FI67690B - Foerfarande foer framstaellning av 3,4-di-isobutyryloxi-n-metyl-fenetylamin - Google Patents

Description

67690

Menetelmä 3,4-di-isobutyryylioks i-N-metyyli-fenetyyliamiinin valmistamiseksi - Förfarande för framställning av 3,4-di-isobu-tyryloxi-N-metyl-fenetylamin.

5

Keksinnön kohteena on uusi menetelmä valmistaa 3,4-di-isobuty-ryylioksi-N-metyyli-fenetyyliamiini (i) eli ibopamiini (ch3)2ch-coo— / Q V- ch2ch2nhch3 10 ^' (I) (CH3)2Ch-COO// sekä sen farmaseuttisesti hyväksyttävät happolisäyssuolat.

15 Ibopamiini on tunnettu sydänlääke, jota käytetään erityisesti sydämen ja munuaisten vajaatoimintaan.

Ibopamiinin valmistamiseksi tunnetaan ennestään vain kaksi menetelmää, jotka on kuvattu esimerkiksi GB-patentissa 1551661. 20 Menetelmät voidaan kaavoin esittää seuraavasti.

HCr/(J) VcH2CH2-NH-CH3 (CHg^-CH-CO-Hal ^ HO"^ ' vahva mineraalihappo 25 epiniini (ch3)2ch-coo-^ ch2ch2-nh-ch3 (ch3)2ch-coo-^—' 30 ibopamiini (i) 67690

Epiniini CICOOCH2 /7Λ f1*3 /7Λ -^ H0 \ O Wh2-N-C°och2-< O / (CH3) 2CHC0Hal ( CH3) 2CH-C00—/ Q\-CH2cH2-n-COOCH?-/q\ ^ (ch3)2ch-cooX-' '-' 10 katalyyttinen hydraus^ (i)

Hai = halogeeni

Menetelmä on siis joko 1- tai 3-vaiheinen, mutta kummassakin 15 tapauksessa lähdetään epiniinistä, joka on kallis ja vaikeasti saatavissa oleva aine. Patentissa ei mainita mitään saantoja. Koska 1-vaiheisessa menetelmässä ei käytetä suojaryhmää luulisi saannon olevan huonon, sillä reaktiossa syntyy luultavasti sivutuotteita. Lisäksi esteröinti suoritetaan pelkällä happoklori-20 dilla ilman emästä. Yleensä fenoliryhmien esteröinti ilman emästä on hidas ja epätäydellinen reaktio. 3-vaiheisessa menetelmässä syntyy viimeisessä vedytysvaiheessa sivutuotteena luultavasti vastaavaa asetamidia, joten tämäkään menetelmä ei voi antaa oikein hyviä saantoja.

25

Esillä olevassa keksinnössä on lähdetty toisesta lähtöaineesta, nimittäin 3,4-dimetoksifenetyyliamiinista, joka on halpa suur-tuotantoraaka-aine. Keksinnön mukainen menetelmä on 3-vaiheinen, mutta koska lähtöaine on epiniiniä niin paljon halvempi ja kaik-30 ki vaiheet onnistuvat erinomaisilla saannoilla ja ovat helppoja suorittaa myös tuotantomittakaavassa, menetelmä on huomattavasti edullisempi kuin yllä kuvatut tunnetut menetelmät.

Il 3 67690

Keksintö voidaan kuvata seuraavalla synteesikaavio11a: /_y t_v H2, katalyytti ^ CH3O-/0VcH2CH2nH2 + /q\-CH0 + c=o ^

5 CH30^-' '-' H

r > οη3ο7 Q Vc^chjNchj^O / ch3o-^-7 (II) 10 HBr, H20 HOTOVCH2CH2-LCH2-^0> (CH3)2CH-C0C1 ^ HO"^ 7 ' * emäs (III) 15 (CH3)2Ch-COO—/q\—H?> katalyytti^ (I) (C^^CH-COO-^""·7 (IV) 20 Tässä menetelmässä lähinnä ensimmäinen vaihe on keksinnöllinen. Ensinnäkin siinä kuten sanottu lähdetään halvasta lähtöaineesta. Toiseksi primaarisen amiinin monometylointi hyvällä saannolla on usein vaikeata, kuten käy ilmi esimerkiksi julkaisusta S 25 Krishnamurthy, Tetrahedron Letters 23 (1982) 3315. Keksinnön ensimmäisessä vaiheessa on samanaikaisesti saatu liitetyksi raetyyliryhmä ja betsyylisuojaryhmä lähtöaineen aminoryhmään. Vaikka samantapaisia menetelmiä löytyy kirjallisuudesta, reaktiota ei ole sovellettu samalla tavalla kuin keksinnömnukaisessa 30 menetelmässä.

