FI66852B - 2,4-diaminopyrimidinfoerening till anvaendning som mellanprodukt vid framstaellning av 2,4-diamino-5-bensylpyrimidiner - Google Patents

Description

I- M KUULUTUSJULKAISU

m ου utlAggnimgssmmpt 668 5 2 C (45) Patentti äjyörir-.etiy 10 12 1934 Patent meddeiat ^ T ^ (51) lt*Jlu/h*.a.3 C 07 D 239/A8 SUOMI—FINLAND (Μ) Ρβ·*Λ·ΐΜ«-Λ··ιη···Ι·Ι·| 783695 (22) HatamHpMvl—ΛηΜαΛηρά* 01.12.78 7 (23) ANatpihr·—GKtlgfcettdtf 1Q 1q

(41) T**wt K>ndMksl — MvK

rekictari hallitut (4fv NihttrtMp·»* » fa****» pwt- 1,12,78

Patent- och reflttarttyrataan ' 7 Awtkw wUitd e* wcUkfetw pebikwid 31.08.8A

(32)(33)(31) yyy<««r «woMmw tt*H prior** 12.io.71 10.12.71 Englanti-England(GB) A7A92/71 57512/71 (71) The Wellcome Foundation Limited, 183-193 Euston Road, London NW1 2BP, Englanti-Engl and (GB) (72) Alexander Stuart, Bromley, Kent,

Thomas Paterson, Gravesend, Kent, Englanti-England(GB) (7A) Oy Kolster Ab (5A) 2, A-diamino-5-bentsyy1ipyrimidiin ien valmistuksessa välituotteena käytettävä 2,A-diaminopyrimidiiniyhdiste - 2,A-diaminopyrimidin-förening tili användning som mellanprodukt vid framställning av 2,A-diamino-5-bensylpyrimidiner (62) Jakamalla erotettu hakemuksesta 2797/72 (patentti 56176) -Avdelad frän ansökan 2797/72 (patent 56176)

Keksinnön kohteena on uusi 2,4-diamino-5-bentsyylipyrimi-diinien valmistuksessa välituotteena käytettävä 2,4-diaminopyrimi-diiniyhdiste, jonka kaava on NH2 «2N-'CHJ-r7 (III> jossa R on 1 - 4 hiiliatomia sisältävä alkanoyylioksiryhmä/ joka mahdollisesti on substituoitu fenyyliryhmällä, tai bentseenisulfo-nyylioksiryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu 1-4 hiiliato- ___ Γ" _ 2 66852 mia sisältävällä alkyyliryhmällä, tai alkyylisulfonyylioksiryhmä, jossa alkyyliryhmä sisältää 1 - 4 hiiliatomia, ja joka mahdollisesti on substituoitu fenyyliryhmällä.

2,4-diamino-5-bentsyylipyrimidiinien huomattavat antimikro-biset ominaisuudet ovat entuudestaan hyvin tunnettuja (kts. esimerkiksi Falco, E. A. et ai., J. Am. Chem. Soc., 1951, 73, 3758). Äskettäin on havaittu, että tietyillä tämän luokan johdannaisilla, joiden fenyylirenkaassa on dialkyyli- ja alkoksisubstituentteja, esim.

3,5-dietyyli-4-metoksi-substituoidulla johdannaisella on erityisen hyviä malariaa ja bakteereja vastustavia ominaisuuksia.

Eräs suurista pulmista, jotka ovat liittyneet 2,4-diamino- 5-bentsyylipyrimidiini-sarjän uusien yhdisteiden terapeuttisten mahdollisuuksien tutkimiseen, on ollut suuri vaikeus saada sopivasti substituoituja lähtöaineita klassillisia synteesejä varten, jotka on kuvattu esimerkiksi englantilaisissa patenteissa n:o 957 797 ja 1 142 654.

Käyttökelpoisia menetelmiä 2,4-diamino-5-bentsyylipyrimi-diinien valmistamiseksi ei tunneta.

UK-patentti 1 132 082 (joka vastaa SE-patenttia 311 160) koskee menetelmää 2,4-diamino-5-bentsyylipyrimidiinien valmistamiseksi asetyylitymiinistä ja substituoidusta bentseenijohdannaisesta.

