FI75558C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-aminometyl-fenol-derivat. - Google Patents

Description

75558

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-aminometyyli-fenoli- johdannaisten valmistamiseksi

Keksintö koskee menetelmää uusien kaavan I mukaisten 5 2-aminometyyli-fenolien ja niiden fysiologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, R6. R oh ,^>N'cVfV(0,n'Rl · jossa kaavassa R on vety tai metyyli, R* on C-^_g-alkyyli, joka voi olla substituoitu halogeeniatomilla; allyyli tai 15 syklopropyyli, R^ ja R^ tarkoittavat toisistaan riipumatta

O

vetyä, klooria, metyyliä tai metoksia, R on halogeeni, C^.-^-alkyyli tai metyylisykloheksyyli, R^ ja R^ tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, C^_g-alkyyliä, syklohek-syyliä tai ryhmää 0-Ar, jossa o = 1 tai 2 ja -/CH^o- 20 ketju voi olla substituoitu metyyliryhmällä ja Ar on furyy-li tai mahdollisesti kloorilla, metyylillä tai nietoksilla substituoitu fenyyliryhmä, ja n on 1 tai 2, jolloin ryhmät R·* ja R^ ja/tai kaksi ryhmistä R^, R^ ja R^ voivat myös muodostaa -£CH27m"ketjun, jossa m on 3-6, ja joka voi olla 25 substituoitu yhdellä tai kahdella metyyliryhmällä, ja joka R-*:n ja R®:n tapauksessa voi olla katkaistu yhdellä tai kahdella happiatomilla, rikkiatomilla ja/tai iminoryhmällä. Näillä yhdisteillä on salureettinen ja verenpainetta alentava vaikutus.

30 Jos kaavan I mukaiset yhdisteet sisältävät kiraalisia C- ja/tai S-atomeja, yhdisteet voivat esiintyä sekä S- että R-konfiguraatiossa. Kaavan F mukainen yhdisteryhmä käsittää siten myös yhdisteiden optiset isomeerit, diastereomeerit, rasemaatit ja niiden seokset.

35 Julkaisusta J. Med. Chem. 23 ZT.98Q7, s. 1414-1427 tunnetaan 6-asemassa substituoituja 2-aminometyylifenoleja.

75558 4-alkyyli-6-halogeeni, johdannaisilla on salureettisia ominaisuuksia, jotka tyypiltään ja voimakkuudeltaan vastaavat nopeasti ja intensiivisesti vaikuttavien diureettien, kuten furosemidin ominaisuuksia.

5 Erityisesti 6-jodi-johdannaisen kohdalla havaitaan myös antihypertensiivinen lisävaikutus.

Tämän johdosta oli erittäin yllättävää, että kaavan I mukaisilla yhdisteillä havaitaan koiralla tai rotalla salu-reettinen vaikutus, joka voi olla samaa suuruusluokkaa, kuin 10 edellä kuvattujen halogeenijohdannaisten, erityisesti jodi-yhdisteen aktiviteetti. Ne eroavat kuitenkin näistä edullisesti siinä, että niillä havaitaan oleellisesti vähäisempi akuutti toksisuus, kuin mitä voidaan osoittaa rotilla edellä mainittujen halogeenijohdannaisten kohdalla.

15 Edelleen oli yllättävää, että joillakin kaavan I mu kaisista yhdisteistä ei ollut ainoastaan erittäin hyvää sa-lureettista vaikutusta, vaan ne vaikuttavat myös voimakkaasti verenpainetta alentavasti spontaanisti hypertonisiin rottiin annostuksen ollessa alle 20 mg/kg.

20 Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne, jois sa R on vety; R1 on metyyli, kloorimetyyli, jodimetyyli tai etyyli; R^ ja R4 merkitsevät vetyä, R^ on iso-propyyli, tert.-butyyli, tert.-amyyli tai sek.-butyyli, R^ ja R^ merkitsevät vetyä ja n on 1 tai 2. Erityisen edullisia yhdis-25 teitä ovat ne, joissa R on vety, R^· on metyyli tai kloori-metyyli, R^ ja R4 merkitsevät vetyä, R^ on tert-butyyli, R5 ja R6 merkitsevät vetyä ja n on 2.

Kaavan I mukaisia 2-aminometyyli-fenoleja ja niiden fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan valmistaa 30 siten, että a) yhdiste, jonka kaava on

OH

35 UI’ 3 75558 jossa n, R*, R3, R3 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan N-hydroksimetyyli-karboksiamidin kanssa, jonka kaava on

R5 O

5 * H 7 3 HO-HC-N-C-R' (ΙΧΙ)

R

jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä R3 on vety tai C^_4-alkyyli ja R' on vety, C-j^-alkyyli, joka voi olla substi-10 tuoitu halogeenilla; tai Cg_!Q-aryyli, tai jossa R3 ja ryh-mä COR tarkoittavat yhdessä o-ftaloyyliryhmää, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on

R5 R OH

is N~CH '^Srs(o)n_Rl R1 R3 7 minkä jälkeen asyyliryhmä R'-CO lohkaistaan hydrolyyttises-20 ti, tai

b) kaavan II mukainen yhdsite, jossa R3, R3, R3, R^ ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan formaldehydin läsnäollessa amiinin kanssa, joilla on ylei-en kaava V

25 R6 H-N^ (V) R5 jossa R5 ja R6 tarkoittavat samaa kuin edellä lukuunotta-30 matta vety, tai c) yhdiste, jonka kaava on 4 75558

^ OH

z-CH^Vs(o)n-Rl rUIJ.r2 (VI) R3 5 jossa n, R, R*, R^, R3 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z on poistuva ryhmä, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on H-N=Y, jossa Y tarkoittaa amiinisuojaryhmää tai edellä määriteltyjä ryhmiä R^ ja R^, jolloin R® voi 10 myös olla amiinisuojaryhmä, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on

R °H

Y=N-CH~y^<^S (O) n-Rl 15 (VII) R3 minkä jälkeen mahdollinen amiinisuojaryhmä lohkaistaan hydrolyyttisesti tai hydrogenolyttisesti; ja haluttaessa 20 saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan fysiologisesti hyväksyttäväksi suolaksi.

Menetelmävaihtoehdon c) poistuviksi ryhmiksi Z soveltuvat kaikki helposti nukleofiilisesti poistettavissa olevat ryhmät, kuten esimerkiksi halogeeni, tosyyli, dimetyyliami-25 no tai trimetyyliammonium. Y aminosuojaryhmänä merkitsee esimerkiksi diatsoryhmää tai ftaloyyliryhmää. R^ aminosuo-jaryhmänä merkitsee esimerkiksi peptidisynteesistä tunnettuja yksiarvoisia ryhmiä, kuten bentsyyliryhmää tai muita asyyliryhmiä -CO-R , jolloin R' merkitsee samaa kuin edel-30 lä.

Ryhmän R -C=0 lohkaiseminen yleisen kaavan IV mukaisista yhdisteistä menetelmävaihtoehdon a) mukaisesti suoritetaan yleensä hapon tai emäksen avulla veden läsnäollessa. Jos lohkaisu tapahtuu happamissa olosuhteissa, niin 5 75558 silloin käytetään edullisesti vahvaa mineraalihappoa, kuten suolahappoa, bromi- tai jodivetyhappoa tai rikkihappoa. Jos sitävastoin käytetään emästä, niin tällöin käytetään edullisesti alkaliemäksiä kuten natriumhydroksidia 5 tai kaliumhydroksidia. Liuottimena voidaan käyttää käytännöllisesti katsoen jokaista, reaktiopartnereita kohtaan inerttiä liuotinta, kuten esim. alkoholeja, edullisesti etanolia tai käytettäessä happamia hydrolyysiolosuhteita, alkaanihappoja kuten esim. etikkahappoa. Yleensä täytyy 10 reaktioseokseen lisätä vähintään 1 ekvivalentti vettä, mutta useimmiten käytetään kuitenkin suurempaa ylimäärää tai vesi yksinään toimii liuottimena, mikä on edullista, erityisesti alkalisen saipuoinnin ollessa kyseessä. Reak-tiolämpötila voi olla 20-150°C, edullisesti työskennel-15 lään käytetyn liuottimen kiehumislämpötilassa. Tuote muodostuu happamen saippuoinnin ollessa kyseessä heti tai liuottimen poistamisen jälkeen kiteisenä happoadditiosuo-lan muodossa. Se puhdistetaan mahdollisesti tavanomaisella tavalla uudelleenkiteyttämällä sopivasti liuottimesta.

20 Alkalisessa saippuoinnissa sitävastoin saadaan yleen sä sen jälkeen kun ylimäärä emästä on neutraloitu, heti yleisen kaavan I mukainen vapaa bentsyyliamiini.

Yleisen kaavan IV mukaisten yhdisteiden valmistus tapahtuu sinänsä tunnetulla tavalla siten, että yleisen 25 kaavan II mukaisten fenolien annetaan reagoida N-hydrok-simetyylikarboksiamidien III kanssa, edullisesti 2-halo-geeni-N-hydroksimetyyliasetamidien, kuten esim. 2-kloori-N-hydroksimetyyliasetamidin kanssa Tscherniac-Einhorn-reak-tion mukaisesti happokatalyysiä käyttäen. Tehokkaiksi ka-30 talysaattorihapoiksi soveltuvat ennen kaikkea vahvat mi-neraalihapot kuten esim. kloorivetyhappo tai rikkihappo. Liuottimiksi soveltuvat kaikki tällaisissa reaktioissa tavanomaiset liuottimet, aivan erityisen edullisiksi osoittautuivat alkaanihapot, kuten etikkahappo tai propionihap- 75558 po, mutta myös ylimäärä mineraalihappoa voi olla liuottimena edullinen, kuten esim. puhdas konsentroitu rikkihappo. Reaktiot suoritetaan 0:n ja 100°C:een välisessä lämpötilassa, sivutuotteiden välttämiseksi edullisesti 0-30°C:een 5 välisessä lämpötilassa.

Tietyissä tapauksissa voi olla mielekästä tuottaa kaavan III mukaista N-hydroksimetyylikarboksiamidia in situ, esim. siten, että kaavan II mukaisten fenolien annetaan reagoida seoksen kanssa, joka koostuu karboksiamidista 10

O 7 N

R'-C-NH

ja kaavan R-CHO mukaisesta karbonyyliyhdisteestä, jossa R 15 merkitsee samaa kuin edellä, edellä ilmoitetulla tavalla, kaavan IV mukaisten yhdisteiden saamiseksi.

Nyt kävi ilmi erityisesti, että tällaiset amidome-tyloinnit voidaan suorittaa tarkkaan noudatetun reaktio-ajan puitteissa, joka voi olla aina yhdisteen ja reaktio-20 lämpötilan mukaan 10 minuutista joihinkin tunteihin hyvin myös vielä silloin, kun käytetään kovennettuja reaktio-olosuhteita (kuten esim. konsentroitua rikkihappoa liuottimena) , jotka osoittautuvat tietyissä tapauksissa nopealle ja täydelliselle reaktiolle välttämättömiksi. Odotet-25 tavissa olevat sivureaktiot, kuten esim. desalkylointi, erityisesti de-tert.-butylointia voidaan vähentää minimiin käyttämällä tarkoin kontrolloituja reaktio-olosuhteita.

Reaktiotuotteiden eristäminen tapahtuu tarkoituksen-30 mukaisimmin siten, että ei-liuotin, kuten esim. vesi lisätään reaktioseokseen, ja sitten ne muodostuvat yleensä heti kiteisinä ja niitä voidaan käyttää edelleen sopivasta liuot-timesta uudelleen kiteytyksen jälkeen tai useissa tapauksissa ilman eri puhdistusta.

7 75558

Menetelmävaihtoehdoissa a ja b käytettyjä yleisen kaavan II mukaisia lähtöyhdisteitä voidaan valmistaa eri menetelmien mukaisesti. Eräs menetelmä on esimerkiksi tunnettu siitä, että yleisen kaavan III mukaiset tioeetterit 5 hapetetaan

OH OH

10 [i| S R _> (|Y6i0,n“Rl r3 r3

VIII II

15 jolloin ryhmillä R^-R4 ja n:llä on edellä mainitut merkitykset. Tällaiset hapetusreaktiot tunnetaan kirjallisuudesta. Edelleen on tunnettua, että reaktio-olosuhteiden valinnalla saadaan joko sulfoksideja (n=l) tai sulfoneja 20 (n=2).

Yleisen kaavan VIII mukaisia tioeettereitä voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla kaavan IX mukaisista fenoleista, joissa R -R* merkitsevät sama akuin edellä; esimerkiksi antamalla sulfoksidin R^-SO-R* vaikuttaa per-25 kloorihapon ja fosforioksikloridin läsnäollessa tai antamalla reagoida sulfenyylikloridin R^S-Cl kanssa sinänsä tunnetulla tavalla, jolloin R* merkitsee kulloinkin samaa kuin edellä on mainittu.

