FI66174C - FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV PYRIDINKARBOXYLSYRA-PIPERAZIDER - Google Patents
FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV PYRIDINKARBOXYLSYRA-PIPERAZIDER Download PDFInfo
- Publication number
- FI66174C FI66174C FI782031A FI782031A FI66174C FI 66174 C FI66174 C FI 66174C FI 782031 A FI782031 A FI 782031A FI 782031 A FI782031 A FI 782031A FI 66174 C FI66174 C FI 66174C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- general formula
- formula
- acid
- organic
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
ESF^l M <ii)kuu.lutus,ul*a,su 6617 4ESF ^ 1 M <ii) month, ul * a, su 6617 4
Jua lJ UTLACGNI NGSSKRIPTJua lJ UTLACGNI NGSSKRIPT
w Patent aeddalat (51) K*j3/tatCL3 C 07 D 213/78 SUOMI —FINLAND 782031 (22) Hrimnl^lM—AtuBIwlngiin 26.06.78 (23) ΑΜηφβΜ—GIMfkatatfaf 26.06.78 (41) TMhftMkMnl —MvkaAiMfl· 31.12.78 PMM-odh <*> 31.05.81, (32)(33)(31) «otoHnw—aagM prtorkK 30.06.77w Patent aeddalat (51) K * j3 / tatCL3 C 07 D 213/78 FINLAND —FINLAND 782031 (22) Hrimnl ^ 1M — AtuBIwlngiin 26.06.78 (23) ΑΜηφβΜ — GIMfkatatfaf 26.06.78 (41) TMhftMkMnl —MvkaAiM 78 PMM-odh <*> 31.05.81, (32) (33) (31) «otoHnw — aagM prtorkK 30.06.77
Unkari-Ungern(HU) EE-2510 (71) E GY T Gyögyszervegyäszeti Gyär, 30, Kereszturi u., Budapest X, Unkari-Ungern(HU) (72) Zoltan Budai, Budapest, Tibor Mezei, Budapest,Hungary-Hungary (HU) EE-2510 (71) E GY T Gyögyszervegyäszeti Gyär, 30, Kereszturi u., Budapest X, Hungary-Hungary (HU) (72) Zoltan Budai, Budapest, Tibor Mezei, Budapest,
Aranka Lay, Budapest, Unkari-Ungern(HU) (7*0 Oy Koister Ab (5A) Menetelmä pyridiinikarboksyylihappo-piperatsidien valmistamiseksi -Förfarande för framstälIning av pyridinkarboxylsyra-piperaziderAranka Lay, Budapest, Hungary-Hungary (HU) (7 * 0 Oy Koister Ab (5A) Method for the preparation of pyridinecarboxylic acid piperazides -Förfarande för framstälIning av pyridininkarboxylsyra-piperazider
Keksinnön kohteena on uusi menetelmä pyridiinikarboksyylihappo-piperatsidien ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi. Tämän keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on yleinen kaava IThe invention relates to a new process for the preparation of pyridinecarboxylic acid piperazides and their acid addition salts. The compounds of this invention have the general formula I
ac-/ 'n-R1 (I) o jossa R^· on metyyli- tai bentsyyliryhmä, ja - yhdessä happoadditio-suolojensa kanssa - niillä on arvokkaita sydänverisuoniin vaikuttavia ja masennusta ehkäiseviä ominaisuuksia.ac- / n-R1 (I) o wherein R1 · is a methyl or benzyl group, and - together with their acid addition salts - have valuable cardiovascular and antidepressant properties.
2 661742 66174
Yleisen kaavan I yhdisteitä tunnetaan tekniikan tasolla ja niitä on jo kuvattu julkaisussa "Farmacia" (Bukarest) 10, 35, 81 (1962) sekä unkarilaisessa patentissa n:o 162 396.Compounds of general formula I are known in the art and have already been described in "Farmacia" (Bucharest) 10, 35, 81 (1962) and in Hungarian Patent No. 162,396.