67690

Julkaisussa K Fujimori et ai., Tetrahedron Letters 21 (1980) 3385-8) kuvataan amiinien pelkistävää alkylointia esimerkiksi bentsaldehydillä ja formaliinilla ylimäärässä selenofenolia. Julkaisussa D B Repke et ai., Tetrahedron Letters 20 (1979) 5 4183-4 taas kuvataan N-metyylibentsyyliamiinin reaktiota karbo- nyyliyhdisteen kanssa, jota seuraa katalyyttinen vedytys.

Esillä olevassa keksinnössä juuri tämä samanaikainen monomety-lointi ja bentsyylisuojaus on keksinnöllistä. Bentsyyliryhmä on 10 koko synteesisarjaa ajatellen erittäin hyvä suojaryhmä, koska se kestää sekä happamia että emäksisiä olosuhteita. Tunnetun menetelmän bentsyylioksikarbonyylisuojaryhmää ei olisi voitu käyttää, koska se happamissa olosuhteissa lohkeaa pois (McOmie: Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London and 15 New York 1973, 56).

Seuraavassa vaiheessa metoksiryhmät muutetaan sinänsä tunnetulla menetelmällä hydroksyyliryhmiksi. Saanto on kvantitatiivinen. Kun saatu välituote (lii), jota ei tarvitse eristää, seuraavassa 20 vaiheessa esteröidään isobutyryylikloridin kanssa emäksen läsnäollessa, tämäkin vaihe onnistuu hyvällä saannolla. Viimeisessä vaiheessa bentsyylisuojaryhmä poistetaan vedyttämällä katalyytin läsnäollessa, joka sekin on melkein kvantitatiivisesti onnistuva reaktio.

25

Koska välituotteen (III) eristäminen ei ole tarpeellinen, on keksinnön mukainen menetelmä käytännössä 3-vaiheinen.

Välituote IV on uusi yhdiste.

30

Ensimmäisessä vaiheessa 3,4-dimetoksifenetyyliamiini, bentsalde-hydi ja formaldehydi vedytetään katalyytin, esimerkiksi palla-diumhiilen läsnäollessa joko normaalipaineessa tai pienessä ylipaineessa, edullisesti 2-3 atm.:n paineessa, ja lämpötila on 35 joko huoneenlämpötila tai hieman korkeampi, edullisesti 20-30*C.

li 67690 5

Liuottimena käytetään jotain orgaanista liuotinta, esimerkiksi etanolia tai etanoli-metyleenikloridi (1:l)-seosta. Toivottu tuote, N-bentsyyli-N-metyyli-3,4-dimetoksifenetyyliamiini (II) saadaan hyvin puhtaana, kun se seostetaan happolisäyssuolana, 5 esimerkiksi hydrobromidina. Vapaana emäksenä tuote on öljymäinen ja hankala käsitellä.

Toisessa vaiheessa metoksiryhmät muutetaan hydroksyyliryhmiksi esimerkiksi keittämällä väkevässä bromivetyhapossa typpikehäs-10 sä. Neutraloinnin jälkeen tuote III uutetaan orgaaniseen liuot-timeen, esimerkiksi metyleenikloridiin, johon lisätään isobuty-ryylikloridi joko sellaisenaan tai orgaaniseen liuottimeen liuotettuna. Esteröinti suoritetaan emäksen läsnäollessa alhaisessa lämpötilassa, edullisesti alle 30eC. Emäksenä käytetään esimer-15 kiksi orgaanista emästä kuten orgaanista amiinia, edullisesti trietyyliamiinia. Yhdiste (IV) eristetään happolisäyssuolana, esimerkiksi johtamalla liuokseen kloorivetykaasua, jolloin saadaan IV hydrokloridi. On edullista eristää tuotetta suolana ja käyttää sitä tällaisena seuraavassa vedytysvaiheessa. Jos vedy-20 tyksessä käytetään yhdistettä (IV) emäsmuodossa, syntyy sivu tuotteena vastaavaa asetamidia.

Viimeisessä vaiheessa bentsyylisuojaryhmä poistetaan vedyttämäl-lä katalyytin, esimerkiksi palladiumhiilen, läsnäollessa. Paine 25 on normaalipaine tai vähän korotettu paine, edullisesti 2-3 atm. Lämpötila on huoneenlämpötila tai korotettu lämpötila kuten 20-50°C. Liuottimena käytetään orgaanista liuotinta, edullisesti jääetikkaa. Jos lähtöaineena on IV x HC1 saadaan lopputuote hydrokloridina. Siitä voidaan haluttaessa vapauttaa emäs ja 30 muuttaa se toisiksi suoloiksi tavanomaisilla menetelmillä.