30 OH

Λ

JX

35 8 75558

Kaavan IX mukaisia fenoleja voidaan valmistaa helposti standardi-menetelmiä käyttäen (vrt. Houben-Weyl, Methoden der org. Chemie - Phenole, Teil 2, S. 925 ff. G, Thieme Verlag, Stuttgart 1976).

5 Toinen tapa valmistaa yleisen kaavan II mukaisia fenoleja, joissa R -R merkitsevät samaa kuin edellä ja n = 2, on tunnettu siitä, että yleisen kaavan X mukaiset 1 4 anisolit, joissa R -R merkitsevät vastaavaa kuin edellä, eetteri ‘lohkaistaan.

10 0CH3 -R1 R< 15 L3

Se suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla antamalla mineraalihappojen kuten jodivetyhapon tai Lewis-nappojen kuten alumiinikloridin tai booritribromidin vaikuttaa 20 inerteissä liuottimissa, kuten esim. metyleenikloridissa tai kloroformissa. Myös tavallinen lohkaisu pyridinium-hydrokloridilla 130°C:een yläpuolella olevassa lämpötilassa voidaan suorittaa menestyksellisesti.

Yleisen kaavan X mukaisia yhdisteitä, joissa n = 2, 25 valmistetaan käyttäen sarjaa sinänsä tunnettuja standardi-menetelmiä anisoleista XI: 75558 OCH3 och3 A~Ar R R3 xi xii 0CH3

10 . ^^δ02Η R1-X

—> iX —> 15 OCH3 A_,so2-r1

20 R X

Antamalla klooririkkihapon vaikuttaa anisoleihin XI saadaan sinänsä tunnetulla tavalla sulfoklorideja XII.

25 Tämä reaktio suoritetaan edullisesti inertissä liuotti-messa kuten kloroformissa tai metyleenikloridissa. Jos R merkitsee kaavassa XI korkeampaa alkyyliä, pidetään lämpötila-alue 0-20°C:een välillä ja tällöin tulisi välttää sinänsä tavanomaista, suurempaa ylimäärää, joka ei 30 saisi ylittää 3 ekvivalenttia kloorisulfonihappoa.

Pelkistäminen sulfiinihapoiksi XIII voidaan suorittaa mitä erilaisimpia menetelmiä käyttäen (vrt. Houben-Weyl, Methoden der org. Chemie, Band X, S. 563 ff., G. Tnieme Verlag, Stuttgart, 1955). Yksinkertaiseksi ja te- 35 hokkaaksi menetelmäksi osoittautui natriumsulfiitilla ta- 75558 10 pahtuva pelkistys natriumhydroksidin läsnäollessa vesi-pitois-asetonipitoisissa liuoksissa.

Sulfiinihappojen alkylointi sulfoneiksi on sinänsä tunnettu reaktio, jolloin edullisesti työskennel-5 lään emäskatalyysiä käyttäen. Sulfiinihappojen XIII ollessa kyseessä osoittautuvat alkyylijodidit erityisen hyvin tarkoitukseen soveltuviksi alkylointiaineiksi R^-X, jolloin R^ merkitsee samaa kuin edellä ja X on halogeeni, edullisesti jodi. Emäksinä käytetään edullisesti orgaani-10 siä emäksiä, kuten esim. trietyyliamiinia asetonipitoises-sa liuoksessa, mutta myös epäorgaanisia emäksiä, kuten LiOH:ta, NaOH:ta, KOH:ta jne vesipitoisessa, tai vesipitois-asetonipitoisessa liuoksessa.

Jos R·1 on o^-halogeenialkyyliryhmä, niin silloin 15 voidaan käyttää edullisesti tämän alkylointireaktion lukuisia vaihtoehtoja, kuten esim. sulfiinihappojen reaktiota «V-dihalogeenikarbonihappojen kanssa I^CO^rn läsnäollessa, jolloin intermediäärisesti muodostunut /5-sulfo-nyyli- o( -halogeenikarbonihappo lohkaisee sinänsä tunne-20 tulla tavalla CC^rn -halogeenimetyylisulfonyyliryhmän muodostuessa.

K-avan XI mukaisia anisoleja valmistetaan standardi-menetelmien mukaisesti (Organikum, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin 1971, S. 222) fenoleista IX.

c Λ

25 Yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R ja R

merkitsevät kumpikin alkyyliryhmiä, kuten edellä jo määriteltiin tai ne ovat syklisesti liittyneet toisiinsa, valmistetaan edullisesti menetelmän b) mukaisesti siten, että kaavan II mukaisten fenolien annetaan reagoida sinänsä tun-30 netulla tavalla Mannich-reaktion mukaisesti yleisen kaavan V mukaisten amiinien kanssa. Formaldehydiä käytetään tällöin edullisesti vesipitoisena liuoksena, mutta kyseeseen voivat myös tulla kaikki muut Mannich-reaktion tavanomaiset vaihtoehdot, kuten esim. paraformaldehydin käyttö.

35 Myös liuotin voi vaihdella suuresti, erityisen sopi- 11 75558 via liuottimia ovat alkoholit, kuten esim. metanoli tai etanoli. Yleensä työskennellään 4Q-150°C:een välisessä lämpötilassa, edullisesti 60-100°C:een välisessä lämpötilassa. Reaktioaika on ratkaisevasti riippuvainen lämpö-5 tilasta, yleensä reaktiot ovat päättyneet muutaman tunnin kuluttua. Tuotteet eristetään edullisesti haihduttamalla liuotin ja ylimääräiset reagenssit ja ne muodostuvat yleensä hyvin viskooseina öljyinä, jotka puhdistetaan kiteyttämällä sopivasta liuottimesta tai niitä käsitellään 10 heti edelleen menetelmävaihtoehdon c) mukaisesti.

Kaavan I mukaisten bentsyyliamiinien, erityisesti sellaisten, joissa R^ ja R^ merkitsevät vetyä tai jotka sisältävät lisäksi hapolle herkän ryhmän, kuten esimerkiksi sulfinyylialkyyliryhmän, valmistukseen soveltuu eri-15 tyisesti menetelmävaihtoehto c). Tällöin menetellään siten, että kaavan VI mukaisten yhdisteiden annetaan reagoida amiinien H-N=Y kanssa käyttäen emäskatalyysiä tai ilman sitä. Suoritustapa määräytyy tällöin Y:n m erkityk-sen mukaan sekä kaavan VI mukaisissa yhdisteissä olevan 20 poistuvan ryhmän Z luonteen mukaan.

Jos Y esimerkiksi merkitsee amiinisuojaryhmänä erityisen sopivaa diatsoryhmää, niin tämä merkitsee, että kaavan VI mukaisista yhdisteistä, edullisista sellaisista, joissa Z on trialkyyliammoniumryhmä, esimerkiksi trimetyyli-25 ammoniumryhmä halogenidin, edullisesti jodidin toimiessa vastaionina, saadaan antamalla typpivetyhapon vaikuttaa emäskatalyysiä käyttäen, kaavan VII mukaisia yhdisteitä. Emäksinä tulevat kyseeseen orgaaniset emäkset kuten ter-tiääriset amiinit, esim. trietyyliamiini tai kvartääriset 30 typpiemäkset kuten tetraetyyliammoniumhydroksidi, mutta myös epäorgaanisia emäksiä kuten esim. alkali- tai maa-alkali-hydroksideja voidaan käyttää. Erityisen edullisesti voidaan myös käyttää välittömästi typpivetyhapon suoloja, esim. alkalisuoloja, kuten esim. natriumatsidia.

35 Liuottimina toimivat etupäässä polaarisesta aproot- 12 75558 tiset liuottimet, kuten dimetyylisulfoksidi, dimetyyliform-amidi tai sulfolaani, mutta myös proottisia, polaarisia liuottimia kuten alkoholeja, esim. etanolia voidaan käyttää lisäten vettä tai ilman veden lisäystä.

5 Reaktio suoritetaan tällöin lämpötila-alueella, joka on 40-150°C, edullisesti 60:n ja 120°C:een välisessä lämpötilassa. Aina liuottimen lajin ja lämpötilan korkeuden mukaan on reaktio päättynyt useimmiten muutamien tuntien kuluttua; yleensä riittää tunnin kestävä kuumentaminen 10 100°C:een. Lisäämällä ei-liuotinta, kuten esim. vettä, saa daan helposti yleisen kaavan VII mukainen atsidi (Y = helposti riittävän puhtaassa muodossa ja suoritetaan heti pelkistys amiineiksi I.

Tällöin tulevat kyseeseen periaatteessa kaikki täl-15 laisissa reaktioissa tunnetut menetelmät, jollaisia on siteerattu esimerkiksi julkaisussa "H. Bayley, D.N. Standring, J.R. Knowles, Tetrahedron Letters 39, 3633 (1978)". Tällöin menetellään edullisesti siten, että atsidi hydrataan kata-lyyttisesti. Liuottimina tulevat kyseeseen käytännöllises-20 ti katsoen kaikki hydrauksessa tavallisesti käytettävät liuottimet, edullisesti kuitenkin alkoholit, kuten esim. metanoli. Myös hydrauskatalysaattori voi vaihdella suuresti, edullisesti voidaan käyttää esimerkiksi kaikkia jalo-metallikatalysaattoreita ilman kantaja-ainetta tai kantaja-25 aineen kanssa, esimerkiksi platinadioksidia, rodiumia, palladiumia, Raney-nikkeliä, edullisesti työskennellään käyttäen palladiumia eläinhiilen pinnalla.

Hydraus voidaan suorittaa 0:een ja 100°C:een välisessä lämpötilassa ja 1-100 atm. paineessa, jolloin työs-30 kennellään kuitenkin edullisesti normaalipaineessa ja 20-40°C:een välisessä lämpötilassa.

Saatu tuote tarvitsi yleensä eri puhdistuksen, minkä jälkeen se eristettiin suodattamalla ja haihduttamalla liuotin. Tarkoitukseen soveltuu hyvin muun muassa kromato-35 grafia, edullisesti käyttäen silikageeliä ja polaarisia 13 75558 eluointiaineita, kuten esim. asetonia ja metanolia.

Yleisen kaavan VI mukaisia yhdisteitä, joissa Z merkitsee trialkyyliammoniumia, voidaan saada helposti niiden halogenidien, esimerkiksi jodidien muodossa, jos menetel-5 mävaihtoehdon b) mukaan saadut Mannich-emäkset kvaterni-soidaan sinänsä tunnetulla tavalla alkylointiaineilla, kuten R®-X:llä, jolloin R8 on 1-4 C-atomia sisältävä alkyyli, bentsyyli tai 3-6 C-atomia sisältävä alkenyyli ja X“ on edullisesti poistuvan ryhmän anioni, kuten halogeeni, mut-10 ta kyseeseen tulevat myös muut poistuvat ryhmät kuten esim. tosyyliryhmä, mesyyliryhmä tai metyylisulfaattiryhmä. Tällöin pidetään edullisina metylointiaineita kuten jodime-taania. Reaktiossa voidaan käyttää jokaista rekatiopartne-reita kohtaan inerttiä liuotinta, esim. ketoneja, kuten 15 asetonia, estereitä, kuten etyyliasetaattia tai kloorattuja hiilivetyjä, kuten metyleenikloridia. Edullisesti käytetään ylimäärää alkylointiainetta liuottimena. Yleensä reaktio voidaan suorittaa 0:een ja 150°C:een välisessä lämpötilassa, reaktiivisten alkylointiaineiden kuten jodime-20 taanin kohdalla riittää useimmiten huoneen lämpötila, jotta reaktio sujuisi suhteellisen lyhyessä ajassa keston ollessa muutamista minuuteista joihinkin tunteihin.

Eri menetelmävaihtoehtoja käyttäen valmistetut yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet muodostuvat joko vapaina 25 emäksinä tai happoadditiosuoloina.

Jotta happoadditiosuolasta saataisiin vapaa emäs, on välttämätöntä käsitellä suolaa vähintään yhdellä ekvivalentilla emästä. Tällöin tulevat kyseeseen sekä orgaaniset että myös epäorgaaniset emäkset, esim. trietyyliamiini, 30 tetraetyyliammoniumhydroksidi tai piperidiini tai litium-, natrium-, kaliumhydroksidi, natriumvetykarbonaatti tai natriumkarbonaatti. Tässä reaktiossa happoadditiosuolaa käytetään edullisesti liuenneessa muodossa, esim. alkoholeissa kuten metanolissa tai etanolissa tai, - mikä osoittautui 35 erityisen edulliseksi -, vesipitoisina liuoksina, joissa epäorgaanisen emäksen kuten esim. natriumhydroksidin lisäys saa aikaan kiteisen, vapaan emäksen I saostumisen.