Yleisen kaavan I - jossa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä -yhdisteiden valmistamiseksi on räihin asti käytetty seuraavaa kolmea menetelmää:The following three methods have been used to prepare the compounds of general formula I - in which R1 is as defined above:
a) pyridiinikarboksyylihappo saatetaan reagoimaan vastaahan piperatsii-ni-johdannaisen kanssa, jolla on yleinen kaava Va) the pyridinecarboxylic acid is reacted with a piperazine derivative of general formula V
Ht^_^J-R1 (V) jossa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä, sulatteessa lämpötilassa väliltä 140-250°C 20-25 tunnin ajaksi.Ht ^ _ ^ J-R1 (V) wherein R1 is as defined above, in a melt at a temperature between 140-250 ° C for 20-25 hours.
b) pyridiinikarboksyylihappo muutetaan vastaavaksi esteri- tai amidi-johdannaiseksi, joka sitten saatetaan reagoimaan piperatsiini-johdannaisen kanssa, jolla on yleinen kaava V - jossa R* tarkoittaa samaa kuin edellä - samalle tavalla kuin edellä menetelmän a) yhteydessä kuvattiin.b) the pyridinecarboxylic acid is converted into the corresponding ester or amide derivative, which is then reacted with a piperazine derivative of general formula V - wherein R * is as defined above - in the same manner as described above in connection with method a).
c) pyridiinikarboksyylihappo muutetaan vastaavaksi happokloridiksi, joka senjälkeen saatetaan reagoimaan yleisen kaavan V - jossa tarkoittaa samaa kuin edellä - yhdisteen kanssa lämpötilassa väliltä 0°C - 100°C.c) the pyridinecarboxylic acid is converted into the corresponding acid chloride, which is then reacted with a compound of general formula V - which means the same as above - at a temperature between 0 ° C and 100 ° C.
Menetelmät a) ja b) voidaan toteuttaa n. 40-60 %:n saannolla, kun taas menetelmässä c) saavutetaan saanto, joka vastaa 68 % teoreettisesta arvosta. Millä tahansa edellä esitetyistä menetelmistä valmistettu tuote puhdistetaan tislaamalla tyhjössä.Methods a) and b) can be carried out in a yield of about 40-60%, while in method c) a yield corresponding to 68% of the theoretical value is obtained. The product prepared by any of the above methods is purified by vacuum distillation.
Järjellisen selityksen löytämiseksi suhteellisen alhaiselle saannolle, kun toimitaan menetelmän a) mukaisesti, tarkkailtiin reaktiota lämpögravimetrisesti. On havaittu, että kun pyridiini-2-karboksyylihapon sulate saatetaan reagoimaan N-bentsyylipiperatsiinin kanssa tai kun pyridiini-2-karboksyylihappoa ja N-bentsyylipiperatsiinia sulatetaan yhdessä, voidaan havaita huomattava painon pudotus jo 120°C:ssa, mikä johtuu dekarboksyloivasta sivureaktiosta. Toisin sanoen, liittyy pääreaktioon, kun se saatetaan tapahtumaan optimi-lämpötila-alueella, sivureaktio, josta on seurauksena huomattava 3 66174 häviö lopputuotteessa.To find a rational explanation for the relatively low yield when operating according to method a), the reaction was monitored thermogravimetrically. It has been found that when a pyridine-2-carboxylic acid melt is reacted with N-benzylpiperazine or when pyridine-2-carboxylic acid and N-benzylpiperazine are melted together, a significant weight loss can be observed already at 120 ° C due to the decarboxylating side reaction. In other words, the main reaction, when carried out in the optimum temperature range, involves a side reaction which results in a considerable 3 66174 loss in the final product.
Edellä esitetyllä menetelmällä b) voitaisiin teoreettisesti odottaa edullisempia saantoja, mutta ottaen huomioon, että lähtö-yhdisteiden valmistusta varten tarvitaan ylimääräinen reaktiovai-he, on kokonaissaanto sama tai jopa alhaisempi kuin menetelmän a) tapauksessa .The above method b) could theoretically be expected to have more favorable yields, but given that an additional reaction step is required for the preparation of the starting compounds, the overall yield is the same or even lower than in the case of method a).
Toisaalta menetelmillä b) ja c) on lisähaittoja, sikäli että menetelmässä b) lähtöaineen valmistus ja reaktion aikana kehittyvä huomattava ammoniakkimäärä aiheuttavat saasteongelmia ja menetelmässä c) muodostunut kloorivetyhappo on hyvin vaikea sitoa ja poistaa.On the other hand, methods b) and c) have additional disadvantages in that the preparation of the starting material in process b) and the considerable amount of ammonia generated during the reaction cause pollution problems and the hydrochloric acid formed in process c) is very difficult to bind and remove.
