FI74957C - Foerfarande foer framstaellning av nya, antipsykotiskt verkande dibensoxazonin-, dibensoxazesin- och dibensoxazacykloundekanderivat och motsvarande tiaderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya, antipsykotiskt verkande dibensoxazonin-, dibensoxazesin- och dibensoxazacykloundekanderivat och motsvarande tiaderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI74957C FI74957C FI821944A FI821944A FI74957C FI 74957 C FI74957 C FI 74957C FI 821944 A FI821944 A FI 821944A FI 821944 A FI821944 A FI 821944A FI 74957 C FI74957 C FI 74957C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- group
- derivatives
- hydrogen
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/44—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reduction and hydrolysis of nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D245/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D245/04—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
Description
1 74957
Menetelmä uusien, antipsykoottisesti vaikuttavien dibent-soksatsoniini-, dibentsoksatsesiini- ja dibentsoksatsasyk-loundekaanijohdannaisten ja vastaavien tiajohdannaisten valmistamiseksi 5
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien, antipsykoottisesti vaikuttavien dibentsoksatsoniini-, dibentsoksatsesiini- ja dibentsoksatsasykloundekaanijohdannaisten ja vastaavien tiajohdannaisten valmistamiseksi, joilla kaikil-10 la on yleinen kaavan (I)
Rr~r~ m γ\/γ
R
jossa X on happi tai rikki; R^ merkitsee vetyä; hydroksia; halogeenia, edullisesti 2 Π klooria; alempaa alkyyliä; tai alempaa alkoksia; R merkitsee vetyä, alempaa alkyyliä tai syklopropyylimetyyliä ja n merkitsee lukua 0, 1 tai 2, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat arvokkaita keskus- 2 5 hermostoaktiivisia yhdisteitä ja erityisesti kyseessä olevilla yhdisteillä on vahvoja antipsykoottisia ominaisuuksia.
Tähän asti ei ole tunnettu kaavan (I) kaltaisen ra-rakenteen omaavia yhdisteitä, joilla olisi samanlainen aktiivisuus kuin kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä.
2 74957
Esimerkeissä käytetään seuraavanlaista numerointia ja nimistöä: a) X = O, S 5,6,7,8-tetrahyd-2 11 rodibentso (b,h) - 1 2 ff 0 I (1,5)oksatsonii- ni ta^ “tiatso-niini;
5*-,N
e, 10 l 12 b) 13ί^| ^^111 X = O, S 6»7,8,9-tetrahyd- II 14 Π ro-5H-dibentso- X (b, i) (1,6) oksat- 15 L 7 N J 9 sesiini tai -tiat- I sesiini; c) 1 X = O, S 5,6,7,8,9,10- 20 ' 15 l J4 heksahydrodibent- so(b,j) (1,6)ok-satsasyklounde-
10J
/ sum tai -tiat- ^ sasykloundesiini; 25 6
Edullisia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa X on happi, n on 1 ja/tai R on alempialkyyli, edullisesti metyyli, ja joko R^ on vety tai fenyyliryhmässä on yksi R^-substituentti.
30 Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan (I) mukais ten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että
a) syklisoidaan yhdiste, jolla on kaava II
3 74957 5 <CH,)„ ^Y2 jossa, X, ja n merkitsevät samaa kuin edellä ja Y1 3a Y2 merkitsevät molemmat poistuvaa ryhmää, ammoniakin kanssa tai amiinin kanssa, jolla on kaava H0NRC, jossa R, 10 2 b b merkitsee vetyä, alempaa alkyyliä, syklopropyylimetyyliä tai bentsyyliä, tai b) syklisoidaan yhdiste, jolla on kaava (II), jossa X, R^ ja n merkitsevät samaa kuin edellä ja toinen ryhmistä Y, ja Y-, on poistuva ryhmä ja toinen on ryhmä -NHR,-, jossa 15 l ^ b
Rg merkitsee samaa kuin edellä, minkä jälkeen menetelmällä a tai b saatu yhdiste, jossa Rg on bentsyyli, pelkistetään vastaavaksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R on vety, ja/tai haluttaessa saatu kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa 20 R on vety , alkyloidaan ja/tai saatu yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
Lähtöaineina käytettäviä kaavan (II) mukaisia yhdisteitä valmistetaan tällaisten yhdisteiden valmistukseen yleensä käytettyjen menetelmien avulla.
