FI66002C - REFERENCE FOR A FRUIT OF THERAPEUTIC SUBSTITUTE 9,10-DIHYDRO-4H-THIENO (3,4-B) (1,5) BENZODIAZEPIN-10-ONER SAMT DERAS SYRAADDITIONSSALTER - Google Patents

REFERENCE FOR A FRUIT OF THERAPEUTIC SUBSTITUTE 9,10-DIHYDRO-4H-THIENO (3,4-B) (1,5) BENZODIAZEPIN-10-ONER SAMT DERAS SYRAADDITIONSSALTER Download PDF

Info

Publication number
FI66002C
FI66002C FI814028A FI814028A FI66002C FI 66002 C FI66002 C FI 66002C FI 814028 A FI814028 A FI 814028A FI 814028 A FI814028 A FI 814028A FI 66002 C FI66002 C FI 66002C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
thieno
dihydro
benzodiazepin
methyl
Prior art date
Application number
FI814028A
Other languages
Finnish (fi)
Swedish (sv)
Other versions
FI814028L (en
FI66002B (en
Inventor
Volker Figala
Richard Riedel
Georg Rainer
Kurt Klemm
Original Assignee
Byk Gulden Lomberg Chem Fab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Byk Gulden Lomberg Chem Fab filed Critical Byk Gulden Lomberg Chem Fab
Publication of FI814028L publication Critical patent/FI814028L/en
Publication of FI66002B publication Critical patent/FI66002B/en
Application granted granted Critical
Publication of FI66002C publication Critical patent/FI66002C/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)

Abstract

The new compounds, defined as thieno-benzodiazepinones, are represented by the general formula I, (FORMULA) wherein R<s1>s represents a hydrogen atom or an alkyl residue from C<u1>u to C<u4>u, R<s2>s represents a halogen atom or has the same representation as R<s1>s, and R<s3>s represents a halogen atom or a group-N (R<s4>s)R<s5>s, wherein R<s4>s represents an alkyl residue from C<u1>u to C<u4>u or an alkenyl residue from C<u3>u to C<u5>u and wherein R<s5>s has one of the representations of R<s4>s or represents a group having the partial formula -(CH<u2>u)<um>u-N (R<s6>s)R<s7>s, or wherein R<s4>s and R<s5>s in common, including the nitrogen atom to which they are bound, represent a morpholino, pyrrolidino, piperidino group, a hexa-hydro-azepin-1-yl group, a piperazine-1-yl group optionally substituted in position 4 by methyl or ethyl or benzyl, a 2, 4-dimethyl-piperazine-1-yl group or an hexa-hydro-1H-1, 4-diazepin-1-yl group substituted in position 4 by methyl or ethyl, the symbol R<s6>s representing an alkyl group in C<u1>u to C<u4>u and R<s7>s representing an alkyl group in C<u1>u to C<u4>u, the symbol A of the formula I represents an alkylen group with a straight or branched chain C<u1>u to C<u5>u and the symbol m hereabove is 2 or 3; their addition salts may also be formed. All these compounds exhibit a pharmacologic activity for the protection of the stomach and intestine organs and are therefore appropriate for the treatment of diseases affecting the stomach or intestine organs; these compounds may also be used as intermediary products. There are also disclosed methods for the preparation of said new compounds which exhibit an interesting pharmacological activity and also form intermediary products.

Description

1 6:50021 6: 5002

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitu-jen 9,10-dihydro-4H-tieno/3,4-b7/l,57bentsodiatsepin-10-onien ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi 5 Keksintö koskee menetelmää uusien terapeuttisestiThe invention relates to a process for the preparation of new therapeutically useful substituted 9,10-dihydro-4H-thieno [3,4-b] [1,5] benzodiazepin-10-ones and their acid addition salts.

käyttökelpoisten substituoitujen 9, lO-dihydro^H-tieno-Zl ,4-b7A/ 5>7bentsodiatsepin-10-onien, joilla on yleinen kaava Iuseful substituted 9,10-dihydro-1H-thieno-Z1,4-b7A / 5,7-benzodiazepin-10-ones of general formula I

HO R1HO R1

fr"ySfr "yS

I r2 co-a-n(r4)r5 IS jossa R"*· on vetyatomi tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli-2 tähde, R on halogeeniatomi, vetyatomi tai 1-4 hiiliatomia 4 sisältävä alkyylitähde, R on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyy- 5 litähde, R on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyylitähde, tai 4 5 R ja R merkitsevät yhdessä typpiatornin kanssa, johon ne 20 ovat liittyneet, morfolinoryhmää, pyrrolidinoryhmää, piperi-dinoryhmää tai mahdollisesti 4-asemassa metyyli-, etyyli- tai bentsyyliryhmällä substituoitua piperatsin-l-yyli-ryhmää ja A on suoraketjuinen tai haarautunut, 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyleeniryhmä, sekä niiden happoadditiosuolojen valmista-25 miseksi.I r2 co-an (r4) r5 IS wherein R "* · is a hydrogen atom or an alkyl-2 radical having 1 to 4 carbon atoms, R is a halogen atom, a hydrogen atom or an alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, R is an alkyl having 1 to 4 carbon atoms - 5 radicals, R is an alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, or 4 R and R together with the nitrogen tower to which they are attached denote a morpholino group, a pyrrolidino group, a piperidino group or optionally substituted in the 4-position by a methyl, ethyl or benzyl group piperazin-1-yl group and A is a straight-chain or branched alkylene group having 1 to 5 carbon atoms, and for the preparation of their acid addition salts.

Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on uusia mielenkiintoisia farmakologisia vaikutuksia.The compounds according to the invention have new interesting pharmacological effects.

Saksalaisessa hakemusjulkaisussa DE 1 795 176 todetaan määrätyillä dibentsodiatsepinoneilla olevan mahahaavan muo-30 dostumista estävä ja mahanesteen eritystä ehkäisevä vaikutus. US-patenttijulkaisusta 3 953 430 tunnetaan substituoidut bentsodiatsepiinit, joilla on antidepressiivinen ja analgeet-tinen vaikutus. US-patenttijulkaisussa 4 168 269 kuvataan substituoituja tienobentsodiatsepiineja, joilla on analgeet-35 tinen vaikutus.German application DE 1 795 176 states that certain dibenzodiazepinones have an inhibitory effect on gastric ulcer formation and gastric fluid secretion. U.S. Patent No. 3,953,430 discloses substituted benzodiazepines having antidepressant and analgesic activity. U.S. Patent No. 4,168,269 discloses substituted thienobenzodiazepines having analgesic activity.

1-4 hiiliatomia sisältäviä alkyylitähteitä ovat metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, n-butyyli-, 2 6:3002 sek.-butyyli-, tert.-butyylitähde. Alkyylitähteistä pidetään 12 4 5 edullisena R :n, R :n, R :n ja R :n kohdalla metyyli- ja 1 2 etyylitähdettä. Alkyylitähteenä R ja R pidetään erittäin edullisena metyylitähdettä.Alkyl radicals having 1 to 4 carbon atoms include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, 26: 3002 sec-butyl, tert-butyl radicals. Of the alkyl residues, 12 4 5 are preferred for R, R, R and R are methyl and 1 2 ethyl residues. As the alkyl residue R and R, a methyl residue is considered to be highly preferred.

2 5 Halogeeniatomeja R ovat bromiatomi ja erityisesti 3 klooriatomi. Halogeeniatomeja R ovat jodi-, bromi- ja erityisesti klooriatomi.2 5 Halogen atoms R are a bromine atom and in particular 3 chlorine atoms. Halogen atoms R are iodine, bromine and especially chlorine.

1-5 hiiliatomia sisältäviä alkyleeniryhmiä ovat tri-metyleeni-, tetrametyleeni-, pentametyleeni-, propyleeni-, 10 etyylimetyleeniryhmä, edullisesti etyleeniryhmä, erityisesti metyleeniryhmä.Alkylene groups having 1 to 5 carbon atoms include a trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, propylene, ethylmethylene group, preferably an ethylene group, especially a methylene group.

Suoloina tulevat kysymykseen mitkä tahansa happoaddi-tiosuolat. Erityisesti mainittakoon galeniikassa tavallisesti käytettyjen epäorgaanisten ja orgaanisten happojen farmakolo-15 gisesti hyväksyttävät suolat. Farmakologisesti ei-hyväksytyt suolat muutetaan asiantuntijalle tunnettujen menetelmien mukaisesti farmakologisesti hyväksyttäviksi suoloiksi. Sellaisina mainittakoon esimerkiksi vesiliukoiset tai veteenliuke-nemattomat happoadditiosuolat, kuten hydrobromidi, hydrojodidi, 20 nitraatti, asetaatti, bentsoaatti, hibentsaatti £Z-(4-hydrok-sibentsoyyli)bentsoaatt£7 / fenditsoaatti ^2-^’(2'-hydroksi-4-bifenylyyli)karbonyyli7bentsoaatti}, propionaatti, butyraatti, sulfosalisylaatti, lauraatti, oksalaatti, amsonaatti (4,4'-diaminostilbieeni-2,21-disulfonaatti), embonaatti Z?,4'-25 metyleeni-bis-(3-hydroksi-2-naftoaattii7 , metembonaatti £4,4'-metyleeni-bis-(3-metoksi-2-naf toaatti )_7, stearaatti, 2-hydrok-si-3-naftoaatti, 3-hydroksi-2-naftoaatti, erityisesti hydro-kloridi, fosfaatti, sulfaatti, sitraatti, glukonaatti, male-aatti, malaatti, fumaraatti, sukkinaatti, tartraatti, tosi-30 laatti (p-tolueenisulfonaatti), mesilaatti (metaanisulfonaat-ti), amidosulfonaatti.Suitable salts are any acid addition salts. Particular mention should be made of the pharmacologically acceptable salts of the inorganic and organic acids commonly used in galenics. Non-pharmacologically acceptable salts are converted to pharmacologically acceptable salts according to methods known to those skilled in the art. As such, for example, water-soluble or water-insoluble acid addition salts such as hydrobromide, hydroiodide, nitrate, acetate, benzoate, hibenzate E2- (4-hydroxybenzoyl) benzoate E7 / phendizo [2 -? '(2'-hydroxy) may be mentioned. -biphenylyl) carbonyl] benzoate}, propionate, butyrate, sulfosalicylate, laurate, oxalate, ammononate (4,4'-diaminostilbene-2,21-disulfonate), embonate Z, 4'-25 methylene bis- (3-hydroxy-2 naphthoate 7, methembarbonate E 4,4'-methylene bis- (3-methoxy-2-naphthoate) -7, stearate, 2-hydroxy-3-naphthoate, 3-hydroxy-2-naphthoate, especially hydrochloride , phosphate, sulfate, citrate, gluconate, maleate, malate, fumarate, succinate, tartrate, true 30-pate (p-toluenesulfonate), mesylate (methanesulfonate), amidosulfonate.