14 75558

Happoadditiotuotteita taas valmistetaan halutulla hapolla HA siten, että vapaan emäksen I liuoksia käsitellään vähintään yhdellä ekvivalentilla happoa HA, edullisia ovat joko alkoholipitoiset liuokset, kuten esim. metanolipitoi-5 nen liuos tai myös vesipitoiset liuokset. Happoadditiosuo-la kiteytyy joko heti tai liuottimen poistamisen jälkeen, mahdollisesti sopivasta liuottimesta uudelleenkiteytyksen jälkeen, puhtaassa muodossa.

Happoina HA farmaseuttisesti edullisena pidetyille 10 happoadditioille tulevat esimerkiksi kyseeseen: orgaaniset hapot, kuten viinihappo, omenahappo, maitohappo, etikkahap-po, sitruunahappo, metaanisulfonihappo, bentseenisulfoni-happo, mm. epäorgaaniset hapot, kuten kloorivety-, bromi-vety-, jodivetyhappo, rikkihappo, typpihappo, fosforihappo 15 tai amidosulfonihappo jne.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden salureettinen aktiivisuus tutkittiin oraalisen annon jälkeen käyttäen kahta kolmen rotan muodostamaa ryhmää, jolloin annos rottaa kohti oli 50 mg/kg. Koemenetelmä on kuvattu julkaisussa Eur. J.

20 Med. Chem. Chimica Therapentica _11, No. 5, 399-406, 1976. Elektrolyyttien eritys laskettiin (mmoolia/kg kehon painoa) viisi tuntia yhdisteen antamisen jälkeen.

Yhdisteiden akuutin toksisuuden määrittämiseksi yhdisteitä annettiin oraalisesti rotille suurempina annoksi-25 na (512 ja 1024 mg/kg). Eläimiä tarkkailtiin 24 tuntia mahdollisen haitallisen vaikutuksen toteamiseksi. Yhdiste katsottiin toksiseksi, jos kaikki eläimet jommassakummassa ryhmässä kuolivat. Jos yhdiste ei aiheuttanut kouristuksia eikä kuolemaa, se katsottiin sellaiseksi, jolla ei ole hai-30 tallista vaikutusta. Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.

15 755 5 8

Na+-, K+- ja Cl“-virtsaeritys (mmoolia/kg) ja toksi-suuskoe oraalisen annon jälkeen rotalla

Kaavan I mukai- Toksisuus koe 5 nen yhdiste (esim.)_Na+ K+ Cl~_512 mq/kq_1024 mq/kq 1 7,9 2,8 10,6 ei haitallista vaikutusta 2 7,3 2,3 9,0 ei haitallista vaikutusta 6 10,1 2,7 11,8 ei haitallista vaikutusta 10 8 7,4 2,4 8,9 ei haitallista vaikutusta 15 8,8 1,5 10,7 ei haitallista vaikutusta 17 8,9 2,8 10,4 ei haitallista vaikutusta 18 7,4 2,3 8,5 ei haitallista vaikutusta 21 8,4 2,7 9,9 ei haitallista vaikutusta 15 24 8,1 1,8 9,9 ei haitallista vaikutusta 37 8,2 2,1 9,8 ei haitallista vaikutusta 38 7,7 2,9 9,5 ei haitallista vaikutusta 42 8,5 2,4 10,0 ei haitallista vaikutusta 41 8,9 2,8 10,8 ei haitallista vaikutusta 20 52_10,1 2,5 11,0 ei haitallista vaikutusta 2-amino-metyy-li-4-(1,1-di-metyylietyyli)-6-metyylitiofe- noli (vertailu- 8,0 2,2 9,6 toksinen toksinen yhdiste) (kuolema) (kuolema) 25 . <- 11 f1 2/6 11/8 ei haitallista toksinen 1. τ·ν vaikutusta (kuolema) metyylietyyli)- 6-jodifenoli = MK 447 (vertailuyhdiste)_

Kontrolli_0,73 0,91 0,54_-_-_ 30 Taulukossa mainitut vertailuyhdisteet ovat tulleet tunnetuiksi julkaisusta J. Med. Chem. 2/1, 1414-1427 (1980) . Natriumin, kaliumin ja kloridin eritysarvot osoittavat, että kaavan I mukaisten yhdisteiden salureettinen aktiivisuus on suunnilleen sama tai jopa parempi kuin tunnetun metyyli-35 tiofenolin. Tunnetut yhdisteet ovat kuitenkin huomattavasti toksisempia kuin kaavan I mukaiset yhdisteet.

16 75558

Kaavan I mukaiset keksinnön mukaiset yhdisteet sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat diureetteja, salureetteja ja antihypertensiivisiä aineita, joita voidaan käyttää lääkeaineina lääketietees-5 sä ja eläinlääketieteessä. Niitä annostellaan annostuksien ollessa 6-4000 ^ug/kg/päivä, edullisesti 60-1300 ^ug/kg/päivä, erityisesti 60-700 ^ug/kg/päivä kapseleina, lääkerakeina, tabletteina tai liuoksina, jotka sisältävät erilaisia lisäaineita, enteraalisesti esim.

10 suun kautta sondin tai vastaavan avulla tai parenteraa-lisesti (ruiskeena verisuonistoon, esim. ruiskeena laskimoon tai myös ruiskeena lihakseen tai ihon alle ja vastaavasti). Ne soveltuvat sekä hypertonian että myös ödeemasairauksien hoitoon, kuten kardiaalisten (sydämes-15 tä johtuvien), renaalisten (munuaisista johtuvien) tai maksan toiminnan häiriöistä johtuvien ödeemojen hoitoon ja muiden vesi- ja elektrolyytti-tasapainon häiriöistä johtuvien ilmiöiden hoitoon.

yhdisteitä voidaan käyttää yksinään tai yhdiste1-20 mänä muiden salureettisesti vaikuttavien, myös toisenlaisen vaikutustavan omaavien aineiden kanssa. Erityisesti mainittakoon: spironolaktoni, triamtereeni, amiloridi ja muut kaliumia säästävät yhdisteet tai pitkävaikutteiset, klooritalidoni-tyyppiset salureetit. Mutta myös 25 muut, puhtaasti verenpainetta alentavat yhdisteet tulevat kyseeseen mahdollisina yhdistelmäpartnereina, esim. hydralatsiini, klonidiini, reserpiini ja erityisesti myös beeta-salpaajat kuten esim. metoprololi tai penbu-tololi.

30 Esimerkki 1 2-aminometyyli-4-(1,1-dimetyylietyyli)-6-metyyli-sulfonyylifenoli-hydrokloridi a) 3-(l,1-dimetyylietyyli)-6-metoksibentseenisulfo-nihappokloridi 35 12,3 g (0,075 moolia) 4-(1,1-dimetyylietyyli)aniso- lia 30 ml:ssa metyleenikloridia tiputetaan jäällä jään- 75558 dyttäen 16,5 ml:aan kloorisulfonihappoa, joka on liuotettu 20 ml:aan metyleenikloridia. Seosta sekoitetaan 40 min ajan ja kaadetaan jääveteen. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään vedellä, kuivataan MgS04:llä ja 5 haihdutetaan. Uudelleenkoteytys tapahtuu tolueeni-petro-lieetteristä. Kiteiden sp. 75-77°C.

b) 3-(1,1-dimetyylietyyli)-6-metoksibentseeni- sulfiinihappo 10,7 g (0,04 moolia) 3-(1,1-dimetyylietyyli)-6-10 metoksibentseenisulfonihappokloridia lisätään liuokseen, jossa on 15 g Na2SO^:a ja 4 g NaOH:ta 100 ml:ssa vettä.

Sen jälkeen kun on lisätty pieni määrä asetonia, seosta kuumennetaan 30 min ajan höyryhauteella, suodatetaan ja pH saatetaan kons. suolahapolla arvoon 2-3. Värittömiä 15 kiteitä, joiden sp. on 105-107°C.

c) 4-(1,1-dimetyylietyyli)-2-roetyylisulfonyyli- anisoli 17,4 g (0,076 moolia) 3-(1,1-dimetyylietyyli)-6-metoksibentseeni-sulfiinihappoa suspensoidaan 120 ml:aan 20 asetonia, lisätään 13,3 ml (0,095 moolia) trietyyliamii-nia sekä 8,5 ml (0,12 moolia) jodimetaania. Seosta sekoitetaan 2 tunnin ajan huoneenlämpötilassa ja lopuksi kaadetaan jääveteen. Saostunut sakka imusuodatetaan ja kiteytetään uudelleen n-butanolista. Valkoisia kiteitä, joi-25 den sp. on 111-112°C.

d) 4-(1,1-dimetyylietyyli)-2-metyylisulfonyylifenoli 23,1 g:aan (0,095 moolia) 4-(1,1-dimetyylietyyli)-2- metyylisulfonyylianisolia sekoitetaan 60 g pyridinium-hydrokloridia ja kuumennetaan 2 tunnin ajan 210-220°C:ssa. 30 Jäähtynyt massa suspensoidaan veteen, erottuva kiinteä aine imusuodatetaan ja kiehautetaan petrolieetterin kanssa. Haihdutetaan, kunnes kiteytyminen alkaa. Valkoisia neulasia, joiden sp. on 103-1Q4°C.

e) 2-kloori-N-/5-(1,1-dimetyylietyyli)-2-hydroksi- 35 3-metyyli-sulfonyylibentsyyli/-asetamidi 18 75558 13.5 g (0,06 moolia) 4-(1,1-dimetyylietyyli)-2-metyylisulf°nyylifenolia liuotetaan 100 ml:aan kons-rikkihappoa. Lisätään 6,63 g (0,054 moolia) 2-kloori-N-hydr-oksimetyyliasetamidia ja sekoitetaan 10 min ajan huoneen- 5 lämpötilassa. Kaadetaan jääveteen ja imusuodatettu raaka-tuote kiteytetään uudelleen tolueenistä. Värittömiä kiteitä, joiden sp. on 134-135°C.

f) 2-aminometyyli-4-(1,1-dimetyylietyyli)-6-metyy-lisulfonyyli-fenolihydrokloridi 10 6,3 g (0,023 moolia) 2-kloori-N-/5-(1,1-dimetyyli etyyli) -2-hydroksi-3-metyylisulfonyylibentsyyli/asetami-dia keitetään paluujäähdyttäen seoksessa, joka koostuu 20 ml:sta kons. suolahappoa ja 40 ml:sta etanolia 16 tunnin ajan. Saostunut tuote imusuodatetaan ja kiteytetään 15 uudelleen etanolista. Värittömiä neulasia, joiden sp. on 242-243°C (hajoten).

Esimerkki 2 2-aminometyyli-4-isopropyyli-6-metyylisulfonyyli- fenolihydrokloridi 20 a) 3-isopropyyli-6-metoksibentseenisulfonihappo- kloridi 15 g:sta (0,1 moolia) 4-isopropyylianisolia ja 20 ml:sta klooririkkihappoa saadaan vastaavasti kuten esimerkissä la) 3-isopropyyli-6-metoksibentseenisulfonihappo-25 kloridi, jonka sp. on 60-61°C.

b) 3-isopropyyli-6-metoksibentseenisulfiinihappo 21.6 g:sta (0,09 moolia) 3-isopropyyli-6-metoksi-bentseenisulfonihappokloridia, 32,6 g:sta Na2S0.j:a ja 100 ml:sta 2n natronlipeätä saadaan vastaavasti kuten esi-30 merkissä Ib) 3-isopropyyli-6-metoksi-bentseenisulfiini-happo, jonka sp. on 98-99°C.

c) 4-isopropyyli-2-metyylisulfonyylianisoli 21,4 g:sta (0,1 moolia) 3-isopropyyli-6-metoksi- bentseenisulfiinihappoa, 17,32 ml:sta (0,125 moolia) tri-35 etyyliamiinia ja 10,6 ml:sta (0,17 moolia) jodimetaania 19 75558 saadaan vastaavasti kuten esimerkissä le) 4-isopropyyli-2-metyyli-sulfonyylianisoli, jonka sp. on 50-52°C.

d) 4-isopropyyli-2-metyylisulfonyylifenoli 10/0 g (0/044 moolia) 4-isopropyyli-2-metyylisulfo-5 nyylianisolia lohkaistaan 36 g:11a pyridiniumhydroklori-dia vastaavasti kuten esimerkissä Id) 4-isopropyyli-2-metyylisulfonyylifenoliksi. Sp. 74-76°C.

e) 2-kloori-N-(2-hydroksi-5-isopropyyli-3-metyyli-sulfonyyli-bentsyyli)-asetamidi 10 6,8 g (0,032 moolia) 4-isopropyyli-2-metyylisulfo- nyylifenolia liuotetaan seokseen, jossa on 40 ml jääetik-kaa ja 40 ml kons.rikkihappoa ja lisätään 4,73 g (0,038 moolia) 2-kloori-N-hydroksimetyyliasetamidia. Sekoitetaan 15 min ajan huoneenlämpötilassa, seos kaadetaan jääveteen 15 ja imusuodatetaan. Valkoisena jauheena muodostuva 2-kloori-N- (2-hydroksi-5-isopropyyli-3-metyylisulfonyylibents-yyli)asetamidi, jonka sp. on 97-98°C sisältää vielä vähän lähtöainetta epäpuhtautena. Sitä käytetään seuraavaan reaktioon ilman eri puhdistusta.