25
Jos Yi ja/tai Y2 on poistuva ryhmä, se voi olla esimerkiksi halogeeni- tai sulfonyylioksiryhmä.
Menetelmällä a) tai b) saatu kaavan (I) mukainen amiini, jonka typpiatomi on substituoitu (R = bentsyyli), muutetaan vastaavaksi substituoimattomaksi amiiniksi (R = 30 .
H) pelkistämällä N-bentsyyliryhmä esimerkiksi katalyyttisellä hydrauksella vastaavaksi NH-ryhmäksi.
Kaavan (I) mukainen yhdiste voidaan muuttaa toiseksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi sen jälkeen, kun joku edellä esitetyistä valmistusmenetelmistä on suoritettu.
Siten esimerkiksi (typpiatomun) substituoimaton kaavan (I) mukainen amiini (R = H) voidaan alkyloida tavallisella tavalla, esim. reaktiolla alkyylihalogenidin kanssa.
35 4 74957
Metyyliryhmän kiinnittäminen typpiatomiin suoritetaan parhaiten Eschweller-Clarken reaktiolla (reaktio formaldehydin ja muurahaishapon kanssa) tai reaktiolla formaldehydin ja natriumsyaaniboorihydridin kanssa sopivassa liuottimessa, 5 esim. asetonitriilissä.
Kaavan (I) mukaisia yhdsiteitä vastaavia happoaddi-tiosuoloja valmistetaan tavallisella tavalla saattamalla vapaa kaavan (I) mukainen emäs reagoimaan hapon kanssa. Sopivia happoja ovat HCl, HBr tai HI, fosforihappo, etikka-10 happo, maleiinihappo, malonihappo, fumaarihappo, meripihka-happo, viinihappo, sitruunahappo, askorbiinihappo ja salisyylihappo.
Keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet ovat arvokkaita keskushermostoon vaikuttavia yhdisteitä ja niillä on 15 vahvoja antipsykoottisia ominaisuuksia.
Uusien yhdisteiden antipsykoottinen aktiivisuus mitattiin in vivo käyttämällä hyvin tunnettua apomorfiinikii-peämiskoetta.
Koeyhdisteitä, jotka merkittävästi vähentävät apo-20 morfiinikäsittelystä johtuvaa kiipeämiskäyttäytymistä, pidetään dopamiiniantagonistisesti aktiivisina ts. antipsy-koottisina yhdisteinä. Yhdisteitä, joiden ED^g-arvo on pienempi kuin 15 mg/kg, pidetään antispykoottisesti aktiivisina yhdisteinä. Yhdisteet, joiden ED^g-arvo on pienempi 25 kuin 1 mg/kg, ovat hyvin aktiivisia yhdisteitä.
Keksinnön mukaisesti saatavien uusien yhdisteiden edullinen terapeuttinen ominaisuus ilmenee taulukosta (I).
74957 5
Taulukko I: flprtniorfiinikiipeämiskokeen tulokset 5 ÄY^Y ,0 (CH^y
R
10 ___________________
Koeyhdiste
No. X R n A B C ED50 (mg/kg) s.c. Sp. (°C) 15 1 0 CH3 1 H H H 0,4 2 0 H 1 H H H 13 3 0 CH3 1 Cl H H 0,014 4 0 H 1 Cl H H 7,5 5 0 CH3 1 CH3 H H 0,009 20 6 S CH3 1 H H H 0,3 7 S j CH3 1 Cl H H 0,07 8 O CH3 1 H OCH3 H 0,3 9 O CH3 1 H OH H 0,16 10 O CH3 0 H H H 9 25 11 Oj C2H5 1 H H H 2,0 206* 12 O C3H? 1 H H H 8,0 228* 13 O CH3 0 H H CH3 9,0 93-94** _______;-J--- * HCl-suola 30 ** vapaa emäs Näitä uusia yhdisteitä voidaan antaa joko suoneen tai parenteraalisesti. Sopivaan kantaja-aineeseen sekoitettuna ne voidaan saattaa suun kautta nautittavaan muotoonf 35 kuten pillereiksi, tableteiksi ja päällystetyiksi tableteiksi.
6 74957
Ruiskeena annettavan muodon aikaansaamiseksi kaavan I mukaiset yhdisteet liuotetaan emulgoidaan tai lietetään ruiskeeksi sopivaan nesteeseen. Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muokata myös lääkepuikoiksi tai suihkeeksi.
