FI77015B - Alkoxileringsfoerfarande foer aromatiska organiska foereningar. - Google Patents

Alkoxileringsfoerfarande foer aromatiska organiska foereningar. Download PDF

Info

Publication number
FI77015B
FI77015B FI814047A FI814047A FI77015B FI 77015 B FI77015 B FI 77015B FI 814047 A FI814047 A FI 814047A FI 814047 A FI814047 A FI 814047A FI 77015 B FI77015 B FI 77015B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
copper
general formula
formula
compound
process according
Prior art date
Application number
FI814047A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI814047L (fi
FI77015C (fi
Inventor
Robert John Bryant
Original Assignee
Sterling Organics Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sterling Organics Ltd filed Critical Sterling Organics Ltd
Publication of FI814047L publication Critical patent/FI814047L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI77015B publication Critical patent/FI77015B/fi
Publication of FI77015C publication Critical patent/FI77015C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/32—Oxygen atoms
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
    • B01J31/0201—Oxygen-containing compounds
    • B01J31/0202—Alcohols or phenols
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
    • B01J31/04—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides containing carboxylic acids or their salts
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/26—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing in addition, inorganic metal compounds not provided for in groups B01J31/02 - B01J31/24
    • B01J31/28—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing in addition, inorganic metal compounds not provided for in groups B01J31/02 - B01J31/24 of the platinum group metals, iron group metals or copper
    • B01J31/30—Halides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/16—Preparation of ethers by reaction of esters of mineral or organic acids with hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
    • C07C45/515—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an acetalised, ketalised hemi-acetalised, or hemi-ketalised hydroxyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/64—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
    • B01J2231/40—Substitution reactions at carbon centres, e.g. C-C or C-X, i.e. carbon-hetero atom, cross-coupling, C-H activation or ring-opening reactions

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)