Tämä menetelmä on monivaiheinen, eikä sillä voida valmistaa lopputuotteita hyvällä saannolla.

Keksinnön mukaisesti lähtöaineesta lähtien voidaan helposti valmistaa 2,4-diamino-5-bentsyylipyrimidiinejä hyvällä saannolla. Mainittakoon, että jotkut näin valmistetuista lopputuotteista ovat sellaisia, joita ei voida valmistaa englantilaisista patenteista 957 797, 1 132 082 ja 1 142 654 tunnetuilla menetelmillä. Varsinkin (3,5-dialkyyli-4-alkoksibentsyyli)-pyrimidiinejä on ollut hyvin vaikeaa valmistaa aikaisemmin.

On jo kauan ilmennyt tarvetta löytää synteettinen tie, joka olisi suhteellisen nopea ja joka tarjoaisi joukon yhdisteitä suhteellisen helposti, ilman että tarvitsisi kallisti ja aikaa vieväs-ti ruveta kehittämistyöhön tunnettujen menetelmien soveltamiseksi, niin että riittävät määrät näitä aineita voitaisiin saada käyttöön hyvälaatuisina ja suhteellisen lyhyessä ajassa biologista testausta, kenttäkokeita ja myöhemmin markkinoimista varten.

3 66852

Keksinnön raukaiset uudet 2,4-diamino-5-substituoidut metyy-lipyriraidiinit reagoivat hyvin jopa erittäin suurJjnolekyylisten substitu-oitujen fenolien kanssa, vaikka joissakin tapauksissa tällaisten yhdisteiden alhainen liukoisuus saattaa tehdä erikoisväliaineiden käytön tarpeelliseksi.

Fl-patentti 56 176 koskee menetelmää 2,4-diamino-5-bentsyy-lipyrimidiinin valmistamiseksi, jonka kaava on R2 R3 Q1-- °r6 (I) R1 Q2 1 2 jossa toinen ryhmistä Q ja Q on 2,4-diamino-pyrimidin-5-yyli-rae-12 3 tyyliryhmä, R , R , R ja toinen Q-ryhmä ovat kukin vety- tai halo- geeniatomi, tai alkyyli- tai alkoksiryhmä, jossa on 1 - 4, edulli- 2 sesti 1 - 3 hiiliatomia, edellyttäen, että Q on mainittu pyrimidi- 1 6 nyylimetyyliryhmä vain kun Q ei ole vetyatomi, ja R on joko vety-atomi tai 1-8 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, jossa menetelmässä saatetaan yhdiste, jolla on kaava NH2 -ch9-r7' (V) nh2 7 ' jossa R merkitsee hydroksyyliryhmää, halogeeniatomia tai asyyli-oksi- tai sulfonyylioksiryhmää, reagoimaan substituoidun fenolin kanssa, jolla on kaava -—- - · Γ" __ 4 66852 R\ /r3 R5-\0/-0H (II)

R1' V

12 3 jossa R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä ja ainakin toinen 4 5

ryhmistä R 3a R on vetyatomi 3a toinen on vety- tai halogeeniato-mi tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli- tai alkoksiryhmä, kuten määriteltiin Q:lle, polaarisessa ei-fenolisessa liuottimessa, joka pystyy liuottamaan kummatkin reagoivat aineet, ja kun halutaan valmistaa sellainen kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^ on alkyyli-ryhmä, alkyloidaan saatu yhdiste alkyloivalla aineella R Z, jossa Z

on reaktiokykyinen atomi tai ryhmä, ja R^ on alkyyliryhmä.

5 12 R ja/tai R ja R voivat olla vetyatomeja, jolloin reaktio antaa yhdisteitä, joilla on erityistä farmakologista mielenkiintoa.

3 . 4

Erityisesti on edullista, että R ja R ovat alkyyliryhmiä, niin että reaktion lopulliset tuotteet ovat 3,5-dialkyyli-4-alkoksisubs-tituoituja bentsyyli-johdannaisia, esim. 3,5-dietyylisubstituoituja.

