in methanol and optionally by hydrogenation of the double bond or optionally by etherification with dihydropyran and finally cleavage of the hydrogen bromide with e.g. potassium tert-butylate a ketone of general formula ____ IX is obtained.
8 77645 o8 77645 p
AA
C'\ C \a-V/-D-E-H.C '\ C \ a-V / -D-E-H.
5 ·: k5 ·: k
ÖH? H
Sen jälkeen kun on suoritettu olefinointireaktio fosfono-etikkahappotrietyyliesterillä tai fosfonoetikkahappotri-metyyliesterillä tai fosfonofluorietikkahappotrietyyli-10 esterillä tai fosfonofluorietikkahappotrimetyyliesteril- lä ja lopuksi pelkistetty litiumalumiinihydridillä saadaan kaksoissidokseen nähden isomeerisiä yleisen kaavan II mukaisia yhdisteitä, jotka voidaan mahdollisesti erottaa .After carrying out the olefination reaction with phosphonoacetic acid triethyl ester or phosphonoacetic acid trimethyl ester or phosphonoofluoroacetic acid triethyl ester or phosphonofluoroacetic acid trimethyl ester and finally reducing the compounds of the isomeric acid,
15 Yleisen kaavan VI mukaisten fosfonaattien valmis tus tapahtuu sinänsä tunnetulla tavalla antamalla metyy-lifosfonihappodimetyyliesterin anionin reagoida yleisen kaavan X mukaisen esterin kanssa.The phosphonates of the general formula VI are prepared in a manner known per se by reacting the anion of methylphosphonic acid dimethyl ester with an ester of the general formula X.
20 ^'C-D-E-R4 (X) v jolloin D, E, merkitsevät samaa kuin edellä ja Rg on i 1-5 C-atomia sisältävä alkyyliryhmä, ja jota voidaan saada mahdollisesti vastaavasta maloni-25 happoesteristä alkyloimalla yleisen kaavan XI mukaisella halogenidilla,C 1 -C-D-E-R 4 (X) v wherein D, E, are as defined above and R 9 is an alkyl group having 1 to 5 C atoms, which may be obtained optionally from the corresponding malonic acid ester by alkylation with a halide of general formula XI,
HaV-E-R4 (XI) jolloin Hai on kloori tai bromi ja lopuksi suorittamalla dekarbalkoksilointi.HaV-E-R4 (XI) wherein Hal is chlorine or bromine and finally by decarbalkoxylation.
30 Yleisen kaavan X mukaista esteriä voidaan saada mahdollisesti myös karboksyylihaposta, jolla on yleinen kaava XII, 0Optionally, an ester of general formula X can also be obtained from a carboxylic acid of general formula XII.
IIII
HO-C-D (XII) 35 jossa D merkitsee samaa kuin edellä, li 9 77645 alkyloimalla yleisen kaavan XI mukaisella halogenidilla ja lopuksi esteröimällä.HO-C-D (XII) 35 wherein D is as defined above, li 9 77645 by alkylation with a halide of general formula XI and finally by esterification.
Lähtöaineina käytettyjä yleisen kaavan III mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että W-halogee-5 nikarboksyylihappoesteri, jolla on yleinen kaava XIII,The compounds of general formula III used as starting materials can be prepared by reacting a N-halo-5-carboxylic acid ester of general formula XIII,
Hal-(CH2)3-C00Rg (XIII) jossa Hai merkitsee samaa kuin edellä ja Rg on 1-5 C-atomia sisältävä alkyyliryhmä, pelkistetään sinänsä tunnetulla tavalla di-isobutyyli-10 alumiinihydridillä vastaavaksi aldehydiksi ja lopuksi ketalisoidaan sinänsä tunnetulla tavalla alkoholilla.Hal- (CH 2) 3 -C00R 9 (XIII) in which Hal represents the same as above and R 9 is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms is reduced in a manner known per se with diisobutyl-10-aluminum hydride to the corresponding aldehyde and finally ketalized in a manner known per se with an alcohol.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on verenpainetta alentava ja keuhkoputkia laajentava vaikutus. Ne soveltuvat edelleen trombosyyttien aggragaation estämiseen. Näin 15 ollen uudet kaavan I mukaiset karbasykliini-johdannaiset ovat arvokkaita farmaseuttisia vaikuttavia aineita. Tämän lisäksi niillä on vaikutusspektrin ollessa vastaava, korkeampi spesifisyys vastaaviin prostaglandiineihin verrattuna ja ennen kaikkea oleellisesti pitempään kestävä vai-20 kutus. PGI2:een verrattuna on niillä suurempi stabiili suus. Uusien prostaglandiinien korkea kudosspesifisyys käy ilmi tutkittaessa sileälihaksisia elimiä, kuten esim. marsun sykkyräsuolta tai eristettyä kaniinin henkitorvea, joissa havaitaan huomattavasti vähäisempää stimulaatiota 25 kuin annosteltaessa E-, A- tai F-tyyppisiä luonnon pros taglandiineja.The compounds of formula I have an antihypertensive and bronchodilator effect. They are still suitable for inhibiting platelet aggregation. Thus, the new carbacycline derivatives of formula I are valuable pharmaceutically active substances. In addition, they have a similar spectrum of action, a higher specificity compared to the corresponding prostaglandins and, above all, a substantially longer-lasting effect. Compared to PGI2, they have a higher stability. The high tissue specificity of the new prostaglandins is evidenced by the study of smooth muscle organs, such as guinea pig ileum or isolated rabbit trachea, where significantly less stimulation is observed than when natural E-type taglandins of type E, A or F are administered.
Uusilla karbasykliini-analogeilla on prostasyk-liineille tyypillisiä ominaisuuksia, kuten esim. ne alentavat perifeeristä verisuonivastusta valtimoissa ja sepel-30 valtimoissa, ne estävät trombosyyttien aggregaation ja liuottavat verihiutaletrombit (veritulpat), ne suojaavat sydänlihaksen soluja ja täten alentavat systeemistä verenpainetta, alentamatta kuitenkaan samalla lyöntitila-vuutta ja koronaarista läpivirtausta; edelleen mainitta-35 koon halvauskohtausten hoito, sepelvaltimotautien, koro- ίο 7 7 6 4 5 naari-tromboosien (verisuonitukosten), sydäninfarktin, perifeeristen vaitimosairauksien, arterioskleroosin (valtimon kovettumataudin) ja verisuonitukoksen ennaltaehkäisy ja hoito, edelleen keskushermoston iskeemisten 5 kohtausten ennaltaehkäisy ja hoito, shokin hoito, keuh koputkien supistumisen estäminen, mahahapon erityksen estäminen, mahan ja suolen limakalvon solujen suojaaminen, maksan ja haiman solujen suojaaminen, antiallergi-set ominaisuudet, keuhkoverisuoniston vastuksen alenta-10 minen ja verenpaineen alentaminen keuhkovaltimossa, munu aisten läpivirtauksen edistäminen, käyttö hepariinin sijasta tai apuaineena hemodialyysissä, veriplasman erityisesti verihiutaleiden säilytys, synnytyssupistus-ten ehkäiseminen, raskausmyrkytyksen hoito, serebraali-15 sen verenkierron lisääminen jne. Tämän lisäksi uusilla karbasykliinijohdannaisilla on antiproliferatiivisia ominaisuuksia, eivätkä ne aiheuta ripulia. Kaavan I mukaisia karbasykliinejä voidaan käyttää myös yhdistelmänä esim. ^-salpaajien tai diureettien kanssa.The new carbacycline analogues have properties typical of prostacyclins, such as lowering peripheral vascular resistance in the arteries and coronary arteries, preventing platelet aggregation and dissolving platelet thrombi (thrombi), but also protecting platelets and cells in the heart muscle. and coronary flow; for the treatment of paralysis of size 35, coronary heart disease, coronary heart disease (thrombosis), myocardial infarction, peripheral silence disorders, arteriosclerosis (central arteriosclerosis), and prevention of vascular thrombosis, shock therapy, lung header, contraction inhibition of gastric acid secretion by the stomach and intestinal protection of mucosal cells of the liver, protection of the pancreatic cells, anti-allergic, properties, ALENTA-10 in pulmonary resistance and lowering blood pressure, pulmonary artery, munu of molluscs through-flow promotion, use instead of heparin or as an adjuvant in hemodialysis, preservation of plasma, in particular platelets, prevention of labor contractions, treatment of gestational poisoning, increase of cerebral circulation, etc. In addition, new carbacycline derivatives have antiproliferative properties and do not cause he has diarrhea. The carbacyclines of the formula I can also be used in combination with e.g. β-blockers or diuretics.
20 Yhdisteiden annostus on ihmisillä 1-1500 ^,ug/kg/ päivä. Farmaseuttisesti hyväksyttävälle kantaja-aineelle tarkoitettu yksittäisannos on 0,01 - 100 mg.The dosage of the compounds in humans is 1-1500 μg / kg / day. A single dose for a pharmaceutically acceptable carrier is 0.01 to 100 mg.
Annosteltaessa yhdisteitä iv.- ruiskeena hereillä oleville hypertonisille rotille annostuksen ollessa 5, 25 20 ja 100 ^ug/kg, on kaavan I mukaisilla yhdisteillä parempi verenpainetta alentava ja pitempään kestävä vaikutus kuin PGE2:lla ja PGÄ2:lla, ilman että ne aiheuttavat ripulia kuten PGE2 tai sydämen sykinnän epäsäännöllisyyttä kuten PGA2· 30 Annosteltaessa yhdisteitä iv.-ruiskeena narkoo sissa oleville kaniineille, on kaavan I mukaisilla yhdisteillä PGE2=een ja PGAjieen verrattuna parempi ja huomattavasti pitempään kestävä verenpainetta alentava vaikutus, ilman että ne vaikuttavat muihin sileälihaksi-35 siin elimiin tai elintoimintoihin.When the compounds are administered by IV injection to awake hypertensive rats at doses of 5, 25 and 100 ug / kg, the compounds of formula I have a better antihypertensive and longer lasting effect than PGE2 and PGÄ2 without causing diarrhea such as PGE2 or irregular heartbeat such as PGA2 · 30 When administered by IV injection to anesthetized rabbits, the compounds of formula I have a better and significantly longer lasting antihypertensive effect than PGE2 and PGAs without affecting other smooth muscle. or vital functions.
Parenteraaliseen annosteluun käytetään steriilejä, f: 11 77645 ruiskutettavia vesipitoisia tai öljymäisiä liuoksia. Oraaliseen annosteluun soveltuvat esimerkiksi tabletit, lääkerakeet tai kapselit.For parenteral administration, sterile injectable aqueous or oily solutions are used. For example, tablets, granules or capsules are suitable for oral administration.
Kaavan I mukaisia vaikuttavia aineita käytetään 5 yhdessä galeniikassa tunnettujen ja tavanomaisten apuaineiden kanssa esim. verenpainetta alentavien aineiden valmistamiseksi.The active compounds of the formula I are used in combination with known and customary excipients in the galenics, e.g. for the preparation of antihypertensive substances.
Esimerkki 1 (5E) -(16RS)-2-deskarboksi-la,lb-dihomo-2-formyyli-10 ]6-metyyli-3-oksa-18,18,19,19-tetradehydro-6a- karba-prostaglandiini-]^Example 1 (5E) - (16RS) -2-Descarboxy-1α, 1b-dihomo-2-formyl-10,6-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin ]?
Liuokseen, jossa on 700 mg 2-{"(E) - (IS, 5S, 6R, 7R) - 7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-6-^(E)-(3S,4RS)-4-metyyli- 3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-okt-l-en-6-inyyli7-15 bisyklo^, 3,0<7oktan-3-ylideeni7~etan-l-olia 15 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään 0°C:ssa 77 mg 55 %:ista nat-riumhydridisuspensiota mineraaliöljyssä ja sekoitetaan 30 min ajan 24°C:ssa argonatmosfäärissä. Lopuksi tiputetaan liuos, jossa on 1,15 g 2-(3-bromipropyyli)-1,3-20 dioksolaania 7 ml:ssa tetrahydrofuraania ja keitetään 21 tunnin ajan paluujäähdyttäen argonatmosfäärissä. Laimennetaan eetterillä, pestään vedellä neutraaliksi, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa. Sen jälkeen kun jäännös on kromatografoitu silikageelillä, 25 saadaan käyttäen heksaani/eetteriä (7+3) 480 mg oksa-yhdistettä, jota sekoitetaan 16 tunnin ajan 24°C:ssa 40 ml:n kanssa seosta, joka koostuu etikkahappo/vesi/tet-rahydrofuraanista (65+35+10). Lopuksi haihdutetaan vakuumissa ja jäännös kromatografoidaan silikageelillä. Etik-30 kaesteri/heksaania (4+1) käyttäen saadaan 270 mg otsikon-yhdistettä värittömänä öljynä.To a solution of 700 mg of 2 - {"(E) - (1S, 5S, 6R, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -6 - [(E) - (3S, 4RS) -4-methyl - 3- (Tetrahydropyran-2-yloxy) -oct-1-en-6-ynyl-15-bicyclo [3,3-b] octan-3-ylidene-7-ethan-1-ol in 15 ml of tetrahydrofuran is added at 0 ° C. 77 mg of a 55% suspension of sodium hydride in mineral oil and stirred for 30 min at 24 [deg.] C. under an argon atmosphere Finally, a solution of 1.15 g of 2- (3-bromopropyl) -1,3-20 dioxolane in 7 ml is added dropwise. in tetrahydrofuran and refluxing for 21 hours under argon, dilute with ether, wash neutral with water, dry over magnesium sulphate and evaporate in vacuo after chromatography of the residue on silica gel to give 480 mg of hexane / ether (7 + 3). Stir for 16 hours at 24 ° C with 40 ml of a mixture of acetic acid / water / tetrahydrofuran (65 + 35 + 10), evaporate in vacuo and chromatograph the residue on silica gel. Using -30 ester / hexane (4 + 1), 270 mg of the title compound is obtained as a colorless oil.
12 77645 IR (CHCU): 3600, 3420 (leveä), 2970, 2862, 2730, 1725, 1603, 970/cm.12,77645 IR (CHCl 3): 3600, 3420 (broad), 2970, 2862, 2730, 1725, 1603, 970 / cm.