20 f) 2-aminometyyli-4-isopropyyli-6-metyylisulfonyyli- fenolihydrokloridi

Reaktiossa 3e) muodostunutta 2-kloori-N-(2-hydroksi- 5-isopropyyli-3-metyylisulfonyylibentsyyli)asetamidia käsitellään vastaavasti kuten esimerkissä lf) kons. suola-25 hapolla etanolissa. Sen jälkeen kun on kiteytetty uudelleen etanolista, saadaan 2-aminometyyli-4-isopropyyli-6-metyylisulfonyylifenolihydrokloridi, jonka sp. on 246-247°C (hajoten).

Esimerkki 3 30 2-aminometyyli-4-(1,1-dimetyylietyyli)-6-isopropyy- lisulfonyyli-fenolihydrokloridi a) 4-(1,1-dimetyylietyyli)-2-isopropyylisulfonyyli-anisoli 22,7 g (0,1 moolia) 3-(1,1-dimetyylietyyli)-6-met-35 oksibentseeni-sulfiinihappoa suspensoidaan 160 ml:aan 20 75558 asetonia ja lisätään 19,35 ml (0,125 moolia) trietyyli-amiinia sekä 16,9 ml isopropyylijodidia. Sekoitetaan 1 tunnin ajan huoneenlämpötilassa ja kaadetaan lopuksi jääveteen. Uutetaan kolme kertaa etyyliasetaatilla, 5 orgaaninen faasi haihdutetaan voimakkaasti ja jäännös kromatografioidaan silikageelillä, jolloin eluoidaan tolueeni/etyyliasetaatilla. Valkoisia kiteitä, joiden sp. on 75-76°C.

b) 4-(1,1-dimetyylietyyli)-2-isopropyylisulfo- 10 nyylifenoli 4,6 g (0,017 moolia) 4-(1,1-dimetyylietyyli)-2-iso-propyyli-sulfonyylianisolia liuotetaan 50 ml:aan mety-leenikloridia ja lisätään 2,5 ml booritribromidia (0,027 moolia). Sekoitetaan 1 tunnin ajan huoneenlämpötilassa, 15 hävitetään ylimäärä BBr:a metanolilla ja liuotin poistetaan tislaamalla vakuumissa. Jäännöstä hierretään veden kanssa ja imusuodatetaan. Valkoisia kiteitä, joiden sp. on 54-55°C.

c) 2-kloori-N-/5-(1,1-dimetyylietyyli)-2-hydrok- 20 si-3-isopropyyli-sulfonyylibentsyyli/asetamidi 4,1 g (0,016 moolia) 4-(1,1-dimetyylietyyli)-2-iso-propyyli-sulfonyylifenolia liuotetaan 36 ml:aan kons. rikkihappoa ja lisätään 3,65 g (0,03 moolia) 2-kloori-N-hydr-oksi-metyyliasetamidia. Sen jälkeen kun on sekoitettu 10 25 min ajan huoneenlämpötilassa lisätään jäävettä, erottunut kidemassa imusuodatetaan ja kiteytetään uudelleen meta-noli/eetterillä. Saadaan kiteet, joiden sp. on 94-95°C.

d) 2-aminometyyli-4-(1,1-dimetyylietyyli)-6-iso- propyyli-sulfonyylifenolihydrokloridi 30 4,0 g (0,011 moolia) 2-kloori-N-^5-(1,1-dimetyyli etyyli) -2-hydroksi-3-isopropyylisulfonyylibentsyyli7aset-amidia keitetään paluujäähdyttäen 8 tunnin ajan 30 ml:ssa etanolia ja 10 ml:ssa kons. suolahappoa. Haihdutetaan, jäännös liuotetaan 2n suolahappoon, ravistellaan useam-35 man kerran etyyliasetaatin kanssa ja liuotin poistetaan 75558 tislaamalla vakuumissa. Jäännös kiteytetään eetterillä. Valkoisia kiteitä, joiden sp. on 209-212°C (hajoten). Esimerkki 4 2-aminometyyli-4-etyyli-6-metyylisulfonyylifenoli-5 hydrokloridi a) 3-etyyli-6-metoksibentseenisulfonihappokloridi 91 g:sta (0,67 moolia) 4-etyylianisolia ja 148 ml: sta (1,5 moolia) klooririkkihappoa saadaan vastaavasti kuten esimerkissä la) 3-etyyli-6-metoksibentseenisulfoni-10 happokloridi, jonka sp. on 61-62°C.

b) 3-etyyli-6-metoksibentseenisulfiinihappo 68.5 g (0,29 moolia) 3-etyyli-6-metoksibentseeni-sulfonihappokloridia pelkistetään 108 g:11a natriumsul-fiittia ja 360 ml:11a 2n natronlipeätä vastaavasti kuten 15 esimerkissä Ib) 3-etyyli-6-metoksibentseenisulfiinihapoksi. Sp. 57-58°C.

c) 4-etyyli-2-metyylisulfonyylianisoli 2.0 g:n (0,01 moolia) 3-etyyli-6-metoksibentseeni-sulfiinihappoa annetaan reagoida 1,73 ml:n kanssa (0,0125 20 moolia) trietyyliamiinia ja 1,06 ml:n kanssa metyylijodi-dia 4-etyyli-2-metyylisulfonyylianisoliksi. Raakatuote puhdistetaan pylväskromatografioimalla silikageelillä käyttäen eluointiaineena tolueeni/etikkaesteriä 4:1. Aine muodostuu vaaleankeltaisena öljynä.

25 d) 4-etyyli-2-metyylisulfonyylifenoli 6.0 g (0,028 moolia) 4-etyyli-2-metyylisulfonyyli-anisolia lohkaistaan 18 g:11a pyridiniumhydrokloridia vastaavasti kuten esimerkissä Id) 4-etyyli-2-metyylisulfo-nyylifenoliksi. Sp. 101-102°C.

30 e) 2-kloori-N-(2-hydroksi-5-etyyli-3-metyylisulfonyy- libentsyyli)asetamidi 2.5 g (0,012 moolia) 4-etyyli-2-metyylisulfonyyli-fenolia liuotetaan 30 ml:aan kons.rikkihappoa ja lisätään 1,77 g (0,014 moolia) 2-kloori-N-hydroksimetyyliasetamidia.

35 Sekoitetaan 10 minuutin ajan huoneenlämpötilassa, kaade- 22 75558 taan jääveteen ja uutetaan eetterillä. Magnesiumsulfaatilla kuivattuja eetteriuutteita haihdutetaan, kunnes 2-kloori-N-(2-hydroksi-5-etyyli-3-metyylisulfonyyli-bentsyyli)asetamidi kiteytyy. Värittömiä kiteitä, joiden 5 sp. on 78-79°C.

f) 2-aminometyyli-4-etyyli-6-metyylisulfonyyli-fenolihydrokloridi 2,4 g (0,008 moolia) 2-kloori-N-(2-hydroksi-5-etyy-li-3-metyyli-sulfonyylibentsyyli)asetamidia saippuoidaan 10 vastaavasti kuten esimerkissä lf) 6-aminometyyli-4-etyyli-2-metyylisulfonyylifenolihydrokloridiksi. Uudelleenkiteyt-tämällä metanoli/eetteristä saadaan värittömiä kiteitä, joiden sp. on 210-211°C (hajoten).

Esimerkki 5 15 2-aminometyyli-4-(1,1-dimetyylietyyli)-6-etyyli- sulfonyyli-fenolihydrokloridi a) 2-etyylisulfonyyli-4-(1,1-dimetyylietyyli)anisoli 15,3 g (0,067 moolia) 3-(1,1-dimetyylietyyli)-6- metoksibentseenisulfiinihappoa suspensoidaan 100 ml:aan 20 asetonia, lisätään 12 ml trietyyliamiinia ja 8,6 ml (0,11 moolia) etyylibromidia ja sekoitetaan 1 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Käsitellään edelleen vastaavasti kuten esimerkissä le), sp. 104-105°C.

b) 2-etyylisulfonyyli-4-(1,1-dimetyylietyyli)fenoli 25 6,0 g:n (0,038 moolia) 2-etyylisulfonyyli-4-(1,1- dimetyylietyyli)anisolia annetaan reagoida 18 g:n kanssa pyridiniumhydrokloridia vastaavasti kuten esimerkissä Id) 2-etyylisulfonyyli-4-(1,1-dimetyylietyyli)-fenoliksi, sp. 74-75°C.

30 c) 2-kloori-N-/5-(l,l-dimetyylietyyli)-3-etyylisulfo- nyyli-2-hydroksibentsyyli7-asetamidi 5,7 g:n (0,026 moolia) 2-etyylisulfonyyli-4-(1,1-dimetyylietyyli)-fenolia ja 3,92 g:n (0,032 moolia) N-hydr-oksimetyyliklooriasetamidia annetaan reagoida vastaavasti 35 kuten esimerkissä le) 2-kloori-N-/1>-(1,1-dimetyylietyyli) -3- 23 75558 etyylisulfonyyli-2-hydroksibentsyyli/asetamidiksi.

Valkoisia kiteitä, joiden sp. on 116-117°C.

d) 2-aminometyyli-4-(1,1-dimetyylietyyli)-6-etyylisulfonyyli-fenolihydrokloridi 5 2,4 g 2-kloori-N-/5-(l,l-dimetyylietyyli)-3-etyyli- sulfonyyli-2-hydroksibentsyyli/asetamidia keitetään paluu-jäähdyttäen 8 tunnin ajan 25 ml:ssa EtOH:ta ja 2,5 ml:ssa kons.suolahappoa. Käsittelemällä edelleen vastaavasti kuten esimerkissä 3d) saadaan kiteitä, joiden sp. on 203-10 204°C (hajoten).

Esimerkki 6 2-aminometyyli-6-kloorimetyylisulfonyyli-4-(1,1-dimetyylietyyli) -fenolihydrokloridi a) 2-kloorimetyylisulfonyyli-4-(1,1-dimetyylietyyli)-15 anisoli 22,8 g (0,1 moolia) 5-(1,1-dimetyylietyyli)-2-metok-sibentseeni-sulfiinihappoa liuotetaan 23 g:n kanssa ja 15 g:n kanssa (0,117 moolia) dikloorietikkahappoa 150 ml:aan t^Otta. Liuos haihdutetaan hitaasti kuiviin 160°C: 20 seen haudelämpötilassa. Liuotetaan uudelleen t^Orhon, neutraloidaan pienellä määrällä laimennettua suolahappoa ja ravistellaan useita kertoja etyyliasetaatin kanssa. Liuottimen poistamisen jälkeen tuote muodostuu kiteisenä. Sp. on 114-116°C.

25 b) 2-kloorimetyylisulfonyyli-4-(1,1-dimetyylietyy li) -fenoli 13,4 g (0,049 moolia) 2-kloorimetyylisulfonyyli- 4-(1,1-dimetyylietyyli)anisolia lohkaistaan vastaavasti kuten esimerkissä 3b) 2-kloorimetyylisulfonyyli-4-(1,1-di-30 metyylietyyli)-fenoliksi. Sp. on 94-95°C.

c) 2-kloori-N-/’3-kloorimetyylisulfonyyli-5- (1,1-dimetyy lie tyyli) -2-hydroksibentsyyli(/-asetamidi Tätä yhdistettä valmistetaan vastaavasti kuten esimerkissä le), raakatuote kiteytetään uudelleen tolueeni/-35 petrolieetteristä. Sp. 139-140°C.

24 7 5 5 5 8 d) 2-aminometyyli-6-kloorimetyylisulfonyyli-4-(1,1-dimetyylietyyli)fenolinydrokloridi Tätä yhdistettä valmistetaan vastaavasti kuten esimerkissä lf). Kiteyttämällä uudelleen metanoli/eette-5 ristä saadaan valkoisia kiteitä, joiden sp. on 218-219°C (hajoten).