Description

i 77015
Aromaattisten orgaanisten yhdisteiden alkoksilointimene-telmä
Keksintö koskee aromaattisten orgaanisten yhdis-5 teiden substituointimenetelmää, erityisesti menetelmää yhden tai useamman alkoksisubstituentin liittämiseksi halo-geenisubstituentin paikalle aromaattiseen renkaaseen. Keksintö koskee myös menetelmässä käytettävää katalysaattori-systeemiä .
10 Yksinkertaisin alkoksisubstituentti on metoksiryh- mä, jota lisäksi todennäköisesti tavataan yleisimmin ja jota esiintyy merkittävän usein biologisesti aktiivisten yhdisteiden rakenteissa. On olemassa lukuisia kaupallisia synteesejä ja monia potentiaalisesti tärkeämpiä synteese-15 jä, joissa on tarpeellista joko suoraan tai epäsuorasti tuoda aromaattiseen rengassysteemiin alkoksisubstituentti, tavallisesti metoksiryhmä.
Koska epäsuorat menetelmät luonteensa puolesta ovat taloudellisesti huonompia kuin suorat menetelmät, on 20 viimeisen vuosikymmenen aikana esitetty lukuisia ehdotuk sia menetelmistä, joissa suoraan korvataan yksi tai useampi halogeeniatomi vastaavalla määrällä alkoksiryhmiä. Tehdyistä ehdotuksista voidaan mainita seuraavat: 1) 1,3,5-trialkoksibentseenien valmistaminen 1,3,5- 25 trihalogeenibentseeneistä käyttämällä alkalimetallimetok- sidia tai -etoksidia kuparisuolan, kuten kupari(I)jodidin ja aproottisen liuottimen, kuten dimetyyliformamidin läsnäollessa 80 - 200°C:ssa (ks. GB-patenttijulkaisu 1 431 501).
30 2) 3,5-dialkoksi-4-hydoroksitolueenin valmistaminen 3,5-dihalogeeni-4-hydroksitolueenista käyttämällä alkali-metallialkoksidia kun läsnä on sekä kuparikatalysaattori, kuten kupari(I)jodidi tai -kloridi, että amidikatalysaatto-ri, kuten dimetyyliformamidi liuottimessa 40 - 200°C:ssa 35 (ks. JP-patenttijulkaisu 094 329/80). Samanlainen reaktio, jossa käytetään indolisubstraatteja, on kuvattu JP-patentti julkaisussa 127 368/80.
2 77015 3) Aromaattisten eettereiden valmistaminen aromaattisista bromideista käyttämällä alkalimetallialkoksidia kupari-(I)halogenidin tai -oksidin läsnäollessa lämpötilassa 40 - 160°C edullisesti siten, että dimetyyliformamidi on 5 liuottimena (ks. US-patenttijulkaisu 4 218 567).
4) Kuparisuolan ja fosforia, arseenia tai antimonia sisältävän ligandin kompleksin käyttäminen katalysaattorina aryylihalogenidin reaktiossa alkalimetallialkoksidin tai -aryylioksidin kanssa kohotetussa lämpötilassa, joka ta- 10 vallisesti on yli 100°C ja enintään 250°C (ks. GB-patentti-julkaisu 2 025 403).
Kaikilla edellä mainituilla menetelmillä on yksi tai useampia seuraavista haittapuolista: i) yleisten sovellutusten puute, 15 ii) tarve käyttää kalliita liuottimia, jotka täytyy ottaa talteen, jotta prosessi toimisi taloudellisesti, iii) tarve käyttää kalliita katalysaattoreita ja/tai iv) asiaankuulumattomien tuotteiden muodostuminen sivu-reaktioissa .
20 Nyt on yllättäen havaittu, että käyttämällä suh teellisen halpaa katalysaattoria, joka sisältää formaattia ja kupari(I)suolaa, voidaan aromaattiset halogeeniyhdis-teet saattaa reagoimaan metallialkoksidien kanssa paremmin tuloksin ja menetelmässä, jossa voidaan käyttää ja jossa 25 edullisesti käytetään halpoja liuottimia, kuten alkoholeja ja jota lisäksi voidaan käyttää lukuisille substraattimo-lekyyleille.
Tutkimukset ovat nyt osoittaneet, että käyttämällä nestemäistä reaktioväliainetta, joka sisältää kuparia 30 liuoksessa, on mahdollista saada aikaan monien aromaattisten yhdisteiden metoksilointi ja eräin rajoituksin muita alkoksilointeja puhtaina ja toistettavalla tavalla, hyväksyttävillä ja tavallisesti hyvillä saannoilla lämpötiloissa, jotka tavallisesti ovat alle 100°C ja ympäristön pai-35 neessa tai lähellä sitä.
Il 5 3 77015
Keksinnön kohteena on siis menetelmä alkoksiloida yhdistettä, jolla on yleinen kaava II
' \ / w
A C-X II
\ ' v _ x 10
jossa X on kloori-, bromi- tai jodiatomi, edullisesti bro-miatomi, ja A on aromaattisen renkaan tähde, joka on osa monosyklistä tai polysyklistä karbosyklistä ja/tai hetero-syklistä rengassysteemiä ja jossa on mahdollisesti yksi 15 tai useampi käytetyissä reaktio-olosuhteissa inertti subs-tituentti, kuten (A:n ollessa substituoitu) klooribromi-bentseeni, bromifenoli, bromianisoli, bromiasetofenoni tai bromivanilliini, yhdisteen valmistamiseksi, jolla on yleinen kaava VI
20 ^ ^ / \
/ W
A C-OR VI
\ / 25 jossa A on edellä määritelty ja R on enintään 12 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä.
Tässä menetelmässä saatetaan kaavan II mukainen yhdiste reagoimaan alkoholaatin kanssa, jolla on yleinen 30 kaava III
n+ r 1 Θ
M O - R III
n jossa M on alkalimetalli- tai maa-alkalimetalliatomi, n on 35 M:n valenssi, ja R on edellä määritelty, siten, että läsnä on katalyyttisestä tehokas määrä aktiivista katalysaattoriseosta, jossa on: 4 7701 5
i) orgaanisen alkoholin muurahaishappoesteri, jolla on yleinen kaava V
R2-0-C0-H V
2 5 jossa R on mahdollisesti substituoitu enintään 12 hiili- atomia sisältävä alkyyli-, alkenyyli-, alkynyyli- tai bentsyyliryhmä, ja ii) kupari(I)suola, nestemäisessä väliaineessa, kuten alifaattisessa tai arali-10 faattisessa alkoholissa tai tetrahydrofuraanissa, joka väliaine on katalysaattoriseoksen liuotin ja johon kaavan II mukainen yhdiste on ainakin osittain liukoinen, pääosiltaan vedettömissä olosuhteissa ja ei-hapettavassa atmosfäärissä, kuten typessä tai hiilimonoksidissa, jotta saadaan haluttu 15 kaavan VI mukainen yhdiste.
Kuten edellä esitetystä ja myöhemmin annettavista esimerkeistä käy ilmi, voivat lähtöaineena käytetyn yleisen kaavan II mukaisen aromaattisen orgaanisen yhdisteen rengassysteemi ja siten vastaavasti tämän keksinnön 20 mukaisena haluttuna lopputuotteena olevan yleisen kaavan Vi mukaisen aromaattisen orgaanisen yhdisteen rengassys-teemit olla luonteeltaan hyvin erilaisia. Esimerkinomaisesti voidaan sanoa, että lähtöaineissa oleva orgaaninen radikaali, jolla on kaava VII 25
\ I
/ 30 (jossa A merkitsee samaa kuin edellä) voi olla seuraavien yhdisteiden jäännös: fuusioitunut polysyklinen karbosyklinen täysin aromaattinen yhdiste, joka voi olla tetrasyklinen, kuten krysee-35 ni tai bentsantraseeni, trisyklinen, kuten antraseeni tai fenantreeni tai bisyklinen (naftaleeni) jne.; fuusioitumaton polysyklinen karbosyklinen täysin aromaattinen yhdiste, kuten orto-, meta- tai para-fenoksi-bentseeni jne.;
Il 5 77015 fuusioitunut polysyklinen osittain heterosyklinen täysin aromaattinen yhdiste, kuten kinoliini tai indoli jne.; fuusioimaton polysyklinen osittain heterosyklinen täy-5 sin aromaattinen yhdiste, kuten fenyylipyridiini ja naft- yylitiofeeni jne.; monosyklinen karbosyklinen täysin aromaattinen yhdiste, kuten bentseeni, tolueeni jne.; - monosyklinen heterosyklinen täysin aromaattinen yhdiste, 10 kuten pyridiini, furaani, tiofeeni jne.; fuusioitunut polysyklinen karbosyklinen osittain aromaattinen yhdiste, kuten tetraliini, fluoreeni, indeeni jne.; fuusioitumaton polysyklinen karbosyklinen osittain 15 aromaattinen yhdiste, kuten orto-, meta- ja para-syklo-heksyylibentseeni jne.; - fuusioitunut polysyklinen osittain heterosyklinen osittain aromaattinen yhdiste, kuten tetrahydrokinoliini, di-hydroindoli jne.; tai 20 - fuusioitumaton polysyklinen osittain heterosyklinen osittain aromaattinen yhdiste, kuten orto-, meta- ja para-sykloheksyylipyridiini jne.
On tietenkin ymmärrettävä, että edellä esitetyn yleisen kaavan VII mukaiset orgaaniset radikaalit voivat 25 olla haluttaessa substituoituja siten, että niissä on yhden tai useamman reaktiivisen lisäsubstituentin X ohella myös ei-reaktiivisia substituentteja; termit "reaktiivinen" ja "ei-reaktiivinen" eivät tässä tietenkään viittaa teoreettiseen reaktiivisuuteen vaan ainoastaan liittyen 30 tämän keksinnön mukaisen prosessin reagensseihin ja reaktio-olosuhteisiin .
On alan ammattimiehen pääteltävissä, mikä substi-tuentti on tässä yhteydessä "reaktiivinen" ja mikä "ei-reaktiivinen", kun otetaan huomioon muiden elektrofiilis-35 ten ja/tai nukleofiilisten substituenttien luonne ja sijainti (mikäli niitä on läsnä) aromaattisessa rengassys-teemissä - ja päättely voidaan tarkistaa ja kokeellisesti todistaa tai muuttaa yksinkertaisella kokeella.
6 77015
Substituenteista voidaan yleisesti todeta, että tietyt substituentit voivat antaa pienemmän saannon reaktiivisuutensa takia, nimittäin ne substituentit, jotka sisältävät happamia protoneja, kuten asyyliryhmät, mutta 5 muuten lähes kaikkia tavallisia substitutentteja voi olla läsnä ilman haittaa, mukaan lukien muutamia, joiden olisi voinut odottaa hidastavan tämän keksinnön mukaisen prosessin edellyttämää nukleofiilistä substituutiota, kuten asetamido- ja hydroksiryhmät.
10 Substituentteja, jotka eivät ole "ei-reaktiivisia" ja jotka johtaisivat huonoihin reaktiohin, ovat esimerkiksi nitroalkyylisivuketjut, joissa on protoneja nitroryh-mässä ja kaikki sivuketjut, joissa on poikkeuksellisen happamia protoneja (pK £ 12).
15 Substituentteja, jotka eivät ole "ei-reaktiivisia", mutta jotka kuitenkin antavat puhtaan reaktion (vaikkakin substituentin kilpailevan reaktion kanssa) ovat esimerkiksi bentsyylihalogeenit, jotka antaisivat bentsyylimetyyli-eettereitä.