Edellä olevaan eetteröintiin käytettyä 2-(3-bro-mi-propyyli)-1,3-dioksolaania valmistetaan seuraavasti: 5 Liuokseen, jossa on 9,6 g bromivoihappoetyylies- teriä 595 ml:ssa tolueeniä, tiputetaan hitaasti -70°C:ssa 50 ml 1,2 molaarista di-isobutyylialumiinihydridi-liuos-ta tolueenissä, sekoitetaan 15 min ajan -70°C:ssa ja lopuksi lisätään tipoittain 10 ml isopropyylialkoholia 10 ja 25 ml vettä. Sekoitetaan 2 tunnin ajan huoneen lämpö tilassa, suodatetaan, suodos kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa 25°C:ssa. Jäännös liuotetaan 500 ml:aan tolueeniä, lisätään 10 ml etyleeni-glykolia ja 100 mg p-tolueenisulfonihappoa ja keite-15 tään 6 tunnin ajan paluujäähdyttäen vedenerotinta käyt täen. Lopuksi laimennetaan 500 ml :11a eetteriä, ravistellaan kerran 5 % : isen natriumbikarbonaattiliuoksen kanssa ja kolme kertaa veden kanssa, orgaaninen uute kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa 30°C:ssa.The 2- (3-bromo-propyl) -1,3-dioxolane used for the above etherification is prepared as follows: To a solution of 9.6 g of ethyl bromobutyrate in 595 ml of toluene is slowly added dropwise at -70 ° C. 50 ml of a 1.2 molar solution of diisobutylaluminum hydride in toluene are stirred for 15 minutes at -70 [deg.] C. and finally 10 ml of isopropyl alcohol 10 and 25 ml of water are added dropwise. Stir for 2 hours at room temperature, filter, dry the filtrate over magnesium sulfate and evaporate in vacuo at 25 ° C. The residue is dissolved in 500 ml of toluene, 10 ml of ethylene glycol and 100 mg of p-toluenesulphonic acid are added and the mixture is refluxed for 6 hours using a water separator. Finally, dilute with 500 ml of ether, shake once with 5% sodium bicarbonate solution and three times with water, dry the organic extract over magnesium sulphate and evaporate in vacuo at 30 ° C.
20 Tislaamalla jäännös 0,6 torrin paineessa ja 43°-45°C:ssa saadaan 6,8 g 2-(3-bromipropyyli)-1,3-dioksolaania värittömänä nesteenä.Distillation of the residue at 0.6 torr and 43 ° -45 ° C gives 6.8 g of 2- (3-bromopropyl) -1,3-dioxolane as a colorless liquid.
Esimerkki 2 (5E)- (16RS)-la,lb-dihomo-16-metyyli-3-oksa-18,18-25 19,19-tetradehydro-6a-karba-prostaglandiini-l2Example 2 (5E) - (16RS) -1a, 1b-Dihomo-16-methyl-3-oxa-18,18-25,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-12
Liuokseen, jossa on 500 mg esimerkin 1 mukaan valmistettua aldehydiä 5 ml:ssa pyridiiniä, lisätään 2 ml etikkahappoanhydridiä ja annetaan seistä 18 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Lopuksi haihdutetaan vakuumissa, 30 saatu 11,15-diasetaatti liuotetaan 25 ml:aan asetonia ja 0°C:ssa lisätään tipoittain 2,1 ml Jones reagenssia. Sekoitetaan 30 min ajan 0°C:ssa, lisätään 2 ml isopropyylialkoholia, laimennetaan eetterillä, ravistellaan kolme kertaa veden kanssa, kuivataan magnesiumsulfaatilla 35 ja haihdutetaan vakuumissa. Sen jälkeen kun jäännös on I: 13 77645 kromatografoitu silikageelillä käyttäen heksaani/etik-kaesteriä (1+1) saadaan 410 mg (5E)-(16RS)-la,lb-dihomo-16-metyyli-3-oksa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karba-prostaglandiini-l2"Hf15-diasetaattia värittömänä öljynä.To a solution of 500 mg of the aldehyde prepared in Example 1 in 5 ml of pyridine is added 2 ml of acetic anhydride and allowed to stand for 18 hours at room temperature. Finally, evaporate in vacuo, dissolve the 11,15-diacetate obtained in 25 ml of acetone and add 2.1 ml of Jones reagent dropwise at 0 ° C. Stir for 30 min at 0 ° C, add 2 ml of isopropyl alcohol, dilute with ether, shake three times with water, dry over magnesium sulfate and evaporate in vacuo. After chromatography of the residue I: 13 77645 on silica gel using hexane / ethyl acetate (1 + 1), 410 mg of (5E) - (16RS) -1α, 1b-dihomo-16-methyl-3-oxa-18,18 are obtained. , 19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-12 "Hf15-diacetate as a colorless oil.
5 IR: 3650, 3400 (leveä), 2960, 1730, 1600, 1245, 968/cm.IR: 3650, 3400 (broad), 2960, 1730, 1600, 1245, 968 / cm.
Suojaryhmien lohkaisemiseksi sekoitetaan 410 mg 11,15-diasetaattia 20 ml:ssa metanolia 16 tunnin ajan 24°C:ssa 520 mg:n kaliumkarbonaattia kanssa. Lopuksi konsentroidaan vakuumissa, pH saatetaan 10 %:isella sit-10 ruunahappoliuoksella arvoon 4, uutetaan 3 kertaa mety- leenikloridilla, pestään 2 kertaa vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä käyttäen etikkaesteri/ etikkahappoa (99,5+0,5). Tällöin saadaan 305 mg otsikon-15 yhdistettä värittömänä öljynä.To cleave the protecting groups, 410 mg of 11,15-diacetate in 20 ml of methanol are stirred for 16 hours at 24 ° C with 520 mg of potassium carbonate. Finally, concentrate in vacuo, adjust the pH to 4 with 10% sit-10 tartaric acid solution, extract 3 times with methylene chloride, wash twice with water, dry over magnesium sulphate and evaporate in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel using ethyl acetate / acetic acid (99.5 + 0.5). This gives 305 mg of the title compound-15 as a colorless oil.
IR: 3590, 3420 (leveä), 2960, 2930, 2865, 1720, 1600, 970/cm.IR: 3590, 3420 (broad), 2960, 2930, 2865, 1720, 1600, 970 / cm.
Esimerkki 3 (5Z)-(16RS)-2-deskarboksi-la,lb-dihomo-2-formyyli-20 16-metyyli-3-oksa-18,18,19,19-tetradehydro-6a- karba-prostaglandiini-^Example 3 (5Z) - (16RS) -2-Descarboxy-1α, 1b-dihomo-2-formyl-20-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin
Vastaavasti kuten esimerkissä 1 saadaan 320 mgrsta 2-^1[Z) - (IS, 5S, 6R, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yylioksi) -6-ζ{Ε)-(3S,4RS)-4-metyyli-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-25 okt-l-en-6-inyyliJ—bisyklo^S,3,07oktan-3-ylideeni}-etan- 1-olia 125 mg otsikonyhdistettä värittömänä öljynä.Similarly, as in Example 1, 320 mg of 2- [1 [Z] - (1S, 5S, 6R, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -6-ζ (Ε) - (3S, 4RS) -4- Methyl 3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -25-oct-1-en-6-ynyl-bicyclo [3.5.0] octan-3-ylidene} -ethan-1-ol 125 mg of the title compound as a colorless oil.
IR: 3610, 3400 (leveä), 2965, 2860, 2730, 1726, 1602, 968/cm.IR: 3610, 3400 (broad), 2965, 2860, 2730, 1726, 1602, 968 / cm.
Esimerkki 4 . . 30 (5Z)-(16RS)-la,lb-dihomo-16-metyyli-3-oksa-18,18,- 19,19-tetradehydro-6a-karba-prostaglandiini-l2Example 4. . (5Z) - (16RS) -1a, 1b-Dihomo-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-12
Vastaavasti kuten esimerkissä 2 saadaan 125 mg:sta esimerkin 3 mukaan valmistettua aldehydiä 90 mg (5Z) — (16RS)-la,lb-dihomo-16-metyyli-3-oksa-18,18,19,19-tetra-35 dehydro-6a-karba-prostaglandiini-l2~H/15-diasetaattia. * 14 77645Similarly to Example 2, 90 mg of (5Z) - (16RS) -1α, 1b-dihomo-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetra-35 dehydro are obtained from 125 mg of the aldehyde prepared according to Example 3. -6a-carba-prostaglandin I 2 ~ H / 15-diacetate. * 14 77645
Suojaryhmien lohkaisemisen jälkeen saadaan 57 mg otsikon-yhdistettä värittömänä öljynä.After cleavage of the protecting groups, 57 mg of the title compound are obtained in the form of a colorless oil.
IR: 3600, 3410 (leveä), 2960, 2866, 1718, 1600, 968/cm.IR: 3600, 3410 (broad), 2960, 2866, 1718, 1600, 968 / cm.
Esimerkki 5 5 (5E)-(16RS)-2-deskarboksi-la,lb-dihomo-16,20-di- metyyli-2-formyyli-3-oksa-18,18,19,19-tetradehydro- 6a-karba-prostaglandiini-^Example 5 5 (5E) - (16RS) -2-Descarboxy-1a, 1b-dihomo-16,20-dimethyl-2-formyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba ^ -prostaglandiini-
Vastaavasti kuten esimerkissä 1 saadaan 1,35 g:sta 2- /Te)-(IS,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-6-10 ^*(E)~ (3S,4RS)-4-metyyli-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi) - non-l-en-6-inyyli7 —bisyklo^3,3,0^oktan-3-ylideeni} -etan-1-olia 610 mg otsikonyhdistettä värittömänä öljynä.Correspondingly to Example 1, 1.35 g of 2- (Te) - (1S, 5S, 6R, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -6-10 ^ * (E) - (3S, 4RS) are obtained. ) -4-Methyl-3- (tetrahydro-pyran-2-yloxy) -non-1-en-6-ynyl-7-bicyclo [3.3.0] octan-3-ylidene} -ethan-1-ol 610 mg of the title compound as a colorless substance. as an oil.
IR: 3600, 3410 (leveä), 2967, 2862, 2731, 1725, 1601, 970/cm.IR: 3600, 3410 (broad), 2967, 2862, 2731, 1725, 1601, 970 / cm.
15 Edellä olevan otsikonyhdisteen lähtöainetta val mistetaan seuraavasti: 5 a) (IR,5S,6R,7R)-3,3-etyleenidioksi-7-bentsoyylioksi-6-/1e)-(3S,4RS)-3-hydroksi-4-metyyli-non-l-en-6- inyyli7-bisyklo/3,3, O^/oktaani_ 20 Suspensioon, jossa on 1,46 g natriumhydridiä (55% suspensio öljyssä) 130 ml:ssa dimetoksietaania (DME) tiputetaan 0°C:ssa liuos, jossa on 9,02 g 3-metyyli-2-okso-okt-5-inyyli-fosfonihappo-dimetyyliesteriä 67 ml:ssa DME:tä ja sekoitetaan 1 tunnin ajan 0°C:ssa. Lopuksi lisä-25 tään -20°C:ssa liuos, jossa on 9,4 g (IR,5S,6R,7R)-3,3- etyleenidioksi-7-bentsoyylioksi-6-formyyli-bisyklo^*3,3,0^-oktaania 130 ml:ssa DME:tä, sekoitetaan 1,5 tunnin ajan -20°C:ssa, kaadetaan 600 ml:aan kyllästettyä ammoniumklo-ridiliuosta ja uutetaan 3 kertaa eetterillä. Orgaaninen 30 uute pestään vedellä neutraaliksi, kuivataan magnesium- sulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa. Sen jälkeen kun jäännös on kromatografoitu silikageelillä saadaan eet-teri/heksaania (1+1) käyttäen 9,1 g «Ci/*-tyydyttämätöntä ketonia öljynä. Liuokseen, jossa on 9,1 g ketonia 300 mlsssa 35 metanolia lisätään -40°:ssa annoksittain 5,2 g natrium- boorihydridiä ja sekoitetaan 1 tunnin ajan -40°C:ssa.The starting material of the above title compound is prepared as follows: 5 a) (IR, 5S, 6R, 7R) -3,3-Ethylenedioxy-7-benzoyloxy-6- [1e) - (3S, 4RS) -3-hydroxy-4- methyl-non-1-en-6-ynyl-7-bicyclo [3.3.0] octane_ To a suspension of 1.46 g of sodium hydride (55% suspension in oil) in 130 ml of dimethoxyethane (DME) is added dropwise at 0 ° C in a solution of 9.02 g of 3-methyl-2-oxo-oct-5-ynyl-phosphonic acid dimethyl ester in 67 ml of DME and stirred for 1 hour at 0 ° C. Finally, a solution of 9.4 g of (1R, 5S, 6R, 7R) -3,3-ethylenedioxy-7-benzoyloxy-6-formyl-bicyclo [3.3.3] g is added at -20 [deg.] C. O 2 -octane in 130 ml of DME, stirred for 1.5 hours at -20 ° C, poured into 600 ml of saturated ammonium chloride solution and extracted 3 times with ether. The organic extract is washed with water until neutral, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. After chromatography of the residue on silica gel, ether ether / hexane (1 + 1) is obtained using 9.1 g of «C1 / * - unsaturated ketone as oil. To a solution of 9.1 g of ketone in 300 ml of methanol is added portionwise 5.2 g of sodium borohydride at -40 ° and stirred for 1 hour at -40 ° C.
Il is 77645It is 77645
Lopuksi laimennetaan eetterillä, pestään vedellä neutraaliksi, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa. Suorittamalla pylväskromatografointi sili-kageelillä käyttäen eetteri/heksaania saadaan ensik-5 si 3,9 g otsikonyhdistettä (PG-nimistö: 15»£*hydroksi) sekä polaarisempana komponenttina 3,2 g isomeeristä 15 β-hydroksi-yhdistettä.Finally, dilute with ether, wash neutral with water, dry over magnesium sulfate and evaporate in vacuo. Column chromatography on silica gel using ether / hexane gives first 3.9 g of the title compound (PG nomenclature: 15 * hydroxy) and 3.2 g of the isomeric 15 β-hydroxy compound as a more polar component.
IR: 3600, 3400 (leveä), 2942, 1711, 1603, 1588, 1276, 968, 947/cm.IR: 3600, 3400 (broad), 2942, 1711, 1603, 1588, 1276, 968, 947 / cm.
