FI66342C - FOERENING ANVAENDBAR SAOSOM MELLANPRODUKT VID FRAMSTAELLNING AV THERAPEUTISKT VAERDEFULL 2- (6-METOXI-2-NAFTYL) PROPIONSYRA OCH DESS DERIVAT - Google Patents

FOERENING ANVAENDBAR SAOSOM MELLANPRODUKT VID FRAMSTAELLNING AV THERAPEUTISKT VAERDEFULL 2- (6-METOXI-2-NAFTYL) PROPIONSYRA OCH DESS DERIVAT Download PDF

Info

Publication number
FI66342C
FI66342C FI771225A FI771225A FI66342C FI 66342 C FI66342 C FI 66342C FI 771225 A FI771225 A FI 771225A FI 771225 A FI771225 A FI 771225A FI 66342 C FI66342 C FI 66342C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
methoxy
naphthyl
formula
vaerdefull
propionsyra
Prior art date
Application number
FI771225A
Other languages
Finnish (fi)
Other versions
FI771225A (en
FI66342B (en
Inventor
John Hans Fried
Ian Thomas Harrison
Francisco Sanches Alvarez
Peter Harold Nelson
Michael Marx
Karl George Untch
Original Assignee
Syntex Pharma Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Syntex Pharma Int filed Critical Syntex Pharma Int
Publication of FI771225A publication Critical patent/FI771225A/fi
Priority to FI822690A priority Critical patent/FI71299C/en
Publication of FI66342B publication Critical patent/FI66342B/en
Application granted granted Critical
Publication of FI66342C publication Critical patent/FI66342C/en

Links

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

I- - I pBl KUULUTUSJULKAISU , , Ύ , 0 W (11) utlAggningsskript 66342 (Si) lf.MuVct3 c 07 c 43/20, C 07 F 3/02 4 SUOMI—FINLAND pi) 771225 (22) HiluinhfiN»—AwBlmli»f«4»t 18.04.77 (23) AMnpaM—GHUflMtttfm 24.02.70 (41) ThHmCHUmM — Mvtt offflncftg 18.04.77I- - I pBl ANNOUNCEMENT,, Ύ, 0 W (11) utlAggningsskript 66342 (Si) lf.MuVct3 c 07 c 43/20, C 07 F 3/02 4 ENGLISH — FINLAND pi) 771225 (22) HiluinhfiN »—AwBlmli »F« 4 »t 18.04.77 (23) AMnpaM — GHUflMtttfm 24.02.70 (41) ThHmCHUmM - Mvtt offflncftg 18.04.77

Patentti- ja reklvteHhaflhiN mhttmmpMpu n hyUuintewPatent and advertising HhaflhiN mhttmmpMpu's hyUuintew

Paten»- och wgifrityral—> ^ A—taw o5> 29.06.84 (32)(33)(31) fyntwqr rnmoUum BhW fhoUtm 27.08.69 USA(US) 853481, 30.09.69 USA(US) 862470, 862469, 862488, 862489, 862468, 862467, 862477, 862478, 862490, 862491, 862472, 862492, 862461, 862493, 862494, 862462, 862499, 862475, 862500, 862501, 862473, 862502, 862474, 862484, 862487, 862486, 862485, 862496, 862459, 862458, 862457, 862456, 862454, 862452 (71) Syntex Pharmaceutical International Limited, Global House, Church Street, Hamilton 5, Bermuda(BM) (72) John Hans Fried, Palo Alto, Calif., Ian Thomas Harrison, Palo Alto,Paten »- och wgifrityral—> ^ A — taw o5> 29.06.84 (32) (33) (31) fyntwqr rnmoUum BhW fhoUtm 27.08.69 USA (US) 853481, 30.09.69 USA (US) 862470, 862469, 862488 , 862489, 862468, 862467, 862477, 862478, 862490, 862491, 862472, 862492, 862461, 862493, 862494, 862462, 862499, 862475, 862500, 862501, 862473, 862502, 862474, 862484, 862487, 862486, 8624 , 862459, 862458, 862457, 862456, 862454, 862452 (71) Syntex Pharmaceutical International Limited, Global House, Church Street, Hamilton 5, Bermuda (BM) (72) John Hans Fried, Palo Alto, Calif., Ian Thomas Harrison, Palo Alto,

Calif., Francisco Sanches Alvarez, Palo Alto, Calif., Peter Harold Nelson, Palo Alto, Calif., Michael Marx, Palo Alto, Calif.,Calif., Francisco Sanches Alvarez, Palo Alto, Calif., Peter Harold Nelson, Palo Alto, Calif., Michael Marx, Palo Alto, Calif.,