20 Joissakin olosuhteissa voivat halogeenisubstituen- tit olla "ei-reaktiivisia" esimerkiksi klooriryhmät reagoivat bromiryhmän läsnäollessa niin paljon hitaammin, että kloori-bromi- lähtöaineesta voidaan helposti saada kloo-rimetoksituote.
25 Aminoryhmät ovat erikoistapaus, koska ne reagoivat formaatin kanssa antaen formaniliideja siten vähentäen katalysaattorin aktiivisuutta. Asylointi, erityisesti amiinin asetylointi, poistaa tämän ongelman.
Mitä tulee edellä esitetyn lähtöaineena käytetyn 30 yleisen kaavan II mukaisen aromaattisen orgaanisen yhdisteen substituenttiin X, edellä on esitetty sen olevan kloori, bromi tai jodi, ja tämä pätee, kun reaktio-olosuhteet on valittu sopivasti, jotta saadaan aikaan haluttu reaktio, ja kun otetaan huomioon, että saanto ei vält- 35 tämättä ole aina suuri.
Jodisubstituoidut aromaattiset orgaaniset yhdisteet ovat nykyisin arkipäivän kemian käytännön tasolla niin kalliita valmistaa, että ne liittyvät yleensä vain laboratorioihin, eivätkä liity teollisiin valmistusmene-
II
7 77015 telmiin. Siksi useimpia tapauksia varten voidaan olettaa, että yleisen kaavan II mukaisen aromaattisen orgaanisen yhdisteen substituentti X on joko kloori tai bromi.
On havaittu, että muutamissa reaktioissa klooril-5 la substituoidut lähtöaineet toimivat hyvin tämän keksin nön mukaisissa prosesseissa, erityisesti, jos korvattava klooriryhmä on sopivasti aktivoitu; ja koska on suhteellisen helppoa ja taloudellista saattaa kloori aromaattiseen rengasrakenteeseen, suositellaan tällaisten kloorilla 10 substituoitujen lähtöaineiden käyttöä aina kun se on mahdollista .
Kuitenkin on havaittu, että yleensä reaktio ete-nee varmimmin ja lievemmissä olosuhteissa tuottaen halutun lopputuotteen hyvän puhtaan saannon, kun X on bromi.
15 Tällaisten bromisubstituoitujen lähtöaineiden käyttö on siten tämän keksinnön erittäin suositeltu toteutusmuoto.
Edellä esitetyn mukaan yleisen kaavan II mukainen yhdiste on siten edullisesti yhdiste, jolla on kaava 20
Br -j- -|~ (R3)g Br--1---<R3)q
25 VIII IX
3 tai Br---|--(R )g 30
X
jossa Y on happi, rikki tai typpi, q on 0, 1 tai 2 ja kukin R3, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, on halo-35 geeni, erikoisesti Cl, OH, alkoksi, aryloksi, -CHO, -CH(OMe)2, -C02-alkyyli, aryyli, alkyyli, -(CH2)m~0-alkyy-
li, -(CH„) -halogeeni, erityisesti Cl, -(CH0) NHB, jossa £ nt z m J
B on suojaryhmä, kuten asyyliryhmä, esimerkiksi asetyyli, 8 77015 3 ja m on 1, 2 tai 3, tai kaksi R -ryhmää yhdessä muodostaa 5-, 6- tai 7-jäsenisen karbosyklisen tai heterosyklisen renkaan. Edellä mainituissa ryhmissä on alkyyli edullisesti - Cg-, edullisimmin C^-, C^- tai C^-alkyyli, ja m 5 on edullisesti 1.
Erikoisen edullisia ovat kaavojen VIII ja X mukai- 3 set yhdisteet, joissa kukin R voi olla samanlainen tai erilainen, ja on Cl, OH, alkoksi (erityisesti metoksi), 3 -CH(OMe)2, -CH2C1 tai kaksi R ryhmää yhdessä muodostaa 10 6-jäsenisen karbosyklisen tai heterosyklisen renkaan.
Mitä tulee yleisen kaavan III mukaiseen alkoho-laattiin, siinä täytyy olla -O-R-ryhmä, joka sen halutaan luovuttavan yleisen kaavan II mukaiselle aromaattiselle orgaaniselle yhdisteelle siinä olevan substituentin X ti-15 lalle. Siis jos halutussa synteesin lopputuotteessa on oltava tietty ryhmä -O-R, on R-ryhmä valittava sitä vastaavasti .
Erityisesti suositellaan käytettäväksi yleisen kaavan III mukaisia alkoholaatteja, joissa ryhmässä R on 20 enintään 6 hiiliatomia, edullisesti enintään 4 hiiliatomia, ja erityisesti sellaisia, joissa R-ryhmän hiiliatomien lukumäärä on 3, 2 tai edullisimmin 1.
Tämän keksinnön mukaisissa menetelmissä käytetyn yleisen kaavan III mukaisen alkoholaatin ioni M voi olla 25 maa-alkalimetalli, mutta tavallisesti on huomattavasti pa rempi käyttää alkalimetallialkoholaatteja niiden suuremman reaktiivisuuden takia ja ennen kaikkea alkoholaatteja, joissa M on litium, kalium tai erityisesti natrium.
Yleisen kaavan III mukainen useimmiten käytettävä 30 alkoholaatti on natriummetoksidi NaOCH^, koska se on reaktiivinen, taloudellinen ja johtaa useimmiten haluttuun synteesin lopputuotteeseen.
Reaktio tapahtuu nestefaasissa ja se täytyy suorittaa joko liuoksessa käyttäen sopivaa liuotinta tai nes-35 teväliaineeseen muodostetussa lietteessä edellyttäen, että kaavan II mukainen yhdiste on ainakin osittain liukoinen nesteväliaineeseen. Periaatteessa mitä tahansa ali-faattista tai aryylialifaattista orgaanista alkoholia voi-
II
9 77015 daan käyttää sopivana liuottimena tai nesteväliaineena, kun alkoholaattia ei eristetä. Kun alkoholaatti eristetään, täytyy käyttää muita liuottimia tai nesteväliainet-ta yksin tai yhdessä kyseisen alkoholiväliaineen kanssa.
5 Kuitenkin on olemassa käytännön ongelmia eristettyjen al- koholaattien saamisessa riittävästi vapaina hydroksideista (jotka vähentävät katalysaattorin tehoa) ja muut liuottimet ovat tietenkin kalliimpia kuin esimerkiksi metanoli ja etanoli.
10 Nesteväliaineena suositellaan käytettäväksi ali- faattista alkoholia, jonka yleinen kaava on
R1-OH IV
15 jossa R^ on mahdollisesti substituoitu alkyyli-, alkenyy-li-, alkynyyli- tai bentsyyliryhmä, jossa on korkeintaan 12 hiiliatomia. Vaikkakin keksintöä jäljempänä valaistaan esimerkein, joissa käytetyissä alkoholeissa R1 on alkyyli, muut yllä mainitut alkoholit ovat yhtä hyvin käyttö-20 kelpoisia.
Tietenkin on käytännöllisintä muodostaa alkoholaatti in situ liuottamalla alkalimetalli tai maa-alkali-metalli alkoholiin, joka tulee toimimaan reaktion neste-väliaineena; on siis hyvin edullista, että tämä alkoholi 25 olisi sama kuin mikä on läsnä alkoholaatissa. Tämän ja muiden syiden takia on alkoholi useimmiten metanoli. Merkittävän vesimäärän läsnäolo passivoi reaktion ja siksi täytyy reaktioväliaineen olla olennaisilta osiltaan vedetön. Tämä vaatimus ei kuitenkaan sulje pois reagenssien 30 kaupallisesti saatavissa olevien "vedettömien" laatujen käyttöä, kuten kaupallisesti saatavissa olevan vedettömän metanolilaadun käyttöä, joka sisältää noin 0,03 % vettä.
Reaktio voidaan suorittaa menestyksellisesti vain yleisen kaavan V mukaisen formaatin läsnäollessa. Koska 35 korkeammat formaatit, joissa R :ssa on enemmän kuin 3 hiiliatomia, voivat aiheuttaa puhtausongelmia, voi tämä aineosa olla mukavimmin ja halvemmin sen alkoholin muurahais-happoesteri, joka toimii reaktioväliaineena. Hyvin usein ίο 7 7 01 5 käytetty formaatti on siis metyyliformaatti, mutta on ymmärrettävä, että reaktioon vaikuttaa formaattiryhmä pi- 2 kemminkin kuin R -ryhmä, ja kaikkien muiden tekijöiden 2 ollessa samat ryhmän R luonne edellä ja patenttivaatimuk-5 sissa määritellyllä alueella on epäolennainen.
Nykyisen tiedon mukaan formaatti lisätään käytännössä aina sellaisenaan, mutta periaatteessa on mahdollista ja joskus voi olla käytännöllistä valmistaa muurahais-happoesteri in situ, kun reaktioväliaine on alkoholi, joh-10 tamalla hiilimonoksidia reaktioväliaineeseen mahdollises ti paineen alaisena. Tässä tapauksessa voidaan lisäksi suositella hiilimonoksidia ei-hapettavana ilmakehänä, jossa reaktio tulisi suorittaa.
... .. 1.2
Siina tapauksessa, että R, R ja R eivät ole sa- 15 moja, on selvää, että saatavassa tuotteessa substituentti 1 2 voi olla OR tai mahdollisesti OR substituentin OR sijasta, koska seuraavat tasapainot vallitsevat:
R-0 + R10H ~ N R^O + RÖH
20 ^ L_ -J
r~ -i
R-0 + R2OCOH ^ V R2-0 + ROCOH
25
R2OCOH + R1OH " ~ ^ R2OH + R1OCOH
Pääsubstituenttilajit, jotka ovat läsnä reaktioseok- 30 sessa ja jotka aiheutuvat edellisistä tasapainoista, ovat riippuvaisia kahdesta tekijästä. Ensiksi R:n, R :n ja 2 R :n luonteesta siten, että pienemmän tai pienimmän hii-liatomimäärän omaava pyrkii olemaan reaktiivisempi ja toiseksi kolmen komponentin konsentraatiosta. Koska suhteel-35 liset konsentraatiot tavallisesti ovat:
R1OH>(R-Oj’®nMn+>>R2OCOH
II
n 77015 merkitsee tämä itse asiassa, että substituenttivalinta tapahtuu R:n ja R^:n välillä ja siksi suositellaan, että R = R1 ellei (R^ö)® ole huomattavasti vähemmän reaktiivinen kuin /Rö)^.
5 Yleisesti voidaan alkoholaattia, formaattia ja al- koholiväliainetta tai muuta nestemäistä väliainetta käyttää seuraavina määrinä (mooleina kaavan II mukaisen yhdisteen moolia kohti):
Yleinen Suositeltu 10 alue_alue alkoholaatti noin 0,9 - 10 noin 3-5 formaatti noin 0,01 - 3 noin 0,1 - 1,5 alkoholi tai muu nestemäinen väliaine noin 1 - 100 noin 10 - 40 15
Kupari(I) suola tai -suolat, joita käytetään kata-lysaattorisysteemin osana, voivat periaatteessa olla mitä tahansa kupari (I)suolaa, joka on liuotettu formaatti/alko-holaatti/nesteväliaine-seokseen. Erityisesti on havaittu 20 voitavan käyttää kupari(I)kloridia, kupari(I)sulfaattia, kupari(I)jodidia, kupari (I)sulfiittia ja ennen kaikkea kupari (I)bromidia.
Kupari(I)suola(t) voidaan tuoda ja tavallisesti tuodaan reaktioseokseen sellaisenaan, mutta haluttaessa ne 25 voidaan lisätä myös muissa muodoissa. Siten voidaan esimerkiksi lisätä kupari (II)suolaa tai -suoloja, kuten CuB^ ja pelkistävää ainetta, kuten natriumsulfiittia siten, että ne reagoivat yhdessä muodostaen vastaavaa kupari (I) suolaa tai vastaavia kuparisuoloja in situ.