10 5b) (IR,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-6- ZT(E) - (3S, 4RS) -3- (tetrahydropyran-2-yylioksi) -4-metyyli-non-l-en-ö-inyyli/—bisyklo^S,3,0^-oktan- 3-oni__5b) (IR, 5S, 6R, 7R) -7- (Tetrahydropyran-2-yloxy) -6-ZT (E) - (3S, 4RS) -3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4-methyl- non-1-en-6-ynyl / bicyclo [S, 3,0-octan-3-one__
Seosta, jossa on 3,6 g esimerkin 5a mukaan val-15 mistettua «{-alkoholia ja 1,4 g kaliumkarbonaattia 120 ml: ssa metanolia sekoitetaan 16 tunnin ajan huoneen lämpötilassa argon-atmosfäärissä. Lopuksi haihdutetaan vakuumissa, laimennetaan eetterillä ja pestään suolaliuoksella neutraaliksi. Kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haih-20 dutetaan vakuumissa. Haihdutusjäännöstä sekoitetaan 16 tun nin ajan huoneen lämpötilassa 75 ml:n kanssa seosta, joka koostuu etikkahappo/vesi/tetrahydrofuraanista (65+35+10) ja lopuksi haihdutetaan vakuumissa. Sen jälkeen kun jäännös on suodatettu silikageelillä saadaan 25 etikkaesteri/heksaania (7+3) käyttäen 2,2 g ketonia öl jynä. Liuosta, jossa on 2,2 g ketonia, 2,4 ml dihydro-pyraania ja 23 mg p-tolueenisulfonihappoa 75 ml:ssa me-tyleenikloridia sekoitetaan 30 min. ajan 0°C:ssa. Lopuksi laimennetaan eetterillä, ravistellaan laimennetun nat-30 riumbikarbonaatti-liuoksen kanssa, pestään vedellä neut raaliksi, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa. Saadaan 3,4 g bis-tetrahydropyranyylieette-riä, jota käytetään ilman eri puhdistusta.A mixture of 3.6 g of the N-alcohol prepared according to Example 5a and 1.4 g of potassium carbonate in 120 ml of methanol is stirred for 16 hours at room temperature under an argon atmosphere. Finally, evaporate in vacuo, dilute with ether and wash with brine until neutral. Dry over magnesium sulfate and evaporate in vacuo. The evaporation residue is stirred for 16 hours at room temperature with 75 ml of a mixture of acetic acid / water / tetrahydrofuran (65 + 35 + 10) and finally evaporated in vacuo. After filtration of the residue on silica gel, 25 g of ethyl acetate / hexane (7 + 3) are obtained using 2.2 g of ketone as an oil. A solution of 2.2 g of ketone, 2.4 ml of dihydropyran and 23 mg of p-toluenesulphonic acid in 75 ml of methylene chloride is stirred for 30 min. time at 0 ° C. Finally, dilute with ether, shake with dilute sodium bicarbonate solution, wash neutral with water, dry over magnesium sulphate and evaporate in vacuo. 3.4 g of bis-tetrahydropyranyl ether are obtained, which is used without further purification.
IR: 2960, 2865, 1738, 970/cm.IR: 2960, 2865, 1738, 970 / cm.
. 35 ie 77645 5 c) 2-{*(E) - (IS, 5S, 6R, 7R)-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-6-^(E)-(3S,4RS)-4-metyyli-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi) -non-l-en-6-inyyli7—bisyklo^*3,3, O^oktan- 3-ylideenil -etan-l-oli_ 5 Liuokseen, jossa on 8,1 g fosfonoetikkahappotri- etyyliesteriä 170 ml:ssa tetrahydrofuraania lisätään 0°C:ssa 3,5 g kalium-tert.-butylaattia, sekoitetaan 10 min. ajan, lisätään liuos, jossa on 9 g esimerkin 5b mukaan valmistettua ketonia 90 ml:ssa tolueeniä ja sekoite-10 taan 16 tunnin ajan huoneen lämpötilassa argonatmosfää rissä. Laimennetaan 1000 ml:11a eetteriä, ravistellaan veden kanssa nautraaliksi, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa. Jäännös suodatetaan si-likageelillä käyttäen heksaani/eetteriä (3+2). Tällöin 15 saadaan 8,2 g tyydyttämätöntä esteriä värittömänä öljynä.. 35 c 77645 5 c) 2 - {* (E) - (1S, 5S, 6R, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -6- (E) - (3S, 4RS) -4-methyl -3- (Tetrahydropyran-2-yloxy) -non-1-en-6-ynyl-7-bicyclo [3.3.3.0 3,9-octan-3-ylidenyl] ethan-1-ol To a solution of 8.1 g phosphonoacetic acid triethyl ester in 170 ml of tetrahydrofuran is added at 0 ° C 3.5 g of potassium tert-butylate, stirred for 10 min. a solution of 9 g of the ketone prepared according to Example 5b in 90 ml of toluene is added and the mixture is stirred for 16 hours at room temperature under an argon atmosphere. Dilute with 1000 ml of ether, shake with water to dryness, dry over magnesium sulphate and evaporate in vacuo. The residue is filtered through silica gel using hexane / ether (3 + 2). This gives 8.2 g of unsaturated ester as a colorless oil.
IR: 2950, 2870, 1700, 1655, 968/cm.IR: 2950, 2870, 1700, 1655, 968 / cm.
2,2 g litiumalumiinihydridiä lisätään annoksittain 0°C:ssa sekoitettuun liuokseen, jossa on 8 g edellä valmistettua esteriä 280 ml:ssa eetteriä ja sekoite-20 taan 30 min ajan 0°C:ssa. Reagenssiylimäärä hävitetään lisäämällä tipottain etikkaesteriä, lisätään 12 ml vettä, sekoitetaan 2 tunnin ajan 22°C:ssa, suodatetaan ja haihdutetaan vakuumissa. Jäännös kroraatograföidaan silika-geelillä käyttäen eetteri/heksaania (3+2). Tällöin saa-25 daan poolittomampana yhdisteenä 2,8 g 2-(j(Z)- (IS,5S, 6R, 7R)- 7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-6-^(E)-(3S,4RS)-4-metyy-li-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-non-l-en-6-inyyli7~ bisyklo^XSfO^-oktan-S-ylideeni^-etan-l-olia ja 4,2 g otsikonyhdistettä värittömänä öljynä.2.2 g of lithium aluminum hydride are added portionwise at 0 ° C to a stirred solution of 8 g of the ester prepared above in 280 ml of ether and stirred for 30 minutes at 0 ° C. The excess reagent is discarded by dropwise addition of ethyl acetate, 12 ml of water are added, the mixture is stirred for 2 hours at 22 [deg.] C., filtered and evaporated in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel using ether / hexane (3 + 2). In this case, 2.8 g of 2- (j (Z) - (1S, 5S, 6R, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -6 - [(E) - (3S, 4RS) are obtained as a more non-polar compound. ) -4-methyl-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -non-1-en-6-ynyl-7-bicyclo [b, f] octan-5-ylidene-4-ethan-1-ol and 4.2 g the title compound as a colorless oil.
. 30 IR; 3600, 3430, 2942, 2863, 1600, 972/cm.. 30 IR; 3600, 3430, 2942, 2863, 1600, 972 / cm.
I! 17 77645I! 17 77645
Esimerkki 6 (5E)-(16RS)-la,lb-dihomo-16,20-dimetyyli-3-oksa- 18,18,19,19-tetradehydro-6a-karba-prostaglandiini-I2Example 6 (5E) - (16RS) -1a, 1b-Dihomo-16,20-dimethyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2
Vastaavasti kuten esimerkissä 2 saadaan 380 mg:sta 5 esimerkin 5 mukaan valmistettua aldehydiä 305 mg (5E)~ (16RS)-la,lb-dihomo-16,20-dimetyyli-3-oksa-18,18,19,19-tet-radehydro-6a-karba-prostaglandiini-I2~ll,15-diasetaattia. Suojaryhmien lohkaisemisen jälkeen saadaan 210 mg otsikon-yhdistettä värittömänä öljynä.Correspondingly to Example 2, 305 mg of (5E) - (16RS) -1α, 1b-dihomo-16,20-dimethyl-3-oxa-18,18,19,19-tet are obtained from 380 mg of the aldehyde prepared according to Example 5. -radehydro-6a-carba-prostaglandin-I2 ~ ll, 15-diacetate. After cleavage of the protecting groups, 210 mg of the title compound are obtained in the form of a colorless oil.
10 IR: 3600, 3400 (leveä), 2962, 2865, 1720, 1601, 970/cm.IR: 3600, 3400 (broad), 2962, 2865, 1720, 1601, 970 / cm.
Esimerkki 7 (5E)-2-deskarboksi-la,lb-dihomo-2-formyyli-20-metyyli-3-oksa-16,16-trimetyleeni-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karba-prostaglandiini-^ 15 Vastaavasti kuten esimerkeissä 1 ja 5 saadaan 0,9 g:sta 2- {"(E) - (IS, 5S, 6R, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yylioksi)-6-^(E)-(3R)-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-4,4-trimetyleeni-non-l-en-ö-inyyli,/—bisyklo/3,3,0/-oktan- 3-ylideeni*3-etan-l-olia (valmistettu esimerkin 5a-c 20 mukaan 2-oksa-3,3-trimetyleeni-non-5-in-fosfonihappo- dimetyyliesteristä) 0,4 g otsikonyhdistettä värittömänä öljynä.Example 7 (5E) -2-Descarboxy-1a, 1b-dihomo-2-formyl-20-methyl-3-oxa-16,16-trimethylene-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin As in Examples 1 and 5, 0.9 g of 2 - {"(E) - (1S, 5S, 6R, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -6- [(E) - (3R) -3- (Tetrahydro-pyran-2-yloxy) -4,4-trimethylene-non-1-en-1-ynyl, -bicyclo [3.3.0] octan-3-ylidene * 3-ethane -1-ol (prepared according to Example 5a-c20 from 2-oxa-3,3-trimethylene-non-5-yne-phosphonic acid dimethyl ester) 0.4 g of the title compound as a colorless oil.
IR: 3610, 3400 (leveä), 2968, 2864, 2730, 1725, 1602, 970/cm.IR: 3610, 3400 (broad), 2968, 2864, 2730, 1725, 1602, 970 / cm.
25 Edellä olevan otsikonyhdisteen lähtöainetta val mistetaan seuraavasti: 7 a) 2-f(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)- 4,4-trimetyleeni-non-l-en-6-inyyli7—bisyklo- /3,3,0./oktan-S-ylideeni] -etan-l-oli_ .· 30 Vastaavasti kuten esimerkissä 5c saadaan 3 gssta (IR,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-6-^*(E)-(3R)-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-4,4-trimetyleeni-non-l-en-6-inyyli7-bisyklo^3,3,07oktan-3-onia kromatografisen isomeerien erotuksen jälkeen poolittomampana yhdistee- 35 nä 470 mg 2-£(Z)-(IS,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yyli- ie 77645 oksi) -4,4-trimetyleeni-non-l-en-6-inyyli7-bisyklo/'3,3, dj-oktan-3-ylideeni)-etan-l-olia ja 690 mg otsikonyhdistet-tä värittömänä öljynä.The starting material of the above title compound is prepared as follows: 7 a) 2-f (E) - (1S, 5S, 6R, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4,4-trimethylene-non-1-en -6-ynyl-7-bicyclo [3.3.0] octane-5-ylidene] -ethan-1-ol. Similarly, as in Example 5c, 3 g of (IR, 5S, 6R, 7R) -7- ( tetrahydropyran-2-yloxy) -6 - ^ * (E) - (3R) -3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4,4-trimethylene-non-l-en-6-inyyli7-bicyclo ^ 3.3 After octane-3-one chromatographic separation of the isomers as a more non-polar compound, 470 mg of 2- [(Z) - (1S, 5S, 6R, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yl-77645 oxy) -4; 4-Trimethylene-non-1-en-6-ynyl-7-bicyclo [3.3.3] octan-3-ylidene) -ethan-1-ol and 690 mg of the title compound as a colorless oil.
IR: 3600, 3400 (leveä), 2945, 2862, 1602, 972/cm.IR: 3600, 3400 (broad), 2945, 2862, 1602, 972 / cm.
5 Esimerkki 8 (5E)-la,lb-dihomo-20-metyyli-3-oksa-16,16-trime-tyleeni-18,19,19,19-tetradehydro-6a-karba-pros-taglandiini-^Example 8 (5E) -1a, 1b-Dihomo-20-methyl-3-oxa-16,16-trimethylene-18,19,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin
Vastaavasti kuten esimerkissä 2 saadaan 400 mgrsta esimerkin 7 mukaan valmistettua aldehydia 295 mg (5E)-10 la,lb-dihomo-20-metyyli-3-oksa-16,16-trimetyleeni-18,18,- 19,19-tetradehydro-6a-karba-prostaglandiini-l2~Hf15-diasetaattia. Suojaryhmien lohkaisemisen jälkeen saadaan 220 mg otsikonyhdistettä värittömänä öljynä.Similarly to Example 2, 295 mg of (5E) -101α, 1b-dihomo-20-methyl-3-oxa-16,16-trimethylene-18,18,19,19-tetradehydro-aldehyde prepared from 400 mg of Example 7 are obtained. 6a-carba-prostaglandin I 2 ~ Hf15 diacetate. After cleavage of the protecting groups, 220 mg of the title compound are obtained in the form of a colorless oil.
IR: 3610, 3400 (leveä), 2960, 2864, 1721, 1602, 970/cm.IR: 3610, 3400 (broad), 2960, 2864, 1721, 1602, 970 / cm.
15 Esimerkki 9 (5E)-2-deskarboksi-la,lb-dihomo-16,16-dimetyyli-2-formyyli-3-oksa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karba-prostaglandiini-l2Example 9 (5E) -2-Descarboxy-1α, 1b-dihomo-16,16-dimethyl-2-formyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-12
Vastaavasti kuten esimerkeissä 1 ja 5 saadaan 20 0,5 g:sta 2-{”(E) - (IS, 5S, 6R, 7R)-7-(tetrahydropyran-2- yylioksi) -6-^*(E) - (3R) -4,4-dimetyyli-3- (tetrahydropyran-2-yylioksi) -okt-l-en-6-inyyli/-bisyklo^"3,3 , Q7oktan-3-ylideen:Q -etan-l-olia 0,28 g otsikonyhdistettä värittömänä öljynä.Correspondingly to Examples 1 and 5, 0.5 g of 2 - {”(E) - (1S, 5S, 6R, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -6 - [* (E) - (3R) -4,4-Dimethyl-3- (tetrahydro-pyran-2-yloxy) -oct-1-en-6-ynyl] -bicyclo [3.3.3] octan-3-ylidene: Q-Ethan-1- 0.28 g of the title compound as a colorless oil.
. 25 IR: 3600, 3400 (leveä), 2965, 2732, 1724, 1600, 970/cm.. IR: 3600, 3400 (broad), 2965, 2732, 1724, 1600, 970 / cm.