5 Kyseessä olevien yhdisteiden päiväannos on mieluiten 0,01 - 10 mg painokiloa kohti. Suositeltava päiväannos ihmiselle on 1-500 mg.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä.
Esimerkki 1 10 6,7,8,9-tetrahydro-5H-dibentso(b,1)(1,6)oksatsesiini A. Lopputuotteen valmistus: 6,5 g 7-bentsyyli-6,7,8,9-tetrahydro-5H-dibentso(b,i)-(1,6)oksatsesiiniä liuotettiin 450 ml:aan jääetikkaa. Tähän liuokseen lisättiin 1 g Pd/C (10 %), jonka jälkeen 15 reaktioseokseen johdettiin vetyä kahden tunnin ajan. Tämän jälkeen katalysaattori poistettiin ja suodos haihdutettiin vakuumissa. Jäännös liuotettiin laimeaan ammoniakkiin ja seos uutettiin eetterillä. Eetteriuute pestiin, kuivattiin ja haihdutettiin.
20 Saanto 4,3 g (öljy), sulamispiste, HCl-suola: 246°C.
Rf metanoli:asetoni (9:1) -seoksessa = 0,10 Sienillä.
B. Lähtöaineen valmistus: 7-bentsyyli-6,7,8,9-tetrahydro-5H-dibentso(b,1)(1,6)- oksatsesiini 25 a) Lietteeseen, jossa oli 12 g LiAlH^a 750 ml:ssa kuivaa eetteriä, lisättiin typpiatmosfäärissä sekoittaen liuos, jossa oli 12 g 2,2’-oksibisbentseenietikkahappoa 300 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania (THF). Tämän lisäyksen jälkeen seosta palautusjäähdytettiin noin tunnin ajan, 30 minkä jälkeen lisättiin pisaroittain 48 ml vettä jäähdyttäen seosta jäähauteella.
Muodostunut valkea epäorgaaninen saostuma poistettiin tämän jälkeen ja pestiin THF:llä.
Suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin öljy-35 mäinen jäännös.
Saanto: 10,7 g.
Rf tolueeni:etyyliasetaatti (1:1) -seoksessa = 0,45 Si02:11a.
7 74957 b) Seos, jossa oli 5,5 g 2,2 '-oksibisbentseeni-etanolia kohdasta a) ja 100 ml 48-%:ista vetybromidia, kuumennettiin seosta voimakkaasti sekoittaen neljän tunnin aikana 130°C:seen. Reaktioseoksen jäähdyttyä se kaadettiin 5 5C0 ml:aan vettä ja muodostunut seos ekstrahoitiin eetteril lä. Eetteriuute pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin vakuumissa.
Jäännös puhdistettiin tämän jälkeen silikageelikolon- nissa.
10 Saanto: 5,7 g (öljy).
Rf heksaani:tolueeni (8:2) -seoksessa = 0,50 Sioilla.
c) Seosta, jossa oli 9,7 g 1,1 '-oksibis£2-(/3-bromi-etyyli)bentseeniäj kohdasta b) ja 13 ml bentsyyliamiinia liuotettuna 970 ml:aan kuivaa ksyleeniä, palautusjäähdytet- 15 tiin 16 tunnin ajan.
Reaktioseoksen jäähdyttyä siihen lisättiin 1 n NaOH:a, orgaaninen kerros erotettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin silikageelikolonnissa.
Saanto: 6,25 g (öljy).
20 Rf metanoli:asetoni (9:1) -seoksessa = 0,75 SiC^lla.
Esimerkki 2 a) 6,7,8,9-tetrahydro-7-metyyli-5H-dibentso(b,i)(1,6)-oksatseslini 1 g 6,7,8,9-tetrahydro-5H-dibentso(b,i)(1,6)oksatse-25 siinia sekoitettiin 4 ml:aan muurahaishappoa ja 3,8 ml:aan 37-%:ista formaliinia. Seosta kuumennettiin tunnin ajan 100°C:ssa. Seoksen jäähdyttyä siihen lisättiin 0,5 ml väkevää suolahappoa, jonka jälkeen seos haihdutettiin. Jäännös liuotettiin tämän jälkeen laimeaan NaOH:iin ja seos 30 uutettiin eetterillä. Eetteriuute pestiin, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin.