Suurimpien saantojen ja parhaiden tulosten saavuttamiseksi on edullista, että reaktioväliaineeseen lisätään väkevää happokata-lyyttiä. Happokatalyytti voi olla väkevä mineraalihappo, kuten kloo-rivetyhappo, joko vedessä tai karboksyylihapossa, kuten 1 - 4 hiili-atomia sisältävässä rasvahapossa, esimerkiksi etikkahapossa, tai sulfonihapossa, esimerkiksi tolueeni-4-sulfonihapossa. Happokata-lyytin pitoisuus voi vaihdella laajoissa rajoissa, mutta 0,2-4 mol/1, sopivasti noin 0,3 mol/1 vesi- tai etikkahappo-väliaineessa tai 3-n p-tolueenisulfonihapossa ovat tarkoitukseen täysin riittäviä. Mainittujen orgaanisten liuottimien käyttö on erityisen toivottava fenolien kanssa, joissa on raskaita substituentteja, sillä nämä väliaineet tarjoavat suurempia väkevyyksiä reaktiota varten saos-tamatta reagoivaa pyrimidiini-ainetta.

Kaavan (II) raukaisten yhdisteiden hydroksiryhmän suhteen orto-asemissa olevien ryhmien eteerinen vaikutus on tärkeä tekijä edellä esitetyssä reaktiossa. Mitä suurempia nämä ryhmät ovat, sitä 5 66852 suurempi on pyrkimys pakottaa hydroksiryhmä pois fenyyli-renkaan tasosta,mistä on seurauksena sen aktivoivan vaikutuksen väheneminen renkaaseen. Siksi, kuten voitiin odottaa, saannot käytettäessä kaavan (II) mukaista yhdistettä, jossa on t-butyyliryhmiä orto-asemissa hydroksiryhmän suhteen, ovat oleellisesti pienempiä kuin muilla vähemmän massiivisilla substituenteilla näiden ryhmien suuren eteerisen vaikutuksen johdosta.

Kun pyrimidiini- ja fenoli-lähtöaineiden välillä tapahtuu kondensoitumisreaktio karboksyyli- tai orgaanisessa sulfonihappo-väliaineessa, käyttäen lähtöaineena 2,4-diamino-5-hydroksimetyyli-pyrimidiiniä, muodostuu keksinnön mukainen uusi välituote, jolla on kaava (III). Keksinnön mukainen välituote voidaan valmistaa myös 2,4-diamino-5-bromimetyylipyrimidiinistä saattamalla se reagoimaan sopivan natriumsuolan, esim. natriumasetaatin kanssa.

Yhdisteet 2,4-diamino-5-(3,5-dimetyyli-4-metoksibentsyyli)-pyrimidiini, 2,4-diamino-5-(2,3,5,6-tetrametyyli-4-metoksibentsyy-li)-pyrimidiini, 2,4-diamino-5-(2-metoksi-3,5-demetyylibentsyyli)-pyrimidiini ja 2,4-diamino-5-(2,3,5,6-tetrametyyli-4-etoksibentsyy-li)-pyrimidiini ovat uusia ja ne vaikuttavat bakteereita ja/tai malariaa vastustavasti.

Keksintöä kuvataan edelleen seuraavin esimerkein.

Esimerkki 1 2.4- diamino-5-(3,5-dietyyli-4-hydroksibentsyyli)pyrimidiini 2.4- diamino-5-hydroksimetyylipyrimidiiniä (1,4 g, 0,01 moolia) ja 2,6-dietyylifenolia (1,6 g, 0,01 moolia) jääetikassa (100 ml), joka sisälsi väkevää kloorivetyhappoa (3 ml), kuumennettiin höyryhauteella. Aluksi saostunut sakka liukeni hitaasti. 5 tunnin kuluttua reaktioseos jäähdytettiin ja haihdutettiin kuiviin pyörivässä haihduttimessa. Jäännöstä käsiteltiin asetonilla (50 ml) ja hienonnettiin hiencrakeiseksi aineeksi, suodatettiin ja kiteytettiin uudelleen vedestä, jolloin saatiin hydrokloridi, sp. 277 - 2 7 9°C.