Keksintö kuvataan lähemmin seuraavassa esimerkissä.

NMR-spektrit on ajettu Bruker WP 80 DS-laitteella. Siirtymät on 35 ilmoitettu ppm:na TMS:sta. Massaspektrit on ajettu Kratos MS80RF-laitteella joko elektronipommitus (EI)- tai kemiallisella ionisaatiolla (Cl) käyttäen suoraa sisäänsyöttöä.

6 67690

Esimerkki 1 a) N-bentsyyli-N-metyyli-3,4-dimetoksifenetyyliamiini hydrobromidi (II x HBr) 5 45.3 g (0,25 mol) 3,4-dimetoksifenetyyliamiinia, 26,5 g (0,25 mol) bentsaldehydiä ja 32,5 ml 35 % formaliiniliuosta vedytetään 1,2 g 10 %:sen Pd/C katalyytin läsnäollessa 2-3 atm.:n paineessa 20-30°C:ssa 35 ml:ssa etanolia. Katalyytti suodatetaan pois ja 10 yhdiste II saostetaan hydrobromidina lisäämällä 29 ml 48 % bro-mivetyhappoa. Saanto on 83,3 g (91,0 %) ja sp. 213-215*0 (etanolista) .

Yhdiste II: 15 ^-NMR (CDC13): 2.26 ppm (3H, s), 2.37-2.95 ppm (4H, m), 3.53 (2H, s), 3.81 (6H, s), 6.70 (3H, s), 7.26 (5H, s) l3C-NMR (CDCI3): 33.6 (t), 42.2 (q), 55.9 (q), 56.0 (q), 59.3 20 (t), 62.2 (t), 111.6 (d), 112.4 (d), 120.6 (d), 126.8 (d), 128.1 (d), 128.9 (d), 133.3 (s), 139.1 (s), 147.5 (s), 148.9 (s) MS[CI(NH3)]: m/z 286 (M+l) 25 b) N-bentsyyli-N-metyyli-3,4-di-isobutyryylioksifenetyyliamiini hydrokloridi (IV x HC1) 73.3 g (0,20 mol) kohdan a) mukaan valmistettua yhdistettä II x 30 HBr ja 150 ml 48 % bromivetyhappoa keitetään typpikehässä 2 tuntia. Jäähtyneen reaktioseoksen pH säädetään 8-9:ään ja muodostunut N-bentsyyli-N-metyyli-3,4-dihydroksifenetyyliamiini (III) uutetaan metyleenikloridiin. [Mikäli välituote III halutaan eristää haihdutetaan metyleenikloridiliuos kuiviin ja tuote 35 kiteytetään etyyliasetaatista, sp. 113—115°C].

Il 7 67690

Kuivattuun metyleenikloridiliuokseen lisätään 57,0 ml (0,41 mol) trietyyliamiinia ja seokseen tiputetaan vähitellen 42,9 ml (0,41 mol) isobutyryylikloridia metyleenikloridiin liuotettuna pitäen reaktioseoksen lämpötila <30°C. Kun reaktio on mennyt loppuun, 5 seokseen lisätään vettä ja kerrokset erotetaan. Kuivattuun metyleenikloridikerrokseen johdetaan kuivaa HCl-kaasua 4,5 1, minkä jälkeen liuotin haihdutetaan pois ja tuote (IV x HCl) kiteytetään etyyliasetaatista. Saanto 78,1 g (90,0 %). Sp.

154,5-157,5eC.

10

Yhdiste III: ^H-NMR (CD3Od): 2.26 (3H, s), 2.42-2.80 (4H, m), 3.56 (2H, s), 6.37-6.75 (3H, m), 7.30 (5H, s) 15 l3C-NMR (CDCI3 + CD3OD): 32.8 (t), 41.8 (q), 59.1 (t), 61.9 (t), 115.0 (d), 115.5 (d), 120.2 (d), 127.2 (d), 128.2 (d), 129.4 (d), 132.1 (s), 137.6 (s), 142.7 (s), 144.3 (s) 20 MS[CI (nH3)]: m/z 258 (M+l)