Karl George Untch, Palo Alto, Calif., USA(USA) (74) Oy Kolster Ab (54) Terapeuttisesti arvokkaan 2-(6-metoksi-2-naftyy1i)propionihapon ja sen johdannaisten valmistuksessa välituotteena käytettävä yhdiste - Förening användbar säsom mellanprodukt vid framställning av tera-peutiskt värdefull 2-(6-metoxi-2-nafty1)propionsyra och dess derivat (62) Jakamalla erotettu hakemuksesta 501/70 - Avdelad f ran ansökan 501/70 Tämän keksinnön kohteena on terapeuttisesti arvokkaan kaavan ίΗ3 ?Karl George Untch, Palo Alto, Calif., USA (74) Oy Kolster Ab (54) Intermediate compound used in the preparation of therapeutically valuable 2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid and its derivatives - Förening användbar säsom mellanprodukt vid The present invention relates to a therapeutically valuable formula ίΗ3? The present invention relates to a therapeutically valuable formula ίΗ3? - Framställning av tera-peutiskt värdefull 2- (6-methoxy-2-nafty1) propionyra och dess derivat (62) Separated from application 501/70

jCH - C - OHjCH - C - OH

Xu CH30 mukaisen 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon ja sen johdannaisten valmistuksessa välituotteena käytettävä yhdiste, jonka kaava on 2 66342 CH, t 3A compound used as an intermediate in the preparation of 2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid and its derivatives of formula Xu CH30 of formula 2 66342 CH, t 3

CH - XCH - X

i 11 Λ ch3o^ ^ ^ jossa X on halogeeni tai raagnesiumhalogenidi.i 11 Λ ch3o ^ ^ ^ wherein X is halogen or magnesium halide.

Arvokas lopputuote valmistetaan saattamalla uusi kaavan II mukainen yhdiste reagoimaan hiilidioksidin, etyyliortokarbonaatin tai etyylikloroformaatin kanssa lämpötilassa, joka on välillä -65° ja 100°C, edullisesti välillä -65° ja 25°C, ja käsittelemällä reaktiotuotetta hapolla siksi, kunnes muodostuu kaavan I mukainen yhdiste.The valuable end product is prepared by reacting a novel compound of formula II with carbon dioxide, ethyl orthocarbonate or ethyl chloroformate at a temperature between -65 ° and 100 ° C, preferably between -65 ° and 25 ° C, and treating the reaction product with an acid until a compound of formula I is formed. compound.

Karboksyloimista varten hiilidioksidin avulla saatetaan kaavan II mukainen yhdiste edullisesti kosketuksiin kiinteän hiilidoksi-din kanssa ja seoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan. Reaktiota varten etyyliortokarbonaatin ja etyylikloroformaatin kanssa sekoitetaan kaavan II mukainen yhdiste edullisesti reagenssin kanssa noin huoneen lämpötilassa.For carboxylation with carbon dioxide, the compound of formula II is preferably contacted with solid carbon dioxide and the mixture is allowed to warm to room temperature. For the reaction with ethyl orthocarbonate and ethyl chloroformate, the compound of formula II is preferably mixed with the reagent at about room temperature.

Sopivia liuottimia tätä reaktiota varten ovat kaikki sellaiset liuottimet, jotka ovat inerttisiä kaavan II mukaisen yhdisteen ja reagenssin suhteen. Sopivia liuottimia ovat eetterit, kuten dietyy-lieetteri^ dimetoksietaani, tetrahydrofuraani, tetrahydropyraani yms.Suitable solvents for this reaction are all solvents which are inert to the compound of formula II and the reagent. Suitable solvents include ethers such as diethyl ether, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, tetrahydropyran and the like.

Reaktioseos hapotetaan sitten orgaanisella tai epäorgaanisel-la hapolla, edullisesti voimakkaalla hapolla, kuten trifluorietikka-hapolla, p-tolueenisulfonihapolla, kloörivetyhapolla, rikkihapolla, fosforihapolla, jodivetyhapolla, bromivetyhapolla, yms.The reaction mixture is then acidified with an organic or inorganic acid, preferably a strong acid such as trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydroiodic acid, hydrobromic acid, and the like.

Kun karboksyloiminen suoritetaan.hiilidioksidilla^ muodostuu kaavan I mukainen yhdiste välittömästi välituotteen hapottamisen jälkeen. Kun karboksyloiminen suoritetaan käyttäen etyyliortokarbo-naattia tai etyylikloroformiaattia käsitellään välituotetta sisältävää reaktioseosta ylimääräisellä hapolla lämpötilassa, joka on 25°C ja palautusjäähdytyslämpötilan välillä, siksi, kunnes kaavan I mukainen yhdiste on muodostunut. Tavallisesti 1-48 tuntia on riittävä .When the carboxylation is carried out with carbon dioxide, a compound of formula I is formed immediately after acidification of the intermediate. When the carboxylation is performed using ethyl orthocarbonate or ethyl chloroformate, the reaction mixture containing the intermediate is treated with an excess acid at a temperature between 25 ° C and reflux temperature until a compound of formula I is formed. Usually 1-48 hours is sufficient.

Kaavan I mukainen yhdiste erotetaan sitten reaktioseoksesta.The compound of formula I is then separated from the reaction mixture.

Jos esim. reaktioseoksessa oleva orgaaninen liuotin on poistettu ja 66342 korvattu vedellä, saostaa hapottaminen välittömästi kaavan I mukaisen yhdisteen. Sakka voidaan erottaa suodattamalla ja kiteyttää uudelleen asetoni-heksaanista. Jos reaktioseos sisältää orgaanista liuotinta, voidaan se uuttaa eetterillä ja orgaaninen faasi voidaan haihduttaa, jolloin saadaan kaavan II mukainen yhdiste, joka kiteytetään uudelleen asetoni-heksaanista. Muita tavanomaisia erotusmenetelmiä voidaan myös käyttää, kromatografinen käsittely mukaanluettuna.For example, if the organic solvent in the reaction mixture has been removed and 66342 replaced with water, the acidification immediately precipitates the compound of formula I. The precipitate can be separated by filtration and recrystallized from acetone-hexane. If the reaction mixture contains an organic solvent, it can be extracted with ether and the organic phase can be evaporated to give a compound of formula II which is recrystallized from acetone-hexane. Other conventional separation methods may also be used, including chromatographic treatment.

Edullisin kaavan I mukainen yhdiste on d-2-(6-metoksi-2-naftyy-li)propionihappo. Tämän tuotteen saaamiseksi voidaan kaavan II mukaisen yhdisteen hajottaminen suorittaa käyttäen selektiivistä biologista hajoittamista tai valmistajalla 2-(6-metoksi-naftyyli)propioniha-pon diastereoisomeerisia suoloja hajoitetun optisesti aktiivisen emäksen, kuten kinkonidiinin, kanssa ja erottamalla sitten täten muodostuneet diastereoisomeeriset suolat fraktiokiteyttämisen avulla. Erotetut diastereoisomeeriset suolat lohkaistaan sitten hapon avulla, jolloin saadaan vastaava d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihappo.The most preferred compound of formula I is d-2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid. To obtain this product, the decomposition of a compound of formula II can be performed using selective biodegradation or diastereoisomeric salts of 2- (6-methoxy-naphthyl) propionic acid with a resolved optically active base such as cinchonidine and then separating the diastereoisomeric salts thus formed by fractional crystallization. The separated diastereoisomeric salts are then cleaved with an acid to give the corresponding d-2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid.

Kaavan II mukaisia yhdisteitä valmistetaan menetelmällä^ jota voidaan esittää seuraavasti: CH0 CH- I 3 | 3 4 . C=0 _ /CH-X*The compounds of formula II are prepared by a method which can be represented as follows: CHO CH-I 3 | 3 4. C = 0 _ / CH-X *

I -* II - * I

/S - .--- /S - - CH30 CH30' (D) (E) CH- I 3/ S - .--- / S - - CH30 CH30 '(D) (E) CH- I 3

CH-MCH-M

ch3o (It) t 4 66342ch3o (It) t 4 66342

Edellä esitetyissä kaavioissa M on magnesiumhalogenidi ja 4 X on jodi, bromi tai kloori.In the above schemes, M is magnesium halide and 4 X is iodine, bromine or chlorine.

Kaavan (E) mukaisia yhdisteitä valmistetaan seuraavalla menetelmällä: Kaavan (D) mukaiset yhdisteet pelkistetään vastaavaksi alkoholiksi käsittelemällä natriumboorihydridillä etanolissa huoneen lämpötilassa 30 minuutin kuluessa^ jota seuraa reaktioseoksen lievä hapottaminen laimealla kloorivetyhapolla ja reaktioseoksen uuttaminen dietyylieetterillä. Eetterifaasi haihdutetaan kuiviin alkoholin saamiseksi. Jäännös saatetaan reagoimaan p-tolueenisulfonyylikloridin kanssa pyridiinissä huoneen lämpötilassa noin 15 tunnin kuluessa, jota seuraa peseminen laimealla kloorivetyhapolla, uuttaminen eetterillä ja eetterifaasin haihduttaminen, jolloin saadaan vastaava p-tolu-eenisulfonaatti. Tämän reaktion jäännös saatetaan sitten reagoimaan ylimäärin käytetyn litiumhalidin (litiumbromidi, -kloridi tai -jodi-di) kanssa asetonissa 24 tunnin kuluessa huoneen lämpötilassa ja reaktioseos laimennetaan vedellä ja uutetaan eetterillä. Eeetteri-faasi haihdutetaan sitten kuiviin, jolloin saadaan vastaavia kaavan (E) mukaisia halogenideja.Compounds of formula (E) are prepared by the following method: Compounds of formula (D) are reduced to the corresponding alcohol by treatment with sodium borohydride in ethanol at room temperature for 30 minutes followed by slight acidification of the reaction mixture with dilute hydrochloric acid and extraction of the reaction mixture with diethyl ether. The ether phase is evaporated to dryness to give the alcohol. The residue is reacted with p-toluenesulfonyl chloride in pyridine at room temperature for about 15 hours, followed by washing with dilute hydrochloric acid, extraction with ether and evaporation of the ether phase to give the corresponding p-toluenesulfonate. The residue of this reaction is then reacted with excess lithium halide (lithium bromide, chloride or iodide) in acetone for 24 hours at room temperature and the reaction mixture is diluted with water and extracted with ether. The ether phase is then evaporated to dryness to give the corresponding halides of formula (E).

Sellaisia kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa X on MgCl, MgBr tai Mgl (edullisimmat yhdisteet), valmistetaan saattamalla vastaava halogenidi, jolla on kaava (E), reagoimaan tetrahydrofuraanissa jauhemaisen magnesiumin ylimäärän kanssa lämpötilassa noin 45°C. Reaktio-tuote erotetaan sitten metalliylimäärästä.Compounds of formula II wherein X is MgCl, MgBr or Mgl (most preferred compounds) are prepared by reacting the corresponding halide of formula (E) in tetrahydrofuran with an excess of powdered magnesium at a temperature of about 45 ° C. The reaction product is then separated from the excess metal.

Kaavan I mukaisella yhdisteellä on tulehdusta estävä, analgeet-tinen ja antipyreettinen aktiivisuus ja sitä käytetään täten tulehdusten, kipujen ja pyroksien käsittelemiseksi imettäväisissä. Tällöin voidaan käsitellä esim. lihaksiston, nivelien ja muiden kudosten tulehdustiloja. Näinollen tämä yhdiste on käyttökelpoinen käsiteltäessä sellaisia tiloja, joille on luonteenomaista tulehdus, kuten reumatismia, tärähdystä (conceussion) repeämiä, artriittista, luunmur-tumia^ reuman jälkitiloja ja kihtiä.The compound of formula I has anti-inflammatory, analgesic and antipyretic activity and is thus used to treat inflammation, pain and pyrox in mammals. In this case, inflammatory conditions of, for example, the musculature, joints and other tissues can be treated. Thus, this compound is useful in the treatment of conditions characterized by inflammation, such as rheumatism, congestion rupture, arthritis, fractures, rheumatoid arthritis, and gout.

Esimerkki 1Example 1

Liuos, jossa on 12,5 g 1-bromi-1-(6-metoksi-2-naftyyli)-etaania 100 mlissa tetrahydrofuraania, lisätään hitaasti sellaiseen sekoitettuun seokseen, jossa on 10 g magnesiumjauhetta 100 mlissa tetrahydrofuraania lämpötilassa 45°C. Kun lisääminen on päättynyt# sekoitetaan seosta 15 minuuttia ja liuos erotetaan ylimääräisestä metallista, jolloin saadaan 1-(6-metoksi-2-naftyyli)-1-etyyli-magnesiumbromidia.A solution of 12.5 g of 1-bromo-1- (6-methoxy-2-naphthyl) ethane in 100 ml of tetrahydrofuran is slowly added to a stirred mixture of 10 g of magnesium powder in 100 ml of tetrahydrofuran at 45 ° C. When the addition is complete, the mixture is stirred for 15 minutes and the solution is separated from the excess metal to give 1- (6-methoxy-2-naphthyl) -1-ethylmagnesium bromide.

6634266342

Toistettaessa edellä esitetty käsittely, mutta korvattaessa magnesiumjauhe litium- tai sinkkijauheella, muodostuu vastaava 1 — (6 — metoksi-2-naftyyli)-1-etyylilitium ja -sinkki.By repeating the above procedure, but replacing the magnesium powder with lithium or zinc powder, the corresponding 1- (6-methoxy-2-naphthyl) -1-ethyllithium and zinc are formed.

Edellä mainittu liuos sekoitetaan (ylimääräisen metallin erottamisen jälkeen) 7 g:n kanssa kadmiumkloridia ja reaktioseosta sekoitetaan 30 minuuttia, jolloin saadaan liuos, joka sisältää vastaavan 1-(6-metoksi-2-naftyyli)-1-etyylikadmiumin. Toistettaessa tämä käsittelytapa, mutta korvattaessa kadmiumkloridi hienojakoisella natriu-r millä tai kaliumilla, saadaan vastaava 1 -(6-metoksi-2-naftyyli)-1 -etyylinatrium tai -kalium.The above solution is mixed (after removal of excess metal) with 7 g of cadmium chloride and the reaction mixture is stirred for 30 minutes to give a solution containing the corresponding 1- (6-methoxy-2-naphthyl) -1-ethyl cadmium. Repeating this procedure, but replacing the cadmium chloride with finely divided sodium or potassium, gives the corresponding 1- (6-methoxy-2-naphthyl) -1-ethyl sodium or potassium.

Esimerkki 2Example 2

Liuos, jossa on 1-(6-metoksi-2-naftyyli)-1-etyylimagnesium-bromidia 200 mlrssa tetrahydrofuraania, kaadetaan 500 g:aan kiinteätä hiilidioksidia. Kun seoksen on annettu lämmetä huoneen lämpötilaan, poistetaan liuotin tyhjössä ja jäännöstä käsitellään ylimäärin käytetyllä laimealla kloorivetyhapolla. Hapotettaessa saostuu 2-(6-metok-si-2-naftyyli)propionihappoa, joka erotetaan reaktioseoksesta suodattamalla ja kiteytetään uudelleen asetoni-heksaanista.A solution of 1- (6-methoxy-2-naphthyl) -1-ethylmagnesium bromide in 200 ml of tetrahydrofuran is poured into 500 g of solid carbon dioxide. After allowing the mixture to warm to room temperature, the solvent is removed in vacuo and the residue is treated with excess dilute hydrochloric acid. Upon acidification, 2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid precipitates, which is separated from the reaction mixture by filtration and recrystallized from acetone-hexane.

Toistettaessa edellä mainittu käsittely# mutta korvattaessa 1-(6-metoksi-2-naftyyli)1-etyylimagnesiumbromidi vastaavalla 1-(6-metok-si-2-naftyyli)-1-etyylimagnesiumjodidilla, 1-(6-metoksi-2-naftyyli)-1-etyylimagnesiumkloridilla, (NMR-spektri: 6,8 - 7,7 ppm (multipletti) 1 -(6-metoksi-2-naftyyli)-1-etyylilitiumilla, 1-(6-metoksi-2-naftyyli) -1-etyylisinkillä, 1-(6-metoksi-2-naftyyli)-1-etyylikadmiumilla, 1- (6-metoksi-2-naftyyli)-1-etyylinatriumilla ja 1-(6-metoksi-2-naf-tyyli)-1-etyylikaliumilla, saadaan kussakin tapauksessa vastaava 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihappo.By repeating the above treatment # but substituting 1- (6-methoxy-2-naphthyl) -1-ethylmagnesium bromide for the corresponding 1- (6-methoxy-2-naphthyl) -1-ethylmagnesium iodide, 1- (6-methoxy-2-naphthyl) ) -1-ethylmagnesium chloride, (NMR spectrum: 6.8-7.7 ppm (multiplet) with 1- (6-methoxy-2-naphthyl) -1-ethyllithium, 1- (6-methoxy-2-naphthyl) - 1-ethylzinc, 1- (6-methoxy-2-naphthyl) -1-ethyl cadmium, 1- (6-methoxy-2-naphthyl) -1-ethyl sodium and 1- (6-methoxy-2-naphthyl) - With 1-ethyl potassium, the corresponding 2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid is obtained in each case.

Esimerkki 3 10 g etyyliortokarbonaattia lisätään liuokseen, jossa on 0,5 ekvivalenttia 1-(6-metoksi-2-naftyyli)-1-etyylimagnesiumbromidia 250 ml:ssa tetrahydrofuraania, ja reaktioseosta sekoitetaan 4 tuntia. Ylimääräinen 4-n kloorivetyhappo lisätään sitten hitaasti reaktioseok-seen ja sitä kuumennetaan palautusjäähdyttäen 24 tuntia, Reaktioseos uutetaan dietyylieetterillä, eetterifaasi haihdutetaan kuiviin ja jäännös kiteytetään uudelleen asetoni-heksaanista, jolloin saadaan 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihappoa.Example 3 10 g of ethyl orthocarbonate are added to a solution of 0.5 equivalents of 1- (6-methoxy-2-naphthyl) -1-ethylmagnesium bromide in 250 ml of tetrahydrofuran, and the reaction mixture is stirred for 4 hours. Excess 4-hydrochloric acid is then slowly added to the reaction mixture and heated at reflux for 24 hours. The reaction mixture is extracted with diethyl ether, the ether phase is evaporated to dryness and the residue is recrystallized from acetone-hexane to give 2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid.

Toistettaessa tämä käsittely, mutta korvattaessa 1-(6-metoksi- 2- naftyyli)-1-etyylimagnesiumbromidi vastaavalla 1-(6-metoksi-2-naf- 66342 tyyli)-1-etyylimagnesiumjodidilla, 1 -(6-metoksi-2-naftyyli)-1-etyyli-magnesiumkloridilla, 1-(6-metoksi-2-naftyyli)-1-etyylilitiumilla, 1 -(6-metoksi-2-naftyyli)-1-etyylisinkillä, 1 -(6-metoksi-2-naftyyli)-1-etyylikadmiumllla, 1-(6-metoksi-2-naftyyli)-1-etyylinatriumilla ja 1-(6-metoksi-2-naftyyli)-etyylikaliumilla, saadaan vastaavat 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapot.By repeating this treatment but replacing 1- (6-methoxy-2-naphthyl) -1-ethylmagnesium bromide with the corresponding 1- (6-methoxy-2-naphth-66342 style) -1-ethylmagnesium iodide, 1- (6-methoxy-2- naphthyl) -1-ethylmagnesium chloride, 1- (6-methoxy-2-naphthyl) -1-ethyllithium, 1- (6-methoxy-2-naphthyl) -1-ethylzinc, 1- (6-methoxy-2- naphthyl) -1-ethyl cadmium, 1- (6-methoxy-2-naphthyl) -1-ethyl sodium and 1- (6-methoxy-2-naphthyl) ethyl potassium, the corresponding 2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acids.

Esimerkki 4Example 4

Liuos, jossa on 1-(6-metoksi-2-naftyyli)-1-etyylimagnesiumbro-rnidia (0,5 ekvivalenttia) 100 ml:ssa tetrahydrofuraania lisätään hitaasti liuokseen, jossa on 6 g etyylikloroformaattia 100 ml:ssa tet-rahydrofuraania. Seos hapotetaan sitten 75 ml :11a väkevää kloorivety·*· happoa ja seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 24 tuntia. Reaktio-seos laimennetaan sitten vedellä ja uutetaan dietyylieetterillä. Eet-terifaasi haihdutetaan kuiviin ja jäännös kiteytetään uudelleen ase-toni-heksaanista, jolloin saadaan 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propioni-happoa.A solution of 1- (6-methoxy-2-naphthyl) -1-ethylmagnesium bromide (0.5 equivalents) in 100 ml of tetrahydrofuran is slowly added to a solution of 6 g of ethyl chloroformate in 100 ml of tetrahydrofuran. The mixture is then acidified with 75 ml of concentrated hydrochloric acid and the mixture is heated under reflux for 24 hours. The reaction mixture is then diluted with water and extracted with diethyl ether. The ether phase is evaporated to dryness and the residue is recrystallized from acetone-hexane to give 2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid.

Toistettaessa edellä esitetty käsittely, mutta korvattaessa 1-(6-metoksi-2-naftyyli)-1-etyylimagnesiumbromidi vastaavalla 1-(6-metoksi-2-naftyyli)-1-etyylimagnesiumkloridilla, 1 -(6-metoksi-2-naf-tyyli)-1-etyylilitiumilla, 1-(6-metoksi-2-naftyyli)-1-etyylisinkillä, 1-(6-metoksi-2-naftyyli)-1-etyylikadmiumilla, 1-(6-metoksi-2-naftyy-li)-1-etyylinatriumilla ja 1-(6-metoksi-2-naftyyli)-1-etyylikaliumilla, saadaan vastaava 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihappo.By repeating the above procedure but replacing 1- (6-methoxy-2-naphthyl) -1-ethylmagnesium bromide with the corresponding 1- (6-methoxy-2-naphthyl) -1-ethylmagnesium chloride, 1- (6-methoxy-2-naphthyl) ethyl) lithium, 1- (6-methoxy-2-naphthyl) -1-ethylzinc, 1- (6-methoxy-2-naphthyl) -1-ethylcadmium, 1- (6-methoxy-2-naphthyl) li) -1-ethyl sodium and 1- (6-methoxy-2-naphthyl) -1-ethyl potassium, the corresponding 2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid is obtained.

Esimerkki 5Example 5

Liuosta, jossa on 12,5 g 2-(1-bromietyyli)-6-metoksinaftaliinia (sulamispiste 86,5 - 88°C) 200 ml:ssa tert.-butanolia, joka sisältää 11,5 g kalium-t-butoksidia, käsitellään 50 g :11a nikkelikarbonyyliä ja reaktioseosta kuumennetaan lämpötilassa 50°C 24 tuntia. Seos haihdutetaan sitten kuiviin. Lisättäessä 200 ml 6-n kloorivetyhappoa, jota seuraa kuumentaminen palautusjäähdyttäen 12 tuntia, saadaan 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihappoa, joka uutetaan eetterillä. Eet-terifaasi haihdutetaan kuiviin ja jäännös kiteytetään uudelleen asetoni -heksaani s ta .A solution of 12.5 g of 2- (1-bromoethyl) -6-methoxynaphthalene (melting point 86.5-88 ° C) in 200 ml of tert-butanol containing 11.5 g of potassium t-butoxide, treated with 50 g of nickel carbonyl and the reaction mixture is heated at 50 ° C for 24 hours. The mixture is then evaporated to dryness. Addition of 200 ml of 6-hydrochloric acid, followed by heating under reflux for 12 hours, gives 2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid, which is extracted with ether. The ether phase is evaporated to dryness and the residue is recrystallized from acetone-hexane.

Esimerkki 6 A. 111,6 kg asetaldehydiä ja 4019 1 tolueenia sekoitetaan ja lisätään seokseen, jossa on 602, 4 kg 6-metoksinaftyyli-2-magnesium-bromidia 2630,8 l:ssa tetrahydrofuraania ja 2649,7 l:ssa tolueenia. Reaktioseosta sekoitetaan lisäyksen jälkeen, minkä jälkeen se kaade- 7 66342 taan seokseen, jossa on 1306,3 kg jäätä ja 235,9 kg suolahappoa (22 Baumeastetta). Vesifaasi erotetaan, uutetaan 4019 1:11a tolueenia ja uutostolueeni yhdistetään orgaaniseen faasiin. Orgaaninen faasi pestään ensin natriumbisulfiitti/vesi-liuoksella ja sitten natriumkar-bonaatti/vesi-liuoksella. Liuotin poistetaan ja lisätään 34,1 1 meta-nolia. Saatava liete, joka sisältää 1-(6'-metoksi-naftyyli-2')-1-etanolia, jäähdytetään ja sitä käytetään seuraavassa vaiheessa.Example 6 A. 111.6 kg of acetaldehyde and 4019 l of toluene are mixed and added to a mixture of 602.4 kg of 6-methoxynaphthyl-2-magnesium bromide in 2630.8 l of tetrahydrofuran and 2649.7 l of toluene. The reaction mixture is stirred after the addition, after which it is poured into a mixture of 1306.3 kg of ice and 235.9 kg of hydrochloric acid (22 degrees Baum). The aqueous phase is separated, extracted with 4019 l of toluene and the extracted toluene is combined with the organic phase. The organic phase is washed first with sodium bisulfite / water solution and then with sodium carbonate / water solution. The solvent is removed and 34.1 l of methanol are added. The resulting slurry containing 1- (6'-methoxy-naphthyl-2 ') - 1-ethanol is cooled and used in the next step.

Edellä saatuun lietteeseen lisätään 136 kg vedetöntä kloorivety-happoa, seosta sekoitetaan, vesifaasi erotetaan, uutetaan noin 1359 1:11a tolueenia, neutraloidaan ja heitetään pois. Yhdistettyyn orgaaniseen faasiin lisätään 4,5 kg DARCO G-60 valkaisuainetta ja 4,5 kg SOLKA FLOG valkaisuainetta, orgaaninen faasi stripataan alhaisessa lämpötilassa, jolloin siitä poistuu (hapon) vesi ja suurin osa tolu-eenista. Saadaan 2-(1-kloori-etyyli)-6-metoksinaftaleenia, sp. 84 -84.5°C.To the slurry obtained above is added 136 kg of anhydrous hydrochloric acid, the mixture is stirred, the aqueous phase is separated, extracted with about 1359 l of toluene, neutralized and discarded. 4.5 kg of DARCO G-60 bleach and 4.5 kg of SOLKA FLOG bleach are added to the combined organic phase, the organic phase is stripped at low temperature to remove (acid) water and most of the toluene. 2- (1-chloroethyl) -6-methoxynaphthalene is obtained, m.p. 84-84.5 ° C.

B. Käyttämällä edellä kohdassa A esitetyssä menetelmässä vedetöntä bromivetyhappoa vedettömän kloorivetyhapon tilallar saadaan 2-(1-bromietyyli)-6-metoksinaftaleenia, sp. 86,5 - 88°C.B. Using anhydrous hydrobromic acid instead of anhydrous hydrochloric acid in the process described in A above gives 2- (1-bromoethyl) -6-methoxynaphthalene, m.p. 86.5-88 ° C.

JJ

Claims (1)

8 66342 Patenttivaatimukset 1 . Terapeuttisesti arvokkaan kaavan CH_ O f 3 II ^CH - C - OH "ΎΎ CH.O mukaisen 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon ja sen johdannaisten valmistuksessa välituotteena käytettävä yhdiste, tunnettu siitä, että sen kaava on ?H3 CH - X CH.CT jossa X on halogeeni tai magnesiumhalogenidi. 2. 1-(6-metoksi-2-naftyyli)-1-etyylimagnesiumhalogenidi, jossa halogenidina on bromidi, kloridi tai jodidi. 3. 2-(1-halogeenietyyli)-6-metoksinaftaleeni, jossa halogeenina on bromi, jodi tai kloori. 4. 2-(1-bromietyyli)-6-metoksinaftaleeni.8,66342 Claims 1. A compound used as an intermediate in the preparation of 2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid of the formula CH_ O f 3 II ^ CH - C - OH "ΎΎ CH.O and its derivatives, characterized in that it has the formula? H3 CH - X CH.CT wherein X is halogen or magnesium halide 2. 1- (6-methoxy-2-naphthyl) -1-ethylmagnesium halide wherein the halide is bromide, chloride or iodide 3. 2- (1-haloethyl) -6 -methoxynaphthalene in which the halogen is bromine, iodine or chlorine 4. 2- (1-bromoethyl) -6-methoxynaphthalene.
FI771225A 1969-09-30 1977-04-18 FOERENING ANVAENDBAR SAOSOM MELLANPRODUKT VID FRAMSTAELLNING AV THERAPEUTISKT VAERDEFULL 2- (6-METOXI-2-NAFTYL) PROPIONSYRA OCH DESS DERIVAT FI66342C (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI822690A FI71299C (en) 1969-09-30 1982-08-02 FOERENING ANVAENDBAR SAOSOM MELLANPRODUKT VID FRAMSTAELLNING AV THERAPEUTISKT VAERDEFULL 2- (6-METOXI-2-NAFTYL) -PROPIONSYRA