Esimerkki 10 (5E)-la,lb-dihomo-16,16-dimetyyli-3-oksa-18,18,19,19-tetradehydro-öa-karba-prostaglandiini-IjExample 10 (5E) -1α, 1b-Dihomo-16,16-dimethyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-.alpha.-carba-prostaglandin-Ij
Vastaavasti kuten esimerkissä 2 saadaan 0,27 g:sta 30 esimerkin 9 mukaan valmistettua aldehydia’ 180 mg (5E)- la,lb-dihomo-16,16-dimetyyli-3-oksa-18,18,19,19-tetrade-hydro-öa-karba-prostaglandiini-Ij-Hf15-diasetaattia. Suojaryhmien lohkaisemisen jälkeen saadaan 120 mg otsikonyhdistettä värittömänä öljynä.Similarly to Example 2, 0.27 g of the aldehyde prepared according to Example 9 gives 180 mg of (5E) -1α, 1b-dihomo-16,16-dimethyl-3-oxa-18,18,19,19-tetrade- hydro-oa-carba-prostaglandin-Ij-Hf15 diacetate. After cleavage of the protecting groups, 120 mg of the title compound are obtained in the form of a colorless oil.
IIII
- 35 19 77645 IR: 3600, 3400 (leveä), 2962, 2865, 1720, 1600, 971/cm.- 35 19 77645 IR: 3600, 3400 (broad), 2962, 2865, 1720, 1600, 971 / cm.
Esimerkki 11 (5E)-2-deskarboksi-la,lb-dihomo-2-formyyli-3-oksa-16,16,20-trimetyyli-18,18,19,19-tetradehydro-6a-5 karba-prostaglandiini-^Example 11 (5E) -2-Descarboxy-1α, 1b-dihomo-2-formyl-3-oxa-16,16,20-trimethyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-5 carba-prostaglandin
Vastaavasti kuten esimerkeissä 1 ja 5 saadaan 1,1 g:sta 2-^(E)- (IS,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-6-/"(E) - (3R) -4,4-dimetyyli-3- (tetrahydropyran-2-yylioksi)-non-l-en-6-inyyli7-bisyklo/^,3,O/oktan-3-ylideeni} -etan-10 1-olia 0,6 g otsikonyhdistettä värittömänä öljynä.Correspondingly, as in Examples 1 and 5, 1.1 g of 2 - ((E) - (1S, 5S, 6R, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -6 - [(E) - (3R) ) -4,4-Dimethyl-3- (tetrahydro-pyran-2-yloxy) -non-1-en-6-ynyl-7-bicyclo [3.3.3] octan-3-ylidene} -ethan-10-ol .6 g of the title compound as a colorless oil.
IR: 3610, 3420 (leveä), 2964, 2730, 1725, 1602, 972/cm.IR: 3610, 3420 (broad), 2964, 2730, 1725, 1602, 972 / cm.
Esimerkki 12 (5E)-la,lb-dihomo-3-oksa-16,16,20-trimetyyli-18,18,- 19,19-tetradehydro-6a-karba-prostaglandiini-^ 15 Vastaavasti kuten esimerkissä 2 saadaan 0,4 g:sta esimerkin 11 mukaan valmistettua aldehydia 0,3 g (5E)-la,lb-dihomo-3-oksa-16,16,20-trimetyyli-18,18,19,19-tetra-dehydro-öa-karba-prostaglandiini-^-l 1,15-diasetaattia. Suojaryhmien lohkaisemisen jälkeen saadaan 0,22 g otsi-20 konyhdistettä värittömänä Öljynä.Example 12 (5E) -1α, 1b-Dihomo-3-oxa-16,16,20-trimethyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin Correspondingly to Example 2, 0 is obtained. From 4 g of the aldehyde prepared according to Example 11, 0.3 g of (5E) -1α, 1b-dihomo-3-oxa-16,16,20-trimethyl-18,18,19,19-tetrahydro-α-carba -prostaglandin - 1 - 1,15-diacetate. After cleavage of the protecting groups, 0.22 g of the title compound is obtained in the form of a colorless oil.
IR: 3610, 3400 (leveä), 2964, 2864, 1721, 1600, 972/cm.IR: 3610, 3400 (broad), 2964, 2864, 1721, 1600, 972 / cm.
Esimerkki 13 (5E)-(16RS)-2-deskarboksi-18,19-didehydro-la,lb-dihomo-16,19-dimetyyli-2-formyyli-3-oksa-6a-karba-25 prostaglandiini-IjExample 13 (5E) - (16RS) -2-Descarboxy-18,19-didehydro-1a, 1b-dihomo-16,19-dimethyl-2-formyl-3-oxa-6a-carba-25 prostaglandin-Ij
Vastaavasti kuten esimerkeissä 1 ja 5. saadaan 0,7 g: s ta 2- {"(E) - (IS, 5S, 6R, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yylioksi) -6-^(E) — (3 S,4RS)-4,7-dimetyyli-3-(tetrahydropyran-2-yyli-oksi) -okt-1,6-dienyyli7~bisyklo^3,3, O^oktan-3-ylideeni} -30 etan-l-olia 0,4 g otsikonyhdistettä värittömänä öljynä.Respectively, as in Examples 1 and 5, 0.7 g of 2 - {"(E) - (1S, 5S, 6R, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -6 - [(E) - (3S, 4RS) -4,7-Dimethyl-3- (tetrahydro-pyran-2-yloxy) -oct-1,6-dienyl-7-bicyclo [3.3.3] octan-3-ylidene} -30-ethane -1-ol 0.4 g of the title compound as a colorless oil.
IR: 3600, 3400 (leveä), 2966, 2732, 1725, 1601, 972/cm.IR: 3600, 3400 (broad), 2966, 2732, 1725, 1601, 972 / cm.
20 7764520 77645
Esimerkki 14 (5E)-la,lb-dihomo-16,19-dimetyyli-18,19-didehydro- 3-oksa-6a-karba-prostaglandiini-I2Example 14 (5E) -1a, 1b-Dihomo-16,19-dimethyl-18,19-didehydro-3-oxa-6a-carba-prostaglandin-I2
Vastaavasti kuten esimerkissä 2 saadaan 0,2 g:sta 5 esimerkin 13 mukaan valmistettua aldehydiä 0,14 g (5E)- la,lb-dihomo-16,19-dimetyyli-18,19-didehydro-3-oksa-6a-karba-prostaglandi ini-12~11,15-diasetaattia. Suojaryhmien lohkaisemisen jälkeen saadaan 90 mg otsikonyhdistettä värittömänä öljynä.Correspondingly to Example 2, 0.14 g of (5E) -1,1a-dihomo-16,19-dimethyl-18,19-didehydro-3-oxa-6a-carba prepared from 0.2 g of the aldehyde prepared according to Example 13 are obtained. prostaglandin in-12 ~ 11,15-diacetate. After cleavage of the protecting groups, 90 mg of the title compound are obtained in the form of a colorless oil.
10 IR: 3600, 3410 (leveä), 2960, 2860, 1720, 1601, 972/cm.IR: 3600, 3410 (broad), 2960, 2860, 1720, 1601, 972 / cm.
Esimerkki 15 (5E)-(16RS)-2-deskarboksi-13,14-didehydro-la,lb-dihomo-2-formyyli-16-metyyli-3-oksa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karba-prostaglandiini-I2 15 Vastaavasti kuten esimerkeissä 1 ja 5 saadaan 0,6 g:sta 2-^"(E) - (IS, 5S, 6S, 7R)-7-(tetrahydropyran-2-yyli-oksi) -6-^*(3S, 4RS) -4-metyyli-3- (tetrahydropyran-2-yylioksi)-okta-1,6-diinyyli7~bisyklo^3,3,07oktan-3-ylideeniJ-etan- 1- olia 0,29 g otsikonyhdistettä värittömänä öljynä.Example 15 (5E) - (16RS) -2-Descarboxy-13,14-didehydro-1a, 1b-dihomo-2-formyl-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a- carba-prostaglandin-I2 As in Examples 1 and 5, 0.6 g of 2 - [(E) - (1S, 5S, 6S, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -6 - [* (3S, 4RS) -4-methyl-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -octa-1,6-dinyl] -bicyclo [3.3.07] octan-3-ylidene-ethan-1-ol 0, 29 g of the title compound as a colorless oil.
20 IR: 3610, 3410 (leveä), 2966, 2730, 2225, 1725/cm.IR: 3610, 3410 (broad), 2966, 2730, 2225, 1725 / cm.
Edellä olevan otsikonyhdisteen lähtöainetta voidaan valmistaa seuraavasti: 15 a) 2-{*(E) - (IS, 5S, 6S, 7R)-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi) -6-{K 3 S,4 RS)-4-metyyli-3-(tetrahydropyran-2-yyli-25 oksi) -okta-1,6-diinyyli^-bisyklo^3,3,07oktan-3- ylideenil -etan-l-oli_The starting material of the above title compound can be prepared as follows: a) 2 - {* (E) - (1S, 5S, 6S, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -6- (K 3 S, 4 RS) - 4-Methyl-3- (tetrahydropyran-2-yl-oxy) -octa-1,6-dinyl-4-bicyclo [3.3.07] octan-3-ylidene-ethan-1-ol
Vastaavasti kuten esimerkissä 5c saadaan 1,8 g:sta (IR, 5S, 6S, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yylioksi) -6-^*(3S, 4RS) - 4-metyyli-3-tetrahydropyran-2-yylioksi)-okta-1,6-diinyy-30 li7~bisyklo^3,3,0^oktan-3-onia kromatografisen isomee rien erotuksen jälkeen poolittomampana yhdisteenä 380 mg 2- £(Z)-(IS,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-6-^(3S,4RS)-4-metyyli-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-okta- 1,6-diinyyli^-bisyklo^, 3,O^oktan-3-ylideeni^-etan-l-olia 35Similarly to Example 5c, 1.8 g of (1R, 5S, 6S, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -6 - [(3S, 4RS) -4-methyl-3-tetrahydropyran-2 -yloxy) -octa-1,6-dinyl-30H-bicyclo [3.3.0] octan-3-one after separation of the chromatographic isomers as a more non-polar compound 380 mg of 2 - E (Z) - (1S, 5S, 6S (7R) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -6- (3S, 4RS) -4-methyl-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -octa-1,6-dinyl-4-bicyclo [3 , O, octan-3-ylidene-4-ethan-1-ol 35
IIII
2i 77645 ja 610 mg otsikonyhdistettä öljynä.2i 77645 and 610 mg of the title compound as an oil.
IR: 3600, 3400 (leveä), 2945, 2860, 2225/cm.IR: 3600, 3400 (broad), 2945, 2860, 2225 / cm.
Esimerkki 16 (5E)-(16RS)-13,14-didehydro-la,lb-dihomo-16-me-5 tyyli-3-oksa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karba- prostaglandiini-l2Example 16 (5E) - (16RS) -13,14-Didehydro-1α, 1b-dihomo-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6α-carbaprostaglandin-12
Vastaavasti kuten esimerkissä 2 saadaan 0,4 g:sta esimerkin 15 mukaan valmistettua aldehydia 0,21 g (5E)— (16RS)-13,14-didehydro-la,lb-dihomo-16-metyyli-3-oksa-10 18,18,19,19-tetradehydro-6a-karba-prostaglandiini-l2- 11,15-diasetaattia. Suojaryhmien lohkaisemisen jälkeen saadaan 150 mg otsikonyhdistettä värittömänä öljynä.Similarly to Example 2, 0.41 g of (5E) - (16RS) -13,14-didehydro-1α, 1b-dihomo-16-methyl-3-oxa-1018 is obtained from 0.4 g of the aldehyde prepared according to Example 15. , 18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-12-11,15-diacetate. After cleavage of the protecting groups, 150 mg of the title compound are obtained in the form of a colorless oil.
IR; 3600, 3410 (leveä), 2960, 2864, 2226, 1718/cm.IR; 3600, 3410 (broad), 2960, 2864, 2226, 1718 / cm.
Esimerkki 17 15 (5E)-(16RS)-2-deskarboksi-13,14-didehydro-la,lb- dihomo-16,20-dimetyyli-2-formyyli-3-oksa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karba-prostaglandiini-I2Example 17 (5E) - (16RS) -2-Descarboxy-13,14-didehydro-1α, 1b-dihomo-16,20-dimethyl-2-formyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro -6a-carba-prostaglandin-I2
Vastaavasti kuten esimerkeissä 1 ja 5 saadaan 0,8 g:sta 2- Γ(Ε)-(IS,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-20 6-^'(3S,4RS)-4-metyyli-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-nona- l,6-diinyyli/-bisyklo^3,3,07oktan-3-ylideeni) -etan-l-olia 0,42 g otsikonyhdistettä värittömänä öljynä.Respectively, as in Examples 1 and 5, 0.8 g of 2 - Γ (Ε) - (1S, 5S, 6S, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -20 6 - (4S, 4RS) is obtained. 4-Methyl-3- (tetrahydro-pyran-2-yloxy) -nona-1,6-dinyl-bicyclo [3.3.07 octan-3-ylidene] -ethan-1-ol 0.42 g of the title compound as a colorless oil.
IR: 3600, 3400 (leveä), 2965, 2732, 2227, 1724/cm.IR: 3600, 3400 (broad), 2965, 2732, 2227, 1724 / cm.
Edellä olevan otsikonyhdisteen lähtöainetta val-25 mistetaan seuraavasti: 17 a) 2-^1e)-(IS,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-6n(?3S, 4RS) -4-metyyli-3- (tetrahydropyran-2-yylioksi) -nona-1,6-diinyyli/-bisyklo^3,3,07oktan-3-ylideeni3 - etan-l-olia_ 30 Vastaavasti kuten esimerkissä 5c saadaan 2,1 g:sta (lR,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-6-^'(3S,4RS)- 4-metyyli-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-nona-1,6-dii-nyyli7-bisyklo^5,3,0[7oktan-3-onia kromatografisen isomeerien erotuksen jälkeen poolittomampana yhdisteenä : 35 450 mg 2-^(Z)-(IS,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yyli- 22 7 7 6 4 5 oksi)-6-^(3S,4RS)-4-metyyli-3-(tetrahydropyran-2-yyli-oksi) -nona-1,6-diinyyli7-bisyklo^3,3,0^oktan-3-ylideeni} -etan-l-olia ja 740 mg otsikonyhdistettä värittömänä öljynä. IR: 3600, 3420 (leveä), 2947, 2862, 2223/cm.The starting material of the above title compound is prepared as follows: 17 a) 2- (1e) - (1S, 5S, 6S, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -6n (? 3S, 4RS) -4-methyl -3- (Tetrahydropyran-2-yloxy) -nona-1,6-dinyl] -bicyclo [3.3.07] octan-3-ylidene-3-ethan-1-ol Similarly to Example 5c, 2.1 g ( 1R, 5S, 6S, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -6 '- (3S, 4RS) -4-methyl-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -nona-1,6-di -nyl-7-bicyclo [5.3.0 [7-octan-3-one after chromatographic isomer separation as a more non-polar compound: 35,450 mg of 2- (Z) - (1S, 5S, 6S, 7R) -7- (tetrahydropyran-2- yl-22 7 7 6 4 5 oxy) -6- (3S, 4RS) -4-methyl-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -nona-1,6-dinyl-7-bicyclo [3.3.3], O-octan-3-ylidene} -ethan-1-ol and 740 mg of the title compound as a colorless oil. IR: 3600, 3420 (broad), 2947, 2862, 2223 / cm.