Esimerkki 7 2-aminometyyli-4-metyyli-6-metyylisulfonyylifenoli- hydrokloridi 10 a) 2-kloori-N-(2-hydroksi-5-metyyli-3-metyylisulfo- nyylibentsyyli)-asetamidi 7.4 g (0,04 moolia) 4-metyyli-2-metyylisulfonyyli-fenolia liuotetaan 70 ml:aan kons. rikkihappoa. Lisätään 4,4 g (0,036 moolia) 2-kloori-N-hydroksimetyyliasetamidia 15 ja sekoitetaan 10 minuutin ajan huoneenlämpötilassa. Kaadetaan jääveteen, sakka imusuodatetaan ja kiteytetään uudelleen metanolista. Saadaan valkoisia kiteitä, joiden sp. on 115-116°C.

b) 2-aminometyyli-4-metyyli-6-metyylisulfonyyli- 20 fenolihydrokloridi 7.4 g (0,026 moolia) 2-kloori-N-(2-hydroksi-5-me-tyyli-3-metyylisulfonyylibentsyyli)-asetamidia liuotetaan 25 ml:aan etanolia ja 3 ml:aan kons. suolahappoa ja kuumennetaan 10 tunnin ajan paluujäähdyttäen. Tuote imusuodate- 25 taan ja kiteytetään uudelleen metanoli/eetteristä. Valkoisia kiteitä, joiden sp. on 227-228°C.

c) lähtöyhdisteen valmistus 4-metyyli-2-metyylisulfonyylifenolia esimerkistä 7a) valmistetaan reaktiosarjän la)-d) mukaisesti 4-me-30 tyylianisolista. Sen sp. on 84-85°C.

Esimerkki 8 2-aminometyyli-4-(1,1-dimetyylipropyyli)-6-metyyli-sulfonyyliffenoli-happokloridi a) 3-(1,1-dimetyylipropyyli)-6-metoksibentseenisulfo-35 nihappokloridi 25 7 5 5 5 8 Käyttäen 4-(1,1-dimetyylipropyyli)anisolia lähtöaineena sulfokloorataan vastaavasti kuten esimerkissä la). Saadaan valkoisia kiteitä, joiden sp. on 40-42°C.

b) 3-(1,1-dimetyylipropyyli)-6-metoksibentseeni-5 sulfiinihappo Tätä yhdistettä valmistetaan vastaavasti kuten esimerkissä lb) 3-(1,1-dimetyylipropyyli)-6-metoksibentseeni-sulfonihappokloridista. Saadaan valkoisia kiteitä, joiden sp. on 91-92°C.

10 c) 4-(1,1-dimetyylipropyyli)-2-metyylisulfonyyli- anisoli Tätä yhdistettä valmistetaan 3-(1,1-dimetyylipropyyli) -6-metoksibentseenisulfiinihaposta ja jodimetaanista vastaavasti kuten esimerkissä le). Saadaan kiteitä, joi-15 den sp. on 64-65°C.

d) 4-(1,1-dimetyylipropyyli)-2-metyylisulfonyyli-fenoli

Yhdistettä saadaan 4-(1,1-dimetyylipropyyli)-2-metyylisulfonyylianisolista antamalla booritribromidin 20 vaikuttaa vastaavasti kuten esimerkissä 3b) ja se muodostuu vaaleankeltaisena öljynä.

e) 2-kloori-N-/S-(1,1-dimetyylipropyyli)-2-hydrok-si-3-metyyli-sulfonyylibentsyyli^-asetamidi 8,5 g (0,035 moolia) 4-(1,1-dimetyylipropyyli)-2-25 metyylisulfonyylifenolia liuotetaan 30 ml:aan kons. rikkihappoa, lisätään 8 g (0,065 moolia) 2-kloori-N-hydrok-simetyyliasetamidia ja sekoitetaan 10 minuutin ajan huoneenlämpötilassa. Kaadetaan jääveteen, imusuodatetaan ja kiteytetään uudelleen tolueeni/petrolieetteristä. Valkoi-30 siä kiteitä, joiden sp. on 119-120°C.

f) 2-aminometyyli-4-(1,1-dimetyylipropyyli)-6-me-tyylisulfonyyli-fenolihydrokloridi

Yhdistettä valmistetaan vastaavasti kuten esimerkissä lf), kuitenkin käyttäen lähtöaineena 2-kloori-N-/5-35 (1,1-dimetyylipropyyli)-2-hydroksi-3-metyylisulfonyyli- bentsyyli7-asetamidia. Valkoisia neulasia, joiden sp. on 187-188°C (hajoten).

26 75558

Esimerkki 9 2-aminometyyli-4-kloori-3,5-dimetyyli-6-metyyli-sulfonyyli-fenolihydrokloridi a) 4-kloori-3,5-diroetyyli-2-metyylisulfonyyli- 5 anisoli Tätä yhdistettä valmistetaan reaktiosarjän la)-le) mukaisesti, mutta kuitenkin käyttäen lähtöaineena 4-kloo-ri-3,5-dimetyylianisolia. Lopputuote sulaa 129-130°C:ssa.

b) 4-kloori-3,5-dimetyyli-2-metyylisulfonyylifenoli 10 16,5 g:n (0,066 moolia) 4-kloori-3,5-dimetyyli-2- metyylisulfonyylianisolia annetaan reagoida 50 g:n pyridi-niumhydrokloridia kanssa 190-210°C:ssa. Reaktiomassaa hierretään veden kanssa ja muodostunut sakka imusuodate-taan. Värittömiä kiteitä, joiden sp. on 119-120°C.

15 c) 2-kloori-N-/5-kloori-4,6-dimetyyli-2-hydroksi-3- metyyli-sulfonyylibentsyyli7-asetamidi 14,0 g (0,059 moolia) 4-kloori-3,5-dimetyyli-2-me-tyylisulfonyylifenolia liuotetaan 150 ml:aan kons.rikkihappoa, lisätään 8,7 g (0,07 moolia) 2-kloori-N-hydroksi-20 metyyliasetamidia ja sekoitetaan 10 minuutin ajan huoneenlämpötilassa. Liuos sekoitetaan jääveteen ja imusuoda-tetaan. Valkoisia kiteitä, joiden sp. on 204-205°C.

d) 2-aminometyyli-4-kloori-3,5-dimetyyli-6-metyy-lisulfonyyli-fenolihydrokloridi 25 16,0 g (0,048 moolia) 2-kloori-N-/5-kloori-4,6-di- metyyli-2-hydroksi-3-metyylisulfonyylibentsyyli/asetamidia keitetään 120 ml:ssa etanolia ja 40 ml:ssa kons. suolahappoa paluujäähdyttäen 8 tunnin ajan. Sen jälkeen kun on jäähdytetty, imusuodatetaan ja kiteytetään uudelleen me-30 tanoli/eetteristä. Värittömiä neulasia, joiden sp. on 259-260°C (hajoten).

Esimerkki 10 2-aminometyyli-4-(1,1-dimetyylietyyli)-6-propyyli-sulfonyyli-fenolihydrokloridi 35 a) 4-(1,1-dimetyylietyyli)-2-propyylisulfonyyli- anisoli 27 75558 22,8 g:n (0,1 moolia) 3-(1,1-dimetyylietyyli)-6-metoksibentseeni-sulfiinihappoa annetaan reagoida n-prop-yylijodidin kanssa trietyyliamiinin läsnäollessa vastaavasti kuten esimerkissä le) 4-(1,1-dimetyylietyyli)-2-5 propyylianisoliksi. Valkoisia kiteitä, joiden sp. on 65-66°C.

b) 4- (1,1-dimetyylietyyli)-2-propyylisulfonyyli- fenoli 7 g (0,026 moolia) 4-(1,1-dimetyylietyyli)-2-prop-10 yylisulfonyylianisolia lohkaistaan vastaavasti kuten esimerkissä Id) fenoliksi. Aine muodostuu vaaleankeltaisena öljynä, jota voidaan käyttää seuraavaan reaktioon ilman eri puhdistusta.

* c) 2-kloori-N-/5-(1,1-dimetyylietyyli)-2-hydroksi- 15 3-propyyli-sulfonyylibentsyyli7~asetamidi 5,1 g (0,02 moolia) 4-(1,1-dimetyylietyyli)-2-prop-yylisulfonyylifenolia liuotetaan 45 ml:aan kons.rikkihappoa, lisätään 4,5 g (0,037 moolia) 2-kloori-N-hydrok-simetyyliasetamidia ja sekoitetaan 10 min ajan huoneen-20 lämpötilassa. Kaadetaan jääveteen, imusuodatetaan ja kiteytetään eetterillä. Saadaan valkoisia kiteitä, joiden sp. on 108-110°C.

d) 2-aminometyyli-4-(1,1-dimetyylietyyli)-6-propyy- lisulfonyyli-fenolihydrokloridi 25 2,35 g (0,007 moolia) 2-kloori-N-^-(1,1-dimetyyli- etyyli)-2-hydroksi-3-propyylisulfonyylibentsyyli7-asetami-dia keitetään paluujäähdyttäen 8 tunnin ajan seoksessa, jossa on 20 ml etanolia ja 5 ml kons. suolahappoa. Liuotin-seos poistetaan tislaamalla kiertohaihduttimessa, jäännös 30 kiteytetään uudelleen metanoli/eetteristä. Saadaan valkoisia neulasia, joiden sp. on 189-190°C (hajoten).

Esimerkki 11 2-N,N-dimetyyliaminometyyli-4-(1,1-dimetyylietyyli)- 6-metyyli-sulfonyylifenolihydrokloridi 35 4,56 g (0,02 moolia) 4-(1,1-dimetyylietyyli)-2-metyy - 28 7555 8 lisulfonyylifenolia liuotetaan 30 ml:aan etanolia, lisätään 5,6 ml (0,04 moolia) 40 %:sta vesipitoista dime-tyyliamiiniliuosta ja 4 ml (0,04 moolia) 35 %:sta vesipitoista formaldehydiliuosta. Keitetään 1 tunnin ajan 5 paluujäähdyttäen, liuos haihdutetaan kiertohaihdutti- messa kuiviin ja jäännös liuotetaan 2n suolahappoon. Ravistellaan useita kertoja etyyliasetaatin kanssa ja vesipitoinen faasi haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään uudelleen isopropanoli/eetteristä. Saadaan valkoi-10 siä kiteitä, joiden sp. on 218-220°C.

Esimerkki 12

Metyyli-/3-aminometyyli-5-(1,1-dimetyylietyyli)-2- hydroksifenyyli/sulfoksidihydroklorididihydraatti a) Metyyli-/5-(1,1-dimetyylietyyli)-2-hydroksifenyy- 15 li7sulfoksidi 52 g (0,27 moolia) 4-(1,1-dimetyylietyyli)-2-hydr-oksitioanisolia liuotetaan 300 mlraan jääetikkaa. Jäällä jäähdyttäen tiputetaan 30 ml 30 %:sta H2°2:ta" Sekoitetaan 2 tunnin ajan huoneenlämpötilassa, kaadetaan jääve-20 teen ja imusuodatetaan. Uudelleenkiteytys tolueenistä. Saadaan valkoisia kiteitä, joiden sp. on 149-150°C.

b) /5-(1,1-dimetyylietyyli)-2-hydroksi-3-metyyli-sulfinyylibentsyyli7trimetyylianmoniumjodidi 11 g (0,052 moolia) metyyli-/5-(1,1-dimetyylietyyli)-25 2-hydroksifenyyli7sulfoksidia keitetään paluujäähdyttäen 1 tunnin ajan 14 ml:n (0,1 moolia) kanssa 40 %:sta vesipitoista dimetyyliamiiniliuosta ja 10 ml:n kanssa 35 %: sta vesipitoista formaldehydiliuosta (0,1 moolia) 100 ml: ssa etanolia. Liuotin poistetaan kiertohaihduttimessa, 30 liuotetaan 2n suolahappoon ja uutetaan etyyliasetaatilla. Vesipitoinen faasi haihdutetaan uudelleen kuiviin, jäännös liuotetaan asetoniin ja lisätään 30 ml jodimetaania. Annetaan seistä noin 1 tunnin ajan huoneenlämpötilassa ja haihdutetaan, kunnes kiteytyminen alkaa. Saadaan valkoi-35 siä kiteitä, joiden sp. on 183-185°C.

29 7555 8 c) Metyyli-/5-atsidometyyli-5-(1,1-dimetyylietyyli)- 2-hydroksifenyyli/sulfoksidi 8,9 g (0,022 moolia) kohdassa lib) saatua ammonium-jodidia liuotetaan 80 ml:aan dimetyyliformamidia, lisä-5 tään 5 g (0,08 moolia) natriumatsidia ja sekoitetaan 30 min ajan 100°C:ssa. Lopuksi kaadetaan jääveteen ja imusuodatetaan. Vielä vähän kostea, kellertävä tuote liuotetaan ilman eri puhdistusta 80 ml:aan metanolia.

d) Metyyli-^-aminometyyli-S- (1,1-dimetyylietyyli) - 10 2-hydroksifenyyli/sulfoksidihydroklorididihydraatti

Kohdassa 12c) saatu, metyyli-/3-atsidometyyli-5-(1,1-dimetyylietyyli)-2-hydroksifenyyli/-sulfoksidin metanoli-pitoinen liuos yhdistetään suspension kanssa, joka koostuu 1 g:sta 10 %:sta palladium hiilen pinnalla ja hydra-15 taan 2 tunnin ajan huoneenlämpötilassa ja normaalipaineessa. Suodatetaan, haihdutetaan ja jäännös kromatografioidaan silikageelillä, jolloin eluointiaineena käytetään seosta, joka koostuu etyyliasetaatista ja metanolista (2:1). Ensiksi muodostuu vapaa amiini (sp. 192-193°C), joka muut-20 tuu otsikonyhdisteeksi kiteytettäessä uudelleen 2n suolahaposta. Valkoisia kiteitä, joiden sp. on 34-86°C.

Esimerkki 13 4-aminometyyli-5-hydroksi-6-metyylisulfonyyli-indaanihydrokloridi 25 a) 6-kloorisulfonyyli-5-metoksi-indaani 50 g:n (0,34 moolia) 5-metoksi-indaania annetaan reagoida vastaavasti kuten esimerkissä la) 75 ml:n kloo-risulfonihappoa kanssa 6-kloorisulfonyyli-5-metoksi-in-daaniksi. Valkoisia kiteitä, joiden sp. on 75-77°C.

30 b) 5-metoksi-6-sulfinoindaani 6-kloorisulfonyyli-5-metoksi-indaanista saadaan vastaavasti kuten esimerkissä Ib) sulfiinihappo. Valkoisia kiteitä, joiden sp. on 1Q5-1Q6°C.

c) 5-metoksi-6-metyylisulfonyyli-indaani 35 5-metoksi-6-sulfinoindaanista saadaan vastaavasti 30 7555 8 kuten esimerkissä le) 5-metoksi-6-metyylisulfonyyli-indaani, jonka sp. on 108-110°C.

d) 5-hydroksi-6-metyylisulfonyyli-indaani Yhdiste saadaan 5-metoksi-6-metyylisulfonyyli- 5 indaanista antamalla booritribromidin vaikuttaa vastaavasti kuten esimerkissä 3b). Valkoisia kiteitä, joiden sp. on 149-151°C.

e) 4-(N-klooriasetyyliaminometyyli)-5-hydroksi-6-metyyli-sulfonyyli-indaani 10 13,5 g (0,064 moolia) 5-hydroksi-6-metyylisulfonyy- li-indaania liuotetaan 100 ml:aan rikkihappoa ja lisätään 6 g 2-kloori-N-hydroksi-metyyliasetamidia (0,048 moolia). Sekoitetaan 10 min ajan huoneenlämpötilassa ja seos kaadetaan jääveteen. Imusuodatetaan ja kiteytetään uudelleen 15 etanolista. Valkoisia kiteitä, joiden sp. on 152-153°C.

f) 4-aminometyyli-5-hydroksi-6-metyylisulfonyyli-indaanihydrokloridi

Yhdistettä valmistetaan vastaavasti kuten esimerkissä lf) 4-(N-klooriasetyyliaminometyyli)-5-hydroksi-6-20 metyylisulfonyyli-indaanista. Valkoisia kiteitä, joiden sp. on 244-248°C (hajoten).

Esimerkki 14 2-aminometyy1i-4-bromi-6-me tyy1i su1fonyy1i feno1i-hydrokloridi 25 a) 2-kloori-N-(2-hydroksi-5-bromi-3-metyylisulfonyy- libentsyyli)-asetamidi 8,2 g (0,035 moolia) 4-bromi-2-metyylisulfonyylifeno-lia liuotetaan 82,5 ml:aan kons.rikkihappoa ja lisätään 4,86 g (0,039 moolia) 2-kloori-N-hydroksimetyyliasetami-30 dia. Sekoitetaan huoneenlämpötilassa noin 30 min ajan ja seos kaadetaan jääveteen. Imusuodatettu sakka kiteytetään uudelleen etanolista. Sp. 124-125°C.

b) 2-aminometyyli-4-bromi-6-metyylisulfonyylifenoli-hydrokloridi 35 Tätä yhdistettä valmistetaan vastaavasti kuten esi merkissä lf) 2-kloori-N-(2-hydroksi-5-bromi-3-metyylisulfo- 31 755 5 8 nyylibentsyyli)-asetamidista. Sp. 228-229°C (hajoten), c) Lähtöyhdisteen valmistus 4-bromi-2-metyylisulfonyylifenolia esimerkistä 15a) valmistetaan vastaavasti kuten reaktiosarjassa la)-5 d) 4-bromianisolista. Sp. on 63-65°C.

Esimerkki 15 2-aminometyyli-4-(1-metyylipropyyli)-6-metyyli-sulfonyylifenoli-hydrokloridi a) 2-kloori-N-/2-hydroksi-5-(1-metyylipropyyli)- 10 3-metyylisulfonyylibentsyyli/-asetamidi

Yhdistettä valmistetaan vastaavasti kuten esimerkissä le), mutta kuitenkin käyttäen lähtömateriaalina 4-(1-metyylipropyyli)-2-metyylisulfonyylifenolia. Raaka-tuote kiteytetään uudelleen eetteri/petrolieetteristä.

15 Sp. 61-62°C.

b) 2-aminometyyli-4-(1-metyylipropyyli)-6-metyyli-sulfonyyli-fenolihydrokloridi

Valmistus tapahtuu vastaavasti kuten esimerkissä lf). Saadaan valkoisia kiteitä, joiden sp. on 236-238°C.

20 c) Lähtöyhdisteen valmistus 4-(1-metyylipropyyli)-2-metyylisulfonyylifenolia valmistetaan vastaavasti kuten reaktiosarjassa la)-Id) 4-(1-metyylipropyyli)anisolista. Sp. 58-59°C.

Esimerkki 16 25 2-aminometyyli-3,4,5-trikloori-2-metyylisulfonyy- lifenoli-metaanisulfonaatti a) 2-kloori-N-(2-hydroksi-4,5,6-trikloori-3-metyyli-sulfonyyli-bentsyyli)asetamidi Tätä yhdistettä valmistetaan vastaavasti kuten esi-30 merkissä le), mutta käyttäen lähtömateriaalina 3,4,5-trikloorifenolia. Sp. 224-225°C.

b) 2-aminometyyli-3,4,5-trikloori-2-metyylisulfo-nyylifenolimetaanisulfonaatti

Valmistus tapahtuu vastaavasti kuten esimerkissä lf), 35 mutta käyttäen 20 %:sta vesipitoista metaanisulfonihappoa kons. suolahapon sijasta. Sp. 253-254°C.

75558 c) Lähtöyhdisteen valmistus

Kohdassa 16a) tarvittavaa 3,4,5-trikloori-2-metyy-lisulfonyylifenolia valmistetaan vastaavasti kuten reak-tiosarjassa la)-Id). Sp. 146-147°C.

5 Esimerkki 17 2-f(l-pyrrolidinyyli) -metyyli-4- (1,1-dimetyylietyy-li)-6-metyylisulfonyylifenoli-hydrokloridi Tätä yhdistettä valmistetaan vastaavasti kuten esimerkissä 11. Dimetyyliamiiniliuoksen sijasta käytetään 10 kuitenkin pyrrolidiiniä. Uudelleenkiteytys isopropanoli/-eetteristä. Valkoisia kiteitä, joiden sp. on 230-231°C. Esimerkki 18 2-(3-tiatsolidinyyli)metyyli-4-(1,1-dimetyylietyy-li)-6-metyyli-sulfonyylifenolihydrokloridi 15 Valmistus vastaavasti kuten esimerkissä 11 käyttäen tiatsolidiiniä dimetyyliamiinin sijasta. Valkoisia kiteitä, joiden sp. on 207-208°C.

Esimerkki 19 2-(4-tiomorfolinyyli)metyyli-4-(1,1-dimetyylietyyli)-20 6-metyylisulfonyylifenolihydrokloridi

Valmistus vastaavasti kuten esimerkissä 11 käyttäen tiomorfoliinia dimetyyliamiinin sijasta. Valkoisia kiteitä, joiden sp. on 249-250°C.

Esimerkki 20 25 2-(4-morfolinyyli)metyyli-4-(1,1-dimetyylietyyli)- 6-metyyli-sulfonyylifenolihydrokloridi Valmistus vastaavasti kuten esimerkissä 11 käyttäen morfoliinia dimetyyliamiinin sijasta. Valkoisia kiteitä, joiden sp. on 246-247°C.

30 Esimerkki 21 2-(4-piperidinyyli)metyyli-4-(1,1-dimetyylietyyli)-6-metyylisulfonyylifenolihydrokloridi Valmistus vastaavasti kuten esimerkissä 11 käyttäen piperidiiniä dimetyyliamiinin sijasta. Valkoisia kiteitä, 35 joiden sp. on 233-234°C.

33 755 5 8

Esimerkki 22 2-heksametyleeni-iminometyyli-4-(1,1-dimetyyli-etyyli)-6-metyyli-sulfonyylifenolihydrokloridi Valmistus vastaavasti kuten esimerkissä 11 käyt-5 täen heksametyleeni-imiiniä dimetyyliamiinin sijasta.

Sp. 174-175°C.

Esimerkki 23 2- aminometyyli-4-(1-metyylisykloheksyyli)-6-metyy-lisulfonyylifenoli-hydrokloridi 10 a) 2-kloori-N-^2-hydroksi-5-(l-metyylisykloheksyyli)- 3- metyylisulfonyylibentsyyli/-asetamidi Tätä yhdistettä valmistetaan vastaavasti kuten esimerkissä le, mutta käyttäen lähtömateriaalina 4-(1-metyylisykloheksyyli) -2-metyylisulfonyylifenolia. Raakatuote 15 kiteytetään hiertämällä eetterin kanssa. Sp. 146-148°C.

b) 2-aminometyyli-4-(1-metyylisykloheksyyli)-6-me-tyylisulfonyylifer.oli-hydrokloridi

Valmistus vastaavasti kuten esimerkissä lf). Valkoisia kiteitä, joiden sp. on 226-227°C.

20 c) Lähtöyhdisteen valmistus

Kohdassa 23a) tarvittua 4-(1-metyylisykloheksyyli)-2-metyylisulfonyylifenolia valmistetaan vastaavasti kuten esimerkissä la)-Id). Sp- 67-68°C.

Esimerkki 24 25 2-aminometyyli-4-(1,1-dietyylietyyli)-6-metyyli- sulfonyylifenoli-hydrokloridi a) 2-kloori-N-/^-hydroksi-5-(1,1-dietyylietyyli)- 3-metyylisulfonyylibentsyyli/-fenolihydrokloridi Valmistus vastaavasti kuten esimerkissä le), mutta 30 käyttäen lähtöaineena 4-(1,1-dietyylietyyli)-2-metyyli-sulfonyylifenoli-hydrokloridia. Uudelleenkiteytys eetteristä. Sp. 117-118°C.

b) 2-aminometyyli-4-(1,1-dietyylietyyli)-6-metyylisulfonyylifenoli-hydrokloridi 35 Valmistus vastaavasti kuten esimerkissä lf). Valkoi sia kiteitä, joiden sp. on 179-181°C.

34 75558 c) Lähtöyhdisteen valmistus

Kohdassa 24a) tarvittua 4-(1,1-dietyylietyyli)-2-metyylisulfonyylifenolia valmistetaan vastaavasti kuten esimerkissä la)-Id). Sp. 84-86°C.

5 Esimerkki 25 2- aminometyyli-3,5-dimetoksi-4-kloori-6-metyyli-sulfonyylifenoli-hydrokloridi a) 2-kloori-N-(2-hydroksi-4,6-dimetoksi-5-kloori- 3- metyyli-sulfonyylibentsyyli)-asetamidi 10 Valmistus vastaavasti kuten esimerkissä le), mutta käyttäen lähtömateriaalina 3,5-dimetoksi-4-kloori-2-metyylisulfonyylifenolia. Reaktioseosta lämmitetään sitä paitsi 60°C:ssa noin 15 min ajan. Raakatuote puhdistetaan kiehauttamalla n-butanolin kanssa. Sp. 181-182°C.

15 b) 2-aminometyyli-3,5-dimetoksi-4-kloori-6-metyyli- sulfonyylifenoli-hydrokloridi

Valmistus vastaavasti kuten esimerkissä lf). Uudel-leenkiteyttämällä metanoli/eetteristä. Saadaan kiteitä, joiden sp. on 159-160°C.

20 c) Lähtöyhdisteen valmistus

Kohdassa 25a) tarvittua 3,5-dimetoksi-4-kloori-2-metyyli-sulfonyylifenolia valmistetaan vastaavasti kuten esimerkissä 12a), mutta käyttäen lähtömateriaalina 2-hydroksi-4,6-dimetoksi-5-klooritioanisolia ja käyttä- 25 mällä liuottimena trifluorietikkahappoa etikkahapon sijasta. Sp. 170-172°C.

Esimerkki 26 2-aminometyyli-4-(1,1-dimetyylietyyli)-6-jodimetyy-1isulfonyy1i feno1i-hydroklo ridi 30 a) 2-kloori-N-/2-hydroksi-5-(l,l-dimetyylietyyli)-3- jodimetyylisulfonyylibentsyyli7-asetamidi Valmistus vastaavasti kuten esimerkissä le), mutta käyttäen 4-(1,1-dimetyylietyyli)-2-jodimetyylisulfonyyli-fenolia. Raakatuote kiteytetään uudelleen isopropanolista.

35 Sp. 118-119°C.

„ 75558

J O

b) 2-aminometyyli-4-(1,1-dimetyylietyyli)-6-jodi-metyylisulfonyylifenoli-hydrokloridi Valmistus vastaavasti kuten esimerkissä If). Valkoisia kiteitä, joiden sp. on 220-223°C.

5 c) Lähtöyhdisteen valmistus 4-(1,1-dimetyylietyyli)-2-jodimetyylisulfonyyli-fenolia valmistetaan vastaavasti kuten esimerkissä Id), 4-(1,1-dimetyylietyyli)-2-jodimetyylisulfonyylianisolista ja se sulaa 82-84°C:ssa. 4-(1,1-dimetyylietyyli)-2-jodi-10 metyylisulfonyylianisolia valmistetaan kirjallisuudesta tunnetulla tavalla esimerkissä Ib) kuvatusta sulfiini-haposta ja metyleenijodidista. Sp. 98-102°C.

Esimerkki 27 2- aminometyyli~4-(1,1-dimetyylietyyli)-6-(2-metyy- 15 lipropyyli)-sulfonyylifenolihydrokloridi a) 2-kloori-N-/2-hydroksi-5-(1,1-dimetyylietyyli)- 3- (2-metyylipropyyli)-sulfonyylibentsyyli7-asetamidi Valmistus vastaavasti kuten esimerkissä le), mutta käyttäen lähtömateriaalina 4-(1,1-dimetyylietyyli)-2-(?.-20 metvylipropyyli)-sulfonyylifenolia. Sp. 97-98°C.

b) 2-aminometyyli-4-(1,1-dimetyylietyyli)-6-(2-me-tyylipropyyli)-sulfonyylifenolihydrokloridi Valmistus vastaavasti kuten esimerkissä lf). Sp. on 216-217°C.

25 c) Lähtöyhdisteen valmistus 4- (1,1-dimetyylietyyli)-2-(2-metyylipropyyli)-sulfo-nyylifenolia esimerkistä 27a) valmistetaan vastaavasti kuten esimerkissä le) ja Id) 2-metoksi-5-(1,1-dimetyyli-etyyli)-bentseenisulfiinihaposta ja l-jodi-2-metyylipropaa- 30 nista jodimetaanin sijasta. Sp. 52-53°C.

Esimerkki 28 2-aminometyyli-4-(1,1-dimetyylietyyli)-6-allyylisulfo-nyylifenoli-hydrokloridi a) 2-kloori-N-/2-hydroksi-5-(1,1-dimetyylietyyli)-3-35 allyylisulfonyylibentsyyli/-asetamidi 36 7555 8

Valmistus vastaavasti kuten esimerkissä le), mutta käyttäen lähtömateriaalina 4-(1,1-dimetyylietyyli)-2-allyylisulfonyylifenolia. Sp. 119-120°C.

b) 2-aminometyyli-4-(1,1-dimetyylietyyli)-6-allyy- 5 lisulfonyylifenoli-hydrokloridi

Valmistus vastaavasti kuten esimerkissä lf), sp. 242-245°C.

c) Läntöyhdisteen valmistus

Esimerkin 28a) 4-(1,1-dimetyylietyyli)-2-allyylisulfonyyli-10 fenolia valmistetaan vastaavasti kuten esimerkissä le) ja Id). Sp. 63-64°C.

Esimerkki 29 2-aminometyyli-4-(1,1-dimetyylietyyli)-6-syklopropyy-lisulfonyylifenoli-hydrokloridi 15 a) 2-kloori-N-/2-hydroksi-5-(l,l-dimetyylietyyli)-3- syklopropyylisulfonyylibentsyyli7~asetamidi Valmistus vastaavasti kuten esimerkissä le), mutta käyttäen lähtömateriaalina 4-(1,1-dimetyylietyyli)-2-syk-lopropyylisulfonyylifenolia. Raakatuote kiteytetään uudel-20 leen eetteristä. Sp. 96-97°C.

b) 2-aminometyyli-4-(1,1-dimetyylietyyli)-6-syklo-propyylisulfonyylifenoli-hydrokloridi

Valmistus vastaavasti kuten esimerkissä lf), raaka-tuotteen uudelleenkiteytys isopropanoli/eetteristä. Sp.

25 159-160°C.

c) Lähtöyhdisteen valmistus 26,5 g esimerkissä Ib) saatua sulfiinihappoa (0,115 moolia), 87,5 g (0,1175 moolia)20 %:sta vesipitoista tet-raetyyliammoniumhydroksidiliuosta sekä 55,5 g (0,275 moo-30 lia) dibromipropaania kuumennetaan 100 ml:ssa dikloori-etaania 4 tunnin ajan paluujäähdyttäen. Orgaaninen faasi erotetaan ja kromatografioidaan silikageelillä käyttäen tolueeni/etikkaesteriä 4:1.

Saadaan 4-(1,1-dimetyylietyyli)-2-(3-bromipropyyli)-35 sulfonyylianisoli, jonka annetaan reagoida 1,1-ekviva- lentin kanssa kalium-tert.-butylaattia kiehuvassa tert.- 37 755 5 8 butanolissa 4-(1,1-dimetyylietyyli)-2-syklopropyyliani-soliksi. Tästä saadaan vastaavasti kuten esimerkissä Id), esimerkissä 29a) tarvittava 4-(1,1-dimetyylietyyli)-2-syk-lopropyylisulfonyylifenoli, jonka sp. on 85-86°C.

5 Esimerkki 30 1- aminometyyli-3-metyylisulfonyyli-5,6,7,3-tetra-hydro-2-naftoli-hydrokloridi a) l-klooriasetyyliaminometyyli-3-metyylisulfo-nyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoli 10 Tätä yhdistettä valmistetaan vastaavasti kuten esi merkissä le). Raakatuote kiteytetään uudelleen etanolista. Sp. 17 3-175°C.

b) l-aminometyyli-3-metyylisulfonyyli-5,6,7,8-tet-rahydro-2-naftoli-hydrokloridi 15 Valmistus vastaavasti kuten esimerkissä lf). Raaka- tuote puhdistetaan keittämällä asetonin kanssa. Sp. 238-242°C.

c) Lähtöyhdisteen valmistus

Esimerkissä 30a) tarvittavaa lähtöainetta, 3-metyyli-20 sulfonyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftolia valmistetaan vastaavasti kuten reaktiosarjassa la)-Id) 2-metoksi-5,6,7,8-tetrahydronaftaliinista ja se sulaa 132-135°C:ssa.

Esimerkki 31 2- (1-aminoetyyli)-4-(1,1-dimetyylietyyli)-6-metyyli- 25 sulfonyylifenoli-hydrokloridi a) 2-(1-klooriasetyyliaminoetyyli)-4-(1,1-dimetyylietyyli) -6-metyylisulfonyylifenoli 5,7 g (0,025 moolia) 4-(1,1-dimetyylietyyli)-2-me-tyylisulfonyylifenolia, 2,25 g (0,025 moolia) klooriaset-30 amidia sekä 1,1 g (0,025 moolia) asetaldehydiä liuotetaan 30 ml:aan kons. rikkihappoa ja sekoitetaan 1 tunnin ajan 0°C:ssa. Kaadetaan jääveteen, uutetaan etyyliasetaatilla, kuivataan MgSO^rllä ja haihdutetaan. Suorittamalla pylväs-kromatografia silikageelillä saadaan käyttäen eluointi-35 aineena petrolieetteri/etyyliasetaattia 4:1, ensiksi 2,3 g 38 75558 lähtöainetta sekä lopuksi haluttu tuote. Sp. 137-139°C. b) 2-(1-aminometyyli)-4-(1,1-dimetyylietyyli)-6-metyylisulfonyylifenoli-hydrokloridi Valmistus vastaavasti kuten esimerkissä lf). Raaka-5 tuote kiteytetään uudelleen isopropanolista. Sp. 205-206°C. Esimerkki 32 2-aminometyyli-4-(1,1-dimetyylipropyyli)-6-butyyli-sulfonyylifenoli-hydrokloridi

Valmistus tapahtuu vastaavasti kuten reaktiosarjas-10 sa la)-lf), mutta käyttäen vaiheessa 3 (vastaavasti kuten le) butyylijodidia metyylijodidin sijasta ja vaiheessa 1 (vastaavasti kuten la) 4-(1-metyylipropyyli)fenolia 4-(1,1-dimetyylietyyli)-fenolin sijasta. Kaikki välituotteet muodostuivat öljyinä. Lopputuote sulaa 148-151°C:ssa.

15 Esimerkki 33

Metyyli-/5-dimetyyliaminometyyli-5-(1,1-dimetyylietyyli) -2-hydroksifenyyli7sulfoksidi 4,24 g (0,02 moolia) metyyli-/5-(1,1-dimetyylietyyli) -2-hydroksifenyyli7-sulfoksidia liuotetaan 30 ml:aan 20 etanolia, lisätään 2,2 g dimetyyliamiiniliuosta (40 % IVOissa) sekä 2 ml (0,02 moolia) formaldehydiliuosta (35 % H20:ssa). Keitetään 2 tunnin ajan paluujäähdyttäen, haihdutetaan ja jäännös kiteytetään petrolieetterillä. Sp. 105-106°C.

25 Esimerkki 34

Metyyli-/3-[(l-pyrrolidinyyli) -metyyliJ-5- (1,1-dimetyylietyyli) -2-hydroksifenyylij7-sul f oksidi Valmistus vastaavasti kuten esimerkissä 33, mutta käyttäen dimetyyliamiinin sijasta pyrrolidiiniä. Sp.

30 83-84°C.

Esimerkki 35

Metyyli-£3-[(4-morfolinyyli) -metyylj^-5- (1,1-dimetyylietyyli) -2-hydroksifenyyli7~sulfoksidi Valmistus vastaavasti kuten esimerkissä 33, mutta 35 käytetään dimetyyliamiinin sijasta morfoliiniä. Sp. 110-111°C.

39 75558

Esimerkki 36

Metyyli-/3-[(3-tiatsolidinyyli) -metyyli]-5- (1,1-di-metyylietyyli)-2-hydroksifenyyli7-sulfoksidi Valmistus vastaavasti kuten esimerkissä 33, mutta 5 käytetään dimetyyliamiinin sijasta tiatsolidiiniä.

Sp. 164-165°C.

Esimerkki 37 2-bentsyyliaminometyyli-4-(1,1-dimetyylietyyli)-6-metyylisulfonyylifenoli-hydrokloridi 10 a) /2-hydroksi-3-metyylisulfonyyli-5-(1,1-dime tyylietyyli) -bentsyyli/-dimetyylimetoksi-karbonyy-liammoniumkloridi 29,1 g (102 mmoolia) 2-dimetyyliaminometyyli-4-(1,1-dimetyylietyyli)-6-metyylisulfonyylifenolia liuotetaan 15 250 ml:aan asetonia ja jäällä jäähdyttäen lisätään 13,3 ml (108 mmoolia) kloorimuurahaishappometyyliesteriä. Annetaan seistä 24 tunnin ajan huoneenlämpötilassa ja muodostunut sakka imusuodatetaan. Sp. 152-153°C.

b) 2-bentsyyliaminometyyli-4-(1,1-dimetyylietyyli)-20 6-metyylisulfonyylifenoli-hydrokloridi 9,85 g (25 mmoolia) esimerkissä 36a) saatua ammonium-suolaa liuotetaan 50 ml:aan metanolia, lisätään 5,35 g (50 mmoolia) bentsyyliamiinia ja keitetään 2 tunnin ajan paluujäähdyttäen. Liuotin poistetaan, jäännöstä hierre-25 tään eetterin kanssa, imusuodatetaan ja kiteytymää sekoitetaan 2n suolahapon kanssa. Erottuva öljy kiteytyy. Valkoisia kiteitä, joiden sp. on 213-215°C.

Esimerkki 38 2-(2-fenyylietyyliaminometyyli)-4-(1,1-dimetyylietyy-30 li)-6-metyylisulfonyylifenolihydrokloridi

Valmistus vastaavasti kuten esimerkissä 37b), mutta käyttäen 2-fenyylietyyliamiinia bentsyyliamiinin sijasta. Raakatuote kiteytetään uudelleen isopropanolista. Sp. 195-197°C.

75558 40

Esimerkki 39 2-homoveratryyliaminometyyli-4-(1,1-dimetyyli-etyyli)-6-metyyli-sulfonyylifenolihydrokloridi Valmistus vastaavasti kuten esimerkissä 37b), 5 mutta käyttäen homoveratryyliamiinia bentsyyliamiinin sijasta. Sp. 216-218°C.

Esimerkki 40 2-butyyliaminometyyli-4-(1,1-dimetyylietyyli)-6-metyylisulfonyylifenoli-hydrokloridi 10 Valmistus vastaavasti kuten esimerkissä 37b), mutta käyttäen n-butyyliamiinia bentsyyliamiinin sijasta. Sp. 140-141°C.

Esimerkki 41 2-etyyliaminometyyli-4-(1,1-dimetyylietyyli)-6-me-15 tyylisulfonyylifenoli-hydrokloridi

Valmistus vastaavasti kuten esimerkissä 37b), mutta käyttäen etyyliamiinia bentsyyliamiinin sijasta. Sp. 187-189°C.

Esimerkki 42 20 2-metyyliaminometyyli-4-(1,1-dimetyylietyyli)-6-me- tyylisulfonyylifenoli-hydrokloridi

Valmistus vastaavasti kuten esimerkissä 37b) käyttäen metyyliamiinia bentsyyliamiinin sijasta. Reaktioseosta pidetään suljetussa laitteistossa 4 tunnin ajan 150°C:ssa.

25 Sp. 164-165°C.

Esimerkki 43 2-sykloheksyyliaminometyyli-4-(1,1-dimetyylietyyli)-6-metyylisulfonyylifenoli-hydrokloridi Valmistus vastaavasti kuten esimerkissä 37b) käyt-30 täen sykloheksyyliamiinia bentsyyliamiinin sijasta. Sp. 210-211°C.

Esimerkki 44 2-(1,1-dimetyylietyyli)-aminometyyli-4-(1,1-dimetyylietyyli) -6-metyylisulfonyylifenoli-hydrokloridi 35 Valmistus vastaavasti kuten esimerkissä 42, mutta 4i 75558 käyttäen tert.-butyyliamiinia metyyliamiinin sijasta.

Sp. 229-230°C.

Esimerkki 45 2-(4-metyylibentsyyliaminometyyli)-4-(1,1-dimetyy-5 lietyyli)-6-metyylisulfonyylifenoli-hydrokloridi

Valmistus vastaavasti kuten esimerkissä 37b), mutta käyttäen 4-metyylibentsyyliamiinia bentsyyliamiinin sijasta. Sp. 185-186°C.

Esimerkki 46 10 2-(4-metoksibentsyyliaminometyyli)-4-(1,1-dimetyy- lietyyli)-6-metyylisulfonyylifenoli-hydrokloridi Valmistus vastaavasti kuten esimerkissä 37b), mutta käyttäen 4-metoksibentsyyliamiinia bentsyyliamiinin sijasta. Sp. 160-161°C.

15 Esimerkki 47 2-(2-klooribentsyyliaminometyyli)-4-(1,1-dimetyyli-etyyli)-6-metyylisulfonyylifenoli-hydrokloridi Valmistus vastaavasti kuten esimerkissä 37b), mutta käyttäen 2-klooribentsyyliamiinia bentsyyliamiinin sijasta.

20 Sp. 187-188°C.

Esimerkki 48 2-(1-fenyylietyyliaminometyyli)-4-(1,1-dimetyylietyy-li)-6-metyylisulfonyylifenoli-hydrokloridi Valmistus vastaavasti kuten esimerkissä 37b), mutta 25 käyttäen 1-fenyylietyyliamiinia bentsyyliamiinin sijasta.

Sp. 217-219°C.

Esimerkki 49 2-/2-(4-kloorifenyyli)etyyliaminometyyli/-4- (1,1-di-metyylietyyli)-6-metyylisulfonyylifenoli-hydrokloridi 30 Valmistus vastaavasti kuten esimerkissä 37b), mutta käyttäen 2-(4-kloorifenyyli)-etyyliamiinia bentsyyliamiinin sijasta. Sp. 172-173°C.

Esimerkki 50 2-/2-(4-metyylifenyyli)-etyyliaminometyyli/-4-(1,1-35 dimetyylietyyli)-6-metyylisulfonyylifenoli-hydrokloridi 75558 42

Valmistus vastaavasti kuten esimerkissä 37b), mutta käyttäen 2-(4-metyylifenyyli)-etyyliamiinia bentsyy-liamiinin sijasta. Sp. 157-153°C.

Esimerkki 51 5 2-furfuryyliaminometyyli-4-(1,1-dimetyylietyyli)-6- metyylisulfonyylifenoli-hydrokloridi Valmistus vastaavasti kuten esimerkissä 37b), mutta käyttäen 2-furfuryyliamiinia bentsyyliamiinin sijasta. Sp. 161-162°C.

10 Esimerkki 52 4-aminometyyli-l,l-dimetyyli-5-hydroksi-6-metyyli-sulfonyyli-indaani-hydrokloridi a) 1,l-dimetyyli-5-metoksi-indaani 100 g 1,l-dimetyyli-5-hydroksi-indaania alkyloidaan 15 kirjallisuudesta tunnettujen menetelmien mukaisesti (kts. "Reaktion und Synthesen", L.F. Tieze, Th. Eicher, Thieme Verlag, Stuttgart 1981, sivu 56). Kiehumispiste: 80-85°C/ 2 mm Hg.

b) 6-kloorisulfonyyli-l,l-dimetyyli-5-metoksi- 20 indaani

Valmistus vastaavasti kuten esimerkissä la), mutta käyttäen l,l-dimetyyli-5-metoksi-indaania lähtömateriaalina. Tuote kiteytetään uudelleen di-isopropyylieetteristä. Saadaan kiteitä, joiden sp. on 142-143°C.

25 c) 1,l-dimetyyli-5-metoksi-6-metyylisulfonyyli- indaani

Valmistus vastaavasti kuten esimerkissä Ib) ja le), mutta käyttäen lähtömateriaalina 6-kloorisulfonyyli-l,1-dimetyyli-5-metoksi-indaania. Tuote kiteytetään uudelleen 30 di-isopropyylieetteristä. Saadaan kiteitä, joiden sp. on 174-175°C.

d) 1,l-dimetyyli-5-hydroksi-6-metyylisulfonyyli-indaani

Liuokseen, jossa on 12,7 g (0,05 moolia) 1,1-dimetyy-35 li-5-metoksi-6-metyylisulfonyyli-indaania 120 ml:ssa mety- 43 7 5 5 5 8 leenikloridia tiputetaan 0°C:ssa 10 ml (0,1 moolia) boori-tribromidia. Senjälkeen kun on sekoitettu 4 tunnin ajan huoneenlämpötilassa, hävitetään ylimäärä booritribromi-dia metanolilla kylmässä, liuos haihdutetaan vakuumissa 5 ja lisätään jääveteen. Sakka kiteytetään kuivattamisen jälkeen uudelleen di-isopropyylieetteristä. Saadaan kiteitä, joiden sp. on 111-112°C.

e) 4-klooriasetamidometyyli-l,l-dimetyyli-5-hydr-oksi-6-metyylisulfonyyli-indaani 10 Liuokseen, jossa on 9,6 g (0,04 moolia) 1,1-dimetyy- li-5-hydroksi-6-metyylisulfonyyli-indaania seoksessa, joka koostuu 60 ml:sta jääetikkaa ja 30 ml:sta kons. H2S04: ää, lisätään huoneenlämpötilassa 7,4 g (0,06 moolia) kloo-riasetamidometylolia, sekoitetaan edelleen 1 tunnin ajan 15 ja lisätään jääveteen. Sakka kuivataan ja kiteytetään uudelleen etikkahappoetyyliesteristä. Saadaan kiteitä, joiden sp. on 190-191°C.

f) 4-aminometyyli-l,l-dimetyyli-5-hydroksi-6-metyy-lisulfonyyli-indaanihydrokloridi 20 3,1 g:aa (0,01 moolia) 4-klooriasetamidometyyli-l,1- dimetyyli-5-hydroksi-6-metyylisulfonyyli-indaania hydrolysoidaan 50 mlrssa seosta, joka koostuu etanoli/konsent-roidusta HCl:stä (4:1) 20 tunnin ajan paluujäähdytyslämpö-tilassa. Lopuksi haihdutetaan ja jäännös kiteytetään 25 uudelleen etanolista. Saadaan kiteitä, joiden sp. on 246-248°C.

Claims (8)

44 Patenttivaatimukset 7 5 5 5 8

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten 2-aminometyylifenolien ja niiden fysiologisesti 5 hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, r6. r OH ^ N-CH_^\^S(0) n-Rl - JQC ίο R3 jossa kaavassa R on vety tai metyyli, R^· on C^_g-alkyyli, joka voi olla substituoitu halogeeniatomilla; allyyli- tai syklopropyyli, R2 ja R^ tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, klooria, metyyliä tai metoksia RJ on halogeeni, C^_^2" 15 alkyyli tai metyylisykloheksyyli, R5 ja R® tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, C^_g-alkyyliä, sykloheksyyliä tai ryhmää -^CH^Q-Ar, jossa o = 1 tai 2 ja -ZiH^Q-ketju voi olla substituoitu metyyliryhmällä ja Ar on furyyli tai mahdollisesti kloorilla, metyylillä tai metoksilla substi-20 tuoitu fenyyliryhmä ja n on 1 tai 2, jolloin ryhmät R^ ja R6 ja/tai kaksi ryhmistä R2, R3 ja R^ voivat myös muodostaa -/]CH27m“ketjun, jossa m = 3-6, ja joka voi olla substituoitu C C yhdellä tai kahdella metyyliryhmällä ja joka R :n ja R -n tapauksessa voi olla katkaistu yhdellä tai kahdella happi-25 atomilla, rikkiatomilla ja/tai iminoryhmällä, tunnet-t u siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on ff^vSIOln-R1 ” .«O,. R3 jossa n, R·*·, R2, R3 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan, N-hydroksimetyyli-karboksiamidin 35 kanssa, jonka kaava on 45 75558 R5 O I H 7 HO-HC-N-C-R ' (111) R 5 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, R^ on vety tai 7 alkyyli ja R on vety, Ci_4-alkyyli, joka voi olla substi-tuoitu halogeenilla; tai C6_^0-aryyli, tai jossa R3 ja ryh-mä COR' tarkoittavat yhdessä o-ftaloyyliryhmää, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on

10 R5 R OH N-CH_^\^s (0) -R1 (IV) R71 ΛΛ R3 15 7 minkä jälkeen asyyliryhmä R'-C0 lohkaistaan hydrolyyttises-ti, tai b) kaavan II mukainen yhdiste, jossa R3, R3, R3, R^ ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan 20 formaldehydin läsnäollessa amiinin kanssa, joilla on yleinen kaava V .,R6 H-N<^ (V) ^ R5 25 jossa R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä lukuunottamatta vetyä, tai c) yhdiste, jonka kaava on R OH z-SrVs(0,*-Rl (vi) R3 jossa n, R, R^, R^, R3 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä 35 ja Z on poistuva ryhmä saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on H-N=Y, jossa Y tarkoittaa amiinisuojaryhmää 46 7555 8 tai edellä määriteltyjä ryhmiä R^ ja R®, jolloin R6 voi myös olla amiinisuojaryhmä, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on c R OH 5. i 1 Y=N-CH%^Ss^ S (0) -R1 , I / (VII) R3 10 minkä jälkeen mahdollinen amiinisuojaryhmä lohkaistaan hyd-rolyyttisesti tai hydrogenolyyttisesti; ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan fysiologisesti hyväksyttäväksi suolaksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n - 15. e t t u siitä, että valmistetaan 2-aminometyyli-4-(1,1- dimetyylietyyli)-6-metyylisulfonyylifenoli tai sen fysiologisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-aminometyyli-4-(1,1- 20 dimetyylietyyli)-6-kloorimetyylisulfonyylifenoli tai sen fysiologisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-aminometyyli-4-(1,1-dimetyylipropyyli)-6-metyylisulfonyylifenoli tai sen fysio- 25 logisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan metyyli-Z3-aminometyyli- 5-(1,1-dimetyylietyyli)-2-hydroksifenyyli7~sulfoksidi tai sen fysiologisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan 2-aminometyyli-4-iso-propyyli-6-metyylisulfonyylifenoli tai sen fysiologisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n - 35. e t t u siitä, että valmistetaan 2-aminometyyli-4-(1,1-dimetyylipropyyli)-6-metyylisulfonyylifenoli tai sen fysiologisesti hyväksyttävä happoadditiosuola. 47 7 5 5 5 8

8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-aminometyyli-4-(1,1-dimetyylietyyli)-6-jodimetyylisulfonyylifenoli tai sen fysiologisesti hyväksyttävä happoadditiosuola. 75558 48