Saanto 1,05 g (öljy).
Rf metanoli:asetoni (9:1) -seoksessa = 0,25 SiC^Ha· b) 6,7,8.9-tetrahydro-7-metyyli-5H-dlbentso(b,i)(1,6)-35 oksatseslinl-(Z)-2-buteenidioaatti (1:1) 1,05 g 6,7,8,9-tetrahydro-7-metyyli-5H-dibentso(b,i)-(1,6)oksatsesiinia liuotettiin 6 ml:aan etanolia. Tähän 8 74957 liuokseen lisättiin liuos, jossa oli 0,6 g maleiinihappoa 3 ml:ssa etanolia. Muodostuneet kiteet erotettiin ja pestiin eetterillä.
Saanto: 1,3 g; sulamispiste 158°C.
5 Esimerkki 3
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkeissä 1 ja 2 on esitetty: 3-kloori-6,7,8,9-tetrahydro-5H-dibentso(b,i)(1,6)oksatsesii-ni.HCl, sp. 156°C; 10 3-kloori-6,7,8,9-tetrahydro-7-metyyli-5H-dibentso(b,i)(1,6)-oksatsesiini, sp. maieaattisuola: 145°C; 6.7.8.9- tetrahydro-3,7-dimetyyli-5H-dibentso(b,i)(1,6)oksat-sesiini, sp. maieaattisuola: 165°C; 6.7.8.9- tetrahydro-7-metyyli-5H-dibentso(b,i)(1,6)tiatsesii-15 ni, sp. maieaattisuola: 176°C; 5.6.7.8.9.10- heksahydro-7-metyylidibentso(b,j)(1,6)oksatsa-sykloundekiini,HC1, sp. 216°C; 5.6.7.8.9.10- heksahydro-dibentso(b,j)(1,6)oksatsasyklounde-kiini,HCl, sp. 249°C; 20 3-kloori-6,7,8,9-tetrahydro-7-syklopropyylimetyyli-5H-di- bentso (b, i) (1,6) oksatsesiini.HCl, sp. 225-22.6°C; 3-kloori-6,7,8,9-tetrahydro-7-metyyli-5H-dibentso(b,i)(1,6)- o tiatsesiini, sp. maieaattisuola: 182 C; 2-metoksi-6,7,8,9-tetrahydro-7-metyyli-5H-dibentso(b,i) -25 (1,6)oksatsesiini, Rf tolueeni:etanoli (8:2) -seoksessa = 0,34 Si02:lla, sp. 218°C.
5,6, 7,8-tetrahydro-6-metyyli-dibentso(b,h) (1,5)tiatsoniini. HCl, sp. 245°C; 5.6.7.8- tetrahydro-6-metyyli-dibentso(b,h)(1,5)oksatsonii-3C ni.HCl, sp. 235°C; 6.7.8.9- tetrahydro-7-metyyli-5H-dibentso(b,i)(1,6)oksatse-siini-2-oli.HCl, sp. 218°C.
Esimerkki 4 5,6,7.8-tetrahydro-6-metyylidibentso(b,h)(1,5)oksat-35 soniini a) Seosta, jossa oli 8,5 g 2-(21-hydroksimetyyli-fenoksi)bentseenietanolia ja 40 ml 48-%:ista vetybromidia, 9 74957 kuumennettiin kiehumispisteessään kuuden tunnin ajan voimakkaasti sekoittaen. Seoksen jäähdyttyä se laimennettiin 200 ml :11a vettä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin l^SO^llä ja haihdutettiin vakuu-5 missä. Jäännös puhdistettiin silikageelikolonnissa.
Saanto: 4,0 g (öljy).
Rf tolueenissa = 0,85 silikageelillä.
b) Liuos, jossa oli 100 ml 22-%:ista metyyliamiinia etanolissa, lisättiin pisaroittain liuokseen, jossa oli 10 4 g 1 - (2 ' -bromimetyylifenoksi)-2- (/>-bromietyyli) bentseeniä (kohdasta a edellä) 30 ml:ssa dimetyylisulfoksidia ja 100 ml etanolia 96 % ja seosta sekoitettiin voimakkaasti lisäyksen ajan.
Tämän jälkeen seos kaadettiin 500 ml:aan vettä ja 15 uutettiin eetterillä. Eetteriuute kuivattiin ja haihdutettiin vakuumissa 20°C:ssa.