Tämä keksintö pyrkii tarjoamaan menetelmän yleisen kaavan I yhdisteiden valmistamiseksi ilman edellä esitettyjä haittoja, ts. alhaisia tai kohtuullisia saantoja, pitkää reaktioaikaa, korkeata lämpötilaa ja puhdistamista jakotislaamalla tyhjössä, ja ilman ympäristöä saastuttavien dvutuotteiden muodostumista.The present invention seeks to provide a process for the preparation of compounds of general formula I without the above disadvantages, i.e. low or reasonable yields, long reaction times, high temperatures and purification by fractional distillation in vacuo, and without the formation of environmentally polluting dvtu products.
Nyt on yllättäen keksitty, että miltei kaikki edelle esitetyt haitat voidaai poistaa ja saada erittäin puhdas lopputuote saattamalla pyridiinikarboksyylihapon, jolla on kaava IIIt has now surprisingly been found that almost all of the disadvantages set out above can be eliminated and a very pure final product obtained by subjecting a pyridinecarboxylic acid of formula II
COOH (II)COOH (II)
orgaaninen tai mineraalisuola reagoimaan kloorimuurahaishapon esteri kanssa, jolla on yleinen kaava IIIan organic or mineral salt for reaction with a chloroformic acid ester of general formula III
Cl- C02 - R (m)Cl- CO2 - R (m)
jossa R on alkyyliryhmä, jossa on 1-3 hiiliatomia, inertissä liuot-timessa ja saattamalla senjälkeen saatu pyridiinikarboksyylihappo-johdannainen, jolla on yleinen kaava IVwherein R is an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms in an inert solvent and then reacting the resulting pyridinecarboxylic acid derivative of general formula IV
fj j-C-0-CO2R (IV) 'N ^ “ 0 4 66174 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, edullisesti erottamatta, reagoimaan piperätsiini-johdannaisen kanssa, jolla on yleinen kaava V -jossa R^· tarkoittaa samaa kuin edellä - ja jos halutaan, muutetaan saatu yleisen kaavan I yhdiste happoadditiosuolakseen saattamalla reagoimaan sopivan orgaanisen tai epäorgaanisen hapon kanssa.wherein R is -O-CO 2 R (IV) 'N 2 O 0 4 66174 wherein R is as defined above, preferably without separation, to react with a piperazine derivative of general formula V wherein R 1 is as defined above - and if desired , the compound of general formula I obtained is converted into its acid addition salt by reaction with a suitable organic or inorganic acid.
Inerttinä liuottimena voidaan käyttää mitä tahansa liuotinta, joka ei ota osaa kemialliseen reaktioon annetuissa olosuhteissa eikä siten vaikuta reaktion kulkuun. Esimerkiksi tetrahydro-furaanin, dimetyyliformamidin, dimetyylisulfoksidin, dioksaanin ja etyyliasetaatin havaittiin olevan käyttökelpoisia tähän tarkoitukseen.As the inert solvent, any solvent which does not participate in the chemical reaction under the given conditions and thus does not affect the course of the reaction can be used. For example, tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, dioxane and ethyl acetate were found to be useful for this purpose.
Eähtöaineena käytettyä pyridiinikarboksyylihapon suolaa voidaan valmistaa jonkun tertiäärisen amiinin, esim. trietyyliamiinin tai N-metyylimorfoliinin tai epäorgaanisen emäksen, kuten kaliumhydrok-sidin kanssa, mutta myös muita alkalimetallisuoloja voidaan edullisesti käyttää.The pyridine carboxylic acid salt used as a starting material can be prepared with a tertiary amine, e.g. triethylamine or N-methylmorpholine, or an inorganic base such as potassium hydroxide, but other alkali metal salts can also be used advantageously.