30 Lisäksi kupari (I)oksidia voidaan lisätä toimimaan reaktioseoksen kupari (I)-osan lähteenä - mahdollisesti koska se korvaa muurahaishapon formaatista ja reagoi sen kanssa muodostaen kupariformaattia.
Yleensä kupari (I)suolaa tai -suoloja voidaan käyt-35 tää noin 1,01 - 3 moolia, edullisesti noin 0,1 - 0,6 moolia kaavan II mukaisen yhdisteen yhtä moolia kohti.
12 7701 5
Kokeellisesti tulisi valita optimaalinen lämpötila ja mahdollisesti myös optimipaine kulloinkin reaktioon osallistuville aineille valitun katalysaattorisysteemin läsnäollessa. Yleisenä ohjeena voidaan kuitenkin sanoa, 5 että kokemuksen mukaan reaktio voidaan aina saada etenemään hyvin lämpötiloissa, jotka eivät ylitä noin 120°C ja jotka tyypillisesti ovat noin 100°C ja tavallisesti lämpötiloissa alle noin 80°C - ja että normaali käytäntö edellyttää, että reaktio tulisi suorittaa niin matalassa lämpö-10 tilassa kuin on mahdollista riittävän saannon saamiseksi hvyäksyttävässä reaktioajassa, ja edullisesti ympäristön paineessa.
Kuten edellä mainittiin, on tämän keksinnön mukaisella menetelmällä yleisimmin liitetty substituentti metok-15 siryhmä ja tällöin valitaan reagenssikatalysaattorisystee-miksi natriummetoksidi metyyliformaatin läsnäollessa ja liuotettuna tavalliseen metanoliin. Käyttämällä tällaista systeemiä reaktio voidaan tavallisesti saattaa tapahtumaan kuumentamalla metanoliliuotinta palautusjäähdyttäen, nimit-20 täin noin 75°C:ssa ympäristön paineessa.
Kun reaktio saatetaan tapahtumaan refluksoimalla reaktioseoksessa olevaa alkoholiliuotinta, muodostaa palautuva alkoholi itse tarpeellisen inertin atmosfäärin niin kauan, kuin palautusta tapahtuu. Ennen kuin palautus on al-25 kanut, on kuitenkin tarpeellista saada aikaan tarvittava inertti atmosfääri huuhtomalla reaktioastiaa sopivalla inertillä kaasulla, tavallisesti typellä, mutta mahdollisesti (aikaisemmin esitetyissä olosuhteissa) hiilimonoksidilla .
30 Sikäli kuin on todettu, vaikuttaa tässä esitetty reaktio varsin yleiseltä siten, että sen ei ole havaittu epäonnistuvan millään reaktioon osallistuvilla aineilla, joilla sitä tähän mennessä on yritetty toteuttaa. Siten uskotaan, että menetelmä on toteutettavissa myös reagens-35 seilla, joissa R on alkenyyli, alkynyyli tai bentsyyli, yhtä hyvin kuin reagensseilla, joissa R on alkyyli. Menetelmän laajaa käyttökelpoisuutta ja merkittävää käytännön arvoa lisää se, että sitä on menestyksellisesti käytetty
II
is 7701 5 seuraavissa kaupallisesti tärkeissä reaktioissa: bromibentseenin metoksilointi m-klooribromibentseenin metoksilointi o-bromifenolin metoksilointi 5 - p-bromifenolin metoksilointi o-bromianisolin metoksilointi p-bromianisolin metoksilointi 6-bromi-l-asetyyli-l,2,3,4-tetrahydrokinoliinin metoksilointi 10 - 5-bromivanilliinin metoksilointi 3-bromitiofeenin metoksilointi p-bromibentsyylibromidin metoksilointi 0- bromiasetofenonin metoksilointi 1- brominaftaleenin metoksilointi 15 - tribromibentseenin trimetoksilointi p-bromianisolin etoksilointi ja bromibentseenin isopropoksilointi.
Tämän keksinnön mukainen alkoksilointireaktio on luotettava, toistettava, puhdas ja tehokas. Muutamissa ta-20 pauksissa on havittu, että aromaattisen orgaanisen yhdisteen halogeenisubstituentti voi rajoitetussa määrin korvautua ennemmin vedyllä kuin tarkoitetulla O-R-substituen-tilla, mutta kokemuksen mukaan sellainen sivureaktio tapahtuu enimmäkseen pienempänä määränä kuin 10 % ja vain, 25 kun käytetään ei-suositeltua Cu^-lähdettä (esim. CU2O) tai liuotinta (esim. tert.-butanoli). Reaktiotuote on siis huomattavan vapaa ei-toivotuista sivutuotteista ja merkittävän puhdas verrattuna klassisten menetelmien likaisiin reaktiotuotteisiin. Suhteellisen alhaiset lämpötilat, jois-30 sa reaktiot voidaan tämän keksinnön mukaisesti suorittaa, voivat osaltaan vaikuttaa tuotteen puhtauteen. Voitaisiin odottaa kaavan II mukaisen yhdisteen amino- ja hydroksyyli-ryhmien aiheuttavan aryyliliittymistä tai nukleofiilistä substituutiota, mutta tähän mennessä ei ole havaittu täl-35 laisia reaktioita.
14 7701 5
Keksinnön mukaisen reaktion mekanismia ei toistaiseksi täysin tunneta. Vaikuttaa todennäköiseltä, että al-koholaatti, formaatti tai formaatin hajautumistuote ja yleisen kaavan II mukainen aromaattinen yhdiste yhdessä 5 muodostavat jonkinlaisen kompleksin kupariatomin ympärille, joka niin sanotusti "vapauttaa" R-O-ryhmittymän aromaattiseen ytimeen korvaten siinä olevan halogeenisubsti-tuentin X.
Olipa reaktion mekanismi mikä tahansa, tosiasia on, 10 että reaktio toimii hyvin. Tämän keksinnön mukaisesti on käytetty katalysaattorisysteemi pääasiallisesti homogeeninen, joka voidaan katsoa tavallisesti käytetyn kuparime-talliin perustuvan heterogeenisen systeemin vastakohdaksi, ja josta johtuu epäilemättä tämän keksinnön mukaisen mene-15 telmän hyvä aktiivisuus ja luotettavuus.
Ainoa merkittävä haittapuoli on katalysaattorin suuri herkkyys hapettumiselle. Tämä ei tarkoita pelkästään sitä, että reaktio täytyy käytännössä suorittaa pääosiltaan olosuhteissa, joissa ei ole ilmaa, siis ei-hapet-20 tavassa kaasussa, kuten typessä, vaan myös sitä, että kata-lysaattorisysteemiä on vaikea valmistaa etukäteen. Vaikka katalysaattorisysteemi täytyy valmistaa joka kerralla in situ, se ei sinänsä aiheuta suurempia ongelmia, mutta se tekee käytännössä todella hyvin vaikeaksi katalysaattori-25 systeemin talteenottamisen käytettäväksi uudelleen myöhemmin .
Keksinnön piiriin kuuluu myös edellä kuvattuun menetelmään sopiva katalysaattorisysteemi, eli katalysaattorisysteemi, johon kuuluu yleisen kaavan V mukainen formaat-30 ti, katalyyttisesti tehokas määrä kupari (I)suolaa ja yleisen kaavan III mukainen alkoholaatti, kyseisen katalysaat-torisysteemin ollessa pääosin vedetön ja muulla tavoin suojattu hapettavaa hajoamista vastaan. Edullisesti systeemi sekoitetaan myös yleisen kaavan IV mukaisen alkoholin 35 ja/tai muun kyseisen nesteväliaineen kanssa kuten edellä on esitetty.
il is 7701 5
Katalysaattorisysteemi voidaan suojata hapettavaa hajoamista vastaan varmimmin valmistamalla, varastoimalla ja käyttämällä katalysaattorisysteemiä ei-hapettavan kaasun tai höyryn atmosfäärissä (mukaan kuuluu alkoholihÖyry 5 refluksoinnin aikana), mutta se voidaan suorittaa myös liittämällä mukaan stabilisaattori.
On havaittu, että vaikka syitä ei tällä hetkellä ymmärretä, nämä katalysaattorisysteemit ovat parhaiten stabiloituja, kun niissä on mukana merkittäviä määriä aromaat-10 tisia orgaanisia yhdisteitä.
Yleisen kaavan II mukaiset halogenoidut aromaattiset orgaaniset yhdisteet, joita käytetään keksinnön mukaisen menetelmän lähtöaineina, toimivat tässä tehtävässä aromaattisina stabilisaattoreina; ja tosiasiassa siten toimivat 15 myös yleisen kaavan VI mukaiset alkoksiaromaattiset orgaaniset yhdisteet, joita muodostuu menetelmän lopputuotteena. Siten koska katalysaattorisysteemi valmistetaan in situ menetelmän alussa ja heitetään pois sen lopussa, on mukana koko ajan aromaattinen stabilisaattori ja siten täysin 20 turhaa lisätä erikseen aromaattista stabilisaattoria.
Jos kuitenkin oletetaan, että katalysaattorisysteemi jostakin syystä valmistetaan etukäteen ja tarvitaan varastointi, silloin on hyvin toivottavaa liittää mukaan jotain sopivaa aromaattista yhdistettä stabilisaattoriksi. Tämä 25 aromaattinen stabilisaattori on rajoitettu määritteellä "sopiva" vain sellaisen selvästi epätodennnäköisen mahdollisuuden poissulkemiseksi, että siinä voisi olla substi-tuentteja, jotka eivät ole inerttejä vallitsevissa olosuhteissa. Esimerkiksi fenolin liittäminen reaktion alkoholi-30 väliaineeseen tai muuhun nestemäiseen väliaineeseen on tavallisesti tarkoituksenmukaista ja tehokasta tässä suhteessa .
Seuraavaksi annetaan esimerkkejä keksinnön havainnollistamiseksi ja kuvaamaan valmistusta yksityiskohtaisemmin.
ie 7701 5
Esimerkki 1
Bromibentseenin metoksilointi anisolin saamiseksi
Natriumia (2,3 g, 0,1 moolia) liuotettiin metano-liin (50 ml), lisättiin bromibentseeniä (16 g, 0,1 moolia) 5 ja tähän reaktioseokseen johdettiin typpeä ja lämmitettiin 50°C:seen. Sitten lisättiin metyyliformaattia (6 g, 0,1 moolia) ja kupari(I)bromidia (1,4 g, 0,01 moolia). Saatua vaalean keltaisenvihreää seosta kuumennettiin pa-lauttimen kanssa 7 tuntia noin 70°C:ssa.
10 Metanoli tislattiin pois ja lisättiin laimeaa vety- kloridihappoa liuottamaan kuparisuoloja; öljy uutettiin eetteriin ja sen jälkeen erotettiin siitä poistamalla liuotin.
Saadulle vaalean keltaiselle öljylle suoritettiin 15 GLC-analyysi, joka osoitti siinä olevan 56 % haluttua ani- solia ja erotuksena olevan 44 %:in olevan reagoimatonta bromibentseeniä.
Esimerkki 2
Bromibentseenin metoksilointi (fenolin läsnäolles-20 sa) anisolin saamiseksi
Esimerkin 1 menettelytapa toistettiin, mutta fenolin (3,8 g, 0,4 moolia) läsnäollessa siten, että se lisättiin alussa reaktioseokseen.