Vaihtoehtoisesti raaka kiinteä aine tai hydrokloridi liuotettiin kuumaan veteen ja neutraloitiin natriumvetykarbonaattiliuok-sella vapaan emäksen saamiseksi. Uudelleenkiteyttäminen vesipitoisesta etanolista antoi 2,4-diamino*-5-(3,5-dietyyli-4-hydroksibent-syyli)pyrimidiiniä värittöminä neulasina, sp. 204 - 205°C. Saanto 66 % teoreettisesta.

6 66852

Esimerkki 2 2.4- diamino-5-hydroksimetyylipyrimidiiniä (1,4 g) ja 2,6-di-etyylifenolia (1,6 g) tolueeni-4-sulfonihapossa (10 g), joka sisälsi väkevää kloorivetyhappoa (3 ml), kuumennettiin höyryhauteella 6 tuntia. Liuos jäähdytettiin, laimennettiin eetterillä ja dekantoi-tiin eetteri. Jäännöstä käsiteltiin natriumvetykarbonaatti-liuoksel-la ja erotettiin kiinteä aine suodattamalla. Kiteyttämällä uudelleen vesipitoisesta etanolista saatiin 2,4-diamino-5-(3,5-dietyyli- 4-hydroksibentsyyli)pyrimidiiniä värittöminä neulasina, sp. 200 -202°C.

Esimerkki 3

Toistettiin esimerkin 3 menettely käyttäen reagoivana aineena 2,6-di-isopropyylifenolia. Saatiin 2,4-diamino-5-(3,5-di-isopropyy-li-4-hydroksibentsyyli)pyrimidiiniä, saanto 40 % (vapaan emäksen sp. on 244 - 246°C).

Esimerkki 4 2.4- diamino-5-bromimetyylipyrimidiini-hydrobromidiin (3 g) etikkahapossa (50 ml) lisättiin vedetöntä natriumasetaattia (3,2 g). Seosta kuumennettiin 15 minuuttia höyryhauteella, suodatettiin ja jäähdytettiin.

Valkoinen kiinteä aine erotettiin suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen etikkahaposta. Saanto 2,3 g, sp. 292 - 295°C (hajoaa).

Ohutkerroskromatografia (T.L.C.) osoitti tuotteelle yhtä ainutta täplää ja sen R^-arvo on sama kuin välituotteelle, joka muodostui in situ 2,4-diamino-5-hydroksimetyylipyrimidiinistä. Tämän yhdisteen osoitettiin olevan 2,4-diamino-5-(asetoksimetyyli)pyrimi-diini. Käyttäen esimerkissä 1 kuvattuja koeolosuhteita muutettiin asetoksimetyyli-johdannainen 2,4-diamino-5-(3,5-dietyyli-4-hydroksi-bentsyyli)pyrimidiiniksi (sp. 204 - 205°C).

Esimerkki 5 2.4- diamino-5-hydroksimetyylipyrimidiiniä (1,4 g) liuotettiin 4-tolueeni-sulfonihappoon (10 g) 120°C:ssa ja lisättiin väkevää kloorivetyhappoa (3 ml). Aluksi muodostunut saostuma liuotettiin sekoittaen takaisin 120°C.ssa. Reaktioseosta sekoitettiin 2 tuntia ja kaadettiin sitten 50 ml:aan asetonia. Värittömät levyt 2,4-di-amino-5-(4-tolueenisulfonyylioksimetyyli)pyrimidiiniä suodatettiin eroon; sp. 176 - 178°C.