Saanto: 2,5 g (öljy).
Rf metanoli:asetoni (9:1) -seoksessa = 0,3 silikageelillä .
20 c) 2,5 g kohdasta b) saatua 2-Cl'~ (^-bromietyyli)- fenoksl7-N-metyylibentseenimetaaniamiinia liuotettiin seokseen, jossa oli 50 ml THF:ää ja 100 ml eetteriä ja seosta palautusjäähdytettiin 2 x 24 tuntia. Seoksen jäähdyttyä se haihdutettiin ja saatu jäännös puhdistettiin silikagee-25 likolonnilla.
Saanto: 0,2 g (öljy); sulamispiste HCl-suolalle: 233-235°C.
Rf metanoli:asetoni (9:1 -seoksessa = 0,6 SiC^.'Ha.
Esimerkki 5 30 5,6,7,8,9,10-heksahydro-7-metyylidibentso(b,j)(1,6)— oksatsasykloundesiinl 1,34 g (3,3 mmol) 1 -£2' - (/?-bromietyyli) fenoksi.7-2-(y-bromipropyyli)bentseeniä 20 ml:ssa EtOH:ta ja 20 ml:ssa kuivaa DMSO:ta pantiin ampulliin. Siihen lisättiin yksi 35 ml trietyyliamiinia ja 0,64 g 16,3-paino-%:ista metyyliamiinia DMSO:ssa. Ampulli suljettiin, jonka jälkeen sitä 10 74957 kuumennettiin öljyhauteessa 80°C:ssa neljän tunnin ajan. Tämän jälkeen reaktioseos kaadettiin veteen ja uutettiin eetterillä. Eetteriuute pestiin laimealla HCl:llä. Tämän jälkeen vesikerros tehtiin emäksiseksi ja uutettiin uudel-5 leen eetterillä, jonka jälkeen yhdistetyt eetterikerrokset pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Saanto oli 410 mg (öljy); Rf metanoli:asetoni (9:1) -seoksessa = 0,25 Sienillä. Sulamispiste HCl-suolalle: 215-216°C.
Claims (2)
- 25 Ri~C\ Γ) ui) (cVr>^2 30 jossa X, R1 ja n merkitsevät samaa kuin edellä ja ja Y2 merkitsevät molemmat poistuvaa ryhmää, ammoniakin kanssa tai amiinin kanssa, jolla on kaava t^NRg, jossa Rg merkitsee vetyä, alempaa alkyyliä, syklopropyylimetyyliä tai bentsyyliä, tai 35 b) syklosoidaan yhdiste, jolla on kaava (II), jossa X, ja n merkitsevät samaa kuin edellä ja toinen ryhmistä Yj^ ja Y2 on poistuva ryhmä ja toinen on ryhmä -NHRg, jossa 12 7 4957 Rg merkitsee samaa kuin edellä, minkä jälkeen menetelmällä a tai o saatu yhdiste, jossa Rg on bentsyyli, pelkistetään vastaavaksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R on vety, ja/tai 5 haluttaessa saatu kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on vety, alkyloidaan ja/tai saatu yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi. n 74957 Förfarande för framställning av nya, antipsykotiskt verkande dibensoxazonin-, dubensoxazesin- och dibensoxaza-5 cykloundekanderivat och motsvarande tiaderivat, vilka alla har den allmänna formeln (I) ,rU,lJ (cVp/''Sv/ R 15 väri X är syre eller svavel; Rx betecknar väte; hydroxi? halogen; företrädesvis klor; lägre alkyl; eller lägre alkoxi; R betecknar väte, lägre alkyl eller cyklopropylmetyl och n betecknar talet 0, 1 eller 2 samt farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter 20 därav, kännetecknat därav, att a) en förening med formeln (II) <x,o I ] (II) väri X, R^ och n betecknar samma sora ovan och och Y2 30 betecknar bäda en lämnande grupp, cykliseras med ammoniak eller med en amin med formeln I^NRg, väri Rg betecknar väte, lägre alkyl cyklopropylmetyl eller bensyl, eller b) en förening med formeln (II) , väri X, R^ och n betecknar samma som ovan och den ena av grupperna Y^ och
- 35 Y2 är en lämnande grupp och den andra är gruppen -NHRg, väri Rg betecknar samma som ovan, cykliseras, varefter den med förfarandet a) eller b) erhällna
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL8006955A NL8006955A (nl) | 1980-12-22 | 1980-12-22 | Tricyclische verbindingen. |
| NL8006955 | 1980-12-22 | ||
| EP8100195 | 1981-12-12 | ||