Vastoin odotuksia ei saatu öljy sisältänyt havaitta-25 via määriä difenyylieetteriä; mutta aivan odottamatta näyte osoitti TLC-analyysissä, että olennaisilta osiltaan oli saatu 100 %:in bromibentseenin konversio anisoliksi vain 5 tunnin refluksoinnin jälkeen.
Esimerkki 3 30 m-klooribromibentseenin metoksilointi m-kloori- anisolin saamiseksi m-klooribromibentseeniä (19,2 g, 0,1 moolia) liuotettiin natriummetoksidin (0,4 moolia) liuokseen metanolis-sa (100 ml) ja tähän reaktioseokseen johdettiin typpeä.
35 Lisättiin metyyliformaattia (3,6 g, 0,06 moolia) ja kupari-(I)bromidia (2,9 g, 0,02 moolia). Saatua seosta refluksoi-tiin 9 tuntia kunnes reaktio todettiin TLCillä täydelliseksi .
Il 17 7701 5
Raaka reaktioseos tehtiin happameksi ja uutettiin isopropyyliasetaattiin. Liuotin poistettiin haihduttamalla 20°C:ssa, jolloin saatiin vaalean keltainen neste (14,1 g, 99 %), jonka infrapunaspektri oli samanlainen kuin aidon 5 m-kloorianisolin Aldrich'in luettelon mukaisesti. GLC-ana- lyysi antoi yhden tuotepiikin suuremmalla retentioajalla kuin lähtöaine (Bentone/OVI, 180°). GC-MS ei näyttänyt osoitettavaa määrää m-bromianisolia ja vain hyvin pienen määrän dimetyyliresorsinolia.
10 Esimerkki 4 o-bromifenolin metoksilointi quajakolin saamiseksi 2-bromifenolia (17,3 g, 0,1 moolia) liuotettiin metanolissa (98 ml) olevan natriummetoksidin (32 g, 0,6 moolia) liuokseen ja seokseen johdettiin typpeä. Huomatta-15 koon, että natriummetoksidi-emäksen ylimääräiset ekvivalentit lisättiin neutraloimaan fenolia. Sitten lisättiin me-tyyliformaattia (3,6 g, 0,06 moolia) ja kupari(I)bromidia (2,9 g, 0,02 moolia).
Voimakas reaktio tapahtui lisättäessä kuparibromidia 20 ja TLC osoitti reaktion olevan käytännöllisesti katsoen täydellinen 30 minuutin kuluttua.
1 3/4 tunnin kuluttua reaktioseosta käsiteltiin edelleen ja tuote erotettiin punaisena öljynä kvantitatiivisena saantona. Tämä tunnistettiin guajakoliksi vertaamal-25 la infrapunaspektriä autenttiseen Aldrich'in luettelon antamaan spektriin.Näytteen suora ylitislaus antoi saannoksi värittömän kiinteän aineen, sp. =* 28°C (kirjallisuus 28°C) .
Esimerkki 5 30 o-bromifenolin metoksilointi p-metoksifenolin saa miseksi 4-bromifenoli (1,1 g, 0,05 moolia) liuotettiin metanolissa (60 ml) olevan natriummetoksidin (0,3 moolia) liuokseen ja tähän seokseen johdettiin typpeä. Sitten li-35 sättiin metyyliformaattia (1,5 g, 0,03 moolia) ja kupari-(I)bromidia (1,2 g, 0,01 moolia).
Tämä seos saatettiin reagoimaan refluksoimalla sitä noin 70°C:ssa. 7 tunnin refluksoinnin jälkeen ei TLC osoittanut olennaisia määriä lähtöaineen jäännöksiä.
18 7701 5
Reaktiotuote otettiin talteen, jolloin saatiin kel-taisenruskea öljy, joka kiteytyi hitaasti. Näytteen suora ylitislaus antoi värittömän kiinteän aineen, sp. = 50 - 51°C (kirjallisuus 53°C, 55°C). Saanto oli 5,1 g (100 %) 5 raakatuotetta, jonka infrapunaspektri vastaa autenttisen tuotteen Aldrich'in luettelossa annettua spektriä.
Esimerkki 6 o-bromianisolin metoksijointi veratrolin saamiseksi o-bromianisolia (18,7 g, 0,1 moolia) liuotettiin 10 metanolissa (96 ml) olevan natriummetoksidin (0,4 moolia) liuokseen. Sitten lisättiin metyyliformaattia (3,6 g, 0,06 moolia) ja kupari (I)bromidia (2,9 g, 0,02 moolia).
Reaktion kulkua seurattiin TLC:llä, joka osoitti reaktion kulkeneen loppuun noin 2 tunnin kuluttua.
15 3 tunnin kuluttua reaktiotuote otettiin talteen sa malla tavalla kuin esimerkissä 1, paitsi että uuttoliuotti-mena käytettiin isopropyyliasetaattia. Saatiin tumma neste (12,9 g, 93 %). Näytteen infrapunaspektri oli samanlainen kuin aidon veratrolin Aldrich'in luettelossa annettu 20 spektri. Suora ylitislaus oli kvantitatiivinen, mutta se poisti värin, niin että saatiin väritön neste.
Esimerkki 7 p-bromianisolin metoksilointi p-metoksianisolin saamiseksi 25 p-bromianisolia (18,7 g, 0,1 moolia) liuotettiin metanolissa (96 ml) olevan natriummetoksidin (0,4 moolia) liuokseen, ja seokseen johdettiin typpeä. Siihen lisättiin metyyliformaattia (3,6 g, 0,06 moolia) ja kupari (I)bromidia (2,9 g, 0,02 moolia).
30 Kuten esimerkissä 6 reaktion kulkua seurattiin TLC:llä, joka osoitti reaktion kulkeneen loppuun 4,5 tunnin kuluttua.
Reaktiotuote otettiin talteen kuten esimerkissä 6. Tislattaessa liuotin pois saatiin vaaleanpunaisia kiteitä 35 (12,9 g, 93 %), sp. = 53°C (kirjallisuus 56°C). Niiden infrapunaspektri osoittautui samanlaiseksi kuin aidon tuotteen Aldrich'in luettelon antama spektri.
Il 19 7701 5
Esimerkki 8 6-bromi-l-asetyyli-l,2,3,4-tetrahydrokinoliinin metoksilointi ja sitä seuraava hydrolyysi, jotta saadaan 6-metoksi-l,2,3,4-tetrahydrokinoliini 5 6-bromi-l-asetyyli-l,2,3,4-tetrahydrokinoliinia (23 g, 0,0132 moolia) liuotettiin metanolissa (91 ml) olevan natriummetoksidin (0,528 moolia) liuokseen, ja seokseen johdettiin typpeä. Sitten lisättiin metyyliformaattia (4,8 g, 0,078 moolia) ja kupari(I)bromidia (3,9 g, 0,026 10 moolia).
Reaktio suoritettiin kuten on kuvattu esimerkissä 1 ja sen kulkua seurattiin TLC:llä. 1,5 tunnin kuluttua ei TLC osoittanut yhtään lähtöainetta ja osoitti kahta päätuotetta, jotka vastasivat 6-metoksi-l,2,3,4-tetrahydro-15 kinoliinia ja sen amidia.
Tätä raakaseosta refluksoitiin vähän aikaa 20-pro-senttisessa vetykloridin vesiliuoksessa jäljellä olevan amidin hydrolysoimiseksi. Saanto oli 17,1 g (85 %) raakaa 6-metoksi-l,2,3,4-tetrahydrokinoliinia; pääepäpuhtauksia 20 olivat tetrahydrokinoliini ja 6-metoksikinoliini.
Alipainetislauksella saatiin 85 %:n saanto 6-metok-si-1,2,3,4-tetrahydrokinoliinia (kp 80 - 100°C 0,2 mm:ssä) vaaleana tai värittömänä nesteenä. Sen infrapunaspektrin todettiin olevan samanlainen kuin aidon aineen, joka saa-25 tiin hydraamalla 6-metoksikinoliinia. Kokonaissaanto 67 %.
Esimerkki 9 o-bromiasetofenonin metoksilointi o-metoksiaseto- fenonin saamiseksi o-bromiasetofenonia (19,9 g, 0,1 moolia) liuotet-30 tiin natriummetoksidin liuokseen, joka valmistettiin liuottamalla natriumia (9,2 g, 0,4 moolia) metanoliin (80 ml). Sitten lisättiin metyyliformaattia (3,6 g, 0,06 moolia) ja kupari (I)bromidia (2,9 g, 0,02 moolia).
Meneteltiin esimerkissä 1 esitetyllä tavalla ja 35 seurattiin reaktion kulkua TLC:llä, joka 2,5 tunnin kuluttua osoitti reaktion olevan täydellinen.
20 7 7 0 1 5
Tuote eristettiin poistamalla liuotin, ottamalla näyte laimeaan vetykloridihappoon ja uuttamalla isopropyy-liasetaattiin. Tislaamalla pois liuotin saatiin musta viskoosi neste, 16,6 g. Suora ylitislaus antoi 5 g puhdistet-5 tua näytettä jäännöksen ollessa polymeeristä - saanto oli noin 50 % haihtuvaa tuotetta. Sen infrapunaspketri todettiin samanlaiseksi kuin aidon aineen spektri Aldrich'in luettelossa. Sen NMR oli seuraava *CH30-Ar 2,5 (3H) singletti (CDCl^rssa) 10 CH3.COAr 3,78 (3H) singletti H^, Hj. aromaattisia (6,7 - 7,0 (2H) kompleksisia H^, Η^:η (7,1 - 7,8 (2H) kompleksisia 15 joka on yhdenmukainen halutun o-metoksiasetofenonin kanssa.
Esimerkki 10 1-brominaftaleenin metoksilointi 1-metoksinafta- leenin saamiseksi 1-brominaftaleenia (20,7 g, 0,1 moolia) liuotet-20 tiin natriummetoksidin liuokseen, joka on valmistettu liuottamalla natriumia (9,2 g, 0,4 moolia) metanoliin (100 ml), ja siihen johdettiin typpeä. Sitten lisättiin metyyliformaattia (3,6 g, 0,06 moolia) ja kupari(I)bromi-dia (2,8 g, 0,02 moolia).
25 Etenemällä esimerkissä 1 esitetyllä tavalla havait tiin, ettei tuotetta ja lähtöainetta ollut helppo erottaa TLCrllä, siten reaktioseosta sen sijaan refluksoitiin pisin mahdollinen aika, nimittäin 6 tuntia.
Täten saatu tuote erotettiin poistamalla liuotin, 30 ottamalla se vetykloridin vesiliuokseen ja uuttamalla iso-propyyliasetaatilla. Isopropyyliasetaatin poistamisen jälkeen jäännös sisälsi kuparisuoloja; suodattamalla saatiin vaaleanruskea neste (14 g, 89 %), jonka infrapuna-spektri oli samanlainen kuin aidon yhdisteen Aldrich1in 35 luettelon mukaan.
Puhtaus normalisoidulla GLC:llä oli >98,5 % ja mukana oli <0,2 % lähtöainetta.
Il 2i 7701 5
Esimerkki 11 tribromibentseenin trimetoksilointi trimetoksi- bentseenin saamiseksi 1,3,5-tribromibentseeniä (100 g, 0,32 moolia) liuo-5 tettiin natriummetoksidin metanoliliuokseen, joka valmistettiin liuottamalla natriumia (44 g, 1,92 moolia) metano-liin (480 ml). Sitten lisättiin metyyliformaattia (18,2 ml, 0,18 moolia) ja kupari(I)bromidia (4,35 g, 0,03 moolia).
Reaktiota jatkettiin lämmittämällä palautusjäähdyt-10 täen kaikkiaan 15 1/4 tuntia keskeyttäen välillä yöksi.
Tämän keskeytyksen takia katalysaattori oli "regeneroitunut", kun palautus aloitettiin uudelleen, siis 73/4 tunnin kuluttua, lisäämällä uudelleen 6 ml metyyliformaattia ja 1,5 g kupari (I)bromidia.
15 Talteenotto käsitti metanolin poistamisen, neutra loinnin laimealla rikkihapolla ja uuttamisen tolueeniin. Orgaaninen uutos tislattiin 0,2 mm:ssä ja saatiin vaaleankeltainen tuote: 42,9 g pääfraktiota (80,5 %) .
GLC-analyysi osoitti 97 % haluttua tuotetta ja 2 % 20 dimetoksimonobromibentseeniä, sp. = 48,5 - 49,5°C.
Uudelleenkiteytys heksaanista antoi valkoisen kiinteän aineen, sp. = 50 - 51,5°C (kirjallisuus 51 - 53°C).