Lähdettäessä suoloista, jokta on valmistettu orgaanisten emästen kanssa, reaktio tapahtuu homogeenisessa väliaineessa ja suolan ennalta valmistus ei ole tarpeen, kun taas suolan, joka on valmistettu epäorgaanisen emäksei kanssa , tapauksessa reaktio tapahtuu heterogeenisessä väliaineessa ja suola täytyy etukäteen valmistaa .Starting from salts prepared with organic bases, the reaction takes place in a homogeneous medium and pre-preparation of the salt is not necessary, whereas in the case of a salt prepared with an inorganic base, the reaction takes place in a heterogeneous medium and the salt must be prepared in advance.
Reaktio voidaan saattaa tapahtumaan laajalla lämpötila-alueella ilman että saatu saanto olennaisesti vaihtelee. Lämpötila on yleensä väliltä -20°C - +40°C, edullisesti välillä -5°C - +20°C.The reaction can be carried out over a wide range of temperatures without substantially varying the yield obtained. The temperature is generally between -20 ° C and + 40 ° C, preferably between -5 ° C and + 20 ° C.
Kun reaktioseosta käsitellään vedellä, saostuu tuotteen di-hydraatti kiteisessä muodossa ja myöhempi puhdistus jakotislauksel-la tyhjössä voidaan jättää pois. Keksinnön mukaisen menetelmän pää-edut verrattuna alan aikaisempiin tunnettuihin menetelmiin ovat seuraavat: - reaktio päättyy lyhyessä ajassa; - korotettua lämpötilaa ei tarvita; - erikoislaitteet eivät ole tarpeen; - sivutuote ei ole ympäristölle haitallinen; ja - yleisen kaavan I yhdisteet voidaan saada miltei kvantitatiivisesti erinomaisen puhtaina.When the reaction mixture is treated with water, the product dihydrate precipitates in crystalline form and subsequent purification by fractional distillation in vacuo can be omitted. The main advantages of the process according to the invention compared to the prior art processes are as follows: the reaction is completed in a short time; - no elevated temperature is required; - no special equipment is required; - the by-product is not harmful to the environment; and - the compounds of general formula I can be obtained almost quantitatively in excellent purity.
6617466174
Keksinnön lisäyksityiskohtia valaistaan seuraavilla esimerkeillä.Further details of the invention are illustrated by the following examples.
Esimerkki 1 l-bentsyyli-4-(2'pikolyyli)-piperatsiinin valmistus 246,2 g (2,0 moolia) pyridiini-2-karboksyylihappoa saatetaan reagoimaan 202,4 g:n (2,0 moolin) kanssa tirietyyliamiinia etyyliasetaatissa. Sitten lisätään 217,1 g (2 moolia) etyyliklooriformi-aattia -5 - 0°C:ssa ja reaktioseosta sekoitetaan tässä lämpötilassa 30 minuuttia. Senjälkeen seosta käsitellään 352,5 g:11a (2,0 moo lilla) N-bentsyylipiperatsiinia 400 ml:ssa etyyliasetaattia puoli tuntia. Kun edellä mainitun liuoksen lisääminen on loppuunsuoritettu reaktioseosta sekoitetaan vielä 2 tuntia 10°C:ssa. Etyyliasetaatti-liuos haihdutetaan tyhjössä, sitten jäännös liuotetaan metanoliin ja saostetaan vedellä.Example 1 Preparation of 1-benzyl-4- (2'-picolyl) piperazine 246.2 g (2.0 moles) of pyridine-2-carboxylic acid are reacted with 202.4 g (2.0 moles) of triethylamine in ethyl acetate. 217.1 g (2 moles) of ethyl chloroformate are then added at -5 to 0 ° C and the reaction mixture is stirred at this temperature for 30 minutes. The mixture is then treated with 352.5 g (2.0 mol) of N-benzylpiperazine in 400 ml of ethyl acetate for half an hour. After the addition of the above solution is complete, the reaction mixture is stirred for another 2 hours at 10 ° C. The ethyl acetate solution is evaporated in vacuo, then the residue is dissolved in methanol and precipitated with water.
Saanto: 615 g. (97 %).Yield: 615 g. (97%).
Vastaavan dihydraatin sulamispiste: 81°C - 82°C.Melting point of the corresponding dihydrate: 81 ° C to 82 ° C.