| PCT/EP1981/000195 WO1982002199A1 (en) | 1980-12-22 | 1981-12-12 | Tricyclic compounds |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI821944A0 FI821944A0 (fi) | 1982-06-01 |
| FI74957B FI74957B (fi) | 1987-12-31 |
| FI74957C true FI74957C (fi) | 1988-04-11 |
Family
ID=19836358
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI821944A FI74957C (fi) | 1980-12-22 | 1982-06-01 | Foerfarande foer framstaellning av nya, antipsykotiskt verkande dibensoxazonin-, dibensoxazesin- och dibensoxazacykloundekanderivat och motsvarande tiaderivat. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4374133A (fi) |
| EP (1) | EP0057777B1 (fi) |
| AT (1) | ATE9798T1 (fi) |
| AU (1) | AU547599B2 (fi) |
| CA (1) | CA1174236A (fi) |
| DE (1) | DE3166645D1 (fi) |
| DK (1) | DK151332C (fi) |
| ES (1) | ES8304098A1 (fi) |
| FI (1) | FI74957C (fi) |
| GR (1) | GR76976B (fi) |
| HU (1) | HU185195B (fi) |
| IE (1) | IE51952B1 (fi) |
| NL (1) | NL8006955A (fi) |
| PT (1) | PT74169B (fi) |
| WO (1) | WO1982002199A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA818782B (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4818416A (en) * | 1987-07-20 | 1989-04-04 | Eberhardt Thomas E | Method and apparatus for treating bodies of water |
| ATE91487T1 (de) * | 1989-10-20 | 1993-07-15 | Akzo Nv | Dibenzodioxazecin- und dibenzodioxaazacycloundecin-derivate. |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3452046A (en) * | 1966-04-29 | 1969-06-24 | Squibb & Sons Inc | Dibenzoazathiacycloalkane carboxamides and related oxa compounds |
| US3497499A (en) * | 1967-03-15 | 1970-02-24 | Sandoz Ag | Dibenzo(b,h)(1,5)diazecines |
| US3803143A (en) * | 1969-09-08 | 1974-04-09 | Eisai Co Ltd | 6-amino alkylene 6,7-dihydro-5h-dibenzo (b,g),(1,5)thiazocines |
| FR2128097A1 (en) * | 1971-03-04 | 1972-10-20 | Squibb & Sons Inc | Guanidinoalkyl-dibenzo-heterocyclics - useful as ataractics sedatives and hypotensives |
-
1980
- 1980-12-22 NL NL8006955A patent/NL8006955A/nl not_active Application Discontinuation
-
1981
- 1981-12-12 AT AT81201362T patent/ATE9798T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-12-12 AU AU79341/82A patent/AU547599B2/en not_active Ceased
- 1981-12-12 HU HU82110A patent/HU185195B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-12-12 DE DE8181201362T patent/DE3166645D1/de not_active Expired
- 1981-12-12 EP EP81201362A patent/EP0057777B1/en not_active Expired
- 1981-12-12 WO PCT/EP1981/000195 patent/WO1982002199A1/en active IP Right Grant
- 1981-12-16 IE IE2957/81A patent/IE51952B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-12-16 US US06/331,303 patent/US4374133A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-12-18 ZA ZA818782A patent/ZA818782B/xx unknown
- 1981-12-21 ES ES508218A patent/ES8304098A1/es not_active Expired
- 1981-12-21 PT PT74169A patent/PT74169B/pt not_active IP Right Cessation
- 1981-12-22 GR GR66890A patent/GR76976B/el unknown
- 1981-12-22 CA CA000392881A patent/CA1174236A/en not_active Expired
-
1982
- 1982-06-01 FI FI821944A patent/FI74957C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-06-17 DK DK272482A patent/DK151332C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES508218A0 (es) | 1983-02-16 |
| ES8304098A1 (es) | 1983-02-16 |
| ZA818782B (en) | 1982-11-24 |
| HU185195B (en) | 1984-12-28 |
| DE3166645D1 (en) | 1984-11-15 |
| IE812957L (en) | 1982-06-22 |
| EP0057777B1 (en) | 1984-10-10 |
| DK272482A (da) | 1982-07-08 |
| DK151332B (da) | 1987-11-23 |
| WO1982002199A1 (en) | 1982-07-08 |