5 Esimerkki 18 (5E)-(16RS)-13,14-didehydro-la,lb-dihomo-16,20-dimetyyli-3-oksa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-kar ba-prostaglandiini-I2Example 18 (5E) - (16RS) -13,14-Didehydro-1α, 1b-dihomo-16,20-dimethyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6α-carbabostaglandin I2
Vastaavasti kuten esimerkissä 2 saadaan 620 mg:sta 10 esimerkin 17 mukaan valmistettua aldehydia 340 mg (5E)- (16RS)-13,14-didehydro-la,lb-dihomo-16,20-dimetyyli-3-oksa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karba-prostaglandiini-I2~ 11,15-diasetaattia. Suojaryhmien lohkaisemisen jälkeen saadaan 260 mg otsikonyhdistettä värittömänä öljynä.Similarly to Example 2, 340 mg of (5E) - (16RS) -13,14-didehydro-1α, 1b-dihomo-16,20-dimethyl-3-oxa-18,18 are obtained from 620 mg of the aldehyde prepared according to Example 17. , 19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-12-11,15-diacetate. After cleavage of the protecting groups, 260 mg of the title compound are obtained in the form of a colorless oil.
15 IR: 3610, 3400 (leveä), 2962, 2865, 2225, 1720/cm.IR: 3610, 3400 (broad), 2962, 2865, 2225, 1720 / cm.
Esimerkki 19 (5E)-2-deskarboksi-13,14-didehydro-la,lb-dihomo-2-formyyli-20-metyyli-3-oksa-18,18,19,19-tetradehydro- 16,16-trimetyleeni-6a-karba-prostaglandiinil2 20 Vastaavasti kuten esimerkeissä 1 ja 5 saadaan 0,41 g:sta 2-^(E)-(1S,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-6-^(3S) - (tetrahydropyran-2-yylioksi) -4,4-trimetyleeni-nona-1,6-diinyyli^-bisyklo/3,3,0^7oktan-3-ylideeni^-etan-l-olia 0,18 g otsikonyhdistettä värittömänä öljynä.Example 19 (5E) -2-Descarboxy-13,14-didehydro-1a, 1b-dihomo-2-formyl-20-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-16,16-trimethylene- 6a-Carbo-prostaglandin2 2 As in Examples 1 and 5, 0.41 g of 2- (E) - (1S, 5S, 6S, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -6 - ( 3S) - (Tetrahydro-pyran-2-yloxy) -4,4-trimethylene-nona-1,6-dinyl-4-bicyclo [3.3.0] octan-3-ylidene-4-ethan-1-ol 0.18 g the title compound as a colorless oil.
: 25 IR: 3600, 3400 (leveä), 2965, 2732, 227, 1724/cm.: 25 IR: 3600, 3400 (broad), 2965, 2732, 227, 1724 / cm.
Edellä olevan otsikonyhdisteen lähtöainetta valmistetaan seuraavasti: 19 a) 2-^Te)-(IS,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-6-£l3S)-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-4,4-tri-30 metyleeni-nona-l,6-diinyyli<7-bisyklo^’3,3,07-oktan- 3-ylideenl} -etan-l-oli_ - - Vastaavasti kuten esimerkissä 5c saadaan 3,1 g:sta (lR,5S,6S,7R)-7 - (tetrahydropyran-2-yylioksi) -6-^”( 3S) -3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-4,4-trimetyleeni-nona-l,6-35 diinyyli^-bisyklo^iS^^oktan-S-onia kromatografisen iso- 23 77645 meerien erotuksen jälkeen poolittoraampana yhdisteenä 890 mg 2- f(Z)-(IS,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yyli-oksi) -6-^"(3RS) -3-(tetrahydropyran-2-yylioksi) -4,4-trime-tyleeni-nona-l, 6-diinyyli7-bisyklo^3,3,O^okta-3-ylideeni) -5 etan-l-olia ja 1,3 g otsikonyhdistettä öljynä.The starting material of the above title compound is prepared as follows: 19 a) 2- (Te) - (1S, 5S, 6S, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -6- (13S) -3- (tetrahydropyran-2-yloxy) ) -4,4-tri-30-methylene-nona-1,6-dinyl <7-bicyclo [3.3.37] octan-3-ylidene} -ethan-1-ol - - Correspondingly to Example 5c, 3 From 1 g of (1R, 5S, 6S, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -6 - [(3S) -3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4,4-trimethylene-nona -1,6-35 dinyl-4-bicyclo [bis] -4-octan-5-one after chromatographic separation of isomers 23,77645 as a polar compound 890 mg of 2 - [(Z) - (1S, 5S, 6S, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -6 - [(3RS) -3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4,4-trimethylene-nona-1,6-dinyl] -bicyclo [3.3.3], O (octa-3-ylidene) -5-ethan-1-ol and 1.3 g of the title compound as an oil.
IR: 3610, 3420 (leveä), 2945, 2862, 2226/cm:IR: 3610, 3420 (broad), 2945, 2862, 2226 / cm:
Esimerkki 20 (5E)-13,14-didehydro-la,lb-dihomo-20-metyyli-3-oksa- 18,18,19,19-tetradehydro-16,16-trimetyleeni-6a-10 karba-prostaglandiini-^Example 20 (5E) -13,14-Didehydro-1α, 1b-dihomo-20-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-16,16-trimethylene-6a-10 carba-prostaglandin
Vastaavasti kuten esimerkissä 2 saadaan 0,42 g:sta esimerkin 19 mukaan valmistettua aldehydia 0,32 g (5E)- 13,14-didehydro-la,lb-dihomo-20-metyyli-3-oksa-18,18,19,19-tetradehydro-16,16-trimetyleeni-6a-karba-prostaglandii-15 ni-^-H,15-diasetaattia. Suojaryhmien lohkaisemisen jäl keen saadaan 210 mg otsikonyhdistettä värittömänä öljynä. IR: 3600, 3400 (leveä), 2963, 2865, 2225, 1720/cm.Correspondingly to Example 2, 0.32 g of the aldehyde prepared according to Example 19 gives 0.32 g of (5E) -13,14-didehydro-1α, 1b-dihomo-20-methyl-3-oxa-18,18,19, 19-tetradehydro-16,16-trimethylene-6a-carba-prostaglandin-15-yl-1H-15-diacetate. After cleavage of the protecting groups, 210 mg of the title compound are obtained in the form of a colorless oil. IR: 3600, 3400 (broad), 2963, 2865, 2225, 1720 / cm.
Esimerkki 21 (5E)-2-deskarboksi-13,14-didehydro-la,lb-dihomo-20 16,16-dimetyyli-2-formyyli-3-oksa-18,18,19,19- tetradehydro-6a-karba-prostaglandiini-l2Example 21 (5E) -2-Descarboxy-13,14-didehydro-1a, 1b-dihomo-20,16,16-dimethyl-2-formyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba -prostaglandiini-l2
Vastaavasti kuten esimerkeissä 1 ja 5 saadaan 0,9 g:sta 2-(lE)-(lS,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-6-^(3S)-4,4-dimetyyli-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-25 okta-1,6-diinyyli7-bisyklo^3,3,0^7okta-3-ylideeni^-etan- l-olia 0,47 g otsikonyhdistettä värittömänä öljynä.As in Examples 1 and 5, 0.9 g of 2- (1E) - (1S, 5S, 6S, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -6- (3S) -4,4- Dimethyl-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -25-octa-1,6-dinyl-7-bicyclo [3.3.0] octa-3-ylidene-4-ethan-1-ol 0.47 g of the title compound as a colorless oil.
IR: 3600, 3410 (leveä), 2966, 2730, 2225, 1725/cm.IR: 3600, 3410 (broad), 2966, 2730, 2225, 1725 / cm.
Edellä olevan otsikonyhdisteen lähtöainetta valmistetaan seuraavasti: - 30 21 a) 2-("(E) - (IS, 5S, 6S, 7R)-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)- 6-^(3S)-4,4-dimetyyli-3-(tetrahydropyran-2-yyliok-si)-okta-1,6-diinyyli7-bisyklo/3,3,07oktan-3- ylideenil-etan-l-oli__The starting material of the above title compound is prepared as follows: 2 - ("(E) - (1S, 5S, 6S, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -6- (3S) -4.4 -Dimethyl-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -octa-1,6-dinyl-7-bicyclo [3.3.07] octan-3-ylidene-ethan-1-ol__
Vastaavasti kuten esimerkissä 5c saadaan 2,5 g:sta 35 (lR,5S,6S,7R)-7 - (tetrahydropyran-2-yyl ioksi) -6-7"(3S)-4,4- 24 77645 dimetyyli-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-okta-1, 6-diinyy-li^-bisyklo^S,3,07oktan-3-onia kromatografisen isomeerien erotuksen jälkeen poolittomampana yhdisteenä 625 mg 2-f(Z)-(lS,5S,6S, 7R)-7 - (tetrahydropyran-2-yylioksi) -6-5 ^(3S)-4,4-dimetyyli-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-okta- I, 6-diinyyli7~bisyklo^3,3,07oktan-3-ylideeni}-etan-l-olia ja 1,1 g otsikonyhdistettä öljynä.Correspondingly to Example 5c, 2.5 g of 35 (1R, 5S, 6S, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -6-7 "(3S) -4,4-24,77645 dimethyl-3 - (tetrahydropyran-2-yloxy) -octa-1,6-dimethyl-4-bicyclo [S, 3,07-octan-3-one after chromatographic isomer separation as a more non-polar compound 625 mg of 2-f (Z) - (1S, 5S , 6S, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -6-5- (3S) -4,4-dimethyl-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -octa-1,6-dinyl] -bicyclo 3,3,07-octan-3-ylidene} -ethan-1-ol and 1.1 g of the title compound as an oil.
IR: 3600, 3400 (leveä), 2946, 2865, 2225/cm.IR: 3600, 3400 (broad), 2946, 2865, 2225 / cm.
Esimerkki 22 10 (5E)-13,14-didehydro-la,lb-dihomo-16,16-dimetyy- li-3-oksa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karba-prostaglandiini-12Example 22 10 (5E) -13,14-Didehydro-1a, 1b-dihomo-16,16-dimethyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-12
Vastaavasti kuten esimerkissä 2 saadaan 0,31 g:sta esimerkin 21 mukaan valmistettua aldehydiä 0,21 g (5E)-15 13,14-didehydro-la,lb-dihomo-16,16-dimetyyli-3-oksa- 18,18,19,19-tetradehydro-6a-karba-prostaglandiini-l2~ II, 15-diasetaattia. Suojaryhmien lohkaisemisen jälkeen saadaan 0,14 g otsikonyhdistettä värittömänä öljynä.Similarly to Example 2, 0.21 g of (5E) -15,13,14-didehydro-1α, 1b-dihomo-16,16-dimethyl-3-oxa-18,18 is obtained from 0.31 g of the aldehyde prepared according to Example 21. , 19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-12-II, 15-diacetate. After cleavage of the protecting groups, 0.14 g of the title compound is obtained in the form of a colorless oil.
IR: 3600, 3410 (leveä), 2964, 2865, 2225, 1720/cm.IR: 3600, 3410 (broad), 2964, 2865, 2225, 1720 / cm.
20 Esimerkki 23 (5E)-2-deskarboksi-13,14-didehydro-la,lb-dihomo-2-formyyli-3-oksa-18,18,19,19-tetradehydro-16,16,-20-trimetyyli-6a-karba-prostaglandiini-l2Example 23 (5E) -2-Descarboxy-13,14-didehydro-1a, 1b-dihomo-2-formyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-16,16,20-trimethyl- 6a-carba-prostaglandin I 2
Vastaavasti kuten esimerkeissä 1 ja 5 saadaan 0,8 25 g:sta 2-C(E)-(lS,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yyli- oksi)-6-^(3S)-4,4-dimetyyli-3-(tetrahydropyran-2-yyli-oksi)-nona-1,6-diinyyli7-bisyklo^3,3,07oktan-3-ylideenj} -etan-l-olia 0,31 g otsikonyhdistettä värittömänä öljynä.As in Examples 1 and 5, 0.8 to 25 g of 2-C (E) - (1S, 5S, 6S, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -6- (3S) - 4,4-Dimethyl-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -nona-1,6-dinyl-7-bicyclo [3.3.07] octan-3-ylidene} -ethan-1-ol 0.31 g of the title compound as a colorless substance. as an oil.
IR: 3610, 3420 (leveä), 2965, 2730, 2226, 1724/cm.IR: 3610, 3420 (broad), 2965, 2730, 2226, 1724 / cm.
30 Edellä olevan otsikonyhdisteen lähtöainetta valmis tetaan seuraavasti: \30 The starting material of the above title compound is prepared as follows:
IIII
25 7764 5 23 a) 2-{"(E) - (1S,5S, 6S, 7R)-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-6-^(3S)-4, 4-dimetyyli-3-(tetrahydropyran-2-yyIloksi ) -nona-1,6-diinyyli/-bisyklo£3,3, O/oktan-3- ylideenil -etan-l-oli__ 5 Vastaavasti kuten esimerkissä 5c saadaan 1,3 g:sta (1R, 5S, 6S, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yylioksi) -6-£*(3S) - 4,4-dimetyyli-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-nona-1,6-diinyyli/-bisyklo^3,3fO/oktan-S-onia kromatografisen isomeerien erotuksen jälkeen poolittomampana yhdistee-10 nä 300 mg 2-{(Z)-(lS,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yyli- oksi)-6-^(3S)-4,4-dimetyyli-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-nona-1,6-diinyyli/-bisyklo^3,3,0/oktan-3-y1ideen^ -etan-1-olia ja 430 mg otsikonyhdistettä öljynä.25 7764 5 23 a) 2 - {"(E) - (1S, 5S, 6S, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -6- (3S) -4,4-dimethyl-3- ( tetrahydropyran-2-yloxy) -nona-1,6-dinyl] -bicyclo [3.3.3.0 octan-3-ylidenyl] -ethan-1-ol. Correspondingly to Example 5c, 1.3 g (1R, 5S, 6S, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -6- [* (3S) -4,4-dimethyl-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -nona-1,6-dinyl] - bicyclo [3.3.3] octan-S-one after chromatographic separation of the isomers as a more non-polar compound 300 mg of 2 - {(Z) - (1S, 5S, 6S, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -6- [3 (3S) -4,4-dimethyl-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -nona-1,6-dinyl] -bicyclo [3.3.0] octan-3-ylidene 1-ol and 430 mg of the title compound as an oil.