Analyysi C17H23N30’2 H20:lle:Analysis for C17H23N3O2H2O:
Laskettu: C = 64,33 %; H = 7,30 %; N = 13,24 %; Löydetty: C = 64,25 %; H = 7,42 %; N = 13,15 %;Calculated: C = 64.33%; H = 7.30%; N = 13.24%; Found: C = 64.25%; H = 7.42%; N = 13.15%;
Vastaavan vetyfumaraatin sulamispiste: 165°C - 166°C (kirjallisuus sp. 164°C).Melting point of the corresponding hydrogen fumarate: 165 ° C to 166 ° C (literature m.p. 164 ° C).
Esimerkki 2 l-metyyli-4-(3'-nikotinoyyli)-piperatsiinin valmistus 16,1 g (0,1 moolia) nikotiinihapon kaliumsuolaa saatetaan reagoimaan 10,8 g:n (0,1 moolin) kanssa etyyliklooriformiaattia dimetyyliformamidin ja tetrahydrofuraanin seoksessa -5°C - 0°C:ssa ja reaktioseokseen lisätään samassa lämpötilassa 10,0 g (0,1 moolia) metyylipiperatsiinin etyyliasetaattiliuosta.Example 2 Preparation of 1-methyl-4- (3'-nicotinoyl) piperazine 16.1 g (0.1 mol) of the potassium salt of nicotinic acid are reacted with 10.8 g (0.1 mol) of ethyl chloroformate in a mixture of dimethylformamide and tetrahydrofuran - At 5 ° C to 0 ° C and 10.0 g (0.1 mol) of an ethyl acetate solution of methylpiperazine are added to the reaction mixture at the same temperature.
Seosta sekoitetaan +10°C:ssa vielä 2 tuntia ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös liuotetaan dikloorietaaniin, saatu liuos pestään vedellä, haihdutetaan ja jäännös jakotislataan tyhjössä.The mixture is stirred at + 10 ° C for a further 2 hours and evaporated in vacuo. The residue is dissolved in dichloroethane, the solution obtained is washed with water, evaporated and the residue is partitioned in vacuo.
Saanto: 18,25 g (89,0 %).Yield: 18.25 g (89.0%).
Kiehumapiste: 146°C - 149°C/0,1 mmHg.Boiling point: 146 ° C - 149 ° C / 0.1 mmHg.
Analyysi C^H^N30 : lie:Analysis for CH 2 Cl 2: N 3 O:
Laskettu C = 64,46 %; H = 7,3 %; N * 20,47 %; Löydetty: C = 64,15 %; H = 7,43 %; N = 20,56 %.Calculated C = 64.46%; H = 7.3%; N * 20.47%; Found: C = 64.15%; H = 7.43%; N = 20.56%.
Vastaavan dikloorihydraätin sulamispiste: 130°C.Melting point of the corresponding dichlorohydrate: 130 ° C.
6 661746 66174
Esimerkki 3 l-metyyli-4- (4 '-isonikotinoyyljj-piperatsiinin valmistus 12,3 g (0,1 moolia) isonikotiinihappoa muutetaan suolaksi saattamalla reagoimaan 10,1 g:n (0,1 moolin) kanssa N-metyylimorfo-liinia etyyliasetaattiliuoksessa huoneen lämpötilassa. Reaktioseok-seen lisätään 9,40 g (0,1 moolia) metyyliklooriformiaattia lämpötilassa väliltä -5° - 0°C, minkä jälkeen lisätään 10,0 g (0,1 moolia) N-metyylipiperatsiinia etyyliasetaatissa samassa lämpötilassa. Kun lisäys on loppuunsuoritettu reaktioseosta sekoitetaan 2 tuntia +10°C:ssa. Saatu N-metyylimorfoliini-hydrokloridi-suola suodatetaan erilleen, suodos haihdutetaan ja jäännös jakotislataan tyhjössä.Example 3 Preparation of 1-methyl-4- (4'-isonicotinoyl) piperazine 12.3 g (0.1 mol) of isonicotinic acid are salified by reaction with 10.1 g (0.1 mol) of N-methylmorpholine in ethyl acetate solution. To the reaction mixture is added 9.40 g (0.1 mol) of methyl chloroformate at a temperature between -5 ° C and 0 ° C, followed by the addition of 10.0 g (0.1 mol) of N-methylpiperazine in ethyl acetate at the same temperature. The reaction mixture is stirred for 2 hours at + 10 [deg.] C. The N-methylmorpholine hydrochloride salt obtained is filtered off, the filtrate is evaporated and the residue is partitioned in vacuo.