| AU7934182A (en) | 1982-07-20 |
| PT74169A (en) | 1982-01-01 |
| CA1174236A (en) | 1984-09-11 |
| US4374133A (en) | 1983-02-15 |
| NL8006955A (nl) | 1982-07-16 |
| AU547599B2 (en) | 1985-10-24 |
| PT74169B (en) | 1983-05-17 |
| DK151332C (da) | 1988-06-06 |
| FI821944A0 (fi) | 1982-06-01 |
| ATE9798T1 (de) | 1984-10-15 |
| IE51952B1 (en) | 1987-04-29 |
| GR76976B (fi) | 1984-09-04 |
| EP0057777A1 (en) | 1982-08-18 |
| FI74957B (fi) | 1987-12-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| LÖFGREN et al. | Studies on local anesthetics. XI | |
| EP0241053B1 (en) | Aryl-substituted (n-piperidinyl)-methyl- and (n-piperazinyl) methylazoles having antipsychotic properties | |
| FI70898B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla dibensoimidazo-azepiner -oxazepiner och -tiazepiner | |
| DE19724980A1 (de) | 3-Substituierte 3,4-Dihydro-thieno[2,3-d]pyrimidin-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung | |
| AU2003292320B2 (en) | Pyridopyrimidinone compounds, method for production thereof and medicaments comprising the same | |
| US3305547A (en) | Alkoxypiperidine derivatives and their salts | |
| EP0216247A2 (en) | Use of alpha 2 adrenergic receptor antagonists for the production of pharmaceutical compositions for treating colonic spasm, irritable bowel syndrome and constipation and process for preparing such pharmaceutical compositions | |
| EP0154142B1 (en) | Substituted hexahydro arylquinolizines | |
| HU198713B (en) | Process for producing ergolin derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| FI74957C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, antipsykotiskt verkande dibensoxazonin-, dibensoxazesin- och dibensoxazacykloundekanderivat och motsvarande tiaderivat. | |
| US4880930A (en) | Psychotropic acyclic amide derivatives | |
| DK141289B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af epimere blandinger eller individuelle epimere af bicykliske imidazoler eller pyrimidiner, eller syreadditionssalte deraf. | |
| FI76089C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verkande 3-imino-2,3-dihydro-dibenso/c,f/imidazo/1,5-a/ azepiner och -dibens/b,f/imidazo/1,5-d/okazepiner och -tiazepiner. | |
| NZ195079A (en) | 10-(piperid-4-yl)-10,11-dihydro-(dibenzo(b,f)(1,4)(oxa or thia)zepines or 5h-dibenzo(b,c)(1,4)diazepines) | |
| KR20010022658A (ko) | 3-치환된 3,4,5,7-테트라히드로-피롤로[3'4':4,5]티에노[2,3-ｄ]피리미딘 유도체, 그의 제법 및 5ｈｔ길항제로서의 용도 | |
| FI82454C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva iminotiazolidinderivat. | |
| US3164601A (en) | Analeptically active n-substituted aminonorcamphane derivatives and their acid addition salts and quaternary ammonium compounds | |
| PL136930B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of benzodiazepine | |
| EP1023296B1 (de) | 3-SUBSTITUIERTE PYRIDO 3',4':4,5] THIENO 2,3-d] PYRIMIDIN-DERIVATE, IHRE HERSTELLUNG UND VERWENDUNG | |
| NZ204893A (en) | Benzothiopyranopyridinones and pharmaceutical compositions containing such | |
| US4013679A (en) | Substituted 6,7-dihydro [1,7-ab](1) benzazepine compounds | |
| HU189562B (en) | Process for production of n-allil-5-chlor-n/4,5-dihydro-1/1-imidazol-2-il/-2,1-3-benzotiadiazol-4-amin | |
| JPH04266888A (ja) | 製薬化合物 | |
| US4181655A (en) | 5(3-Substituted aminopropyl)-10-trifluoromethoxy-5H-dibenz[b,f]azepines | |
| NZ533473A (en) | Benzothiazine and benzothiadiazine compounds, pharmaceutical compositions and preparation process thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: AKZO N.V. |