7 66852 Tämä yhdiste saatettiin sitten reagoimaan 2,6-dietyylifeno-lin kanssa, kuten esimerkissä 1 kuvattiin, antamaan 2,4-diamino-5-(3,5-dietyyli-4-hydroksibentsyyli)pyrimidiini, sp. 204 - 205°C. Esimerkki 6 2.4- dlamino-5-(4-hydroksl-2,6-dimetyylibentsyyli)pyrimidiini 2.4- diamino-5-(hydroksimetyyli)pyrimidiiniä (2,80 g), 2,6-dimetyylifenolia (2,45 g) ja metaanisulfonihappoa (30 ml) kuumennettiin höyryhauteella (100°C) voimakkaasti sekoittaen. Muodostunut oranssinpunainen liuos pidettiin höyryhauteella 6 tunnin ajan, jonka jälkeen jäähdytettiin. Lisättiin eetteriä (150 ml) ja seos trituroitiin kunnes muodostui vaaleanpunainen sakka. Sakka erotettiin suodattamalla, jonka jälkeen suoritettiin kromatograafinen puhdistus (piihappogeelikolonni, eluenttina CHCl^rn, etanolin ja ammoniakin (0,88) seos (9:1:0,1). Alkunauha erotettiin ja kiteytettiin vedestä, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (2,62 g; 47,2 %) .

Sp. 203 - 205°C; 1 H NMR (DMSODg) 6 2,05 (s, 6H, CH3>, 3,45 (s, 2H, CP^), 6,70 (s, 2H, Ar-H), 7,50 (s, 1H, pyrimidiini-H), 5,0 - 7,0 (b, s, 4H, NH2); analyysi (C^ 3H 6N4OH2Q):

Laskettu: C 59,54 H 6,55 N 21,35

Todettu: C 59,75 H 6,45 N 21,27

Esimerkki 7 2.4- diamino-5-metaanisulfonyylioksipyrimidiini Liuotettiin 2,4-diamino-5-(hydroksimetyyli)pyrimidiiniä

ylimäärään metaanisulfonihappoa ja lisättiin katalyyttinen määrä väkevää suolahappoa. Kuumennettiin höyryhauteella 3 tunnin ajan. Seos jäähdytettiin ja trituroitiin kuivassa eetterissä, jolloin muodostui sakka (otsikkotuote, jossa pieni määrä lähtöainetta). Suoritettiin TLC-analyysi (piihappogeeli-kolonni; eluenttina etanolin, CHCl3:n ja ammoniakin (0,88) seos (28:70:2); =0,6; NMR

(D..DMS0) 2,6 (CH_, s) 4,2 (CH_, s, lähtöaine), 4,7 (CH_, s), 8,0 O ό Δ Δ (s, aryyli-H).

8 66852

Esimerkeissä 1 - 3 ja 5 - 7 lähtöaineena käytettävä 2,4-diamino- 5-hydroksimetyylipyrimidiini voidaan valmistaa seuraavasti: 2.4- diamino-5-formyylipyrimidiini 2.4- diamino-5-syanipyrimidiiniä (1 g), joka on valmistettu kuten Huber, W. kuvaa Journal of the American Chemical Society:ssä, 1943, 65, 2223, liuotettiin 75-% muurahaishappoon (15 ml) ja lisättiin 50:50 Ni-Al-metalliseosta (1 g). Suspensiota keitettiin palautus jäähdyttäen 1 tunti, suodatettiin kuumana ja haihdutettiin sitten kuiviin pyörivässä haihduttimessa. Jäännös laimennettiin vedellä ja tehtiin alkaliseksi natriumhydroksidiliuoksella. Sakka erotettiin suodattamalla ja puhdistettiin kiteyttämällä uudelleen vedestä (100 ml) tai liuottamalla 50-% etikkahappoon ja neutraloimalla emäksellä (ts. natriumhydroksidi- tai ammoniumhydroksidiliuoksilla). Sulamispiste 273 - 275°C (hajoaa), värittömiä neulasia vedestä. Saanto 66 % teoreettisesta.

Alkuaine-analyysi, ultravioletti- ja infrapunaspektri, ydin-magneettinen resonanssi-spektri ja massa-spektri, ja ohutkerroskro-matogrammi osoittivat tuotteen olevan 2,4-diamino-5-formyylipyrimi-diini.

2.4- diamino-5-hydroksimetyylipyrimidiini Tätä valmistettiin edellä valmistetusta 2,4-diamino-5-formyy-lipyrmidiinistä pelkistämällä olosuhteissa, jotka on kuvattu Journal of Medicinal Chemistry:ssä, 1968, 11, 1238.

Il