Yhdiste IV: 1H-NMR (CDCI3): 1.29 (12H, d), 2.25 (3H, s), 2.42-3.10 (6H, m), 25 3,54 (2H, s), 6.87 (1H, br. s), 7.02 (2H, br. s), 7.35 (5H, s) 13C-NMR (CDCI3): 18.9 (q), 33.3 (t), 34.0 (d), 42.1 (q), 58.7 (t), 62.2 (t), 122.9 (d), 123.5 (d) , 126.5 (d), 126.9 (d) , 128.2 (d), 128.9 (d), 138.9 (s), 139.1 (s), 140.3 (s), 142.1 (s), 30 174.3 (s) MS(EI, 70eV) : m/z 397 (5), 134 (100), 91 (95) 8 67690 c) 3,4-di-isobutyryylioksi-N-metyyli-fenetyyliamiini hydrokloridi (I x HC1), ibopamiini hydrokloridi 60,0 g kohdan b) mukaista tuotetta (IV x HC1) vedytetään 5 etikkahapossa 1,25 g 10 %:sen Pd/C katalyytin läsnäollessa 2-3 atm. paineessa 20-50eC:n lämpötilassa. Kun reaktio on lopussa, liuotin haihdutetaan pois ja syntynyt ibopamiini hydrokloridi (I x HC1) kiteytetään etyyliasetaatista. Saanto 45,4 g (95,5 %). Sp. 131-6eC.

10

Yhdiste I x HC1: 13C-NMR (CDC13): 18.9 (q), 31.6 (t), 33.1 (q), 34.0 (d), 50.3 (t), 123.8 (d), 126.7 (d), 134.9 (s), 141.4 (s), 142.5 (s), 15 174.2 (s) MS[CI (NH3)]: m/z 308 (M+l)

II

Claims (5)

1. 67690 Patenttivaatimus
2. 1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen 3,4-di-isobutyryylioksi-N-metyyli-fenetyyliamiinin (i) (CH3)2CH-COO—/ (2) y— CH2CH2-NH-CH3 (ch3)2ch-coo —^—' (I) ja sen happolisäyssuolojen valmistamiseksi, tunnettu 10 siitä, että a) 3,4-dimetoksifenetyyliamiini saatetaan reagoimaan bentsal-dehydin ja formaldehydin kanssa vedyn ja katalyytin, edullisesti palladiumhiilen, läsnäollessa, jolloin muodostuu kaavan 15. ii mukainen yhdiste CH3° -<5V CH2CVLh2-VO) ch3o —^-' '-' (II) 20 joka b) saatetaan reagoimaan bromivetyhappo-vesiliuoksen kanssa, jolloin muodostuu kaavan III mukainen yhdiste 25 /-V pH3 /-V HO —( Q/ OT2Ch2_n-ch2 \0/ HO---' V—/ (HI) 30 joka c) saatetaan reagoimaan isobutyryylikloridin kanssa emäksen, edullisesti orgaanisen emäksen kuten trietyyliamiinin, läsnäollessa, jolloin muodostuu kaavan IV mukainen yhdiste 10 67690 ( CH3>2CH-c0^5V CH2CH2-N-CH2^^(3^ (CH3)2CH-COO—^' '-' (IV) 5 joka d) vedytetään katalyyttisesti käyttäen katalyyttinä esimerkiksi palladiumhiiltä kaavan (i) mukaiseksi yhdisteeksi.
3. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t unnettu siitä, että vaiheessa d) lähtöaine IV on happolisäyssuolana.
4. 3. Uusi yhdiste, tunnettu siitä, että se on N-bentsyy-li-N-metyyli-3,4-di-isobutyryylioksifenetyyliamiini (IV). 11 67690
5. 1. Förfarande för framställning av 3,4-di-isobutyryloxi-N-metyl-fenetylatnin (i) med terapeutisk aktivitet ( ch3 )2ch-coo—( (j Y-ch2ch2-nh-ch3 (CH3)2CH-COO----- (I) och dess syraadditionssalter, kännetecknat 10 därav, att taan a) omsätter 3,4-dimetoxifenetylamin med bensaldehyd och formaldehyd i närvaro av väte och en katalysator, fördelaktigt palladiumkol, varvid bildas en förening med 15 formeln (II) ch3°-(OV CH2Ch2"N-CH2_/q\ ch3o-^' \-/ (II) 20 som b) omsättes med en bromvätesyra-vattenlösning varvid bildas en förening med formeln (III) 25 HO —/Q\—CH2CH2-N-CH2_/q\ HO-J' >-/ (III) 30 som c) omsättes med isobutyrylklorid i närvaro av en bas, fördelaktigt en organisk bas sasom trietylamin, varvid bildas en förening med formeln (IV)