IR: 3610, 3400 (leveä), 2945, 2865, 2225/cm.IR: 3610, 3400 (broad), 2945, 2865, 2225 / cm.
15 Esimerkki 24 (5E)-13,14-didehydro-la,lb-dihomo-3-oksa-18,18,19,19-tetradehydro-16,16,20-trimetyyli-6a-karba-prosta-glandiini-l2Example 24 (5E) -13,14-Didehydro-1α, 1b-dihomo-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-16,16,20-trimethyl-6a-carba-Prostaglandin-12
Vastaavasti kuten esimerkissä 2 saadaan 0,16 g:sta 20 esimerkin 23 mukaan valmistettua aldehydiä 0,1 g (5E)— 13.14- didehydro-la,lb-dihomo-3-oksa-18,18,19,19-tetrade-hydro-16,16,20-trimetyyli-6a-karba-prostaglandiini-l2- 11.15- diasetaattia.Similarly to Example 2, 0.16 g of the aldehyde prepared according to Example 23 gives 0.1 g of (5E) -13,14-didehydro-1α, 1b-dihomo-3-oxa-18,18,19,19-tetrade-hydro -16,16,20-trimethyl-6a-carba-prostaglandin-12-11.15-diacetate.
Suojaryhmien lohkaiseminen jälkeen saadaan 60 mg 25 otsikonyhdistettä värittömänä öljynä.After cleavage of the protecting groups, 60 mg of the title compound are obtained in the form of a colorless oil.
IR: 3600, 3400 (leveä), 2965, 2864, 2224, 1718/cm.IR: 3600, 3400 (broad), 2965, 2864, 2224, 1718 / cm.
Esimerkki 25 (5 Z)-(16RS)-2-deskarboksi-la,lb-dihomo-5-fluori-2-formyyli-16-metyyli-3-oksa-18,18,19,19-tetrade-30 hydro-6a-karba-prostaglandiini-I2Example 25 (5Z) - (16RS) -2-Descarboxy-1α, 1b-dihomo-5-fluoro-2-formyl-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetrade-30-hydrogen 6a-carba-prostaglandin-I2
Liuokseen, jossa on 420 mg 2- (\z) - (IS, 5S, 6R, 7R) -7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-6-^(E)-(3S, 4RS) ^-metyyli-S-ftetrahydropyran^-yylioksi) -okt-l-en-6-inyyli/-bisyklo-,3, O^oktan-3-ylideeni) -2-f luori-etan-l-olia 8 ml:ssa 35 tetrahydrofuraania lisätään 0°C:ssa 42 mg 55 %:ista nat- 26 7 7 6 4 5 riumhydridisuspensiota mineraaliöljyssä ja sekoitetaan 30 min ajan 24°C:ssa argon-atmosfäärissä. Lopuksi tiputetaan liuos, jossa on 630 mg 2-(3-bromipropyyli)-1,3-di-oksolaania 8 ml:ssa tetrahydrofuraania, ja keitetään 20 tun-5 nin ajan paluujäähdyttäen argon-atmosfäärissä. Laimenne taan eetterillä, pestään vedellä neutraaliksi, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa.To a solution of 420 mg of 2- (2S) - (1S, 5S, 6R, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -6 - [(E) - (3S, 4RS)] -methyl-S (tetrahydropyran-4-yloxy) -oct-1-en-6-ynyl] -bicyclo- (3,5-octan-3-ylidene) -2-fluoro-ethan-1-ol in 8 ml of 35 tetrahydrofuran is added. At 42 ° C, 42 mg of a 55% suspension of sodium hydride in mineral oil are stirred for 30 minutes at 24 ° C under an argon atmosphere. Finally, a solution of 630 mg of 2- (3-bromopropyl) -1,3-dioxolane in 8 ml of tetrahydrofuran is added dropwise and the mixture is refluxed for 20 hours under an argon atmosphere. Dilute with ether, wash neutral with water, dry over magnesium sulfate and evaporate in vacuo.
Sen jälkeen kun jäännös on kromatografoitu silikagee-lillä saadaan käyttäen heksaani/eetteriä (3+2) 340 mg 10 oksa-yhdistettä, jota sekoitetaan 30 ml:n kanssa seosta, joka koostuu etikkahappo/vesi/tetrahydrofuraanista (65+35+10) 16 tunnin ajan 24°C:ssa. Lopuksi haihdutetaan vakuumissa ja jäännös kromatografoidaan silika-geelillä. Etikkaesteri/heksaania (4+1) käyttäen saadaan 15 280 mg otsikonyhdistettä värittömänä öljynä.After chromatography of the residue on silica gel using hexane / ether (3 + 2), 340 mg of 10 oxa compound are mixed with 30 ml of a mixture of acetic acid / water / tetrahydrofuran (65 + 35 + 10) 16 for one hour at 24 ° C. Finally, evaporate in vacuo and chromatograph the residue on silica gel. Using ethyl acetate / hexane (4 + 1), 15,280 mg of the title compound are obtained in the form of a colorless oil.
IR: 3600, 3420 (leveä) 2960, 2930, 2870, 2730, 1730, 1603, 970/cm.IR: 3600, 3420 (broad) 2960, 2930, 2870, 2730, 1730, 1603, 970 / cm.
Esimerkki 26 (5Z)-(16RS)-la,lb-dihomo-5-fluori-16-metyyli-3-20 oksa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karba-prosta- glandiini-I2Example 26 (5Z) - (16RS) -1a, 1b-Dihomo-5-fluoro-16-methyl-3-20 oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2
Vastaavasti kuten esimerkissä 2 saadaan 205 mg:sta esimerkin 25 mukaan valmistettua aldehydiä 110 mg (5Z) — (16RS)-la,lb-dihomo-5-fluori-16-metyyli-3-oksa-18,18,19,19-25 tetradehydro-6a-karba-prostaglandiini-I2-ll,15-diase- taattia.Similarly to Example 2, from 205 mg of the aldehyde prepared according to Example 25, 110 mg of (5Z) - (16RS) -1α, 1b-dihomo-5-fluoro-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19- 25 tetradehydro-6a-carba-prostaglandin I-11,15-diacetate.
Suojaryhmien lohkaisemisen jälkeen saadaan 78 mg otsikonyhdistettä värittömänä öljynä.After cleavage of the protecting groups, 78 mg of the title compound are obtained in the form of a colorless oil.
Esimerkki 27 30 (5Z)-(16RS)-2-deskarboksi-la,lb-dihomo-16,20- dimetyyli-5-fluori-2-formyyli-3-oksa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karba-prostaglandiini-I2Example 27 (5Z) - (16RS) -2-Descarboxy-1a, 1b-dihomo-16,20-dimethyl-5-fluoro-2-formyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a -carbamic prostaglandin I2
Vastaavasti kuten esimerkissä 25 saadaan 610 mg:sta 2-{(E)-(IS,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-6-35 ^~(3S, 4RS) -4-metyyli-3- (tetrahydropyran-2-yylioksi) -non-1-Similarly, as in Example 25, 610 mg of 2 - {(E) - (1S, 5S, 6R, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -6-35- (3S, 4RS) -4-methyl is obtained. -3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -non-1-
IIII
27 77645 en-6-inyyli/-bisyklo^3,3,07oktan-3-ylideen£} -2-fluori-etan-l-olia 370 mg otsikonyhdistettä värittömänä öljynä.27,77645 en-6-ynyl / bicyclo [3.3.07] octan-3-ylidene} -2-fluoroethan-1-ol 370 mg of the title compound as a colorless oil.
IR: 3610, 3400 (leveä), 2963, 2930, 2868, 2731, 1630, 1602, 971/cm.IR: 3610, 3400 (broad), 2963, 2930, 2868, 2731, 1630, 1602, 971 / cm.
5 Esimerkki 28 (5 Z) — (16RS)-la,lb-dihomo-16,20-dimetyyli-5-fluori- 3-oksa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karba-prosta-glandiini-IjExample 28 (5Z) - (16RS) -1a, 1b-Dihomo-16,20-dimethyl-5-fluoro-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-Prostaglandin ij
Vastaavasti kuten esimerkissä 2 saadaan 230 mg:sta 10 esimerkin 27 mukaan valmistettua aldehydia 125 mg (5Z)- (16RS)-la,lb-dihomo-16,20-dimetyyli-5-fluori-3-oksa- 18,18,19,19-tetradehydro-6a-karba-prostaglandiini-l2~ 11,15-diasetaattia. Suojaryhmien lohkaisemisen jälkeen saadaan 85 mg otsikonyhdistettä värittömänä öljynä.Correspondingly to Example 2, 125 mg of (5Z) - (16RS) -1α, 1b-dihomo-16,20-dimethyl-5-fluoro-3-oxa-18,18,19 are obtained from 230 mg of the aldehyde prepared according to Example 27. , 19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-12-1,15-diacetate. After cleavage of the protecting groups, 85 mg of the title compound are obtained in the form of a colorless oil.
15 IR: 3600, 3410 (leveä), 2965, 2930, 2870, 1720, 1602, 970/cm.IR: 3600, 3410 (broad), 2965, 2930, 2870, 1720, 1602, 970 / cm.
Esimerkki 29 (5 Z)-2-deskarboksi-la,lb-dihomo-5-fluori-2-formyyli-20-metyyli-3-oksa-18,18,19,19-tetra-20 dehydro-16,16-trimetyleeni-6a-karba-prostaglan- diini-12Example 29 (5Z) -2-Descarboxy-1a, 1b-dihomo-5-fluoro-2-formyl-20-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetra-20-dehydro-16,16- trimethylene-6a-carba-prostaglandin-12
Vastaavasti kuten esimerkissä 25 saadaan 390 mg:sta 2-^(Z)-(IS,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-6-{(E)-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-4,4-trimetyleeni-non- 25 l-en-6-inyyli7-bisyklo^3,3,0^oktan-3-ylideen9 -2-fluori- etan-l-olia 165 mg otsikonyhdistettä värittömänä öljynä.Similarly, as in Example 25, 390 mg of 2- (Z) - (1S, 5S, 6R, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -6 - {(E) -3- (tetrahydropyran-2- yloxy) -4,4-trimethylene-non-25'-en-6-ynyl-7-bicyclo [3.3.0] octan-3-ylidene-2-fluoroethan-1-ol 165 mg of the title compound as a colorless oil.
IR: 3600, 3410 (leveä), 2965, 2931, 2870, 2730, 1630, 1601, 970/cm.IR: 3600, 3410 (broad), 2965, 2931, 2870, 2730, 1630, 1601, 970 / cm.
Esimerkki 30 30 (5Z)-la,lb-dihomo-5-fluori-20-metyyli-3-oksa- 18,18,19,19-tetradehydro-16,16-trimetyleeni-6a-karba-prostaglandiini-l2Example 30 (5Z) -1a, 1b-Dihomo-5-fluoro-20-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-16,16-trimethylene-6a-carba-prostaglandin-12
Vastaavasti kuten esimerkissä 2 saadaan 190 mg:sta 35 esimerkin 29 mukaan valmistettua aldehydia 105 mg (5Z) — 28 77645 la,lb-dihomo-5-fluori-20-metyyli-3-oksa-18,18,19,19-tetra-dehydro-16,16-trimetyleeni-6a-karba-prostaglandiini-l2- 11,15-diasetaattia. Suojaryhmien lohkaisemisen jälkeen saadaan 70 mg otsikonyhdistettä värittömänä öljynä.Correspondingly to Example 2, 105 mg of (5Z) -28,77645 1α, 1b-dihomo-5-fluoro-20-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetra are obtained from 190 mg of the aldehyde prepared according to Example 29. -dehydro-16,16-trimethylene-6a-carba-prostaglandin-12-11,15-diacetate. After cleavage of the protecting groups, 70 mg of the title compound are obtained in the form of a colorless oil.
5 IR: 3600, 3400 (leveä), 2965, 2930, 2870, 1718, 1602, 970/cm.Δ IR: 3600, 3400 (broad), 2965, 2930, 2870, 1718, 1602, 970 / cm.
Esimerkki 31 (5 Z)-2-deskarboksi-la,lb-dihomo-16,16-dimetyyli-5-fluori-2-formyyli-3-oksa-18,18,19,19-tetradehydro-10 öa-karba-prostaglandiini-^Example 31 (5Z) -2-Descarboxy-1α, 1b-dihomo-16,16-dimethyl-5-fluoro-2-formyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-10α-carboxylate. prostaglandin ^
Vastaavasti kuten esimerkissä 25 saadaan 0,6 g:sta 2-{Tz)-(lS,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-6-^"(E) - (3R) -4,4-dimetyyli-3- (tetrahydropyran-2-yylioksi) -okt-l-en-6-inyyli^-bisyklo^3,3,07oktan-3-ylideeni}-15 2-fluori-etan-l-olia 0,27 g otsikonyhdistettä värittö mänä öljynä.Similarly, as in Example 25, 0.6 g of 2- (Tz) - (1S, 5S, 6R, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -6 - [(E) - (3R) -4 , 4-Dimethyl-3- (tetrahydro-pyran-2-yloxy) -oct-1-en-6-ynyl-4-cyclo [3.3.07] octan-3-ylidene} -15 2-fluoro-ethan-1-ol .27 g of the title compound as a colorless oil.
IR: 3610, 3420 (leveä), 2966, 2930, 2868, 2732, 1730, 1602, 971/cm.IR: 3610, 3420 (broad), 2966, 2930, 2868, 2732, 1730, 1602, 971 / cm.
Esimerkki 32 20 (5Z)-la,lb-dihomo-16,16-dimetyyli-5-fluori-3-oksa- 18,18,19,19-tetradehydro-6a-karba-prostaglandiini-l2Example 32 20 (5Z) -1a, 1b-Dihomo-16,16-dimethyl-5-fluoro-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-12
Vastaavasti kuten esimerkissä 2 saadaan 220 mgrsta esimerkin 31 mukaan valmistettua aldehydia 120 mg (5Z)-la,lb-dihomo-16,16-dimetyyli-5-fluori-3-oksa-18,18,19,19-25 tetradehydro-6a-karba-porstaglandiini-I2“ll,15-diase- taattia.Similarly to Example 2, 220 mg of the aldehyde prepared according to Example 31 are obtained in the form of 120 mg of (5Z) -1α, 1b-dihomo-16,16-dimethyl-5-fluoro-3-oxa-18,18,19,19-25 tetradehydro-6a -carba-porstaglandin I2,11,15-diacetate.