Esimerkki 12 p-bromianisolin etoksilointi p-etoksianisolin saa-25 miseksi 4-bromianisolia (18,7 g, 0,1 moolia) liuotettiin natriummetoksidin etanoliliuokseen, joka on valmistettu liuottamalla natriumia (9,2 g, 0,4 moolia) etanoliin (150 ml). Tähän seokseen johdettiin typpeä, sitten lisät-30 tiin metyyliformaattia (3,6 g, 0,06 moolia) ja asetonitrii-liä (20 g, 0,5 moolia) ja kupari(I)bromidia (2,9 g, 0,02 moolia).
Reaktio suoritettiin kuten esimerkissä 1 on esitetty, ja asetonitriili lisättiin juuri ennen kupari(I)bro-35 midia. 14 tunnin refluksointi antoi lähes täydellisen konversion.
22 7 7 0 1 5
Refluksoinnin jälkeen tuote otettiin talteen tavalla, joka poikkesi esimerkissä 1 esitetystä: sen jälkeen, kun etanoli oli tislattu pois, jäännös tehtiin happameksi ja sitten höyrytislattiin, jolloin saatiin helmenvalkoi-5 nen tuote, joka kondensoitui yhdessä veden kanssa.
Suodattamalla ja kuivaamalla saatiin 10,8 g (70 %) p-etoksianisolia. Vesikerroksesta saatiin lisää 1,5 g (10 %) uuttamalla eetterillä, sp. = 30 - 31°C. Heksaanis-ta tapahtuneen uudelleenkiteytyksen jälkeen sp. = 34 - 35°C 10 (kirjallisuus 38 - 39°C).
Tämän tuotteen infrapunaspektri oli puhdas ja siinä oli odotettuja piirteitä, mutta autenttista infrapuna-spektriä ei ollut käytettävissä vertailua varten. NMR-spektri 15 (ajettu CDCl^issa) kemialliset siirtymät ( &):
Siirtymät:
4-etoksiryhmä, /3-hiili 1,35 (trp, J=7Hz) 3H
1-metoksiryhmä 3,70 (s)
4-etoksiryhmä, CX-hiili 3,95 (qrt, J=7Hz) 2H
20 2,3,5,6-vety 6,73 (AB db-s) 4H
Esimerkki 13 bromibentseenin isopropoksilointi isopropoksi-bentseenin saamiseksi 25 Bromibentseeniä (16, g, 0,1 moolia) liuotettiin natriumpropoksidin isopropanoliliuokseen, joka on valmistettu liuottamalla natriumia (9,2 g, 0,4 moolia) isopro-panoliin (200 ml) ja tislaamalla siitä pois 85 ml, jolloin jäi 115 ml. Saatuun seokseen johdettiin typpeä, ja sen jäl-30 keen lisättiin metyyliformaattia (3,6 g, 0,06 moolia) ja kupari(I)bromidia (2,9 g, 0,02 moolia) Tätä reaktioseosta refluksoitiin 9 1/2 tuntia. Tuote otettiin sitten talteen kuten on kuvattu esimerkissä 1, jolloin saatiin tumma neste. Tutkimukset 35 TLC:llä osoittivat kahta komponenttia; ja GLC osoitti, että noin 15 % halutusta isopropoksibentseenistä oli muodostunut, lopun ollessa muuttumatonta bromibentseeniä. Karkean
II
23 7701 5 tuotteen infrapunaspektri oli samanlainen kuin autenttisen aineen (valmistettu fenolin faasimuutos-katalysoidulla isopropyloinnilla), mutta siinä oli selvästi mukana bromibentseenin spektri.
5 Esimerkki 14 3-bromitiofeenin metoksilointi 3-metoksitiofeenin saamiseksi 3-bromitiofeenia (16,3 g, 0,1 moolia) liuotettiin natriummetoksidin metanoliliuokseen, joka oli valmistettu 10 liuottamalla natriumia (9,2 g, 0,4 moolia) metanoliin (100 ml). Reaktioseokseen johdettiin typpeä ja lisättiin sitten metyyli formaattia (3,6 g, 0,06 moolia) ja kupari(I)-bromidia (2,9 g, 0,02 moolia).
Reaktion annettiin tapahtua refluksoiden 12 tuntia, 15 jonka jälkeen raakatuote eristettiin sinisestä reaktioseok-sesta suodattamalla pois liukenematon materiaali, lisäämällä 150 ml vettä ja uuttamalla eetteriin (3 x 100 ml). Liuottimen poistamisen jälkeen oli jäljellä 2 faasia ja ve-sifaasi poistettiin suodattamalla faasierotuksen avulla, 20 jolloin jäljelle jäi vaaleanruskea, juokseva neste (7,7 g, 68 %). Tuotteen infrapunaspektrissä oli alifaattiset C-H venymävärähdykset alle 3000 cm karakteristinen tiofeeni-renkaan taivutusvärähdys 753 cm 1 ja lukuisia eroja verrattuna lähtöaineeseen.
25 Sen NMR-spektri CDCl^ssa oli seuraava: 3,70 (s) 3 (h) MeO- B\_ /OMe 6,06 (ddb, J=3, 1.5) (k) Hc Jj ^
6,62 (ddb, J=6, 1.5) jfaj HA
30 7,04 (ddb, J=6, 3) {h) Ηβ HA S HC
joka vastaa 3-metoksitiofeenia.
24 7 701 5
Esimerkki 15 p-bromibentsyylibromidin metoksilointi
Natriumia (10,5 g, 0,45 moolia) liuotettiin 120 ml:aan metanolia, ja reaktioastiaan johdettiin typpeä.
5 p-bromibentsyylibromidia (25 g, 0,1 moolia) lisättiin pie ninä osuuksina. Tällöin muodostui valkoinen natriumbromi-disaostuma. Metyyliformaattia (3,6 g, 0,06 moolia) ja kupari (I)bromidia (2,9 g, 0,02 moolia) lisättiin peräkkäin sen jälkeen, kun lämpötila oli nostettu 60°C:seen ja lopuk-10 si reaktion annettiin tapahtua palautusjäähdyttäen 2 1/2 tuntia, jolloin reaktio oli täydellinen. Metanolin poistamisen jälkeen jäännös laimennettiin 100 ml :11a vettä ja uutettiin 3 x 70 ml:11a eetteriä. Eetterin poistamisen jälkeen (johon lisättiin tolueenia poistamaan vettä atseo-15 trooppisesti) jäljelle jäi keltainen neste (14,9 g, 98 %).
IR-spektri oli samanlainen kuin anisyylialkoholista valmistetun anisyylimetyylieetterin.
” iOT —> foj J MeO^
Br (molekyylipaino = 201) (molekyylipaino = 152) 25
Samanlainen saanto saatiin lähtemällä b-bromibent-syylikloridistä.
Esimerkki 16 syringaldehydin valmistaminen 5-bromivanilliinista 30 Bromivanilliinia (550 g, 2,38 moolia) panostettiin 2 litran pulloon ja siihen lisättiin trimetyyliortoformaat-tia (330 g, 3,11 moolia) ja metanolia (1200 ml). Reaktio-seosta sekoitettiin ja näin saatua suspensiota lämmitettiin 50°C:seen, jolloin lisättiin 10 tippaa konsentroitua suola-
II
25 7701 5 happoa. Noin 1 minuutin aikana muodostui bromivanilliinin asetaaliliuos ja lämpötila nousi 55°C:seen. Kiteytymisen estämiseksi asetaaliliuos pidettiin noin 50°C:ssa, kunnes se tarvittiin jatkokäyttöön.
5 Natriumia (225 g, 9,8 moolia) liuotettiin meta- noliin (1900 ml) 5 litran astiassa. Seos jäähdytettiin 30°C:seen ja noin 20 % aikaisemmat valmistetusta asetaali-liuoksesta juoksutettiin jäähdytettyyn liuokseen lämmitetystä tiputussuppilosta. Viiden litran pulloon johdettiin 10 sitten typpeä, ja lisättiin kupari (I)bromidia (49 g, 0,34 moolia), jonka jälkeen reaktioseosta alettiin varovasti kuumentaa palauttimen kanssa. Hiilimonoksidin vapautumisen aiheuttama vaahtoaminen tehtiin mahdollisimman pieneksi tehokkaalla sekoittamisella ja kun reaktioseosta oli kuu-15 mennettu palauttimen kanssa noin 15 minuuttia, lisättiin jäljelle jäänyt asetaaliliuos varovasti noin 2 tunnin aikana. Tänä aikana liiallista vaahtoamista hillittiin lopettamalla lisääminen. Tänä aikana tarvittiin myös vain vähäistä lämmittämistä, koska reaktio on eksoterminen reaktio.
20 Sen jälkeen, kun asetaaliliuos oli lisätty koko naan, kuumennettiin reaktioseosta palauttimen kanssa edelleen noin 10 tuntia ja sen jälkeen liuoksen annettiin jäähtyä 10°C:seen syringaldehydin natriumsuolan saostamiseksi. Kiinteä tuote suodatettiin, imettiin kuivaksi (suodos säi-25 lytettiin) ja pestiin neljällä annoksella kylmää metanolia (4 x 120 ml).
Raakatuotteena saatu suola pantiin takaisin 5 litran pulloon, suspendoitiin veteen (1500 ml) ja lämmitettiin 50°C:seen. Konsentroitua suolahappoa (370 ml) juoksutettiin 30 suspensioon, joka nopeasti liukeni, ja liuoksen jäähtyessä syntyi sitten keltaisia syringaldehydikiteitä. Kun seosta oli sekoitettu noin 5°C:ssa noin tunnin ajan, raaka syring-aldehydi suodatettiin pois, imettiin kuivaksi, pestiin vedellä ja kuivattiin noin 60°C:ssa. Saanto oli 360 g (83 %).
7701 5 26
Nesteet kierrätettiin kerran uudestaan, jolloin tarvittiin vähemmän natriumia (100 g) alkuperäisen natrium-metoksidikonsentraation saamiseksi, ja saatiin parempi saanto, koska liuokset olivat kyllästettyjä natriumsyring-5 aldehydisuolalla. Uudelleen kierrätetyt nesteet antoivat tuotetta 429 g, ja siten kokonaisvalmistus tuotti 789 g:n kokonaissaannon, joka on noin 91 % teoreettisesta. Saadun syringaldehydin sp. oli 111 - 112°C.
GLC-analyysi osoitti vain 0,1 %:in kontaminaatiota 10 bromivanillinilla ja 0,02 %:in kontaminaatiota vanillii-nilla.
Esimerkki 17 6-bromi-l-asetyyli-l,2,3,4-tetrahydrokinoliinin metoksilointi ja sitä seuraava hydrolyysi 6-metok-15 si-1,2,3,4-tetrahydrokinoliinivetykloridin saami seksi 6-bromi-l-asetyyli-l,2,3,4-tetrahydrokinoliinia (112 g, 0,44 moolia) liuotettiin metanolissa olevaan nat-riummetoksidin liuokseen, joka oli valmistettu liuottamal-20 la natriumia (49 g, 2,13 moolia) metanoliin (500 ml).
Liuos lämmitettiin 45 - 50°C:seen ja lisättiin metyyli-formaattia (19,2 g, 0,32 moolia) 3 minuutin aikana, jonka jälkeen lisättiin kupari (I)bromidia (15,2 g, 0,11 moolia). Sen jälkeen lämpötila kohotettiin 80°C:seen ja pidettiin 25 siinä 3 tuntia. Vettä (50 ml) lisättiin tämän jakson lopussa ja lämmitystä jatkettiin palauttimen kanssa edelleen 2 tuntia.
Sitten metanoli poistettiin alipaineessa ja jäännös laimennettiin vedellä (1000 ml) ja isopropyyliasetaa-30 tiliä (200 ml). Kun pieni määrä saostumasta oli poistettu suodattamalla, orgaaninen kerros erotettiin ja vesikerros uutettiin isopropyyliasetaatilla (2 x 200 ml). Isopropyyli-asetaattiliuotin poistettiin yhdistetyistä orgaanisista kerroksista haihduttamalla vakuumissa, tällöin saatiin raa-35 katuotteena 6-metoksi-l,2,3,4-tetrahydrokinoliinia (85,8 g).
li 27 7701 5
Raakatuote liuotettiin isopropanoliin (210 ml) ja käsiteltiin vetykloridilla, jota oli 16 paino-% iso-propanolissa (125 ml). Jäähdytettäessä vetykloridisuola kiteytyi. Suodattamalla ja kuivaamalla saatiin puhdasta 5 6-metoksi-1,2,3,4-tetrahydrokinoliinivetykloridia, sp. 150 - 152°C. Saanto oli 66 g (75 % teoreettisesta).