Saanto: 17,2 g (84 %)Yield: 17.2 g (84%)
Kiehumapiste: 147°C - 149°C/0,2 mmHg.Boiling point: 147 ° C - 149 ° C / 0.2 mmHg.
Analyysi C-^^H^^NjO: lie:Analysis for C - ^^ H ^^ NjO:
Laskettu: c = 64/36 %. H = 7,37 n = 20,47 %; Löydetty: C = 64,52 %, H = 7,48 %; N = 20,31 %.Calculated: c = 64/36%. H = 7.37 n = 20.47%; Found: C = 64.52%, H = 7.48%; N = 20.31%.
Vastaavan dikloorihydraatin sulamispiste: 271°C.Melting point of the corresponding dichlorohydrate: 271 ° C.
Claims (5)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HUEE002510 | 1977-06-30 | ||
HU77EE2510A HU175075B (en) | 1977-06-30 | 1977-06-30 | Process for preparing pyridine-carboxylic acid piperazides |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI782031A FI782031A (en) | 1978-12-31 |
FI66174B FI66174B (en) | 1984-05-31 |
FI66174C true FI66174C (en) | 1984-09-10 |
Family
ID=10995734
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI782031A FI66174C (en) | 1977-06-30 | 1978-06-26 | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV PYRIDINKARBOXYLSYRA-PIPERAZIDER |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5414985A (en) |
AT (1) | AT365172B (en) |
CA (1) | CA1103252A (en) |
CH (1) | CH634572A5 (en) |
CS (1) | CS199212B2 (en) |
DD (1) | DD136136A5 (en) |
DE (1) | DE2828888A1 (en) |
DK (1) | DK148771C (en) |
FI (1) | FI66174C (en) |
GB (1) | GB2001062B (en) |
HU (1) | HU175075B (en) |
PL (1) | PL110336B1 (en) |
SE (1) | SE429042B (en) |
SU (1) | SU715023A3 (en) |
YU (1) | YU40711B (en) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3985066A (en) * | 1975-05-15 | 1976-10-12 | S&S Corrugated Paper Machinery Co., Inc. | Single point means for slotter adjustment |
DE10035908A1 (en) | 2000-07-21 | 2002-03-07 | Asta Medica Ag | New heteroaryl derivatives and their use as medicines |
CA2448080A1 (en) | 2001-05-22 | 2002-11-28 | Neurogen Corporation | Melanin concentrating hormone receptor ligands: substituted 1-benzyl-4-aryl piperazine analogues |
IN2012DN02370A (en) * | 2009-08-24 | 2015-08-21 | Neuralstem Inc |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3865828A (en) * | 1972-03-22 | 1975-02-11 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Pyridine derivatives having antidepressant activity |
GB1451994A (en) * | 1973-07-20 | 1976-10-06 | Smithe Machine Co Inc F L | Method and apparatus for cutting and applying patches |
JPS5144957A (en) * | 1974-10-14 | 1976-04-16 | Matsushita Electric Works Ltd | DEJITARU TOKEI |
JPS5246080A (en) * | 1975-10-06 | 1977-04-12 | Taiho Yakuhin Kogyo Kk | Preparation of pyridinecarbonyl aminoalkyl thiols |
-
1977
- 1977-06-30 HU HU77EE2510A patent/HU175075B/en not_active IP Right Cessation
-
1978
- 1978-06-20 CA CA305,894A patent/CA1103252A/en not_active Expired
- 1978-06-21 AT AT0453178A patent/AT365172B/en active
- 1978-06-26 YU YU1499/78A patent/YU40711B/en unknown
- 1978-06-26 FI FI782031A patent/FI66174C/en not_active IP Right Cessation
- 1978-06-26 DK DK285178A patent/DK148771C/en not_active IP Right Cessation
- 1978-06-26 SU SU782628948A patent/SU715023A3/en active
- 1978-06-28 DD DD78206341A patent/DD136136A5/en not_active IP Right Cessation
- 1978-06-28 GB GB7828118A patent/GB2001062B/en not_active Expired
- 1978-06-29 SE SE7807383A patent/SE429042B/en not_active IP Right Cessation
- 1978-06-29 CS CS784300A patent/CS199212B2/en unknown