Suojaryhmien lohkaisemisen jälkeen saadaan 92 mg otsikonyhdistettä värittömänä öljynä.After cleavage of the protecting groups, 92 mg of the title compound are obtained in the form of a colorless oil.
IR: 3600, 3410 (leveä), 2964, 2931, 2870, 1720, 1601, 30 971/cm.IR: 3600, 3410 (broad), 2964, 2931, 2870, 1720, 1601, 30 971 / cm.
29 7764529 77645
Esimerkki 33 (5 Z)-2-deskarboksi-la,lb-dihomo-5-fluori-2-for-myyli-3-oksa-18,18,19,19-tetradehydro-16,16,20-trimetyyli-6a-karba-prostaglandiini-I2 5 Vastaavasti kuten esimerkissä 25 saadaan 0,7 g:sta 2- ^(Z) - (IS, 5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-6-^*(E) - (3R) -4,4-dimetyyli-3- (tetrahydropyran-2-yylioksi) -non-l-en-ö-inyyli^-bisyklo^, 3,0/oktan-3-ylideenf| -2-fluori-etan-l-olia 0,38 g otsikonyhdistettä värittömänä 10 öljynä.Example 33 (5Z) -2-Descarboxy-1α, 1b-dihomo-5-fluoro-2-formyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-16,16,20-trimethyl-6a -carba-prostaglandin-I2 5 As in Example 25, 0.7 g of 2- [(Z) - (1S, 5S, 6R, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -6- (*) E) - (3R) -4,4-Dimethyl-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -non-1-en-6-ynyl-4-bicyclo [3.0] octan-3-ylidene -2-Fluoro-ethan-1-ol 0.38 g of the title compound as a colorless oil.
IR: 3610, 3400 (leveä), 2965, 2930, 2870, 2730, 1730, 1601, 970/cra.IR: 3610, 3400 (broad), 2965, 2930, 2870, 2730, 1730, 1601, 970 / cra.
Esimerkki 34 (5Z)-la,lb-dihomo-5-fluori-3-oksa-18,18,19,19-tet-15 radehydro-16,16,20-trimetyyli-6a-karba-prosta glandiini-^Example 34 (5Z) -1a, 1b-Dihomo-5-fluoro-3-oxa-18,18,19,19-tetra-radehydro-16,16,20-trimethyl-6a-carba-Prosta glandin
Vastaavasti kuten esimerkissä 2 saadaan 0,3 g:sta esimerkin 33 mukaan valmistettua aldehydiä 0,16 g (5Z)-la,lb-dihomo-5-fluori-3-oksa-18,18,19,19-tetradehydo-20 16,16,20-trimetyyli-6a-karba-prostaglandiini-I2-ll,15- diasetaattia. Suojaryhmien lohkaisemisen jälkeen saadaan 0,12 g otsikonyhdistettä värittömänä öljynä.Similarly to Example 2, 0.36 g of (5Z) -1α, 1b-dihomo-5-fluoro-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydo-20 , 16,20-trimethyl-6a-carba-prostaglandin-12,11-diacetate. After cleavage of the protecting groups, 0.12 g of the title compound is obtained in the form of a colorless oil.
IR: 3610, 3400 (leveä), 2965, 2868, 1720, 1602, 971/cm.IR: 3610, 3400 (broad), 2965, 2868, 1720, 1602, 971 / cm.
Esimerkki 35 25 (5Z)-(16RS)-2-deskarboksi-13,14-didehydro-la,lb- dihomo-5-fluori-2-formyyli-16-metyyli-3-oksa- 18,18,19,19-tetradehydro-6a-karba-prostaglandiini-I2Example 35 (5Z) - (16RS) -2-Descarboxy-13,14-didehydro-1,1b-dihomo-5-fluoro-2-formyl-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19 -tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2
Vastaavasti kuten esimerkissä 25 saadaan 0,41 g:sta 2- f(Z)-(IS,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-6-30 ^"(3S, 4RS)-4-metyyli-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-okta- 1,6-diinyyli7-bisyklo^3,3iO^oktan-S-ylideeni)-5-fluori-etan-l-olia 0,2 g otsikonyhdistettä värittömänä öljynä.Correspondingly, as in Example 25, 0.41 g of 2 - [(Z) - (1S, 5S, 6S, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -6-30? - (3S, 4RS) -4 -Methyl-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -octa-1,6-dinyl-7-bicyclo [3.3.3] octan-5-ylidene) -5-fluoro-ethan-1-ol 0.2 g of the title compound as a colorless oil .
IR: 3600, 3410 (leveä), 2966, 2731, 224, 1727/cm.IR: 3600, 3410 (broad), 2966, 2731, 224, 1727 / cm.
30 7 7 6 4 530 7 7 6 4 5
Esimerkki 36 {5Z) -(16RS)-13,14-didehydro-la,lb-dihomo-5-fluori-16-metyyli-3-oksa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karba-prostaglandiini-^ 5 Vastaavasti kuten esimerkissä 2 saadaan 0,2 g:sta esimerkin 35 mukaan valmistettua aldehydiä 0,1 g (5Z)-(16RS)-13,14-didehydro-la,lb-dihomo-5-fluori-16-metyyli- 3-oksa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karba-prostaglandiini-Ij-H»15-diasetaattia. Suojaryhmien lohkaisemisen jälkeen 10 saadaan 70 mg otsikonyhdistettä värittömänä öljynä.Example 36 (5Z) - (16RS) -13,14-Didehydro-1a, 1b-dihomo-5-fluoro-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin Correspondingly to Example 2, 0.1 g of 0.1 g of (5Z) - (16RS) -13,14-didehydro-1α, 1b-dihomo-5-fluoro-16-methyl-aldehyde prepared according to Example 35 is obtained. 3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin I? H "15-diacetate. After cleavage of the protecting groups, 70 mg of the title compound are obtained in the form of a colorless oil.
IR: 3620, 3400 (leveä), 2965, 2870, 2225, 1620/cm.IR: 3620, 3400 (broad), 2965, 2870, 2225, 1620 / cm.
Esimerkki 37 (5Z)-(16RS)-2-deskarboksi-13,14-didehydro-la,lb-dihomo-16,20-dimetyyli-5-fluori-2-formyyli-3-15 oksa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karba-prosta- glandiini-^Example 37 (5Z) - (16RS) -2-Descarboxy-13,14-didehydro-1a, 1b-dihomo-16,20-dimethyl-5-fluoro-2-formyl-3-15 oxa-18,18,19 , 19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin
Vastaavasti kuten esimerkissä 25 saadaan 0,7 g:sta 2- f(Z)-(IS,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-6-^( 3S,4RS)-4-metyyli-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-nona-20 1,6-diinyyli/-bisyklo^"3,3,0/oktan-3-ylideeni} -2-fluori- etan-l-olia 0,38 g otsikonyhdistettä värittömänä öljynä. IR: 3600, 3400 (leveä), 2968, 2730, 2225, 1728/cm.Similarly, as in Example 25, 0.7 g of 2 - [(Z) - (1S, 5S, 6S, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -6- (3S, 4RS) -4-methyl] is obtained. -3- (Tetrahydro-pyran-2-yloxy) -non-20,6-dinyl-bicyclo [3.3.0] octan-3-ylidene} -2-fluoro-ethan-1-ol 0.38 g the title compound as a colorless oil IR: 3600, 3400 (broad), 2968, 2730, 2225, 1728 / cm.
Esimerkki 38 (5Z)-(16RS)-13,14-didehydro-la,lb-dihomo-16,20-25 dimetyyli-5-fluori-3-oksa-18,18,19,19-tetradehydro- 6a-karba-prostaglandiini-l2Example 38 (5Z) - (16RS) -13,14-Didehydro-1a, 1b-dihomo-16,20-25 dimethyl-5-fluoro-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba -prostaglandiini-l2
Vastaavasti kuten esimerkissä 2 saadaan 0,35 g:sta esimerkin 37 mukaan valmistettua aldehydiä 0,18 g (5Z) — (16RS)-13,14-didehydro-la,lb-dihomo-16,20-dimetyyli-5-30 fluori-3-oksa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karba-prosta- glandiini-I2-H,15-diasetaattia. Suojaryhmien lohkaisemisen jälkeen saadaan 0,14 g otsikonyhdistettä värittömänä öljynä.Similarly to Example 2, 0.38 g of (5Z) - (16RS) -13,14-didehydro-1α, 1b-dihomo-16,20-dimethyl-5-30 fluoro is obtained from 0.35 g of the aldehyde prepared according to Example 37. -3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin I2-H, 15-diacetate. After cleavage of the protecting groups, 0.14 g of the title compound is obtained in the form of a colorless oil.
IR: 3600, 3420 (leveä), 2966, 2870, 2226, 1718/cm.IR: 3600, 3420 (broad), 2966, 2870, 2226, 1718 / cm.
3535
IIII
si 77645si 77645
Esimerkki 39 (5Z)-2-deskarboksi-13,14-didehydro-la,lb-dihomo- 5-fluori-2-formyyli-20-metyyli-3-oksa-18,18,19,19-tetradehydro-16,16-trimetyleeni-6a-karba-prosta-5 glandiini-l2Example 39 (5Z) -2-Descarboxy-13,14-didehydro-1α, 1b-dihomo-5-fluoro-2-formyl-20-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-16, 16-trimethylene-6a-carba-Prosta-5 glandin-12
Vastaavasti kuten esimerkissä 25 saadaan 1,2 g:sta 2- {(Z)-(IS,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-6-^(3S)-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-4,4-trimetyleeni-nona-1,6-diinyyli/-bisyklo/3,3,07oktan-3-ylideeni}-2-10 fluori-etan-l-olia 0,7 g otsikonyhdistettä värittömänä öljynä.Similarly, as in Example 25, 1.2 g of 2 - {(Z) - (1S, 5S, 6S, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -6- (3S) -3- (tetrahydropyran- 2-yloxy) -4,4-trimethylene-nona-1,6-dinyl] -bicyclo [3.3.07] octan-3-ylidene} -2-10 fluoroethan-1-ol 0.7 g of the title compound as a colorless oil .
IR: 3620, 3420 (leveä), 2970, 2731, 2224, 1730/cm.IR: 3620, 3420 (broad), 2970, 2731, 2224, 1730 / cm.
Esimerkki 40 (5Z)-13,14-didehydro-la,lb-dihomo-5-fluori-20-15 metyyli-3-oksa-18,18,19,19-tetradehydro-16,16- trimetyleeni-6a-karba-prostaglandiini-I2Example 40 (5Z) -13,14-Didehydro-1α, 1b-dihomo-5-fluoro-20-15 methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-16,16-trimethylene-6a-carba -prostaglandiini-I2
Vastaavasti kuten esimerkissä 2 saadaan 0,6 g:sta esimerkin 39 mukaan valmistettua aldehydiä 0,31 g (5Z) — 13,14-didehydro-la,lb-dihomo-5-fluori-20-metyyli-3-oksa-20 18,18,19,19-tetradehydro-16,16-trimetyleeni-6a-karba- prostaglandiini-l2-llr15-diasetaattia. Suojaryhmien loh-kaisemisen jälkeen saadaan 0,25 g otsikonyhdistettä värittömänä öljynä.Correspondingly to Example 2, 0.31 g of (5Z) -13,14-didehydro-1α, 1b-dihomo-5-fluoro-20-methyl-3-oxa-20-18 was obtained from 0.6 g of the aldehyde prepared according to Example 39. , 18,19,19-tetradehydro-16,16-trimethylene-6a-carbaprostaglandin-12-111-diacetate. After cleavage of the protecting groups, 0.25 g of the title compound is obtained in the form of a colorless oil.
IR: 3620, 3425 (leveä), 2968, 2870, 2225, 1720/cm.IR: 3620, 3425 (broad), 2968, 2870, 2225, 1720 / cm.
25 Esimerkki 41 (5Z)-2-deskarboksi-13,14-didehydro-la,lb-dihomo- 16,16-dimetyyli-5-fluori-2-formyyli3-oksa-18,18,- 19,19-tetradehydro-6a-karba-prostaglandiini-l2Example 41 (5Z) -2-Descarboxy-13,14-didehydro-1a, 1b-dihomo-16,16-dimethyl-5-fluoro-2-formyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro- 6a-carba-prostaglandin I 2
Vastaavasti kuten esimerkissä 25 saadaan 1,4 g:sta 30 2-^(Z)-(lS,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-6- ^(3S)-4,4-dimetyyli-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)okta- 1,6-diinyyli7~bisyklo^3,3,0/oktan-3-ylideeni}-2-fluori-etan-l-olia 0,65 g otsikonyhdistettä värittömänä öljynä. IR: 3600, 3420 (leveä), 2970, 2930, 2865, 2730, 2225, 35 1730/cm.Similarly to Example 25, 1.4 g of 2 - [(Z) - (1S, 5S, 6S, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -6- (3S) -4,4- Dimethyl-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) octa-1,6-dinyl-7-bicyclo [3.3.0] octan-3-ylidene} -2-fluoroethan-1-ol 0.65 g of the title compound as a colorless oil . IR: 3600, 3420 (broad), 2970, 2930, 2865, 2730, 2225, 35 1730 / cm.
32 7 7 6 4 532 7 7 6 4 5
Esimerkki 42 (5 Z)-13,14-didehydro-la,lb-dihomo-16,16-dimetyy-li-5-fluori-3-okaa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karba-prostaglandiini-Ij ^ Vastaavasti kuten esimerkissä 2 saadaan 0,4 g:sta esimerkin 41 mukaan valmistettua aldehydiä 0,22 g (5Z)-13,14-didehydro-la,lb-dihomo-16,16-dimetyyli-5-fluo-ri-3-oksa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karba-prostaglan-diini-^-H,15-diasetaattia. Suojaryhmien lohkaisemisen 10 jälkeen saadaan 0,18 g otsikonyhdistettä värittömänä öljy nä .Example 42 (5Z) -13,14-Didehydro-1α, 1b-dihomo-16,16-dimethyl-5-fluoro-3-oca-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin As in Example 2, 0.22 g of (5Z) -13,14-didehydro-1α, 1b-dihomo-16,16-dimethyl-5-fluoro is obtained from 0.4 g of the aldehyde prepared according to Example 41. -3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglan-pyridine - ^ - H, 15-diacetate. After cleavage of the protecting groups, 0.18 g of the title compound is obtained in the form of a colorless oil.
IR: 3600, 3420 (leveä), 2970, 2870, 2224, 1718/cm.IR: 3600, 3420 (broad), 2970, 2870, 2224, 1718 / cm.