Claims (12)

7701 5 28
1. Tapa alkoksiloida yhdiste, jolla on yleinen kaava II /"'N / W A C-X II \ · \ ' ^ _x 10 jossa X on kloori-, bromi- tai jodiatomi, edullisesti bro-miatomi, ja A on aromaattisen renkaan tähde, joka on osa monosyklistä tai polysyklistä karbosyklistä ja/tai hetero-syklistä rengassysteemiä ja jossa on mahdollisesti yksi 15 tai useampi käytetyissä reaktio-olosuhteissa inertti subs-tituentti, kuten (A:n ollessa substituoitu) klooribromi-bentseeni, bromifenoli, bromianisoli, bromiasetofenoni tai bromivanilliini, yhdisteen valmistamiseksi, jolla on yleinen kaava VI 20 ^ \ / \ / \\ A C-OR VI \ / 25 jossa A on edellä määritelty ja R on enintään 12 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, tunnettu siitä, että kaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan alkoholaatin kanssa, jolla on yleinen 30 kaava III n+ Γ 1 ® M O - R III n jossa M on alkalimetalli- tai maa-alkalimetalliatomi, n on 35 M:n valenssi, ja R on edellä määritelty, siten, että läsnä on katalyyttisesti tehokas määrä aktiivista katalysaattoriseosta, jossa on: li 29 7701 5 i) orgaanisen alkoholin muurahaishappoesteri, jolla on yleinen kaava V r2_0-C0-H V 2 5 jossa R on mahdollisesti substituoitu enintään 12 hiili- atomia sisältävä alkyyli-, alkenyyli-, alkynyyli- tai bentsyyliryhmä, ja ii) kupari (I)suola, nestemäisessä väliaineessa, kuten alifaattisessa tai arali-10 faattisessa alkoholissa tai tetrahydrofuraanissa, joka väliaine on katalysaattoriseoksen liuotin ja johon kaavan II mukainen yhdiste on ainakin osittain liukoinen, pääosiltaan vedettömissä olosuhteissa ja ei-hapettavassa atmosfäärissä, kuten typessä tai hiilimonoksidissa, jotta saadaan haluttu 15 kaavan VI mukainen yhdiste.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavassa III Ron 1 - 3 hiili-atomia sisältävä alkyyliryhmä ja M on litium, kalium tai natrium.
3. Jonkin edellä esitetyn patenttivaatimuksen mu kainen menetelmä, tunnettu siitä, että nestemäinen väliaine on alifaattinen alkoholi, jolla on yleinen kaava IV R1-OH IV 25 jossa R^ on 1 - 3 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R ja R^ ovat samat ja että kaavan III mukainen alkoholaatti muodostetaan in situ liuot- 30 tamalla alkalimetalli tai maa-alkalimetalli alkoholiin, jo ka toimii reaktion nestemäisenä väliaineena, edullisesti metanoliin.
5. Patenttivaatimuksen 3 tai 4 mukainen menetelmä, 2 1 tunnettu silta, että kaavoissa V ja IV R ja R 35 ovat kumpikin metyyli.
6. Jonkin edellä esitetyn patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan III mukaista alkoholaattia käytetään määrinä 3-5 moolia kaavan II mukaisen aromaattisen yhdisteen moolia kohti. 30 7 7 0 1 5
7. Jonkin edellä esitetyn patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan V mukaista muurahaishappoesteriä käytetään määränä 0,1 -0,6 moolia kaavan II mukaisen aromaattisen yhdisteen moo- 5 lia kohti.
8. Jonkin edellä esitetyn patenttivaatimuksen mu kainen menetelmä, tunnettu siitä, että kupari(I)-suola (ii) on kupari (I) kloridi, kupari(I) sulfaatti, kupa ri (I)jodidi, kupari(I)sulfiitti tai kupari(I)bromidi, ja 10 että kupari(I)suolaa käytetään edullisesti määränä 0,1 - 0,6 moolia kaavan II mukaisen aromaattisen yhdisteen moolia kohti.
9. Jonkin edellä esitetyn patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että alkoholia 15 tai muuta nestemäistä väliainetta käytetään määränä 10 - 40 moolia kaavan II mukaisen aromaattisen yhdisteen moolia kohti.
10. Jonkin edellä esitetyn patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio 20 suoritetaan alle 80°C:n lämpötilassa.
11. Jonkin patenttivaatimuksista 1-10 mukaiseen menetelmään sopiva katalysaattorisysteemi, tunnet-t u siitä, että se koostuu patenttivaatimuksessa 1 määritellyistä yleisen kaavan V mukaisesta muurahaishappoeste- 25 ristä, katalyyttisesti tehokkaasta määrästä kupari (I)suolaa ja kaavan III mukaisesta alkoholaatista, jolloin katalysaattorisysteemi on pääasiallisesti vedetön ja muulloin suojattu hapettavaa hajoamista vastaan, ei-hapettavas-sa kaasu- tai höyryatmosfäärissä, kuten typessä tai hiili- 30 monoksidissa, ja sisältää edullisesti patenttivaatimukses sa 3 määriteltyä yleisen kaavan IV mukaista alkoholia ja/ tai muuta nestemäistä väliainetta, joka on määritelty patenttivaatimuksessa 1.
12. Patenttivaatimuksessa 1 määriteltyä yleisen kaa- 35 van V mukaista muurahaishappoesteriä ja kupari (I)suolaa sisältävän aktiivisen katalysaattoriseoksen käyttö patenttivaatimuksessa 1 määriteltyjen yleisen kaavan II mukaisten aromaattisten yhdisteiden alkoksiloinnissa. 31 7701 5
FI814047A 1980-12-17 1981-12-16 Alkoxileringsfoerfarande foer aromatiska organiska foereningar. FI77015C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8040383 1980-12-17
GB8040383 1980-12-17