Edullisia keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä ovat: 9.10- dihydro-4-/l4-metyylipiperatsin-l-yyli)asetyyli7-4H-35 tieno£5,4-b7ZI /57bentsodiatsepin-10-oni, 9.10- dihydro-l,3-dimetyyli-4-/74-metyylipiperatsin-l-yyli)-asetyyli7-4H-tieno/3,4-b7/l,57bentsodiatsepin-10-oni ja 66002 9,10-dihydro-3-metyyli-4-£T4-metyylipiperatsin-l-yyli)-asetyyli7-4H-tieno£T,4-b7£I,S7bentsodiatsepin-10~oni sekä niiden farmakologisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat.Preferred compounds of the invention are: 9,10-dihydro-4- (1,4-methylpiperazin-1-yl) acetyl] -4H-35 thieno [5,4-b] Z / 57 benzodiazepin-10-one, 9,10-dihydro-1,3-dimethyl -4- (74-methylpiperazin-1-yl) acetyl] -4H-thieno [3,4-b] [1,5] benzodiazepin-10-one and 66002 9,10-dihydro-3-methyl-4- [4-methylpiperazine 1-yl) -acetyl-4H-thieno [4,4-b] ethyl, S7-benzodiazepin-10-one and their pharmacologically acceptable acid addition salts.

Yleisen kaavan I mukaisilla substituoiduilla tieno-5 bentsodiatsepinoneilla ja niiden happoadditiosuoloilla on arvokkaita ominaisuuksia, jotka tekevät ne lääkeaineteollisuu-dessa käyttökelpoisiksi. Yleisen kaavan I mukaisilla substituoiduilla 9,10-dihydro-4H-tienoZ3,4-^7£I,57bentsodiatsepin-10-oneilla on erinomainen mahalaukkua ja suolistoa suojaava 10 vaikutus lämminverisillä, ne estävät esimerkiksi mahahaavojen muodostumisen. Lisäksi niiden vähäisestä toksisuudesta ja oleellisten sivuvaikutusten puuttumisesta johtuen niillä on edullinen terapeuttinen hoitoalueen laajuus.The substituted thieno-5 benzodiazepinones of the general formula I and their acid addition salts have valuable properties which make them useful in the pharmaceutical industry. Substituted 9,10-dihydro-4H-thieno Z3,4-7,7-benzodiazepin-10-ones of the general formula I have an excellent gastrointestinal protective effect in warm-blooded animals, for example by preventing the formation of gastric ulcers. In addition, due to their low toxicity and absence of substantial side effects, they have a preferred therapeutic range.

Farmakologisesti vaikuttavien substituoitujen tieno-15 bentsodiatsepinonien ja niiden farmakologisesti, so. biologisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen erinomainen vaikutus tekee mahdolliseksi niiden käytön lääketieteessä ja myös eläinlääketieteessä, jolloin niitä käytetään mahalaukun tai suoliston sairauksista johtuvien tautien hoitoon ja ennalta-20 ehkäisyyn. Esimerkiksi niillä hoidetaan akuuttia ja kroonista Ulcus ventriculi'a (mahahaavaa) ja Ulcus duodeni'itä (pohju-kaissuolihaavaa), mahakatarria tai liikahappoista ärtyvää mahaa ihmisellä tai eläimellä.Pharmacologically active substituted thieno-15 benzodiazepinones and their pharmacologically, i. the excellent effect of biologically acceptable acid addition salts makes it possible to use them in medicine and also in veterinary medicine, whereby they are used for the treatment and prevention of diseases caused by diseases of the stomach or intestines. For example, they are used to treat acute and chronic Ulcus ventriculi (ulcer of the stomach) and Ulcus duodeni (ulcer of the lower intestine), gastritis or excessively irritable stomach in humans or animals.

Keksinnön mukaisia yhdisteitä käytetään siten hoidet-25 taessa nisäkkäitä, jotka ovat sairastuneet johonkin edellä mainituista taudeista, jolloin sairastuneelle nisäkkäälle annetaan terapeuttisesti vaikuttava ja farmakologisesti hyväksyttävä määrä yhtä tai useampaa yleisen kaavan I mukaista yhdistettä ja/tai niiden suoloja.The compounds of the invention are thus used in the treatment of mammals suffering from one of the aforementioned diseases, comprising administering to the mammal a therapeutically effective and pharmacologically acceptable amount of one or more compounds of general formula I and / or their salts.

30 Tällöin keksinnön mukaisia yhdisteitä käytetään joko sellaisenaan tai edullisesti yhdessä sopivien farmaseuttisten kantaja-aineiden kanssa, jolloin seosten vaikutusainepitoisuus on 0,5-95, edullisesti 15-75 paino-% kokonaisseoksesta.In this case, the compounds according to the invention are used either as such or, preferably, in combination with suitable pharmaceutical carriers, the active ingredient content of the mixtures being from 0.5 to 95% by weight, preferably from 15 to 75% by weight, of the total mixture.

Nämä farmaseuttiset valmisteet voivat sisältää myös 35 yhtä tai useampaa farmakologisesti aktiivista aineosaa muista lääkeaineryhmistä.These pharmaceutical preparations may also contain 35 one or more pharmacologically active ingredients from other classes of drugs.

Oraalisessa annostelussa on päivittäinen annos yleensä 4 66002 nisäkkäillä 0,01-5, edullisesti 0,05-2,5, erityisesti 0,1-1,5 mg/kg painokiloa kohti ja se annetaan mahdollisesti useampana yksittäisantona, edullisesti 1-3 yksittäisantona haluttujen tulosten saavuttamiseksi.For oral administration, the daily dose is generally 4 66002 in mammals 0.01-5, preferably 0.05-2.5, especially 0.1-1.5 mg / kg body weight and is optionally administered in several single doses, preferably 1-3 single doses of the desired to achieve results.

5 Farmakologia5 Pharmacology

Farmakologisesti vaikuttavien substituoitujen tieno-bentsodiatsepinonien erinomainen mahalaukkua suojaava vaikutus voidaan osoittaa käyttämällä mallina ns. Shay-rottaa. Tällöin osoittautuvat keksinnön mukaiset yhdisteet selvästi 10 paremmiksi kuin tunnettu kaupallinen tuote Carbenoxolon (1) sekä tunnetut yhdisteet I-IV, mitä tulee mahalaukkua suojaa-vaan vaikutukseen ja terapeuttiseen laajuuteen, kuten voidaan osoittaa esimerkiksi vertaamalla näitä tunnettuja yhdisteitä keksinnön mukaisesti valmistettuihin yhdisteisiin (2)-(5): 15 9,10-dihydro-4-£*(4-metyyli-piperatsin-l-yyli)asetyyli7-4H-tieno£5,4-b7ZT,S7b®ritsodiatsepin-10-onia (2), 3-kloori-9,10-dihydro-4-/~(4-metyyli-piperatsin-l-yyli) -asetyyli7~4H-tieno£J,4-b77J/57bentsodiatsepin-10-onia (3), 9.10- dihydro-3-metyyli-4-£(4-metyyli-piperatsin-l-yyli)asetyy-20 li7-4H-tieno/3,4-b7^T,57bentsodiatsepin-10-onia (4), ja 9.10- dihydro-l,3-dimetyyli-4-£(4~metyyli-piperatsin-l-yyli)-asetyyli7-4H-tieno/7,4-b7^I,57bentsodiatsepin-10-onia (5).The excellent gastric protective effect of pharmacologically active substituted thieno-benzodiazepinones can be demonstrated by using the so-called Shay-rat. In this case, the compounds according to the invention clearly prove to be superior to the known commercial product Carbenoxolon (1) and the known compounds I-IV in terms of gastric protective effect and therapeutic scope, as can be shown, for example, by comparing these known compounds with the compounds according to the invention (2). (5): 15,10-dihydro-4 - [(4-methyl-piperazin-1-yl) acetyl] -4H-thieno [5,4-b] ZT, S7b® ricodiazepin-10-one (2), 3 -Chloro-9,10-dihydro-4- [4- (4-methyl-piperazin-1-yl) -acetyl] -4H-thieno [4,4-b] N-benzodiazepin-10-one (3), 9,10-dihydro- 3-methyl-4 - [(4-methylpiperazin-1-yl) acetyl] -2H-thieno [3,4-b] [2,5] benzodiazepin-10-one (4), and 9,10-dihydro-1-yl , 3-dimethyl-4 - [(4-methyl-piperazin-1-yl) -acetyl] -4H-thieno [7,4-b] [1,5] benzodiazepin-10-one (5).