Esimerkki 43 (5 Z)-2-deskarboksi-13,14-didehydro-la,lb-dihomo-15 5-fluori-2-formyyli-3-oksa-18,18,19,19-tetrade- hydro-16,16,20-trimetyyli-6a-karba-prostaglandii- nl~I2_Example 43 (5Z) -2-Descarboxy-13,14-didehydro-1α, 1b-dihomo-15 5-fluoro-2-formyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-16, 16,20-trimethyl-6a-carba-prostaglandin1-I2_
Vastaavasti kuten esimerkissä 25 saadaan 0,7 g:sta 2- {*(Z) - (IS, 5S, 6S, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yylioksi)-6-20 ^"(3S)-4,4-dimetyyli-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-nona- 1,6-diinyyli7~bisyklo^3,3,0/oktan-3-ylideeni}-2-fluori-etan-l-olia 0,3 g otsikonyhdistettä värittömänä öljynä.Similarly, as in Example 25, 0.7 g of 2 - {* (Z) - (1S, 5S, 6S, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -6-20 - ((3S) -4) is obtained. 4-Dimethyl-3- (tetrahydro-pyran-2-yloxy) -nona-1,6-dinyl-7-bicyclo [3.3.0] octan-3-ylidene} -2-fluoro-ethan-1-ol 0.3 g the title compound as a colorless oil.
IR: 3600, 3420 (leveä), 2968, 2932, 2864, 2730, 2225, 1730/cm.IR: 3600, 3420 (broad), 2968, 2932, 2864, 2730, 2225, 1730 / cm.
25 Esimerkki 44 (5 Z)-13,14-didehydro-la,lb-dihomo-5-fluori-5-fluori-3-oksa-18,18,19,19-tetradehydro-16,16,20-trimetyyli-öa-karba-prostaglandiini-IjExample 44 (5Z) -13,14-Didehydro-1α, 1b-dihomo-5-fluoro-5-fluoro-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-16,16,20-trimethyl- OA-carba-prostaglandin-ij
Vastaavasti kuten esimerkissä 2 saadaan 0,3 g:sta 30 esimerkin 43 mukaan valmistettua aldehydiä 0,14 g (5Z)-13,14-didehydro-la,lb-dihomo-5-fluori-3-oksa-18,18,- 19,19-tetradehydro-16,16,20-trimetyyli-6a-karba-prosta-glandiini-l2-11,15-diasetaattia. Suojaryhmien lohkaisemisen jälkeen saadaan 0,1 g otsikonyhdistettä värittö-35 mänä öljynä.Similarly to Example 2, 0.34 g of (5Z) -13,14-didehydro-1α, 1b-dihomo-5-fluoro-3-oxa-18,18, 0.34 g of the aldehyde prepared according to Example 43 are obtained. 19,19-tetradehydro-16,16,20-trimethyl-6a-carba-prosta-glandiini l2-11,15-diacetate. After cleavage of the protecting groups, 0.1 g of the title compound is obtained in the form of a colorless oil.
IR: 3605, 3420 (leveä), 2970, 2870, 2225, 1720/cm.IR: 3605, 3420 (broad), 2970, 2870, 2225, 1720 / cm.
Il 33 7 7 6 4 5Il 33 7 7 6 4 5
Esimerkki 45 (5E)- (16RS)-la,lb-dihomo-16-metyyli-3-oksa-18,18,- 19,19-tetradehydro-6a-karba-prostaglandiini-I2“ tris-(hydroksimetyyli)-aminometaani-suola 5 Liuokseen, jossa on 185 mg (5E)-(16RS)-la,lb-di- homo-16-metyyli-3-oksa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karba-prostaglandiini-I2:ta 35 ml:ssa asetonitriiliä, lisätään 70°C:ssa liuos, jossa on 60 mg tris-(hydroksimetyyli) -aminometaania 0,2 ml:ssa vettä. Annetaan jäähtyä se-10 koittaen, dekantoidaan 16 tunnin kuluttua liuottimesta ja jäännös kuivataan vakuumissa. 160 mg otsikonyhdistet-tä eristetään vahamaisena massana.Example 45 (5E) - (16RS) -1a, 1b-Dihomo-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-12 ', tris- (hydroxymethyl) aminomethane salt 5 To a solution of 185 mg of (5E) - (16RS) -1α, 1b-difo-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2 in 35 ml of acetonitrile, a solution of 60 mg of tris- (hydroxymethyl) aminomethane in 0.2 ml of water is added at 70 ° C. Allow to cool with stirring, decant after 16 hours from the solvent and dry the residue in vacuo. 160 mg of the title compounds are isolated as a waxy mass.
Claims (4)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3226550 | 1982-07-13 | ||
| DE19823226550 DE3226550A1 (en) | 1982-07-13 | 1982-07-13 | NEW CARBACYCLINE, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THEIR USE AS MEDICINAL PRODUCTS |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI832557A0 FI832557A0 (en) | 1983-07-13 |
| FI832557A FI832557A (en) | 1984-01-14 |
| FI77645B true FI77645B (en) | 1988-12-30 |
| FI77645C FI77645C (en) | 1989-04-10 |
Family
ID=6168531
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI832557A FI77645C (en) | 1982-07-13 | 1983-07-13 | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV NYA, TERAPEUTISKT ANVAENDBARA 1A, 1B-DIHOMO-3-OXAKARBACYKLINDERIVAT. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0099538B1 (en) |
| JP (1) | JPS5921636A (en) |
| AT (1) | ATE67182T1 (en) |
| AU (1) | AU571841B2 (en) |
| CA (1) | CA1248525A (en) |
| CS (1) | CS235329B2 (en) |
| DD (1) | DD210027B3 (en) |
| DE (2) | DE3226550A1 (en) |
| DK (1) | DK163579C (en) |
| ES (1) | ES524058A0 (en) |
| FI (1) | FI77645C (en) |
| GR (1) | GR78873B (en) |
| HU (1) | HU191057B (en) |
| IE (1) | IE57233B1 (en) |
| IL (1) | IL69199A (en) |
| NZ (1) | NZ204875A (en) |
| PH (1) | PH25119A (en) |
| SU (1) | SU1316555A3 (en) |
| ZA (1) | ZA835109B (en) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3225288A1 (en) * | 1982-07-02 | 1984-01-19 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | NEW CARBACYCLINE, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THEIR USE AS MEDICINAL PRODUCTS |
| DE3225287A1 (en) * | 1982-07-02 | 1984-01-05 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | NEW CARBACYCLINAMIDES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THEIR USE AS MEDICINAL PRODUCTS |
| JPS59141536A (en) * | 1983-02-01 | 1984-08-14 | Sumitomo Chem Co Ltd | Novel bicyclooctane derivative and preparation thereof |
| DE3405181A1 (en) * | 1984-02-10 | 1985-08-22 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | NEW CARBACYCLINE, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THEIR USE AS MEDICINAL PRODUCTS |
| US4971987A (en) * | 1984-07-27 | 1990-11-20 | Schering Aktiengesellschaft | New carbacycline, process for their production and their use as a drug |
| DE3933523A1 (en) * | 1989-10-05 | 1991-04-11 | Schering Ag | ANTIMETASTICALLY ACTIVE AGENTS |
| EP0431571A3 (en) * | 1989-12-05 | 1992-01-02 | Sagami Chemical Research Center | Cis-bicyclo(4.3.0)non-2-ene derivatives |
| DE4104607A1 (en) * | 1991-02-12 | 1992-08-13 | Schering Ag | PROSTACYCLIN AND CARBACYCLINE DERIVATIVES AS A MEDIUM FOR TREATING FEVERED DISEASES |
| ATE306256T1 (en) | 1999-08-05 | 2005-10-15 | Teijin Ltd | AGENTS FOR IMPROVING NEUROPATHY WHICH CONTAIN NITROGEN-CONTAINING COMPOUNDS AS THE ACTIVE INGREDIENTS |
| EP2269611B1 (en) | 2006-11-16 | 2016-03-23 | Gemmus Pharma Inc. | EP2 and EP4 agonists as agents for the treatment of influenza A viral infection |
| NZ599128A (en) | 2009-10-14 | 2014-02-28 | Gemmus Pharma Inc | Combination therapy treatment for viral infections |
| CN105979959B (en) | 2013-08-09 | 2021-11-30 | 阿德利克斯公司 | Compounds and methods for inhibiting phosphate transport |
| WO2020237096A1 (en) | 2019-05-21 | 2020-11-26 | Ardelyx, Inc. | Combination for lowering serum phosphate in a patient |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2038333B (en) * | 1978-01-26 | 1982-10-06 | Erba Farmitalia | 12 -formyl- (20 12)octanor-9-deoxy-9 -methylene pgi derivatives |
| US4705806A (en) * | 1978-02-13 | 1987-11-10 | Morton Jr Douglas R | Prostacyclin analogs |
| DE3048906A1 (en) * | 1980-12-19 | 1982-07-15 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | NEW CARBACYCLINE, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THEIR USE AS MEDICINAL PRODUCTS |
| IE54303B1 (en) * | 1981-08-19 | 1989-08-16 | Merrell Dow France | Fluorinated diaminoalkene derivatives |
| GR77976B (en) * | 1982-03-12 | 1984-09-25 | Schering Ag | |
| DE3225287A1 (en) * | 1982-07-02 | 1984-01-05 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | NEW CARBACYCLINAMIDES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THEIR USE AS MEDICINAL PRODUCTS |
-
1982
- 1982-07-13 DE DE19823226550 patent/DE3226550A1/en not_active Ceased
-
1983
- 1983-07-06 DD DD83252808A patent/DD210027B3/en not_active IP Right Cessation
- 1983-07-11 EP EP83106792A patent/EP0099538B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-07-11 AU AU16718/83A patent/AU571841B2/en not_active Ceased
- 1983-07-11 AT AT83106792T patent/ATE67182T1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-07-11 GR GR71905A patent/GR78873B/el unknown
- 1983-07-11 DE DE8383106792T patent/DE3382408D1/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-07-12 JP JP58125615A patent/JPS5921636A/en active Granted
- 1983-07-12 SU SU833615553A patent/SU1316555A3/en active
- 1983-07-12 NZ NZ204875A patent/NZ204875A/en unknown
- 1983-07-12 ES ES524058A patent/ES524058A0/en active Granted
- 1983-07-12 IL IL69199A patent/IL69199A/en not_active IP Right Cessation
- 1983-07-12 PH PH29208A patent/PH25119A/en unknown
- 1983-07-12 HU HU832481A patent/HU191057B/en not_active IP Right Cessation
- 1983-07-12 CA CA000432232A patent/CA1248525A/en not_active Expired
- 1983-07-12 DK DK321283A patent/DK163579C/en not_active IP Right Cessation
- 1983-07-13 CS CS835301A patent/CS235329B2/en unknown
- 1983-07-13 ZA ZA835109A patent/ZA835109B/en unknown
- 1983-07-13 FI FI832557A patent/FI77645C/en not_active IP Right Cessation
- 1983-07-13 IE IE1630/83A patent/IE57233B1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK321283A (en) | 1984-01-14 |
| ATE67182T1 (en) | 1991-09-15 |
| HU191057B (en) | 1986-12-28 |
| DK321283D0 (en) | 1983-07-12 |
| AU1671883A (en) | 1984-01-19 |
| DK163579C (en) | 1992-08-03 |
| FI832557A0 (en) | 1983-07-13 |
| FI77645C (en) | 1989-04-10 |
| AU571841B2 (en) | 1988-04-28 |
| DE3382408D1 (en) | 1991-10-17 |
| DD210027A5 (en) | 1984-05-30 |
| NZ204875A (en) | 1986-11-12 |
| ES8403865A1 (en) | 1984-04-16 |
| ES524058A0 (en) | 1984-04-16 |
| IL69199A0 (en) | 1983-11-30 |
| ZA835109B (en) | 1984-08-29 |
| DD210027B3 (en) | 1990-07-18 |
| DE3226550A1 (en) | 1984-01-19 |
| DK163579B (en) | 1992-03-16 |
| CA1248525A (en) | 1989-01-10 |
| SU1316555A3 (en) | 1987-06-07 |
| IL69199A (en) | 1987-08-31 |
| PH25119A (en) | 1991-02-19 |
| IE831630L (en) | 1984-01-13 |
| CS235329B2 (en) | 1985-05-15 |
| JPS5921636A (en) | 1984-02-03 |
| EP0099538A1 (en) | 1984-02-01 |
| IE57233B1 (en) | 1992-06-17 |
| FI832557A (en) | 1984-01-14 |
| GR78873B (en) | 1984-10-02 |
| JPH0324457B2 (en) | 1991-04-03 |
| EP0099538B1 (en) | 1991-09-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI71122C (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV BLODTRYCKSAENKANDE OCH TROMBOSYTAGGREGATIONSHAEMMANDE KARBACYKLINDERIVAT | |
| FI69056B (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV NYA TERAPEUTISKT ANVAENDBARA KARBACYKLINDERIVAT | |
| FI77645B (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV NYA, TERAPEUTISKT ANVAENDBARA 1A, 1B-DIHOMO-3-OXAKARBACYKLINDERIVAT. | |
| FI78065B (en) | FOR EXAMINATION OF THERAPEUTIC ANALYTICAL BAR (5E) -13,14,18,18,19,19-HEXADEHYDRO-3-OXA-6A-CARBAPORSTAGLANDIN-I2-DERIVAT. | |
| US4497830A (en) | Carbacyclins, their preparation and pharmacological use | |
| DK159313B (en) | ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF 5-CYANOPROSTACYCLININE DERIVATIVES | |
| NO156524B (en) | ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTICALLY ACTIVE CARBACYCLINE DERIVATIVES. | |
| FI82040B (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV NYA TERAPEUTISKT ANVAENDBARA PROSTACYKLINDERIVAT. | |
| FI78064B (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV TERAPEUTISKT ANVAENDBARA KARBACYKLINDERIVAT. | |
| FI77644C (en) | Process for the preparation of novel therapeutically useful 3-oxa-5-fluorocarbacycline derivatives. | |
| CS226440B2 (en) | Method of preparing 7-oxoprostacycline derivatives | |
| HU191357B (en) | Process for preparing new derivatives of prostaglandin and prostacyclin and pharmaceutical compositions containing such compounds | |
| JPH036145B2 (en) | ||
| HU207715B (en) | Process for producing 9-substituted carbacyclin derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| FI71308C (en) | ANALOGIFICATION OF THERAPEUTIC FREQUENCY OF THERAPEUTIC ANALYSIS (13E) - (8R, 11R, 12R) -11,15-DIHYDROXI-16,19-DIMETHYL-9-OXO-13,18-PROSTADIENSYRADERIVAT OCH AV DERAS | |
| JPH0510330B2 (en) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT |