FI66179B

FI66179B - Foerfarande foer framstaellning av 1-fenyl-tetrahydro-s-triazin-2(1h)-tioner anvaendbara som akaricider

Info

Publication number: FI66179B
Application number: FI782192A
Authority: FI
Inventors: Michael Raymond Graves Leeming; Alexander Ballingall Penrose; Subramaniyan Narayanaswami
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1977-07-22
Filing date: 1978-07-07
Publication date: 1984-05-31
Also published as: AU3825378A; BR7804727A; AR220140A1; ZM6178A1; AT360033B; PH15775A; CS212231B2; EP0000640A1; ATA522978A; IE47161B1; AU509780B2; IL55182A; PT68326A; US4193994A; EP0000640B1; ZA784164B; EG13455A; MX5559E; CA1110622A; ES471872A1

Description

ΓαΊ KUULUTUSJULKAISU CCA HQ 3¾¾ W ^UTLÄGGNINCSSKRIFT θ6Ί 5¾¾ C Patentti ay on n oί ly 10 09 1934

Patent c-eddelat ^ (51) Kv.Hu/IM.CL3 C 07 D 251/08 SUOM I — FINLAND (M) fttmMMtmm — P»«ttwefci*** 782192 (22) H»MwHpiNt—Aw»Blu>lwirf»t 07.07.78 (23) AHoafUYt—G>Wgb«tadag 07.07.78 (41) TaltatjMfldMkal — Mvkoff«ntNt 23.01.79

Patentti- ja rekisterlhallitu· (44) νμμμμρμο· j· ku«L|e*t»i*i p*m. —

Patent- och regiataratynlMn ' AnatMun utte(d ocfc «Lritrtft·· p«bftc«rad 31.05.81» (32)(33)(31) Pyydetty «οκΑ··»—8*fir<! prtortnt 22.07.77 Englant i-England(GB) 30998/77 (71) Pfizer Corporation, Calle 15 2, Avenida Santa Isabel, Colon,

Panama(PA) (72) Michael Raymond Graves Leeming, Canterbury, Kent, Alexander Ballingall Penrose, Tilmanstone, Kent, Subramaniyan Narayanaswami, Deal, Kent, Englant i-Engl and(GB) (7^) Oy Kolster Ab (5A) Menetelmä akarisideina käyttökelpoisten 1-fenyyli-tetrahydro-s--triät siini-2f\WJ-tionien valmistamiseksi - Förfarande för fram-ställning av 1-fenyl-tetrahydro-s-triazin-2/1H/-tioner använd-bara som akarieider

Keksintö koskee menetelmää akarisideina käyttökelpoisten kaavan I mukaisten 1-fenyyli-tetrahydro-s-triatsiini-2/lH/-tionien ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, (I) X /CH3 S ..R1 TV-^'

\=J

jossa R on alkyyli, sykloalkyyli, adamantyyli, alempi alkenyyli tai alempi alkynyyli tai substituoitu alempi alkyyli, jolloin subs- 2 66179 tituentti on hydroksi, alempi alkoksi, alempi alkanoyylioksi, kar-bamoyylioksi, N-alempi-alkyyli-karbamoyylioksi, N-sykloalkyylikar-bamoyylioksi, N-aryyli-karbamoyylioksi, tiokarbamoyylioksi, N-alem-pi-alkyyli-tiokarbamoyylioksi, N-sykloalkyy]itiokarbamoyylioksi, N-aryyli-tiokarbamoyylioksi, aryyli-suflonyylioksi, mono- tai di-alem-pi-alkyyli-amino tai aryyli, on alempi alkyyli ja X on vety tai alempi alkyyli: nämä uudet yhdisteet ovat tehokkaita tuhoamaan punkkien yhden tai useamman kehitysvaiheen. Punkit loistartuttavat eläinten kuten lampaan ja naudan nahan, ja sen vuoksi yhdisteet ovat erikoisen käyttökelpoisia ulkoloisia tuhoavina aineina.

Kaikki punkkien kehitysvaiheet vahingoittavat eläinten nahkaa ja pilaavat siten nahan kunnon sillä seurauksella että esim. nahan valmistukseen tarkoitetun naudan vuodan ja lampaan nahan laatu huononee. Lisäksi punkit lisäävät loistartutetun eläimen sairausalttiut-ta ja vaikuttavat haitallisesti yleiseen terveystilaan ja lihan laatuun.

Termi "alempi" tarkoittaa ryhmää, joka sisältää korkeintaan 6 hiiliatomia. Ryhmät, jotka sisältävät 3 tai useampia hiiliatomeja, voivat olla suoria tai haaraantuneita. Kun R on alkyyliryhmä se voi sisältää korkeintaan 12 hiiliatomia. Halogeeni tarkoittaa fluoria, klooria, bromia tai jodia. Aryyli tarkoittaa fenyyliryhmää, joka voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla tai alemmalla alkyylillä, alemmalla alkoksilla, tr ifluorimetyylillä, syanolla tai hydroksilla.

Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa X on alempi alkyyli, erikoisesti metyyli 4-asemassa. Edullisia ovat myös kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R"^ on alempi alkyyli, erikoisesti metyyli ja R on alempi alkyyli, erikoisesti metyyli, isopropyyli tai t-butyyli, tai sykloheksyyli tai hydroksietyyli. Erikoisen edullisia yksittäisiä yhdisteitä ovat: 3-(2,4-dimetyyli-fenyyli)-1,5-dimetyyli-tetrahydro-s-triatsiini-2-/lH/-tioni; 3-(2,4-dimetyylifenyyli)-l-metyyli-5-isopropyyli-tetrahydro-s-triat-siini-2-/lH/-tion.i ja 3- (2,4-dimetyylif enyyli) -l-metyyli-5-t-bu-tyyli-tetrahydro-s-triatsiini-2-/lH/-tioni.

US-patenttijulkaisuista 3505057 ja 3505323 tunnetaan herbi-sideinä käyttökelpoisia yhdisteitä, joiden kaava on 3 66179 γ n/r1

< XR

jossa R^- on alkyyli, R on alkyyli, sykloalkyyli, alkenyyli, alky-nyyli tai hydroksialkyyli, X on vety tai halogeeni, Y on vety, halogeeni tai alkyyli ja n on 1 tai 2, mutta näissä julkaisuissa ei ole kuvattu kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa on metyyliryhmä fenyyliryhmän 2-asemassa, eikä niissä mainita mitään kaavan (IA) mukaisten yhdisteiden mahdollisesta punkkeja tuhoavasta vaikutuksesta .

Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden happoadditiosuoloja voidaan valmistaa siten, että tiourea, jonka kaava on X CH3 <IJ) jossa R^ ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan RNl·^ mukaisen amiinin kanssa, jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, vesipitoisessa orgaanisessa liuottimessa lämpötilassa 45-100°C formaldehydin läsnäollessa, ja kaavan I mukainen yhdiste, jossa X, R ja R^" tarkoittavat samaa kuin edellä, eristetään minkä jälkeen, haluttaessa, kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on hydroks.il-la substituoitu alempi alkyyli asyloidaan C2_g~asyylikloridillä kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R on alempi-alkano-yylioksialkyyli, sulfonyloidaan aryylisulfonyylikloridilla kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R on aryylisulfonyylioksi-alkyyli, tai saatetaan reagoimaan kaliumsosyanaatin tai -isotio-syanaatin tai alempi-alkyyli-, sykloalkyyli- tai aryyli-isosya-naatin tai -isotiosyanaatin kanssa kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R on karbamoyylioksilla tai tiokarbamoyyliok-silla, N-alempi-alkyylikarbamoyylioksilla tai -tiokarbamoyylioksilla, 4 66179 N-sykloalkyyli-karbamoyylioksilla tai -tiokarbamoyylioksilla, tai N-aryylikarbamoyylioksilla tai -tiokarbamoyylioksiällä substituoi-tu alempi alkyyli; ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan happoadditiosuolaksi.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa kaavan (II) mukaisista substituoidusta tioureasta ja amiinista RNI^ formaldehydin läsnäollessa seuraavan yhtälön mukaisesti: — NH - C - NHR1 + RNH + 2HCH0-»(I) V/ di) jolloin R*, R ja X merkitsevät samaa kuin edellä.

Reaktio suoritetaan tavallisesti vesipitoisen orgaanisen liuottimen, esim. vesipitoisen dioksaanin, vesipitoisen propano-lin tai vesipitoisen etyleeniglykolin läsnäollessa ja se voidaan sopivasti suorittaa lisäämällä amiini ylimäärään vesipitoista formaldehydiliuosta ja sen jälkeen lisäämällä toureaa, edullisesti liuoksena orgaanisessa liuottimessa esim. dioksaanissa. Reaktio voidaan suorittaa huoneenlämpötilan ja liuottimen kiehumispisteen välisessä lämpötilassa ja se voi kestää useista tunneista useihin päiviin riippuen reagoivista aineista ja käytetystä lämpötilasta.

On todettu, että reaktio edullisesti suoritetaan lämpötilassa 45-50°C sivutuotteiden hajoamisen ja muodostumisen välttämiseksi, mitä toisinaan tapahtuu korkeammissa lämpötiloissa, ja yleensä reaktio on täydellinen kahdessa tai kolmessa päivässä tässä lämpötilassa .

Kun esimerkiksi R^ja R ovat kumpikin alempia alkyyliryhmiä (esim. metyyliryhmiä) reaktio voidaan edullisesti suorittaa korkeammassa lämpötilassa esim. kuumentamalla höyryhauteella ja tässä tapauksessa reaktio tavallisesti päättyy 1,5-3 tunnissa. Eräissä tapauksissa tuote kiteytyy jäähdytettäessä liuos ja muissa tapauksissa tuote eristetään haihdutamalla liuotin tai- vaihtoehtoisesti lisäämällä suuri ylimäärä vettä tuotteen saostamiseksi, joka otetaan talteen suodattamalla tai uuttamalla orgaaniseen liuot-timeen, esim. dietyylieetteriin ja sen jälkeen poistamalla liuotin.

5 66179

Molemmissa tapauksissa raakatuote voidaan edelleen puhdistaa haluttaessa sinänsä tunnetulla tekniikalla, esim. uudelleenkiteyt-tämällä tai kormatografoimalla. Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R on alempi alkyyli, joka on substituoitu alemmalla alka-noyylioksiryhmällä, voidaan myös valmistaa asyloimalla vastaava hydroksi-alempi-alkyyli-substituoitu yhdiste, esim. käyttäen hap-pokloridia. Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R on alempi alkyyli, joka on substituoitu karbamoyylioksilla, tiokarbamoyyliok-silla tai N-substituoitu-karbamoyylioksilla tai -tiokarbamoyyli-oksilla, voidaan samoin valmistaa vastaavasti hydroksi-alempi-alkyyli-substituoidusta yhdisteestä käyttäen kalium-isosyanaattia tai -isotiosyanaattia tai alempi-alkyyli-, sykloalkyyli- tai aryyli-isosyanaattia tai -isotiosyanaattia. Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R on alempi alkyyli, joka on substituoitu aryy-li-sulfonyylioksi-ryhmällä, voidaan myös valmistaa vastaavasta hyd-roksi-alempi-alkyyli-yhdisteestä sulfonyloimalla, esim. käyttäen sulfonyylikloridia.

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden happoadditiosuoloja voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla, esim. sekoittamalla vapaan emäksen liuos sopivassa liuottimessa, esim. dietyylieetterissä sopivan hapon, esim. kloorivetyhapon liuoksen kanssa sopivassa liuottimessa, esim. dietyylieetterissä ja sen jälkeen talteenottamalla suola sakkana.

Kaavan (II) mukaiset tiourea-lähtöaineet ovat tunnettuja yhdisteitä, joita voidaan helposti valmistaa tunnettujen reaktioiden mukaan. Esim. kaavan (II) mukaisen yhdisteen valmistus, jossa R^ ja X ovat kumpikin metyyliryhmiä, on kuvattu julkaisussa J. Chem. Soc., (1929) 945. Muita kaavan (II) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa vastaavalla tavalla antamalla rengas-substituoidun aniliinijohdannaisen reagoida alkyyli-isotiosyanaatin kanssa. Haluttaessa tiourea-lähtöainetta ei tarvitse eristää, vaan raakaa reak-tioseosta voidaan käsitellä suoraan formaldehydillä ja kaavan RNH2 mukaisella amiinilla kaavan (I) mukaisen lopputuotteen saamiseksi yhdessä vaiheessa.

Kaavan RNH2 mukaiset amiinit ovat kaikki helposti saatavissa olevia yhdisteitä.

Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on punkkeja tuhoava vaikutus, erikoisesti naudan punkkien Boophilus microplus, Haemaphysalis 6 66179 longicornus, Rhipicephalus appendiculatus ja Boophilus decoloratus kaikkia kehitysvaiheita vastaan.

Eräässä kokeessa viisi juuri talteenotettua Boophilus microplus täysikasvuista naaraspunkkia käytetään kutakin koeyhdis-tettä varten. Käyttämällä mikropipettiä 10 mikrolitraa liuosta, joka sisältää 10 mikrogrammaa punkkeja tuhoavaa yhdistettä etanolissa tai asetonissa, levitetään jokaisen punkin selkäpintaan. Käsitellyt punkit pannaan punnittuihin 2,5 cm x 5,0 cm lasipuolloihin, punnitaan ja pidetään 26°C:ssa ja 80 % suhteellisessa kosteudessa muovilaatikoissa 2 viikkoa. Sen jälkeen punkit poistetaan lasipulloista ja pullot punnitaan punkkien munimien munien painon saamiseksi. Vähennys käsiteltyjen punkkien munien painossa lasketaan prosentteina käsittelemättömien kontrollipunkkien munien painosta.

Munat palautetaan lämpökaappiin vielä 3 viikon ajaksi, minkä jälkeen määrätään munien hautoutumisen prosenttimäärä. Vaikutus prosentteina lasketaan ennakolta arvioidun punkkien lisääntymisen koko-naisvähentymisenä käyttäen munittujen munien painoa ja hautoutunei-den munien prosenttimäärää. Koe voidaan toistaa käyttäen pienempiä määriä punkkeja tuhoavaa yhdistettä.

Toisessa kokeessa käyttäen pipettiä suihkutetaan 0,5 ml liuosta, joka sisältää 0,5 mg punkkeja tuhoavaa yhdistettä etanolissa tai asetonissa, tasaisesti Whatman no. 1 suodatinpaperille, koko 8 cm x 2 6,25 cm, annoksen 100 mg/m aikaansaamiseksi. Käsitellyn paperin annetaan kuivua huoneenlämpötilassa, käsitelty pinta taitetaan sisäänpäin ja molemmat lyhyet reunat suljetaan vaotuskoneella. Päistään avoin kotelo pannaan 11b Kilner-tölkkiin, joka sisältää kostettua puuvillavillaa muoviastiassa, ja pidetään lämpökaapissa 26°C:ssa 24 tuntia. 20-50 Boophilus microplus toukkaa, jotka ovat kuoriutuneet munista 8-14 päivää aikaisemmin, pannaan koteloon käyttäen pientä lastaa. Avoin pää suljetaan sen jälkeen suljetun pakkauksen saamiseksi. Käsitelty paperi, joka sisältää toukat, pannaan Kilner-tölkkiin ja pidetään vielä 48 tuntia lämpökaapissa. 20-50 toukkaa pannaan samalla tavoin käsittelemätöntä paperia olevaan koteloon kontrollin saamiseksi. 48 tunnin koeajan päätyttyä lasketaan kuolleisuus ja ilmoitetaan prosentteina sen jälkeen kun on suoritettu korjaus ottamalla huomioon käsittelemättömien kontrollipunkkien kuolleisuus. Koe voidaan toistaa käyttäen pienempiä määriä punkkeja tu- 7 66179 hoavaa yhdisteitä.

Prosentteina ilmoitetun vaikutuksen lisäksi voidaan saada ED^Q-arvot annoksesta vastaten tämän annoksen mittauksia edellä mainituissa kokeissa.

Aktiviteetti Haemaphysalis longicornus'ta vastaan voidaan mitata samalla tavalla kuin edellä mainitussa toukkakokeessa.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden vaikutus punkkia Boophilus microplus vastaan ilmenee taulukosta I. Taulukossa II on kaavan I mukaisten yhdisteiden vaikutusta verrattu tunnettujen yhdisteiden vastaavaan.

8 66179

Taulukko I

Punkkeja tuhoava vaikutus täysikasvuista Boophilus microplus punkkia vastaan (ulkoinen käyttö)

Esimerkki no. Vaikutus-% väkevyyden ollessa 10/ug 1 100 2 99 3 100 4 100 5 100 6 100 7 99 8 68 9 86 10 100 11 100 12 95 13 58 14 100 15 28 16 78 17 93 18 94 19 74 20 63 21 100 22 100 23 100 24 100 25 100 26 47 27 100 9 66179

Taulukko I jatkuu

Esimerkki no. Vaikutus-% väkevyyden ol lessa 10yug 28 89 29 10 30 49 31 25 32 100 33 80 34 35 66179 10

Taulukko II

Punkkeja tuhoava vaikutus. Boophilus microplus.

i /h3 ! I Ar-N ) Vaikutus % (annos) ! Yhdiste ' i I *-5-

j Ar R

: i J1--- US 3505057 /—\ CH^ 11% (10 pg) ! \J~

J

--1........_...

;H3C

US 3505323 \=\ > CH3 0% (10 P<7) ; Lr ! i ; ; i j ; US 3505057 H j CH3 5% (1° 'us 3505323 3 ; f--- t

I CH

I US 3505057 /=^ 3t CH3 95% (10 pg) | US 3505323 // 49% (4 pg)

| , 11% (2 pg) I

! CH2CH3 i US 3505057 /==\_ CH3 25% (1° i US 3505323 \\_ ^ £H_

Kaava I J CH^ 99% (10 pg) η3&Λ ij 100% (V9) 99% (2pg) | (esim. 2) 77% (1 pg) 42% (0.5 pg) 40% (0.25 pg) 11 66179

Taulukko II jatkuu

Yhdiste Ar _R__Vaikutus% (annos)___

Kaava I 100% (10 pg) _/CH3 100% (4 ,ug) HC_/ V -CH(CH3) 2 97% (2 pg) 3 ^_( 45% (1 ug) (esim.4) _ 51% (0.5 pg) 12% (0.25 pg) —————----

Kaava I 100% (10 pg)

PH

3 -CH(CH3)3 100% (4 pg) H3C " V 78% (2 ,W) (esim. 1) · 32% <2 ,u9> 24% (0.5 pg)

Kaava I CH3 ,—. 100% (10 pg) H3C( /h / 74% <4 ^9) ^^ 49% (2 pg) 23% (1 pg) (esim.5) 9% (0.5 pg)

Vertailuyhdiste^ ........................ 6% (10 pg) 1) 1-(2,4-dimetyylifenyyli)-3,5-dimetyyli-tetrahydro-s-triatsiini-2/lH/-oni.

66179 12

Kuten taulukosta II ilmenee, ovat kaavan I mukaiset yhdisteet huomattavasti tehokkaampia kuin tunnetut yhdisteet. Punkkeja tuhoavat koostumukset sisältävät tehokkaan määrän kaavan (I) mukaista yhdistettä ja laimennus- tai kantoainetta. Laimennus- tai kantoainetta voi olla kiinteä tai nestemäinen, mahdollisesti yhdessä hapetuksen estoaineen, dispersoimisaineen, emulsoimisaineen tai kostutusaineen kanssa. Koostumukset ovat yleensä pölytysjauheita, dispergoituvia jauheita, liuoksia, dispersioita, emulsioita tai emulgoituvia konsentraatteja.

Pöly voidaan valmistaa sekoittamalla sopiva määrä hienoksi jaettua aktiivista yhdistettä kiinteän jauhemaisen laimennus- tai kantoaineen, kuten talkin, saven, kalsiitin, pyrofylliitin, piimään, pähkinäkuorijauhon, silikageelin, hydratoidun aluminiumoksidin tai kalsiumsilikaatin kanssa. Vaihtoehtoisessa valmistusmenetelmässä laimennus- tai kantoaine sekoitetaan aktiivisen yhdisteen liuoksen kanssa haihtuvassa orgaanisessa liuottimessa, kuten tolueenissa, jolloin liuotin sen jälkeen poistetaan haihdutamalla. Tyypillisesti aktiivista yhdistettä on läsnä pölyssä määrässä 0,25-4 paino- % .

Dispergoituvat jauheet, joilla on erikoista käyttöä suihkutettaessa, voidaan valmistaa lisäämällä sopiva dispergoiva aine aktiiviseen yhdisteeseen tai pölyyn, joka sisältää aktiivisen yhdisteen, niin että muodostuu aktiivisen yhdisteen pysyvä vesipitoinen dispersio sekoitettaessa jauhe veden kanssa. Dispergoituva jauhe sisältää edullisesti noin 25-75 paino-% aktiivista yhdistettä.

Emulgoituvat konsentraatit käsittävät aktiivisen yhdisteen liuoksen olennaisesti veden kanssa sekoittumattomassa ei-myrkylli-sessä orgaanisessa liuottimessa, joka sisältää emulgointiaineen. Sopivia liuottimia ovat esim. tolueeni, ksyleeni, petroliöljy ja alkyloidut naftaleenit. Edullisesti konsentraatti sisältää 5-75 g aktiivista yhdistettä 100 ml kohti liuosta. Konsentraatit voidaan laimentaa vedellä ennen käyttöä aktiivisen yhdisteen tyypillisen väkevyyden saamiseksi vesipitoisessa väliaineessa esim. noin 0,01-0,1 % paino/tilavuus (g/100 ml) tai noin 100-1000 ppm. Haihtuvat liuottimet, esim. tolueeni ja ksyleeni haihtuvat suihkuttamisen jälkeen jättäen jäljelle aktiivisen aineosan kerrostuman.

Koostumukset voidaan levittää maapintaan kuten meijerien ympäristöön naudan punkkien hävittämiseksi. Kuitenkin on edullista käsitellä eläimiä suihkuttamalla niitä tai antamalla niiden kul- 13 661 79 kea eläinkastelulaitteen lävitse.

Keksintöä kuvataan seuraavien esimerkkien avulla.

Esimerkki 1 t-butyyliamiinia (0,88 g, 12 millimoolia) lisätään pisaroit- tain samalla sekoittaen formaldehydin jäähdytettyyn 37 %:seen vesi- liuokseen (20 ml). 15 minuutin kuluttua lisättiin N-2,4-dimetyyli- fenyyli-N1-metyyli-tiourean (1,94 g, 10 millimoolia) lämmin liuos dioksaanissa (5 ml) ja seosta lämmitettiin 45-50°C:ssa 48 tuntia.

Liuotin poistettiin haihduttamalla vähennetyssä paineessa, jolloin saatiin öljy, joka pestiin vedellä ja sen jälkeen uutettiin mety- leenikloridilla (2 x 50 ml). Uutteet yhdistettiin, kuivattiin

MgSO^:llä ja haihdutettiin. Jäännös otettiin dietyylieetteriin (20 ml) ja jäähdytettiin kiteisen sakan saamiseksi, joka otettiin talteen suodattamalla, pestiin pienellä määrällä kylmää heksaania kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 5-t-butyyli-l-(2,4-dimetyyli- fenyyli)-3-metyyli-tetrahydro-s-triatsiini-2-/lH/-tioni valkoisena o kiteisenä aineena (1,35 g, 46 %), sp. 111-112 C. Löydetty C, 66,4, H, 9,0, N, 14,6 %. C. ,H_CN_S vaatii: C, 66,0, H, 8,6, N, 14,4 %.

1 o 2 b J

l/e löydetty 291, laskettu 291.

Esimerkki 2 2,4-ksylidiinin (121 g, 90 % puhtaus) liuos etyleeniglykolis-sa (195 ml) lisättiin 5 minuutin aikana metyyli-isotiosyanaatin (73 g) seokseen etyleeniglykolissa (195 ml) ja seosta sekoitettiin ja kuumennettiin höyryhauteella 1/2 tuntia. Sen jälkeen lisättiin formaldehydin vesiliuosta (330 ml, 37 %:nen) 5 minuutin aikana ja sen jälkeen metyyliamiinin vesiliuosta (230 ml, 25 %:nen paino/ti-lavuus) ja reaktioseosta sekoitettiin vielä ja kuumennettiin höyry-hauteella 1 1/2 tuntia. Saadun kirkkaan liuoksen annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan samalla sekoittaen, saatu kiteinen sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin. Kiteytettäessä uudelleen kloroformi/heksaanista saatiin 1-(2,4-dimetyy-lif enyyli) -3,5-dimetyyli-tetrahydro-s-triatsiini-2-/lH/7-tioni (200 g , 87 % saanto), sp. 107-108°C.

Löydetty: C, 62,7, H, 7,7, N, 17,0. C^H^i^S vaatii C 62,3, H, 7,6, N, 16,9 %. m/e löydetty 249, laskettu 249.

Esimerkki 3-25

Seuraavat tetrahydro-s-triatsiini-2-/lH/-tionit valmistettiin esimerkin 1 mukaisella menetelmällä lähtemällä ilmoitetusta tioureasta ja amiinista.

66179 14

»—N

O _ CTi .-. »n CM Tj.ro ro o O ro fD 2 .... ,, ....

co Tf m m ιλ (η n uuo m in CO ^-. *—t ,—t »-.«-< cn -¾ § -μ· m m ro ro ιο m ·- o cn ^ o\° Φ 03 ..... · · ....

y] hr· os oo coco coco^f'' •H -rl CO 4-> >0 -H >> <U Η Φ (0 u B 0 < φ -μ '—^ h N CO O »-. τ~< η Οι φ 'ϊ u .... . , · . . .

o o ^ m coco co ro m m

CO CO CO CO vO CO CO CO CD CD

cm r~

III I

.-> ro O CO

o ^ o >, Γ- ά O ~ ·η CO O Ö

H

P5 ro ro ro ro ro \ “ x S3 5 5 3 ,2 2^ i i J. i i X J ----.- w ^ z"^

sf I

# - n

x CM

m cm I 03 o ^ L J u

cm ro \ / ro II

8 03 03 03 ' u I u u

CM ^ I CM CM

8 03 03 S3 o u u T-. ro ro ro ro ro ' « 03 03 03 03 03 u ϋ υ υ u £ |jj ro rj. in co r~

cn O

w M! g 15 661 79 <n σ\ & o r- 2 · ♦ · · · 4 * · (V) (Ν if) <D 04 04

/•N H H f-ί »h ·-»·-» H H

rd (Λ

CO

•d

i—I

3 co +-*

cjp O

> tt *-< o o ro »r co *—< Ή ^ aj · · · · · · · · co<o r-r» oo oo r~~ r~· co oi δ* H Φ oj ω « ΐ» 4) k

O

α> ϋ τ -π νοσι m co o co o · · · · · · · · oo ro ro oo vt· tn f>«N coco r- r^· v£>vo *? ? 33 5 “ 38 -π

ή η 'π H

p< cj -n co o u n ro ro co « W ® «

X v v V V

*T τ? ’'T

o ^ f ] 5

0Ί ro (N W

8 8 8. « ro ^ ro p3 ro ro * B « 8 8 8

•H

oi 00 CT» O «-· id . ^ •H C tn cj 16 661 79 η οι o' a ri 01 φν πιο nn οίϊ ·♦**** ···*«···«# S co r- vo vo r* *£> oo *-i «-< »h *-· roro ci *t H rl «Η *H »H *-l *“« *—I *—t *-H *—t rH ψ-i <r~i «—t «-Η rd ω

I—I

3 ω o b-P p> , a _ 10 fn cd θ' σ> r-~ ^'N o on ιο σ> m ,π r^co * ^ · * ♦· ·· Is* ·* * * * · ·· ·· 52. .. Γ'Γ'Γ'Γ^ Γ'Γ^ r~ ο ο ο σ> α> co σι en r- t'- £$ ΓΜ ^ ^ H to 2 li S. ϋ <1) ¢) g >

o B

<υ i! m ootN^vor-vo m in cn rj· ^ n u> φ ^

Oh N N CM N »H^00rt^ir~r-0^I

ιοιοιοιοιοιο r-> γ-« Γ'Γ'· r^C' ιοιο ιοιο SS V/ V-** V** «w_*» m

^-1 [" CM CM tH

όιόΛ >> >i > ' >> 7 0,0 OMooni^H^inJo CO O ^ *h *h ;Q :o ;0 *-* -O *“* rororommcororo «aaawaaa x tcyyuyoyuy

« H

m 2 03 m Z7 n U Cxi C a a

-i (_> I? U O

cn *h σ» s .m n [f| r—* U *—. *-—*

U CM CM p CM CM

m m ro cm tn IB rri a a a a a, a υ u τΐ u u YYYY, 77^77 Ί co «-< mmma mcnmmn a a aaunaaa a υυυ cm υ υ υ υ υ a a λ (NroTfinior^cDCTio H H H H H »—t H H CM 1

•H C CO

w 17 661 79 * Hf

CO

-H 'tOO'tL/lWOlHtnoOVO

3 ΟηΛβΌΙΝΚίηΟ'ΙΝ H ..........

3? minrorocNroro^^tn

CO pHrHiHiHiHiHrHiHi—I iH

-P

o I > ! u (0

-P

ω

CO

•h -P omifnr'iNooco'flU) H 4-C SS ········· I CO CL) Γ^νΟΟΟΟΟ^'ΟΟ^Γ^Γ'Γ' >1 <1) I -η ο i <0 Φ I C Επ ! <j

mncomHi/iHMtOH

U tnLnr'-r'-ooor-Hinm

L0LDL0LOLOVOLOLOL0LO

r_^ σ> cn ro oo σ γη σ σ

• I I ι-l I I

ft u 00 σι -H iH CO

co Ο οί η ο σ> σι I—I ·Η --4-1

4J

(0 ro ro ro ro ro rö tn ss s a ss p a u u u u ό I I I I I >1 x ^ <3· ^ 'r si

•H

ε ---φ

SS

ro 1

SB

U

_ W SB O

OS U O cn III ^ —

U / \ — CM

I / \ cn a: 'c—y

f V § 7 T

rH ro ro ro ro ro

a SB SB SB SB SB

u a u u u

H

Λί λ; p Φ r-π cn ro ^ lo £ (N CN CN CN <Ν

•H CO

w 661 79 ia

Esimerkki 26

Formaldehydiä (4,86 g, 37 %:nen liuos, 30 millimoolia) lisättiin 2,4-dimetyyli-fenyyli-tiourean (4,5 g, 24 millimoolia) liuokseen dimetyyliformamidissa (40 ml) ja liuosta sekoitettiin 15 minuuttia huoneenlämpötilassa. Lisättiin metyyliamiinia (3,72 g, 30 millimoolia) pisaroittaan samalla sekoittaen ja seosta kuumennettiin paluujäähdyttäen 100°C:ssa 4 tuntia. Liuos jäähdytettiin ja liuotin poistettiin tyhjössä öljyn saamiseksi. Se laimennettiin dietyylieetterillä ja jäähdytettiin, jolloin saatiin l-(2,4-dime-tyylifenyyli)-5-metyyli-tetrahydro-s-triatsiini-2-2£lii?-tioni valkoisena kiteisenä aineena, joka otettiin talteen, pestiin pienellä määrällä kylmää dietyylieetteriä ja kuivattiin (4,5 g, 77 %), sp. 140-143°C.

Tuote (1,18 g, 5 millimoolia) liuotettiin dioksaa-niin (5 ml) samalla lämmittäen, liuos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja lisättiin formaldehydiä (0,41 g, 37 % liuos, 5 millimoolia). Liuosta pidettiin 45°C:ssa 6 viikkoa. Liuotin poistettiin sitten tyhjössä ja tuote pestiin vedellä, liuotettiin dikloorimetaaniin, kuivattiin MgSO^cllä ja liuotin haihdutettiin pois, jolloin saatiin kirkas öljy, joka jähmettyi sekoitettaessa dietyylieetterin (50 ml) kanssa. Tuote kiteytettiin uudelleen heksaanin ja dikloorimetaanin seoksesta, jolloin saatiin l-(2,4-dimetyylifenyyli)-3-hydroksime-tyyli-5-metyyli-tetrahydro-s-triatsiini-2 ^lH^-tioni valkoisena kiteisenä aineena (0,40 g, 30 %), sp. 121-122°C.

Analyysi %:- Löydetty: C, 58,5; H, 7,1; N, 15,65 C13H19N30S vaatii: C, 58,3; H, 7,2; N, 15,85 %.

Esimerkki 27

Asetyylikloridia (0,168 g, 1,5 millimoolia) lisättiin pisaroittaan samalla sekoittaen 1-(2,4-dimetyylifenyyli)-5-(2-hydroksi-etyyli )-3-metyyli-tetrahydro-s-triatsiini-2£lti?-tionin (0,60 g, 1 millimoolia) jäähdytettyyn liuokseen kuivassa tolueenissa (45 ml), joka sisälsi trietyyliamiinia (0,3 g, 3 millimoolia). 10 minuutin kuluttua liuoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan ja sekoittamista jatkettiin vielä 3 tuntia. Liuos suodatettiin ja liuotin poistettiin tyhjössä. Tuote kromatografoitiin silikageelillä elu- 19 66179 oimalla dikloorimetaanilla, joka sisälsi 2 % metanolia, jolloin saatiin öljy. Sekoitettaessa dietyylieetterin kanssa saatiin 5-(2-asetoksietyyli)-l-(2,4-dimetyylifenyyli)-3-metyyli-tetrahydro-s-triatsiini-2^1l^?-tioni (0,24 g, 35 %), sp. 80-83°C.

Analyysi Löydetty: C, 59,7; H, 7,3; N, 12,95, ^16^23N3^2S vaa_tii: C, 59,8; H, 7,2; N, 13,1 %.

Esimerkki 28

Esimerkin 27 mukaisella menetelmällä käyttäen pivaloyyliklo-ridia saatiin l-(2,4-dimetyylifenyyli)-3-metyyli-5-(2-pivaloyyli-oksietyyli)-tetrahydro-s-triatsiini-2^lH^-tioni öljynä.

Analyysi %:- C, 62,35; H, 8,1; N, 10,9 ^19^29^3^2^ vaatii: C, 62,8; H, 8,0; N, 11,6 %.

Esimerkki 29

Fenyyli-isosyanaattia (0,62 g, 5,2 millimoolia) lisättiin 1-(2,4-dimetyylifenyyli)-5-(2-hydroksietyyli)-3-metyyli-tetrahydro-s-triatsiini-2^1H?-tionin (1,0 g, 3,5 millimoolia) ja trietyyliamii-nin (0,31 g, 5,2 millimoolia) sekoitettuun liuokseen kuivassa to-lueenissa (40 ml). Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 2 tuntia ja liuotin poistettiin tyhjössä ja jälelle jäänyt hartsi sekoitettiin petrolieetterin (kp. 60-80°C) kanssa, jolloin saatiin 1-(2,4-dimetyylifenyyli)-3-metyyli-5-(2-N-fenyyli-karbamoyylioksi-etyyli)-tetrahydro-s-triatsiini-2^1Ii?-tioni (1,18 g, 84 %), sp. 60-65°C.

Analyysi %:- Löydetty: C, 64,0; H, 6,6; N, 13,5 C21H24N4°2S vaatii: C, 63,3; H, 6,5; N, 14,1.

Esimerkki 30

Esimerkin 29 mukaisella menetelmällä käyttämällä metyyli-isosyanaattia saatiin l-(2,4-dimetyylifenyyli)-3-metyyli-5-(2-N-metyyli-karbamoyylioksietyyli)-tetrahydro-s-triatsiini-2^1lj}-tioni, sp. 110-113°C.

Analyysi Löydetty: C, 57,0; H, 7,2; N, 16,8, C16H24N4°2S vaatii: C, 57,1; H, 7,1; N, 16,7 %.

20 „ Λ 66179

Esimerkki 31 I-(2 ,4-dimetyylifenyyli)-5-(2-hydroksietyyli)-3-metyyli-tetrahydro-s-triatsiini^^lijk-tionin (1,0 g, 3,6 millimoolia) liuos dimetyyliformamidissa (10 ml) lisättiin hitaasti natriumhydridin sekoitettuun suspensioon (0,172 g, 3,6 millimoolia 50 %:sena dispersiona öljyssä) huoneenlämpötilassa. Kun vedyn kehittyminen oli päättynyt lisättiin hitaasti sykloheksyyli-isotiosyanaatin (0,74 g, 5,3 millimoolia) liuos dimetyyliformamidissa (5 ml) ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 3 tuntia. Sen jälkeen liuos kaadettiin veteen (50 ml) ja tuote uutettiin eetteriin. Eetterikerros eroitet-tiin, pestiin vedellä, kuivattiin ja liuotin poistettiin, jolloin saatiin öljy. Sekoitettaessa petrolieetteriin (kp. 60-80°C) kanssa saatiin 5-(2-N-sykloheksyylitiokarbamoyylioksietyyli)-l-(2,4-dime-tyylifenyyli)-3-metyyli-tetrahydro-s-triatsiini-2^lH7-tioni valkoisena aineena (0,18 g, 12 %), sp. 68 - 72°C.

Analyysi Löydetty: C, 59,8; H, 7,7; N, 13,1 ^21^32^4^^2 vaa-t;*-i: C, 60,1; H, 7,4; N, 13,4.

Esimerkki 32

Esimerkin 31 mukaisella menetelmällä käyttäen metyyli-iso-tiosyanaattia saatiin 1— C2,4-dimetyylifenyyli)-3-metyyli-5-(2-N-metyylitiokarbamoyylioksietyyli)-tetrahydro-s-triatsiini-2/lli?-tioni, sp. 82-90°C.

Analyysi ?:- Löydetty: C, 55,1; H, 7,0; N, 15,3 C16H24N40S2 vaat^i: C, 54,5; H, 6,8; N, 15,9.

Esimerkki 33

Esimerkin 31 mukaisella menetelmällä käyttäen fenyyli-iso-tiosyanaattia saatiin 1—(2,4-dimetyylifenyyli)-3-metyyli-5-(2-N-f enyy lit iokarbamoyylioksietyy li)-t et rahydro-s-triat s iini-2(1 fiktioni, sp. 64-70°C.

Analyysi %:- Löydetty: C, 61,6; H, 6,3; N, 13,7 C21H26N40S2 vaatii: c» 60,9; H, 6,3; N, 13,5.

21 661 79

Esimerkki 34 p-tolueenisulfonyylikloridia (3,0 g) liuos pyridiinissä (5 ml) lisättiin hitaasti 1-(2 ,4-dimetyylifenyyli)-5-(2-hydroksi-etyyli)-3-metyyli-tetrahydro-s-triatsiini-2£iii)-tionin (1,5 g, 1,8 millimoolia) kylmään sekoitettuun liuokseen pyridiinissä (10 ml). Sekoittamista jatkettiin vielä 10 minuuttia ja liuoksen annettiin seistä yli yön 3°C:ssa. Liuos kaadettiin jää/veteen (400 ml) ja tuote uutettiin eetteriin (2 x 100 ml). Yhdistetyt eetteriuutteet pestiin laimealla kloorivetyhapolla ja vedellä ja kuivattiin.

Liuotin poistettiin ja jälelle jäänyt hartsi otettiin etyyliasetaattiin. Liuos jäähdytettiin ja lisättiin hitaasti petrolieetteriä (kp. 40-60°C), jolloin saatiin l-(2,4-dimetyylifenyyli)-3-metyyli- 5- (p-tolueenisulfonyylioksietyyli )-tetrahydro-s-triatsiini-2 ^1^-tioni valkoisena aineena (0,9 g, 58 %), sp. 82-85°C.

Analyysi %:- Löydetty: C, 58,4; H, 6,3; N, 9,6, C21H27N3S2°3 vaatii: C, S8,2; H> 6,2; 9>7 %·

Esimerkki 35

Vesipitoista formaldehydiä (3,6 g, 4 millimoolia) lisättiin N-2,4-dimetyylifenyyli-N'-metyyli-tiourean (1,94 g, 2 millimoolia) suspensioon etyleeniglykolissa (500 ml) ja sen jälkeen lisättiin hitaasti N,N-dimetyyli-etyleenidiamiinin (1,76 g, 2 millimoolia) liuos pienessä määrässä etyleeniglykolia. Seosta kuumennettiin 1 tunti 80-90°C:ssa ja sen jälkeen jäähdytettiin ja kaadettiin veteen. Tuote uutettiin eetteriin, eetterikerros erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Raakatuote kromatografoitiin silika-geelillä eluoimalla dikloorimetäänillä, joka sisälsi 3 % metanolia, jolloin saatiin öljy, joka jähmettyi sekoitettaessa petrolieette-riin (kp 40-60°C) kanssa, jolloin saatiin 1-(2,4-dimetyylifenyyli)- 3-metyyli-5-dimetyyliaminoetyyli-tetrahydro-s-triatsiini-2£iti?-tioni (0,6 g, 20 %), sp. 65-70°C.

Analyysi Löydetty: C, 62,25; H, 8,6; N, 17,8 ^16^26^4^ vaatii: C, 62,7; H, 8,5; N, 18,3 %.

22 66179

Esimerkki 36

Kloorivedyn liuos eetterissä lisättiin l-(2,4-dimetyyli-fenyyli)-3,5-dimetyyli-tetrahydro-s~triatsiini-2/lH?-tionin eetteriliuokseen. Seoksen annettiin seistä kylmässä 1 tunti ja saostunut hydrokloridi suodatettiin talteen, pestiin pienellä määrällä kylmää eetteriä ja kuivattiin, sp. 164-165°C.

Analyysi %:- Löydetty: C, 54 ,45; H, 7,6; N, 15,2;

Cl, 12,6 C13H19N3S,HC1 vaatii: c» 54,6; H, 7,0; N, 14,7; Cl, 12,4 %.

Claims

23 66179
1. Menetelmä akarisideina käyttökelpoisten kaavan I mukaisten l-fenyyli-tetrahydro-s-triatsiini-2^lH/-tionien ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, X /CH3 /R1 H) w jossa R on alkyyli, sykloalkyyli, adamantyyli, alempi alkenyyli tai alempi alkynyyli tai substituoitu alempi alkyyli, jolloin subs-tituentti on hydroksi, alempi alkoksi, alempi alkanoyylioksi, karba-moyylioksi, N-alempi-alkyyli-karbamoyylioksi, N-sykloalkyyli-karba-moyylioksi, N-aryyli-karbamoyylioksi, tiokarbamoyylioksi, N-alempi-alkyyli-tiokarbamoyylioksi, N-sykloalkyylitiokarbamoyylioksi, N-aryyli-tiokarbamoyylioksi, aryyli-sulfonyylioksi, mono- tai di-alempi-alkyyli-amino tai aryyli, R1 on alempi alkyyli ja X on vety tai alempi alkyyli, tunnettu siitä, että tiourea, jonka kaava on X ___/CH-. yc V f ! (ii> V y— NH-C-NHR jossa R1 ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan RNHj mukaisen amiinin kanssa, jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, vesipitoisessa orgaanisessa liuottimessa lämpötilassa 45-100°C formaldehydin läsnäollessa, ja kaavan I mukainen yhdiste, jossa X, R ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, eristetään minkä jälkeen, haluttaessa, kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on hydroksilla substituoitu alempi alkyyli asyloidaan C0 ,-asyylikloridillä kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R on alempi-alkanoyylioksi-alkyyli, sulfonyloidaan aryylisuolfonyylikloridilla kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R on aryylisulfonyylioksialkyyli, tai saatetaan reagoimaan kaliumisosyanaatin tai-isotiosyanaatin tai alem- 661 79 24 pi-alkyyli-, sykloalkyyli- tai aryyli-isosyanaatin tai -isotio-syanaatin kanssa kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R on karbamoyylioksilla tai tiokarbamoyylioksilla, N-alempi-alkyyli-karbamoyylioksilla tai -tiokarbamoyylioksilla, N-sykloalkyyli-karbamoyylioksilla tai -tiokarbamoyylioksilla, tai N-aryylikarbamo-yylioksilla tai -tiokarbamoyylioksilla substituoitu alempi alkyylij ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan happoaddi-tiosuolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1-(2,4-dimetyylifenyyli)-3,5-dimetyyli-tet-rahydro-s-triatsiini-2/liJ/-tioni, 1- (2,4-dimetyylifenyyli) -3-metyy-li-5-isopropyyli-tetrahydro-s-triatsiini-2/lH7-tioni, 1(2,4-dimetyylif enyyli) -3-metyyli-5-t-butyyli-tetrahydro-s-triatsiini-2/lH/-tioni, 1-(2,4-dimetyylifenyyli)-3-metyyli-5-sykloheksyyli-tetrahydro-s-triatsiini-2/lH/-tioni tai 1-(2,4-dimetyylifenyyli)-3-metyyli-5-hydroksietyyli-tetrahydro-s-triatsiini-2/lH/-tioni. 25 6 6 1 79
1. Förfarande för framställning av 1-fenyl-tetrahydro-s-triazin-2/lH/-tioner med formeln I och syraadditionssalter därav användbara som akaricider, X . CH3 . R1 '"/"Λ / \ V \V N ) R väri R är en alkyl, cykloalkyl, adamantyl, lägre alkenyl eller lägre alkynyl eller substituerad lägre alkyl, varvid substituenten är hydroxi, lägre alkoxi, lägre alkanoyloxi, karbamoyloxi, N-lägre-alkyl-karbamoyloxi, N-cykloalkyl-karbamoyloxi, N-aryl-karbamoyloxi, tiokarbamoyloxi, N-lägre-alky1-tiokarbamoyloxi, N-cykloalkyltiokar-bamoyloxi, N-aryl-tiokarbamoyloxi, aryl-sulfonyloxi, mono- eller di-lägre-alkyl-amino- eller aryl, R^ är lägre alkyl och X är väte eller lägre alkyl, kännetecknat därav, att en tiourea med formeln /CH3 I (II) </ \\---NH-C-NHR1 \=/ väri R^ och X betecknar sairuna som ovan, omsätts med en amin med formeln RNi^, väri R betecknar samma som ovan, i ett vatten haltigt organiskt lösningsmedel vid en teperatur av 45-100°C i närvaro av formaldehydi och en förening med formeln I, där X, R och R^" betecknar samma som ovan, isoleras, varefter, om sä önskas, en förening med formeln I, där R är med hydroxi substituerad lägre alkyl, acyleras med en C2_g~acylklorid för erhällande av en förening med formeln I, där R är lägre-alkanoyloxialkyl, sulfonyleras med en arylsulfonylklorid för erhällande av en förening med formeln I, där R är arylfonyloxialkyl, eller omsätts med kaliumisocyanat eller -isotiocyanat eller lägre-alkyl-, cykloalkyl- eller arylisocyanat eller -isotiocyanat för erhällande av en förening