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI814047L FI814047L (fi) 1982-06-18
FI77015B true FI77015B (fi) 1988-09-30
FI77015C FI77015C (fi) 1989-01-10

Family

ID=10518031

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI814047A FI77015C (fi) 1980-12-17 1981-12-16 Alkoxileringsfoerfarande foer aromatiska organiska foereningar.

Country Status (12)

Country Link
US (2) US4422955A (fi)
EP (1) EP0057321B1 (fi)
JP (1) JPS57150442A (fi)
AT (1) ATE6771T1 (fi)
AU (1) AU7821581A (fi)
CA (1) CA1164849A (fi)
DE (1) DE3162839D1 (fi)
DK (1) DK557281A (fi)
FI (1) FI77015C (fi)
GR (1) GR76371B (fi)
IE (1) IE52060B1 (fi)
NO (1) NO155002C (fi)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8515179D0 (en) * 1985-06-14 1985-07-17 Bp Chem Int Ltd Preparation of phenolic ethers
DE3804522A1 (de) * 1988-02-13 1989-08-24 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von thiophenethern
US4918241A (en) * 1988-05-02 1990-04-17 Eastman Kodak Company Method of preparing aromatic ethers from iodoaromatic compounds
WO1999018057A1 (en) * 1997-10-06 1999-04-15 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of diaryl ether by condensation reactions
US6124500A (en) * 1998-03-09 2000-09-26 Rohm And Haas Company Process for synthesizing benzoic acids
US9394294B2 (en) 2010-05-11 2016-07-19 Demerx, Inc. Methods and compositions for preparing and purifying noribogaine
US8802832B2 (en) 2010-06-22 2014-08-12 Demerx, Inc. Compositions comprising noribogaine and an excipient to facilitate transport across the blood brain barrier
US9586954B2 (en) 2010-06-22 2017-03-07 Demerx, Inc. N-substituted noribogaine prodrugs
MX2013000733A (es) 2010-07-23 2013-05-30 Demerx Inc Composiciones de noribogaina.
EP2481740B1 (en) 2011-01-26 2015-11-04 DemeRx, Inc. Methods and compositions for preparing noribogaine from voacangine
US9617274B1 (en) 2011-08-26 2017-04-11 Demerx, Inc. Synthetic noribogaine
AU2013212139A1 (en) 2012-01-25 2014-06-26 Demerx, Inc. Synthetic voacangine
WO2014098877A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Demerx, Inc. Substituted noribogaine
CA3096505A1 (en) * 2018-04-23 2019-10-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel process for synthesis of a phenoxy diaminopyrimidine compound
WO2022036636A1 (zh) * 2020-08-20 2022-02-24 江苏康龙医药有限公司 一种1,3,5-三甲氧基苯的制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3118001A (en) * 1958-01-28 1964-01-14 Hoechst Ag Process for oxidizing olefins to aldehydes and ketones
US3609098A (en) * 1969-08-21 1971-09-28 Phillips Petroleum Co Haloester and cuprous salt polymerization catalyst systems
BE789586A (fr) 1972-03-27 1973-04-02 Hoffmann La Roche Procede pour la preparation de 3,4,5-trimethoxy-benzaldehyde
US4102933A (en) * 1973-12-11 1978-07-25 Oce-Andeno B.V. Process for preparing a S-trialkoxy benzene
GB2025403A (en) * 1978-03-09 1980-01-23 Albright & Wilson Improvements in and Relating to the Ullmann Reaction
US4218567A (en) * 1978-05-30 1980-08-19 Hoffmann-La Roche Inc. Process for aromatic ethers
JPS5594329A (en) * 1979-01-08 1980-07-17 Koji Takeuchi Preparation of 3,4,5-trihydroxy toluenealkyl ethers
FR2460283A1 (fr) * 1979-07-03 1981-01-23 Rhone Poulenc Ind Procede de preparation d'ethers diaryliques

Also Published As

Publication number Publication date
FI814047L (fi) 1982-06-18
DK557281A (da) 1982-06-18
IE52060B1 (en) 1987-05-27
NO814312L (no) 1982-06-18
AU7821581A (en) 1982-06-24
NO155002C (no) 1987-01-28
EP0057321B1 (en) 1984-03-21
EP0057321A1 (en) 1982-08-11
CA1164849A (en) 1984-04-03
JPS6333424B2 (fi) 1988-07-05
FI77015C (fi) 1989-01-10
JPS57150442A (en) 1982-09-17
NO155002B (no) 1986-10-20
IE812963L (en) 1982-06-17
ATE6771T1 (de) 1984-04-15
DE3162839D1 (en) 1984-04-26
US4422955A (en) 1983-12-27
US4495353A (en) 1985-01-22
GR76371B (fi) 1984-08-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI77015B (fi) Alkoxileringsfoerfarande foer aromatiska organiska foereningar.
EP1027316B1 (en) Synthesis of aryl ethers, methods and reagents related thereto
Ito et al. Efficient and selective Pt/C-catalyzed H–D exchange reaction of aromatic rings
PT939749E (pt) Processo para a preparacao de eteres benzilicos
JP2012513961A (ja) 殺菌剤の調製方法
CN102459154A (zh) 用于制备羟胺类和药物的新方法
Endres et al. Dirhodium (II) tetrakis (perfluoroalkylbenzoates) as partially recyclable catalysts for carbene transfer reactions with diazoacetates
EP0877726B1 (fr) Procede d&#39;acylation d&#39;un compose aromatique
GB2089672A (en) Processes for substitution of aromatic compounds
NL9401065A (nl) Werkwijze voor het bereiden van ortho-isogepropyleerde fenolderivaten.
CN113563164A (zh) 一种炔酮类化合物的制备方法
Marais et al. The development of a Cu (I)/pyrazolylpyridineamine catalyst system for the hydroxylation of aryl halides
Yu et al. Unsymmetric-1, 3-disubstituted imidazolium salt for palladium-catalyzed Suzuki–Miyaura cross-coupling reactions of aryl bromides
EP2858966A1 (fr) Procede de creation de liaisons carbone-carbone a partir de composes carbonyles
KR100293646B1 (ko) 해당알독심의탈수반응을통하여오르토-하이드록시치환된방향족니트릴을제조하는방법
Atlı A Mixed N-Heterocyclic Carbene/Triphenylphosphine Palladium (II) Complex for Suzuki-Miyaura Cross-Coupling Reactions
US4072707A (en) Preparation of 3,5-dialkyl-4-hydroxybenzoic acid
FI73211B (fi) Framstaellning av 2-oxo- dihydrobenso/d//1,3/oxaziner.
KR20010030976A (ko) 친전자성 방향족 화합물 치환 방법
CN113423683B (zh) 4-羟基-2-甲基苯甲酸的制造方法
US5315018A (en) Process for the functionalization of organic molecules
JPH08104661A (ja) 芳香族カルボン酸類の製造方法
Islam et al. A recyclable heterogeneous copper (II) Schiff base catalyst for the O-arylation reaction of phenols with aryl halides
WO2022116242A1 (zh) 一种间位取代的酚醚及酚的简便合成方法
JP2000204055A (ja) 含芳香族エ―テル系化合物の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: STERLING ORGANICS U.K. LIMITED