- 1978-06-29 CH CH709078A patent/CH634572A5/en not_active IP Right Cessation
- 1978-06-29 JP JP7918978A patent/JPS5414985A/en active Granted
- 1978-06-29 PL PL1978208009A patent/PL110336B1/en unknown
- 1978-06-30 DE DE19782828888 patent/DE2828888A1/en active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK148771B (en) | 1985-09-23 |
DE2828888A1 (en) | 1979-01-18 |
FI782031A (en) | 1978-12-31 |
GB2001062B (en) | 1982-02-24 |
YU149978A (en) | 1982-10-31 |
PL208009A1 (en) | 1979-05-07 |
PL110336B1 (en) | 1980-07-31 |
CH634572A5 (en) | 1983-02-15 |
GB2001062A (en) | 1979-01-24 |
HU175075B (en) | 1980-05-28 |
JPS6152826B2 (en) | 1986-11-14 |
DE2828888C2 (en) | 1987-10-29 |
DD136136A5 (en) | 1979-06-20 |
AT365172B (en) | 1981-12-28 |
ATA453178A (en) | 1981-05-15 |
FI66174B (en) | 1984-05-31 |
DK285178A (en) | 1978-12-31 |
JPS5414985A (en) | 1979-02-03 |
SE7807383L (en) | 1978-12-31 |
YU40711B (en) | 1986-04-30 |
SU715023A3 (en) | 1980-02-05 |
SE429042B (en) | 1983-08-08 |
DK148771C (en) | 1986-03-10 |
CA1103252A (en) | 1981-06-16 |
CS199212B2 (en) | 1980-07-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SU826954A3 (en) | Method of preparing indole deriwatives | |
US3926976A (en) | 3,4-Dihydro-1,2,3-oxathiazine-4-ones and a process for their preparation | |
AU2010289802C1 (en) | Synthesis of a neurostimulative piperazine | |
Sugimoto et al. | Activation of dithiocarbamate by 2-halothiazolium salts | |
SU521837A3 (en) | Method for preparing benzylamine derivatives or their salts | |
FI66174C (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV PYRIDINKARBOXYLSYRA-PIPERAZIDER | |
US4032559A (en) | N,2-dicyanoacetimidates | |
US5977381A (en) | Process for making 3-amino-pyrolidine derivatives | |
MXPA06012588A (en) | Process for producing pentacyclic taxane. | |
US4990232A (en) | Process for the preparation of carbodiimides | |
JPS63145284A (en) | Imidazole derivative and its production | |
CA1068692A (en) | N-carbamoyloxypyridinium salts and a process for their preparation | |
JPS594422B2 (en) | Process for producing N-chloroformyl carbonate amide | |
MXPA06014373A (en) | Methods for preparing irinotecan. | |
IE51151B1 (en) | 2-guanidinothiazole derivatives | |
FI113859B (en) | New Methods for Preparation of (S) -4-Amino-Hepta-5,6-Diacetic Acid and Its Intermediates and New Intermediates | |
US6147215A (en) | Process for producing 1-chlorocarbonyl-4-piperidinopiperidine or hydrochloride thereof | |
CN111943893B (en) | Synthesis method of 4, 7-diazaspiro [2,5] octane compound | |
US3810900A (en) | Pyridine bis(dithiocarbamate)derivatives and preparation thereof | |
US3666770A (en) | Process for preparing d-5,5-dimethyl-{66 {11 -thiazoline-4-carboxylic derivatives | |
EP0598396B1 (en) | Improved method for the preparation of 3-Amino-2-chloro-4-alkylpyridines | |
KR900007314B1 (en) | Process for preparing n-(methoxyacetyl)-n-(2,l-dimethyl phenyl)-o-amino-oxazolidine-2-one | |
KR100368895B1 (en) | A process for preparing 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3- [(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]-4H-carbazol-4-one | |
JPH06228149A (en) | Novel pentacyclic heterocyclic compound, production intermediate and their production | |
SU523634A3 (en) | Method for preparing benzylamine derivatives or their salts |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: E GY T GYOGYSZERVEGYESZETI GYOER |