Applications Claiming Priority (42)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US86247769A 1969-09-30 1969-09-30
US86250069A 1969-09-30 1969-09-30
US86249969A 1969-09-30 1969-09-30
US86246269A 1969-09-30 1969-09-30
US86246769A 1969-09-30 1969-09-30
US86246969A 1969-09-30 1969-09-30
US86247869A 1969-09-30 1969-09-30
US86249169A 1969-09-30 1969-09-30
US86248969A 1969-09-30 1969-09-30
US86249069A 1969-09-30 1969-09-30
US86247569A 1969-09-30 1969-09-30
US86249469A 1969-09-30 1969-09-30
US86246169A 1969-09-30 1969-09-30
US86246869A 1969-09-30 1969-09-30
US86247269A 1969-09-30 1969-09-30
US85348169A 1969-09-30 1969-09-30
US86249369A 1969-09-30 1969-09-30
US86248869A 1969-09-30 1969-09-30
US86247069A 1969-09-30 1969-09-30
US86249269A 1969-09-30 1969-09-30
US86249369 1969-09-30
US86249269 1969-09-30
US86247869 1969-09-30
US86247069 1969-09-30
US86246769 1969-09-30
US86247769 1969-09-30
US86248869 1969-09-30
US86246869 1969-09-30
US86249069 1969-09-30
US85348169 1969-09-30
US86248969 1969-09-30
US86247269 1969-09-30
US86249469 1969-09-30
US86250069 1969-09-30
US86247569 1969-09-30
US86246969 1969-09-30
US86246269 1969-09-30
US86246169 1969-09-30
US86249969 1969-09-30
US86249169 1969-09-30
FI50170 1970-02-24
FI50170 1970-02-24

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI771225A FI771225A (en) 1977-04-18
FI66342B FI66342B (en) 1984-06-29
FI66342C true FI66342C (en) 1984-10-10

Family

ID=27586477

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI771225A FI66342C (en) 1969-09-30 1977-04-18 FOERENING ANVAENDBAR SAOSOM MELLANPRODUKT VID FRAMSTAELLNING AV THERAPEUTISKT VAERDEFULL 2- (6-METOXI-2-NAFTYL) PROPIONSYRA OCH DESS DERIVAT
FI780652A FI66344C (en) 1969-09-30 1978-02-27 PROCEDURE FOR FRAMSTATION OF AV D-2- (6-METOXY-2-NAPHTHYL) PROPIONYRA

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI780652A FI66344C (en) 1969-09-30 1978-02-27 PROCEDURE FOR FRAMSTATION OF AV D-2- (6-METOXY-2-NAPHTHYL) PROPIONYRA

Country Status (1)

Country Link
FI (2) FI66342C (en)

Also Published As

Publication number Publication date
FI771225A (en) 1977-04-18
FI66344B (en) 1984-06-29
FI66342B (en) 1984-06-29
FI66344C (en) 1984-10-10
FI780652A (en) 1978-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3651106A (en) Preparation of 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acid -1-propanol and propanal and intermediates therefor
TWI452036B (en) Method for producing 2-nitroimidazole derivative
FI66342C (en) FOERENING ANVAENDBAR SAOSOM MELLANPRODUKT VID FRAMSTAELLNING AV THERAPEUTISKT VAERDEFULL 2- (6-METOXI-2-NAFTYL) PROPIONSYRA OCH DESS DERIVAT
SU612631A3 (en) Method of obtaining n-(tetrahydrofurfuryl) noroxymorphines or salts thereof
EP0142754A2 (en) 2-Substituted-benzoic acid imidazoles, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
US3845076A (en) Method of preparing aldehydes
JP3989997B2 (en) Method for producing radiosensitizer
JPS60172975A (en) Production of erythro-3-(3,4-methylenedioxyphenyl)-serine
ES2920324T3 (en) Processes for preparing 4-methyl-5-nonanone and 4-methyl-5-nonanol
JPS59110649A (en) Manufacture of alpha-vinylpropionic acid ester
Yajima et al. Synthesis of 2-and 4-Bromoquinolines With a New Brominating Reagent, PBr3-DMF
JPH0452272B2 (en)
JPH035439A (en) Production of optically active acylbiphenyl derivative
JPH0780812B2 (en) Azulene derivative thromboxane synthetase inhibitor and process for producing the same
JPS6197251A (en) Production of 3-(2,2-diemthyl-3-alkyl-6-methylenecyclohexyl)-acarylonitrile
JPS6028828B2 (en) New oxirane compounds and their production method
JPS6117580A (en) Production of 2,2-dimethyl-1,3-dioxin-4-one
JPS6034538B2 (en) Synthesis method of 2-chloro-2-hydroxyiminoacetic acid alkyl ester
JPH0135825B2 (en)
EP0067342A1 (en) Process for the preparation of 2-chloro-1,3-dimethoxybenzene
DK146596B (en) 6-METHOXY-NAPHTHYL COMPOUNDS FOR USE AS INTERMEDIATE IN THE PREPARATION OF 2- (6-METHOXY-2-NAPHTHYL) -PROPIONIC ACID
JPS5849388A (en) Manufacture of 2-brom-alpha-ergoryptine or methylate of same
JPH10182523A (en) Production of 1-substituted-2,2-difluoro-3-butene-1-ol
JPS6133030B2 (en)
JPS609512B2 (en) Method for producing 1,3-bis(2-tetrahydropyranyl)-5-fluorouracil

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
FD Application lapsed
FD Application lapsed
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed
PC Transfer of assignment of patent

Owner name: PHARMACIA AB

MM Patent lapsed
PC Transfer of assignment of patent

Owner name: NOVARTIS AG

Owner name: NOVARTIS AG

MA Patent expired

Owner name: SYNTEX PHARMACEUTICAL INTERNATIONAL LTD.