Vertailuyhdisteet I-IV ovat: 5,H-dihydro-ll-£l4-metyylipiperatsin-l-yyli)asetyyli7-6H-25 pyrido£2,3-b7/£I,47bentsodiatsepin-6-oni (FI-kuulutus julkaisu 49 515, yhdiste 6) (I) , H-7l4-metyylipiperatsin-l-yyli)asetyyli7-llH-pyrido/l,3-b7-/1,57bentsodiatsepin-5(6H)oni (FR-patenttijulkaisu 1 505 795, yhdiste 20) (II) , 30 5,10-dihydro-5-morfolinoasetyyli-llH-dibentso/B,e7/T »47" diatsepin-ll-oni (FI-kuulutusjulkaisu 49 509, yhdiste D; DE-kuulutusjulkaisu 1 795 176, yhdiste C) (III), ja 5.10- dihydro-10-metyyli-5-morfolinoasetyyli-llH-dibentso/b,e7-/l,47diatsepin-ll-oni (FI-kuulutusjulkaisu 49 509, yhdiste E; 35 DE-kuulutusjulkaisu 1 795 176, yhdiste J) (IV).Reference compounds I-IV are: 5, H-dihydro-11- (14-methylpiperazin-1-yl) acetyl7-6H-25 pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one (EN-Publication 49 515, compound 6) (I), H-7,4-methylpiperazin-1-yl) acetyl7-1H-pyrido [1,3-b] [1,5] benzodiazepin-5 (6H) one (FR Patent 1,505,795, compound 20) (II), 30,10-dihydro-5-morpholinoacetyl-11H-dibenzo [B, e7 / T »47" diazepin-11-one (FI publication 49 509, compound D; DE publication 1 795 176 , compound C) (III), and 5,10-dihydro-10-methyl-5-morpholinoacetyl-11H-dibenzo [b] e7- / 1,47diazepin-11-one (FI publication 49 509, compound E; 35 DE- 1 795 176, compound J) (IV).

Saadut tulokset esitetään seuraavassa taulukossa: 5The results obtained are shown in the following table:

Taulukko I 6 o 0 Q 2Table I 6 o 0 Q 2

Mahahaavaa estävä vaikutus ja toksisuusAntiulcer effect and toxicity

Yhdiste Toksisuus Mahalaukkua TQ Mahaerityk- 5 LD^q(mg/kg) suojaava vai- LD^q/ sen+^ esty- intravenöösis- kutus EDcrt EDC- minen %:eina 50 50 ti hiirellä (mg/kg) suun rotalla kautta rotalla 10 1 290 ^70 4,1 7 2 190 2,5 76,0 35 3 75 <, 1,0 >, 75,0 28 4 130 r*»0,3 r*»433,0 20 15 5 180 1,3 139,0 17 I 125 5,5 23,0 22 II 170 6,5 26,0 30 III 630 14,0 45,0 0 20 IV 550 23,0 24,0 12Compound Toxicity Gastric TQ Gastric secretion 5 LD ^ q (mg / kg) protective effect- LD ^ q / its + ^ inhibit- intravenous injection EDcrt EDC-% in 50 50 ti mice (mg / kg) oral rat oral rat 10 1,290 ^ 70 4.1 7 2 190 2.5 76.0 35 3 75 <, 1.0>, 75.0 28 4 130 r * »0.3 r *» 433.0 20 15 5 180 1, 3,139.0 17 I 125 5.5 23.0 22 II 170 6.5 26.0 30 III 630 14.0 45.0 0 20 IV 550 23.0 24.0 12

Taulukossa EDj-q = Annos, joka vähentää haavaumaindeksiä 50 %:illa 25 hoidetulla ryhmällä verrattuna kontrolliryhmään LD^q = Annos, jota käytettäessä 50 % eläimistä kuolee TQ = Terapeuttinen suhde LD^q/ED^^ +) %:inen estyminen = Mahaerityksen estyminen (%:eina) neljän tunnin kuluttua siitä, kun on annettu maha-30 haavan muodostumista estävää ainetta ED^Q-annos.In the table EDj-q = Dose that reduces the ulcer index by 50% in the 25 treated groups compared to the control group LD ^ q = Dose at which 50% of the animals die TQ = Therapeutic ratio LD ^ q / ED ^^ +)% inhibition = Gastric secretion inhibition (in%) four hours after administration of a dose of the anti-gastric ulcer agent.

Yhdisteen 1 kohdalla ED^q oli vielä tosin määritettävissä, mutta annostusvaikutuskäyrä tasoittui kuitenkin hyvin voimakkaasti, joten jopa käytettäessä 300 mg/kg suuruista 35 annosta ei voitu saavuttaa mitään oleellista mahahaavan muodostumista estävän vaikutuksen kohoamista. Sitävastoin yhdisteiden 2-5 vaikutus oli voimakkaasti annostuksesta riippuvainen; 65002 voitiin saavuttaa jopa 95 %:in estovaikutuksia.For compound 1, although the ED 2 q was still detectable, the dose-response curve flattened out very strongly, so that even at a dose of 300 mg / kg, no significant increase in the antiulcer effect could be achieved. In contrast, the effect of compounds 2-5 was strongly dose-dependent; 65002 could achieve inhibitory effects of up to 95%.

Taulukosta ilmenee myös keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä 2-5 on parempi mahalaukkua suojaava vaikutus kuin tunnetuilla yhdisteillä I-IV. Samoin yhdisteiden 2-5 5 terapeuttinen laajuus (esitetty toksisuusarvona LD^q) on parempi kuin vertailuyhdisteillä I-IV. Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä 2-5 on siten paljon voimakkaampi mahahaavaa estävä vaikutus ja suurempi terapeuttinen suhde (LDj-q/EDj-q) kuin vertailuyhdisteillä I-IV.The table also shows that compounds 2-5 prepared according to the invention have a better gastric protective effect than the known compounds I-IV. Similarly, compounds 2-5 5 have a better therapeutic range (expressed as LD50 q toxicity) than reference compounds I-IV. Compounds 2-5 prepared according to the invention thus have a much stronger antiulcer effect and a higher therapeutic ratio (LDj-q / EDj-q) than the reference compounds I-IV.

10 Kokeet suoritettiin seuraavasti:10 The experiments were performed as follows:

Mahahaavan muodostumista estävän vaikutuksen tutkiminen Mahahaavan muodostumista estävää vaikutusta tutkittiin ns. Shay-rottamenetelmällä.Investigation of the anti-ulcer effect The effect of the gastric ulcer was studied in the so-called Shay rat method.

Mahahaavan aiheuttaminen tapahtui 24 tuntia ravinnotta 15 olleilla rotilla (naaraspuolisia, 180-200 g, neljä eläintä kussakin häkissä, jossa oli korkea ristikko), sitomalla mahan-portti (dietyylieetterinarkoosissa) ja antamalla suun kautta 100 mg/10 ml/kg asetyylisalisyylihappoa. Testattavia aineita annosteltiin suun kautta (10 ml/kg) tuntia ennen mahanportin 20 sitomista. Haavan sulkeminen suoritettiin Michel-haavahakasten avulla. Neljän tunnin kuluttua tästä tapahtui eläinten tappaminen eetterihuumauksessa siirtämällä kannattajanikamaa paikaltaan ja poistamalla mahalaukku. Mahalaukku avattiin pituussuunnassa ja kiinnitettiin korkkilevylle sen jälkeen kun erit-25 tyneen mahanesteen määrä (tilavuus) oli ensiksi määritetty; stereomikroskoopin avulla saatiin selville 10-kertaisena suurennoksena esiintyvien haavaumien l\akumäärä ja suuruus (= läpimitta). Tulos, joka saatiin vaikeusasteesta (seuraavan arvosteluasteikon mukaisesti) ja haavaumien lukumäärästä toimi 30 yksilöllisenä haavaumaindeksinä.Gastric ulceration was induced in fasted rats for 24 hours (females, 180-200 g, four animals in each cage with a high lattice), by binding the gastric port (under diethyl ether anesthesia) and by oral administration of 100 mg / 10 ml / kg acetylsalicylic acid. Test substances were administered orally (10 ml / kg) one hour before gastric ligation. Wound closure was performed using Michel wound forceps. Four hours later, the animals were killed under ether anesthesia by displacing the supporting vertebrae and removing the stomach. The stomach was opened lengthwise and fixed to the cork plate after the amount (volume) of secreted gastric fluid was first determined; the number and size (= diameter) of the ulcers at 10x magnification were determined using a stereomicroscope. The result obtained from the severity (according to the following rating scale) and the number of ulcers served as 30 individual ulcer indices.

Arvosteluasteikko: ei haavaumaa 0 haavauman läpimitta 0,1 - 1,4 mm 1 1.5 - 2,4 mm 2 2.5 - 3,4 mm 3 35 3,5 - 4,4 m 4 4.5 - 5,4 mm 5 > 5,5 mm 6 i 66002Rating scale: no ulceration 0 ulcer diameter 0.1 - 1.4 mm 1 1.5 - 2.4 mm 2 2.5 - 3.4 mm 3 35 3.5 - 4.4 m 4 4.5 - 5.4 mm 5> 5, 5 mm 6 i 66002

Mittana mahahaavan muodostumista estävälle vaikutukselle toimii jokaisen käsitellyn ryhmän keskimääräisen haavauma-indeksin väheneminen verrattuna kontrolliryhmään (= 100 %).The measure of the effect on the prevention of gastric ulcer is the decrease in the average ulcer index of each treated group compared to the control group (= 100%).

ED^q on se annos, joka vähentää keskimääräistä haavaumaindek-5 siä 50 %:lla.ED ^ q is the dose that reduces the mean ulcer index by 50%.

Toksisuuden määritysDetermination of toxicity

Toksisuustutkimukset suoritettiin naaraspuolisilla NMRI-hiirillä (paino 22-26 g). Eläimet (5 eläintä/annos) saivat ravintoa ja vettä vapaasti. Eri suuruiset annokset 10 aineita annettiin intravenöösisti (injektion kesto 1 minuutti). Tarkkailunkesto oli seitsemän päivää. LD^g, so· se annos, jota käytettäessä 50 % eläimistä kuolee, määritettiin lineaarisen regression avulla.Toxicity studies were performed on female NMRI mice (weight 22-26 g). Animals (5 animals / dose) were fed and water free. Different doses of 10 substances were administered intravenously (duration of injection 1 minute). The duration of observation was seven days. LD50, the dose at which 50% of the animals die, was determined by linear regression.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle substituoitujen 15 9,10-dihydro-4H-tieno<O ,4-^7/1,57bentsodiatsepin-10-onien, joilla on yleinen kaava I ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, on tunnusomaista, ettäThe process according to the invention for the preparation of substituted 9,10-dihydro-4H-thieno <0.4-7,7 / 1,57benzodiazepin-10-ones of the general formula I and their acid addition salts is characterized in that

a) halogeeniasyylitienobentsodiatsepinoni, jolla on yleinen kaava XIa) haloacylthienobenzodiazepinone of general formula XI

20 120 1

HO RHO R

If \ ,XI) ----If \, XI) ----

25 | R25 | R

CO-A-R3 12 3 jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä ja R on halo- geeniatomi, aminoidaan sekundäärisellä amiinilla, jolla onCO-A-R3 12 3 wherein R and R are as defined above and R is a halogen atom are aminated with a secondary amine having

yleinen kaava Vgeneral formula V

30 HN(R1)R2 (V) 5 jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, 2HN (R1) R2 (V) 5 wherein R and R are as defined above, 2

b) reaktiotuote, joka on saatu aminoimalla piperatsii-35 nilla ja jolla on yleinen kaava Xb) a reaction product obtained by amination with piperazine-35 of general formula X

66002 8 h / /r1 "V^ I 5 (X) 5 R266002 8 h / / r1 "V ^ I 5 (X) 5 R2

CO-A-N^_^1HCO-A-N ^ _ ^ 1 H

1 2 10 jossa R , R ja A merkitsevät samaa kuin edellä, metyloidaan tai etyloidaan , tai c) tienobentsodiatsepiini, jolla on yleinen kaava II h 0 D1 • cö=>, -1 2 10 wherein R, R and A are as defined above, are methylated or ethylated, or c) a thienobenzodiazepine of general formula II h 0 D1 • cö =>, -

H RH R

1 21 2

jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, asyloidaan 20 yhdisteellä, jolla on yleinen kaava IXwherein R and R are as defined above, are acylated with a compound of general formula IX

Z-CO-N(R4)R5 (IX) 4 5 jossa A, R ja R merkitsevät samaa kuin edellä ja Z on 25 poistuva ryhmä, ja mahdollisesti saadut emäkset muutetaan happoadditiosuoloiksi tai saadut happoadditiosuolat muutetaan vapaaksi emäkseksi tai farmakologisesti hyväksyttäviksi happo-additiosuoloiksi.Z-CO-N (R4) R5 (IX) 4 wherein A, R and R are as defined above and Z is a leaving group, and any bases obtained are converted into acid addition salts or the resulting acid addition salts are converted into the free base or pharmacologically acceptable acid addition salts.

Menetelmävaihtoehdossa a) suoritetaan aminointi iner-30 tissä liuottimessa liuottimen kiehumislämpötilan ja 0°C:n välisessä lämpötilassa käyttäen joko vähintään 2 moolia sekundääristä amiinia V tai 1-2 moolia sekundääristä amiinia V ja apuemästä. Liuottimina tulevat kysymykseen esimerkiksi klooratut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi, kloroformi tai di-35 kloorietaani; avoketjuiset tai sykliset eetterit, kuten di-etyylieetteri, tetrahydrofuraani tai dioksaani; aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni, klooribentseeni 9 65002 tai pyridiini; alkoholit, kuten etanoli tai isopropanoli; ketonit, kuten asetoni; asetonitriili tai dimetyyliformamidi. Apuemäksenä mainittakoon esimerkiksi tertiääriset orgaaniset emäkset, kuten trietyyliamiini, N-metyylipiperidiini, dietyy-5 lianiliini tai pyridiini tai epäorgaaniset emäkset, kuten alkalimetalli- tai maa-alkalimetallikarbonaatit tai -vety-karbonaatit, maa-alkalimetallihydroksidit tai -oksidit. Mahdollisesti reaktiota voidaan kiihdyttää lisäämällä alkalimetalli jodideja. Reaktioajat vaihtelevat käytetyn amiinin V 10 määrästä ja lajista johtuen 15 minuutista 80 tuntiin. Lähtöaineiden, joissa A on 2-5 hiiliatomia sisältävä alkyleeni-ryhmä, reaktiossa, voi reaktio tapahtua myös H-Hal'in lohje-tessa; intermediäärisesti muodostunut, mahdollisesti eristettävissä oleva alkenyyliyhdiste reagoi sekundäärisen amiinin V 15 kanssa samaksi lopputuotteeksi.In process variant a), the amination is carried out in an inert solvent at a temperature between the boiling point of the solvent and 0 ° C using either at least 2 moles of secondary amine V or 1-2 moles of secondary amine V and the auxiliary base. Suitable solvents are, for example, chlorinated hydrocarbons, such as methylene chloride, chloroform or di-chloroethane; open chain or cyclic ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, chlorobenzene 9 65002 or pyridine; alcohols such as ethanol or isopropanol; ketones such as acetone; acetonitrile or dimethylformamide. Examples of auxiliary bases are tertiary organic bases, such as triethylamine, N-methylpiperidine, diethyl-lianiline or pyridine, or inorganic bases, such as alkali metal or alkaline earth metal carbonates or hydrogen carbonates, alkaline earth metal hydroxides or oxides. Optionally, the reaction can be accelerated by the addition of alkali metal iodides. Reaction times range from 15 minutes to 80 hours depending on the amount and type of amine V 10 used. In the reaction of starting materials in which A is an alkylene group having 2 to 5 carbon atoms, the reaction can also take place under the cleavage of H-Hal; the intermediate, optionally isolatable alkenyl compound formed reacts with the secondary amine V 15 to give the same final product.

Menetelmävaihtoehdossa b) metylointi ja etylointi suoritetaan sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti. Niinpä metylointi- ja etylointiaineina yleisen kaavan X mukaisille yhdisteille tulevat kysymykseen esimerkiksi seuraavat: vahvojen 20 happojen, esimerkiksi rikkihapon, fosforihapon tai p-tolueeni-sulfonihapon metyyli- ja etyyliesterit, tai metyyli- tai etyy-lihalogenidit, joita käytetään 0°C:n ja 50°C:n välisessä lämpötilassa mahdollisesti protoniakseptorin läsnäollessa vesipitoisessa tai vedettömässä väliaineessa, kuten esim. on ku-25 vattu julkaisussa "Houben-Weyl osa XI/1, sivulta 24 alkaen ja sivulta 205 alkaen, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart (1957)"; Formaldehydin tai asetaldehydin seokset pelkistysaineen kanssa (pelkistävän alkyloinnin menetelmä), jolloin pelkistysaineina tulevat kysymykseen syntyraätilassa oleva vety (esim. sinkistä 30 ja suolahaposta) vety hydrauskatalysaattorin, kuten platinan tai Raney-nikkelin läsnäollessa, muurahaishappo tai kompleksiset metallihydridit, kuten natriumboorihydridi tai natrium-syanboorihydridi. Pelkistävän alkyloinnin menetelmiä on kuvattu seikkaperäisesti esim. julkaisussa "Houben-Weyl, osa 35 XI/1, sivulta 602 alkaen, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart (1957)"; "W.S. Emerson, Organic Reactions, osa 4, sivulta 174 alkaen, John Wiley and Sons, New York (1948)”; M.L. Moore, 10 60002 idid, osa 5, s. 301 alkaen, (1949)"C.A. Buehler, D.E. Pearson, Survey of Organic Synthesis, osa 1, s. 424-429 (1970), osa 2, 403-407 (1977), John Wiley and Sons, New York"; "S.R. Sandler, W. Karo, Organic Functional Group Preparations, 5 osa 1, s. 345 alkaen (1968), Academic Press, New York".In process variant b) the methylation and ethylation are carried out according to methods known per se. Thus, suitable methylating and ethylating agents for the compounds of the general formula X are, for example: methyl and ethyl esters of strong acids, for example sulfuric acid, phosphoric acid or p-toluenesulphonic acid, or methyl or ethyl halides used at 0 ° C and At a temperature between 50 ° C, possibly in the presence of a proton acceptor in an aqueous or non-aqueous medium, as described, for example, in Houben-Weyl Part XI / 1, page 24 and page 205, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart (1957 ) "; Mixtures of formaldehyde or acetaldehyde with a reducing agent (reductive alkylation method), the reducing agents being hydrogen in the starting state (e.g. zinc and hydrochloric acid) in the presence of a hydrogenation catalyst such as platinum or Raney nickel dihydride or sodium hydride, formic acid or complex Methods for reductive alkylation are described in detail, e.g., in "Houben-Weyl, Volume 35 XI / 1, starting on page 602, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart (1957)"; "W.S. Emerson, Organic Reactions, Vol. 4, starting on page 174, John Wiley and Sons, New York (1948)"; M.L. Moore, 10 60002 idid, Vol. 5, p. 301, (1949) "C.A. Buehler, D.E. Pearson, Survey of Organic Synthesis, Volume 1, pp. 424-429 (1970), Volume 2, 403-407 (1977), John Wiley and Sons, New York ";" S.R. Sandler, W. Karo, Organic Functional Group Preparations, Part 5, p. 345 (1968), Academic Press, New York.

Metylointi suoritetaan edullisesti pelkistävänä metylointina.The methylation is preferably performed as reductive methylation.

Menetelmävaihtoehdossa c) kaavan II mukaisten yhdisteiden reaktio happojohdannaisten IX kanssa tapahtuu sinänsä tunnetulla tavalla. Poistuva ryhmä Z on ryhmä, joka muodostaa 10 yhdessä karbonyyliryhmän kanssa, johon se on liittynyt, reaktiivisen karboksyylihappojohdannaisen. Reaktiivisina karboksyy-lihappojohdannaisina mainittakoon esimerkiksi happohalogeni-dit, -esterit, -anhydridit tai seos-anhydridit, jollaisia muodostuu vastaavan hapon (Z = OH) suoloista ja happoklori-15 deista, kuten fosforioksikloridista tai kloorimuurahaishappo-estereistä. Edullisesti suoritetaan reaktio vahvojen mineraa-lihappojen, erityisesti kloorifosforihapon seos-anhydridien IX kanssa. Reaktio suoritetaan mahdollisesti happoa sitovan aineen (protoniakseptorin) läsnäollessa. Sopivina protoniakseptoreina 20 mainittakoon esimerkiksi alkalimetallikarbonaatit tai -vety-karbonaatit, kuten natriumkarbonaatti tai kaliumvetykarbonaat-ti; tertiääriset orgaaniset amiinit, kuten pyridiini, tri-etyyliamiini, etyylidi-isopropyyliamiini; tai natriumhydridi. Reaktio suoritetaan lämpötilan ollessa -25 - 50° inertissä 25 liuottimessa, edullisesti dimetyyliformamidissa.In process variant c) the reaction of the compounds of the formula II with the acid derivatives IX takes place in a manner known per se. The leaving group Z is a group which, together with the carbonyl group to which it is attached, forms a reactive carboxylic acid derivative. Examples of reactive carboxylic acid derivatives are acid halides, esters, anhydrides or mixed anhydrides, such as those formed from the salts of the corresponding acid (Z = OH) and acid chlorides, such as phosphorus oxychloride or chloroformic acid esters. Preferably, the reaction is carried out with mixed mineral anhydrides IX, in particular chlorophosphoric acid. The reaction is optionally carried out in the presence of an acid scavenger (proton acceptor). Suitable proton acceptors include, for example, alkali metal carbonates or bicarbonates, such as sodium carbonate or potassium bicarbonate; tertiary organic amines such as pyridine, triethylamine, ethyldiisopropylamine; or sodium hydride. The reaction is carried out at a temperature of -25 to 50 ° in an inert solvent, preferably dimethylformamide.

Happoadditiosuoloja saadaan liuottamalla saatu vapaa emäs sopivaan liuottimeen, esim. veteen, asetoniin, alkoholiin, kuten etanoliin tai isopropanoliin, avoinketjuiseen tai sykliseen eetteriin, kuten dietyylieetteriin tai tetrahydro-30 furaaniin, joka sisältää haluttua happoa tai johon lopuksi lisätään haluttua happoa. Suolat saadaan suodattamalla, saos-tamalla jonkin aineen kanssa, joka ei ole liuotin happoadditio-suolalle tai haihduttamalla liuotin. Suolat voidaan muuttaa toisiksi suoloiksi, esim. farmakologisesti hyväksyttäviksi 35 happoadditiosuoloiksi myös muuttamalla ne ensin emäkseksi ja sen jälkeen edelleen antamalla reagoida jonkin toisen hapon kanssa.Acid addition salts are obtained by dissolving the resulting free base in a suitable solvent, e.g. water, acetone, alcohol such as ethanol or isopropanol, a open-chain or cyclic ether such as diethyl ether or tetrahydrofuran containing the desired acid or finally adding the desired acid. The salts are obtained by filtration, precipitation with a substance which is not a solvent for the acid addition salt or evaporation of the solvent. The salts can also be converted into other salts, e.g. pharmacologically acceptable acid addition salts, by first converting them to a base and then further reacting them with another acid.

11 6 'SO 0211 6 'SO 02

Saadut suolat voidaan muuttaa vapaaksi emäkseksi esim. tekemällä emäksiseksi vesipitoisella natrium- tai kalium-hydroksidilla. Emäs voidaan sitten eristää sopivia toimenpiteitä käyttäen, esim. uuttamalla liuottimena, käyttäen 5 veteen sekoittamatonta liuotinta, kuten kloroformia, dietyyli-eetteriä, tolueenia.The resulting salts can be converted to the free base, e.g., by basification with aqueous sodium or potassium hydroxide. The base can then be isolated using appropriate measures, e.g. by extraction as a solvent, using a water-immiscible solvent such as chloroform, diethyl ether, toluene.

Menetelmävaihtoehdossa a) lähtöaineena käytettävät yleisen kaavan XI mukaiset halogeeniasyylitienobentsodiatse-pinonit valmistetaan asyloimalla kaavan II mukaiset tieno-10 bentsodiatsepinonit tai niiden happoadditiosuolat yleisten kaavojen III tai IV mukaisilla yhdisteilläIn process variant a) the haloacylthienobenzodiazepinones of the general formula XI used as starting materials are prepared by acylation of the thieno-10-benzodiazepinones of the formula II or their acid addition salts with the compounds of the general formulas III or IV

Hal-A-CO-Hal1 (III) (Hal-A-CO)20 (IV) jolloin Hai* ja Hai merkitsevät halogeenia ja A merkitsee 15 samaa kuin edellä. Tämä asylointi suoritetaan ilman liuotinta tai edullisesti inertissä liuottimessa huoneen lämpötilassa tai kohotetussa lämpötilassa, korkeintaan liuottimen kiehumis-lämpötilassa, mahdollisesti apuemäksen ja/tai asylointikataly-saattorin läsnäollessa. Happohalogenideja III pidetään edul-20 lisinä verrattuna happoanhydrideihin IV. Happohalogenidina III pidetään edullisena klooriasetyylikloridia, happoanhydridinä IV pidetään edullisena kloorietikkahappoanhydridiä. Liuottimina mainittakoon esimerkiksi aromaattiset hiilivedyt, kuten tolueeni, ksyleeni tai klooribentseeni; avoketjuiset tai 25 sykliset eetterit, kuten di-isopropyylieetterit tai dioksaani; klooratut hiilivedyt, kuten dikloorietaani, muut liuottimet, kuten pyridiini, asetonitriili tai dimetyyliformamidi.Hal-A-CO-Hal1 (III) (Hal-A-CO) 2 O (IV) wherein Hal * and Hal represent halogen and A represents the same as above. This acylation is carried out without solvent or, preferably, in an inert solvent at room temperature or at an elevated temperature, at most at the boiling point of the solvent, optionally in the presence of a co-base and / or an acylation catalyst. Acid halides III are considered to be preferred over acid anhydrides IV. Chloroacetyl chloride is preferred as the acid halide III, and chloroacetic anhydride is preferred as the acid anhydride IV. Examples of the solvent include aromatic hydrocarbons such as toluene, xylene or chlorobenzene; open chain or cyclic ethers such as diisopropyl ethers or dioxane; chlorinated hydrocarbons such as dichloroethane, other solvents such as pyridine, acetonitrile or dimethylformamide.

Apuemäksinä mainittakoon esim. tertiääriset orgaaniset emäkset, kuten trietyyliamiini ja etyylidi-isopropyyliamiini, 30 tai pyridiini; tai epäorgaaniset emäkset, kuten vedettömät alkalimetalli- tai maa-alkalimetallikarbonaatit tai -vety-karbonaatit tai maa-alkalimetallioksidit. Asylointikatalysaat-toreina tulevat kysymykseen esimerkiksi imidatsoli, pyridiini tai 4-dimetyyliaminopyridiini.Examples of auxiliary bases are tertiary organic bases, such as triethylamine and ethyldiisopropylamine, or pyridine; or inorganic bases such as anhydrous alkali metal or alkaline earth metal carbonates or hydrogen carbonates or alkaline earth metal oxides. Suitable acylation catalysts are, for example, imidazole, pyridine or 4-dimethylaminopyridine.

35 Menetelmävaihtoehdossa c) lähtöaineena käytettävät yleisen kaavan II mukaiset yhdisteet valmistetaan US-patentti-julkaisun 3 953 430 mukaisesti tai vastaavasti seuraavan 66002 12 reaktiokaavion mukaisesti; r1 f o R1 r8-°-0C>-A tolueeni 5 J > -> | I \ ^^'vnh2 R2a ! R2aIn process variant c) the compounds of general formula II used as starting material are prepared according to U.S. Patent 3,953,430 or according to the following reaction scheme 66002 12, respectively; r1 f o R1 r8- ° -0C> -A toluene 5 J> -> | I \ ^^ 'vnh2 R2a! R 2a,

HB

VI VII VIIIVI VII VIII

10 NBS10 NBS

(DMF) N/ " 0¾ i R2b I R2a(DMF) N / "0¾ i R2b I R2a

HB

20 Hb Ha20 Hb Ha

Fenyleenidiamiinin (VI) annetaan reagoida tetrahydro- tiofeenikarboksyylihappojohdannaisten VII kanssa, joissa R^ 2 ^ merkitsee samaa kuin edellä sekä R on vetyatomi tai 1-4 g 25 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä ja R on vetyatomi tai 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, inerteissä liuotti-missa, esim. tolueenissa, kuumentaen tetrahydrotienobentso-diatsepinoneiksi VIII. Yhdisteet VIII dehydrataan sopivalla dehydrausaineella, esim. N-bromisukkinimidillä dimetyyliform-30 amidissa, dihydrotienobentsodiatsepinoneiksi Ha. Klooraamalla tai bromaamalla sopivilla halogenointiaineilla, annetaan kaavan Ha mukaisten yhdisteiden, joissa R2a on vetyatomi, rea-goida halogeenijohdannaisiksi Hb, joissa R^ on kloori- tai bromiatomi.Phenylenediamine (VI) is reacted with tetrahydrothiophenecarboxylic acid derivatives VII in which R 2 is as defined above and R is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 g of 25 carbon atoms and R is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, in inert solvents , e.g. in toluene, by heating to tetrahydrothienobenzodiazepinones VIII. Compounds VIII are dehydrated with a suitable dehydrating agent, e.g. N-bromosuccinimide in dimethylformamide, to the dihydrothienobenzodiazepinones Ha. By chlorination or bromination with suitable halogenating agents, the compounds of formula IIa in which R2a is a hydrogen atom are reacted into halogen derivatives Hb in which R1 is a chlorine or bromine atom.

35 Yhdisteet IX ovat tunnettuja tai niitä voidaan valmis taa tunnettujen menetelmien mukaisesti, mahdollisesti in situ. Piperatsinotienobentsodiatsepinonien X valmistus tapahtuu 13 05002 antamalla kaavan XI mukaisten yhdisteiden reagoida vastaavien amiinien V kanssa, so. piperatsiinin tai homopiperatsiinin kanssa, edellä aminoinnin yhteydessä kuvattujen menetelmien mukaisesti.Compounds IX are known or can be prepared according to known methods, optionally in situ. The piperazinotienobenzodiazepinones X are prepared by reacting the compounds of formula XI with the corresponding amines V, i. with piperazine or homopiperazine, according to the methods described above for amination.

5 Esimerkit 1-4 koskevat välituotteiden valmistusta ja esimerkit 5-14 lopputuotteiden valmistusta.Examples 1-4 concern the preparation of intermediates and Examples 5-14 relate to the preparation of final products.

Esimerkki 1 4-klooriasetyyli-9,10-dihydro-3-metyyli-4H-tieno£S ,4-b7~ ZJ/57bentsodiatsepin-10-oni 10 9 g 9,10-dihydro-3-metyyli-4H-tieno£T, 4-k[7/T , 57bentso- diatsepin-10-onia ja 5,6 ml kloonasetyylikloridia 160 ml:ssa dioksaania keitetään 8 g:n jauhettua kaliumkarbonaattia läsnäollessa kahdeksan tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Liuos haihdutetaan kuiviin, jäännös liuotetaan tolueeniin, pestään 15 natriumbikarbonaattiliuoksella ja lopuksi vedellä ja tolueeni-liuos kuivataan natriumsulfaatilla. Väkevöimällä saadaan otsikon tuote, sp. 156-158°C.Example 1 4-Chloroacetyl-9,10-dihydro-3-methyl-4H-thieno [4,4] b] [2] benzodiazepin-10-one 10 g of 9,10-dihydro-3-methyl-4H-thieno T, 4-k [7 / T, 57-benzodiazepin-10-one and 5.6 ml of clonacetyl chloride in 160 ml of dioxane are refluxed in the presence of 8 g of ground potassium carbonate for eight hours. The solution is evaporated to dryness, the residue is dissolved in toluene, washed with sodium bicarbonate solution and finally with water and the toluene solution is dried over sodium sulfate. Concentration gives the title product, m.p. 156-158 ° C.

Vastaavasti saadaan 3- kloori-4-klooria se tyyli-9,10-dihydro-4H-tieno^3’, 4-b7^, 57 -20 bentsodiatsepin-10-oni, sp. 214-216°C taiCorrespondingly, 3-chloro-4-chloro is obtained in the form of 9,10-dihydro-4H-thieno [3 ', 4-b7,5,5-benzodiazepin-10-one, m.p. 214-216 ° C or

4- klooriasetyyli-9,10-dihydro-l,3-dimetyyli-4H-tieno£T,4-b7-/T,£7bentsodiatsepin-10-oni, sp. 192-195°C4-chloroacetyl-9,10-dihydro-1,3-dimethyl-4H-thieno [4,4-b] [b] [beta ],7-benzodiazepin-10-one, m.p. 192-195 ° C

antamalla 3-kloori-9,10-dihydro-4H-tieno£T,4-b7^T,57bentsodiatsepin-25 10-onin tai 9,10-dihydro-l , 3-dimetyyli-4H-tieno£T,4-lj7^T, Ef7bentsodiatse-pin-10-onin reagoida klooriasetyylikloridin kanssa.by administration of 3-chloro-9,10-dihydro-4H-thieno [4,4] benzodiazepin-25-one or 9,10-dihydro-1,3-dimethyl-4H-thieno [4- React E17 benzodiazepin-10-one with chloroacetyl chloride.

Lähtöyhdisteitä saadaan seuraavalla tavalla:The starting compounds are obtained as follows:

30 Esimerkki A30 Example A

3-kloori-9,10-dihydro-4H-tieno/T,4-b7£I, 57bentsodiat-sepin-10-oni3-Chloro-9,10-dihydro-4H-thieno [1,4-b] 17,5-benzodiazepin-10-one

Liuokseen, jossa on 21,6 g 9,10-dihydro-4H-tieno£3,4-b7~ /1,5ybentsodiatsepin-10-onia 300 mltssa dikloorimetaania 35 tiputetaan -40°C:ssa 13,5 g sulfuryylikloridia 100 ml:ssa dikloorimetaania. Annetaan seistä vielä tunnin ajan huoneen lämpötilassa, ravistellaan natriumbikarbonaattiliuoksen kanssa, 14 6 5002 pestään vedellä, kuivataan orgaaninen faasi ja tiivistetään. Jäännös kiteytetään pienellä määrällä metanolia. Saadaan otsikon tuote.To a solution of 21.6 g of 9,10-dihydro-4H-thieno [3,4-b] [1,5] benzodiazepin-10-one in 300 ml of dichloromethane at 35 ° C is added dropwise 13.5 g of sulfuryl chloride in 100 ml. in dichloromethane. Allow to stand for a further hour at room temperature, shake with sodium bicarbonate solution, wash with water, dry the organic phase and concentrate. The residue is crystallized from a small amount of methanol. The title product is obtained.

Esimerkki BExample B

5 1,3,9,lO-tetrahydro-3-metyyli-4H-tieno/3,4-b7 /1,57- bentsodiatsepin-10-oni 49,9 g o-fenyleenidiamiinia ja 80 g 5-metyyli-tetra-hydro-4-okso-3-tiofeenikarbonihappoa keitetään 4,5 litrassa tolueenia. Seitsemän tunnin kuluessa tislataan muodostunut 10 vesi atseotrooppisesti käyttäen 2 litraa liuotinta. Liuotin poistetaan. Saadaan otsikon tuote, sp. 195-197°C (kiteytetty isopropanolista).1,3,9,10-Tetrahydro-3-methyl-4H-thieno [3,4-b] [1,5] benzodiazepin-10-one 49.9 g of o-phenylenediamine and 80 g of 5-methyltetra-diamine hydro-4-oxo-3-thiophenecarboxylic acid is boiled in 4.5 liters of toluene. Within seven hours, the water formed is azeotroped with 2 liters of solvent. The solvent is removed. The title product is obtained, m.p. 195-197 ° C (crystallized from isopropanol).

Vastaavasti saadaan 1.3.9.10- tetrahydro-l,3-dimetyyli-4H-tieno£3,4-b7/T,57bentso-15 diatsepin-10-oni (sp. 148-150°C) antamalla tetrahydro-2,5-dimetyyli-4-okso-3-tiofeenikarbonihapon reagoida o-fenyleenidiamiinin kanssa.Correspondingly, 1.3.9.10-tetrahydro-1,3-dimethyl-4H-thieno [3,4-b] [T, 57] benzo-15-diazepin-10-one (m.p. 148-150 ° C) is obtained by giving tetrahydro-2,5- dimethyl-4-oxo-3-thiophenecarboxylic acid to react with o-phenylenediamine.

Esimerkki CExample C

20 9,10-dihydro-3-metyyli-4H-tieno/l,4-b7/l,£7bents°~ diatsepin-10-oni 10 g l,3,9,10-tetrahydro-3-metyyli-4H-tienoZ?,4-b7-/T,57bentsodiatsepin-10-onia ja 8,2 g N-bromisukkinimidiä liuotetaan 250 ml:aan dimetyyliformamidia. Tunnin kuluttua 25 kaadetaan 2 litraan vettä. Sakka imusuodatetaan, liuotetaan kuumaan tolueeniin ja selkeytetään Tonsil®:llä. Jäähdytettäessä saadaan sakkana otsikon tuote, sp. 228-230°C (kiteytetty metanolista).9,10-Dihydro-3-methyl-4H-thieno [1,4-b] [1,7] benzodiazepin-10-one 10 μl, 3,9,10-tetrahydro-3-methyl-4H-thieno] R, 4-b7- [T, 57] benzodiazepin-10-one and 8.2 g of N-bromosuccinimide are dissolved in 250 ml of dimethylformamide. After one hour, pour into 2 liters of water. The precipitate is filtered off with suction, dissolved in hot toluene and clarified with Tonsil®. Upon cooling, the title product is obtained as a precipitate, m.p. 228-230 ° C (crystallized from methanol).

Vastaavasti saadaan 30 9,10-dihydro-l-metyyli-4H-tieno/3,4-b7£l,57bentsodiatsepin- 10-oni (sp. 272-278°C) tai 9.10- dihydro-l, 3-dimetyyli-4H-tieno/j5,4 -b7 ZX > 57bent sodiatse-pin-10-oni (sp. 195-196°C) dehydraama1la 35 1,3,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-tienoZ5,4-H7ZX ,57bentso- diatsepin-10-oni tai 1.3.9.10- tetrahydro-l,3-dimetyyli-4H-tienoZX ,4-b7ZX ,£7bentso- 15 65002 diatsepin-10-oni N-bromi sukkiniraidillä.Correspondingly, 9,10-dihydro-1-methyl-4H-thieno [3,4-b] 1,5,5-benzodiazepin-10-one (m.p. 272-278 ° C) or 9,10-dihydro-1,3-dimethyl- 4H-thieno [4,5,4-b] ZX> 57benzodiazepin-10-one (m.p. 195-196 ° C) dehydrate 1,3,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-thieno [5,4,4- H7ZX, 57-benzodiazepin-10-one or 1.3.9.10-tetrahydro-1,3-dimethyl-4H-thienoZX, 4-b7ZX, E-benzo-65002 diazepin-10-one on the N-bromo succinic track.

Esimerkki 2 4-klooriasetyyli-9,10-dihydro-4H-tieno/3,4-b7β, 57-5 bentsodiatsepin-10-oniExample 2 4-Chloroacetyl-9,10-dihydro-4H-thieno [3,4-b7β, 57-5] benzodiazepin-10-one

Suspensioon, jossa on 18,8 g 9,10-dihydro-4H-tieno-^3,4-b7/l,57bentsodiatsepin-10-onia 500 ml:ssa dioksaania tiputetaan huoneen lämpötilassa 10,4 ml klooriasetyyliklori-dia, jolloin muodostuu kirkas liuos. Annetaan seistä kolmen 10 tunnin ajan, liuos haihdutetaan kuiviin, jäännös liuotetaan tolueeniin, pestään natriumbikarbonaattiliuoksella ja lopuksi vedellä ja tolueeniliuos kuivataan natriumsulfaatilla. Väke-vöimällä saadaan otsikon tuote öljynä, joka kiteytyy hitaasti, sp. 220°C.To a suspension of 18.8 g of 9,10-dihydro-4H-thieno [3,4-b] [1,5] benzodiazepin-10-one in 500 ml of dioxane at room temperature is added dropwise 10.4 ml of chloroacetyl chloride to form clear solution. Allow to stand for three to 10 hours, evaporate the solution to dryness, dissolve the residue in toluene, wash with sodium bicarbonate solution and finally with water and dry the toluene solution over sodium sulphate. Concentration gives the title product as an oil which crystallizes slowly, m.p. 220 ° C.

15 Vastaavasti saadaan 4- (3-klooripropionyyli) -9,10-dihydro-4H-tieno63 f4-fc7ZJ /57“ bentsodiatsepin-10-oni, sp. 208-210°C tai 4-(3-klooripropionyyli)-9,10-dihydro-3-metyyli-4H-tieno-Z?»4-b7/T,57bentsodiatsepin-10-oni, sp. 185-188°C 20 antamalla 9.10- dihydro-4H-tieno/3,4-b77J/57bentsodiatsepin-10-onin tai 9.10- dihydro-3-metyyli-4H-tieno/T,4-tij β,57bentsodiätsepin-10-onin reagoida 3-klooripropionyylikloridin kanssa.Correspondingly, 4- (3-chloropropionyl) -9,10-dihydro-4H-thieno63 [4- [f] 7ZJ / 57'-benzodiazepin-10-one is obtained, m.p. 208-210 ° C or 4- (3-chloropropionyl) -9,10-dihydro-3-methyl-4H-thieno-Zβ-4,7-benzodiazepin-10-one, m.p. 185-188 ° C by administration of 9.10-dihydro-4H-thieno [3,4-b] J / 57benzodiazepin-10-one or 9.10-dihydro-3-methyl-4H-thieno [T, 4-thio] β, 57benzodiazepin-10-one react with 3-chloropropionyl chloride.

25 Vastaavasti saadaan 4-klooriasetyyli-9,10-dihydro-l-metyyli-4H-tieno/3,4-b7β ,57“ bentsodiatsepin-10-oni, sp. 261-263°C tai 4-klooriasetyyli-9,10-dihydro-3-metyyli-4H-tieno£3,4-by£L / 57 -bentsodiatsepin-10-oni, sp. 156-158 C 30 antamalla 9.10- dihydro-l~metyyli-4H-tieno73 /4-b7β , 57bentsodiat.sepun-10-onin tai 9.10- dihydro-3-metyyli-4H-tieno/3,4-fcj7 β, 57bentsodiatsepin-10-onin 35 reagoida klooriasetyylikloridin kanssa.Correspondingly, 4-chloroacetyl-9,10-dihydro-1-methyl-4H-thieno [3,4-b7β, 57 ”benzodiazepin-10-one is obtained, m.p. 261-263 ° C or 4-chloroacetyl-9,10-dihydro-3-methyl-4H-thieno [3,4-a] L / 57-benzodiazepin-10-one, m.p. 156-158 C 30 by administration of 9.10-dihydro-1-methyl-4H-thieno73 / 4-b7β, 57benzodiazeps-10-one or 9.10-dihydro-3-methyl-4H-thieno / 3,4-fc7β-57benzodiazepine -10-one to react with chloroacetyl chloride.

16 6500216 65002

Esimerkki 3 4-klooriasetyyli-9,10-dihydro-4H-tieno/~5 ,4-1^/T, 57-bentsodiatsepin-10-oniExample 3 4-Chloroacetyl-9,10-dihydro-4H-thieno [4,5-b] [1,5] benzodiazepin-10-one

Kiehuvaan liuokseen, jossa on 2,2 g 9,10-dihydro-4H-5 tieno/T,4-b7/l,S7bentsodiatsepin-10-onia 30 ml:ssa absoluuttista dioksaania tiputetaan 30 minuutin sisällä samanaikaisesti 2,2 g klooriasetyylikloridia ja 2 ml trietyyliamiinia ja sekoitetaan edelleen kolmen tunnin ajan. Annetaan jäähtyä, suodatetaan, suodos haihdutetaan kuiviin ja kromatografoidaan 10 silikageelipylväällä käyttäen seosta, jossa on petrolieette-ri/etikkahappoetyyliesteriä (1:1), kiteytetään uudelleen tolueenista ja saadaan 2,0 g otsikon tuotetta öljynä, joka kiteytyy hitaasti. Sp. 220°C.To a boiling solution of 2.2 g of 9,10-dihydro-4H-5-thieno [1,4-b] [1,7] benzodiazepin-10-one in 30 ml of absolute dioxane is added dropwise simultaneously within 30 minutes 2.2 g of chloroacetyl chloride and 2 ml of triethylamine and continue stirring for three hours. Allow to cool, filter, evaporate the filtrate to dryness and chromatograph on a column of silica gel using a mixture of petroleum ether / ethyl acetate (1: 1), recrystallize from toluene to give 2.0 g of the title product as an oil which slowly crystallizes. Sp. 220 ° C.

Esimerkki 4 15 3-kloori-4-klooriasetyyli-9,10-dihydro-4H-tieno- £T, 4-b7^T,57bentsodiatsepin-10-oni Liuos, jossa on 5 ml sulfuryylikloridia 100 ml:ssa metyleenikloridia, tiputetaan liuokseen, jossa on 12 g 4-klooriasetyyli-9,10-dihydro-4H-tieno£3,4-¾7/1,57bentso--20 diatsepin-10-onia 300 mltssa metyleenikloridia 20°C:ssa.Example 4 3-Chloro-4-chloroacetyl-9,10-dihydro-4H-thieno [4,4-b] N, N-benzodiazepin-10-one A solution of 5 ml of sulfuryl chloride in 100 ml of methylene chloride is added dropwise to the solution. with 12 g of 4-chloroacetyl-9,10-dihydro-4H-thieno [3,4-b] 1,5-benzo-20-diazepin-10-one in 300 ml of methylene chloride at 20 ° C.

Seoksen annetaan seistä 12 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, sitten uutetaan natriumvetykarbonaattiliuoksella ja pestään vedellä. Faasi kuivataan ja tiivistetään. Jäännös kiteytetään pienellä määrällä metanolia. Saadaan 7 g otsikon tuotetta, 25 sp. 214-216°C (kiteytetty asetonitrlitistä).The mixture is allowed to stand for 12 hours at room temperature, then extracted with sodium hydrogen carbonate solution and washed with water. The phase is dried and concentrated. The residue is crystallized from a small amount of methanol. 7 g of the title product are obtained, m.p. 214-216 ° C (crystallized from acetonitrile).

Esimerkki 5 9,10-dihydro-4-/7(4-metyyli-pipera tsin-l-yyli) asetyyli?-4H-tieno£3,4-1^7Zj., S7bentsod.iatsepln-10-oni 3,5 g 4-klooriasetyylx-9,10-dihvdro-4H-tieno£3,4~b7-30 /1,57bentsodiatsepin-10-onia, 8,1 g N-metyylipiperatsiinia ja 50 ml tolueenia sekoitetaan kahden tunnin ajan 80°C:ssa, Lisätään 60 ml laimennettua natronlipeää, erotetaan kerrokset, vesipitoista faasia ravistellaan vielä useita kertoja tolueenin kanssa ja se haihdutetaan kuiviin vakuumissa.Example 5 9,10-Dihydro-4- [7- (4-methyl-piperazin-1-yl) acetyl] -4H-thieno [3,4-d] 7H, 5'-benzodiazepin-10-one 3.5 g of 4-chloroacetylx-9,10-dihydro-4H-thieno [3,4-b] 30 / 1,57benzodiazepin-10-one, 8.1 g of N-methylpiperazine and 50 ml of toluene are stirred for two hours at 80 ° C: Add 60 ml of dilute sodium hydroxide solution, separate the layers, shake the aqueous phase several more times with toluene and evaporate to dryness in vacuo.

35 Jäännös kiteytetään pienellä määrällä asetonia. Saadaan 4,2 g otsikon tuotetta, sp. 177-178°C (kiteytetty asetonista).35 The residue is crystallized from a small amount of acetone. 4.2 g of the title product are obtained, m.p. 177-178 ° C (crystallized from acetone).

17 6500217 65002

Vastaavasti saadaan 9.10- dihydro-3-metyyli-4-£(4-metyyli-piperatsin-l-yyli) -asetyyli7~4H-tieno/j3,4-b7/l, 57bentsodiatsepin-10-oni, sp. 263-264°C (kiteytetty etanolista), sen hemifumaraatti, 5 sp. 254-258°C ja sen dihydrokloridi, sp. 229-234°C (haj.); 9.10- dihydro-l-metyyli-4-/74**metyylipiperatsin-l-yyli) -asetyvIf7-4H-tieno/3,4-b7Z7 » 5ybentsodiatsepin-10-oni, sp.Correspondingly, 9,10-dihydro-3-methyl-4 - [(4-methyl-piperazin-1-yl) -acetyl] -4H-thieno [3,4-b] [1,5] benzodiazepin-10-one is obtained, m.p. 263-264 ° C (crystallized from ethanol), its hemifumarate, 5 m.p. 254-258 ° C and its dihydrochloride, m.p. 229-234 ° C (dec.); 9.10-Dihydro-1-methyl-4- (7β-methylpiperazin-1-yl) -acetyl-4H-thieno [3,4-b] 2,7-benzodiazepin-10-one, m.p.

19 2-194 °c; 3- kloori-9,10-dihydro-4-/~(4-metyyli-piperatsin-l-yyli) -10 asetyyli7-4H-tieno/3,4~b7Z3· / 5.7fcentsodiatsepin-10-oni , sp .19 2-194 ° C; 3-chloro-9,10-dihydro-4 - [(4-methylpiperazin-1-yl) -10-acetyl] -4H-thieno [3,4-b] Z3 · [5,7] benzodiazepin-10-one, m.p.

239°C; tai239 ° C; or

9.10- dihydrc-l,3-dimetyyli-4-/l4-metyyli-piperatsin-l-yyli)-asetyyli7-4H-tieno/_3,4-b7/J-, ,5/bentsodiatsepin-lO-oni , sp. 204-205°C9.10-dihydro-1,3-dimethyl-4- (14-methyl-piperazin-1-yl) -acetyl] -4H-thieno [3,4-b] [3,5] benzodiazepin-10-one, m.p. 204-205 ° C

15 antamalla 4- klooriasetyyli-9,10-dihydro-3-metyyli-4H-tieno/3, 4-b7/T,57-bentsodiatsepin-10-onin, 4-klooriasetyyli-9,10-dihydro-l-metyyli-4H-tieno/3,4-b7/1,5y~ bentsodiatsepin-10-onin, 20 3-kloori-4-klooriasetyyli-9,10-dihydro-4H-tieno/3,4-bJ β,57- bentsodiatsepin-10-onin, tai 4-klooriasetyyli-9,10-dihydro-l,3-dimetyyli-4H-tienOj/3,4-b/- £L, 57bentsodiatsepin-10-onin reagoida N-metyylipiperatsiinin kanssa.15 by administration of 4-chloroacetyl-9,10-dihydro-3-methyl-4H-thieno [3,4-b] [3,5] benzodiazepin-10-one, 4-chloroacetyl-9,10-dihydro-1-methyl- 4H-thieno [3,4-b] [1,5] benzodiazepin-10-one, 3-chloro-4-chloroacetyl-9,10-dihydro-4H-thieno [3,4-b] β, 57-benzodiazepine 10-one, or 4-chloroacetyl-9,10-dihydro-1,3-dimethyl-4H-thieno [3,4-b] -N, 5,5-benzodiazepin-10-one to react with N-methylpiperazine.

25 Esimerkki 6 9,10~dihydro-4-/74-nietyylipiperatsin-l-yyli) asetyyli/- 4H-t.ieno/l, 4~)äJ[1,57bentsodiatsepln-I0-on.i 14,9 g 4-klooriasetyyli-9,10-dihydro-4H-tieno/3,4-b/~ β ,5/bentsodiatsepin-10-onia, 21 g N-metyylxpiperatsiinia 30 ja 70 mi dioksaania sekoitetaan yhden tunnin ajan 80°C:ssa ja liuos haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännökseen lisätään 150 ml isopropanolia ja 40 ml vettä, tiputetaan 25 ml konsentroitua suolahappoa, jäähdytetään jäähauteella ja saadaan 9 ,lQ-dihydro-4-/7(4-metyyli-piperatsin-l-yyli) -asetyyIi7-4H-35 tieno£3,4-b7/l,5/bentsodiatsepin-10-oni-dihydrakloridin ja N-metyylipiperatsiinihydrokloridin seos. Hydrokloridit liuotetaan veteen ja kloroformiin, pH saatetaan 2n natronlipeällä 18 66002 arvoon 8,2, vesipitoista faasia ravistellaan perusteellisesti kloroformin kanssa, orgaaninen liuos kuivataan ja se haihdutetaan vakuumissa kuiviin. Saadaan 16 g otsikon tuotetta, sp. 177-179°C (kiteytetty asetonista).Example 6 9,10-Dihydro-4- (7,4-diethylpiperazin-1-yl) acetyl] -4H-thieno [1,4] benzodiazepin-10-one 14.9 g 4 -chloroacetyl-9,10-dihydro-4H-thieno [3,4-b] β, 5,5-benzodiazepin-10-one, 21 g of N-methylpiperazine 30 and 70 ml of dioxane are stirred for one hour at 80 ° C, and the solution is evaporated to dryness in vacuo. To the residue are added 150 ml of isopropanol and 40 ml of water, 25 ml of concentrated hydrochloric acid are added dropwise, cooled in an ice bath to give 9,10-dihydro-4- [7- (4-methyl-piperazin-1-yl) -acetyl] -4H-35-thieno , 4-b7 / 1,5 / Benzodiazepin-10-one dihydrochloride and N-methylpiperazine hydrochloride. The hydrochlorides are dissolved in water and chloroform, the pH is adjusted to 8.2 with 2N sodium hydroxide solution, the aqueous phase is shaken thoroughly with chloroform, the organic solution is dried and evaporated to dryness in vacuo. 16 g of the title product are obtained, m.p. 177-179 ° C (crystallized from acetone).

5 Vastaavasti saadaan 9.10- dihydro-4-(morfolinoasetyyli)-4H-tieno£3,4-bJ£1-57-bentsodiatsepin-10-oni, sp. 151-156°C; 4_^T(4_bentsyylipiperatsin-l-yyli)asetyyli7~9,10-dihydro-4H-tieno/3,4-b7£l,57bentsodiatsepin-10-oni, SP· 129-133°C; ja 10 4-/7(4-etyylipiperatsin-l-yyli) asetyyli7“9,10-dihydro-4H-tieno/3,4-b7Zl, 57bentsodiatsepin-10-oni, sp. 184-186°C; antamalla 4-klooriasetyyli-9,10-dihydro-4H-tieno£3 > ,57bentso- diatsepin-10-onin 15 reagoida morfoliinin, N-bentsyylipiperatsiinin ja N-etyylipiperatsiinin kanssa, ja 9.10- dihydro-3-metyyli-4-(morfolinoasetyyli)-4H-tieno£3,4-b/-/1,57bentsodiatsepin-10-oni, sp. 24 2-244°C; 20 9,10-dihydro-3-metyyli-4- (piperidinoasetyyli) -4H-tieno£3, 4-b7~ £1,57bentsodiatsepin-10-oni, sp. 237°C; 9.10- dihydro-3-metyyli-4-£~(4-etyylipiperatsin-l-yyli)asetyyli7-4H-tieno/'3,4-b7ZJ r £7bentsodiatsepin-10-oni , sp. 195-198°C; ja 9.10- dihydro-3-metyyli-4-/~(4-bentsyylipiperatsin-l-yyli) -25 asetyyli7-4H-tieno/3,4-b7/l,57bentsodiatsepin-10-oni,Correspondingly, 9,10-dihydro-4- (morpholinoacetyl) -4H-thieno [3,4-b]? 1-57-benzodiazepin-10-one is obtained, m.p. 151-156 ° C; 4- [4- (4-benzylpiperazin-1-yl) acetyl] -9,10-dihydro-4H-thieno [3,4-b] [1,5] benzodiazepin-10-one, mp · 129-133 ° C; and 4- [7- (4-ethylpiperazin-1-yl) acetyl] -9,10-dihydro-4H-thieno [3,4-b] 2,7,5-benzodiazepin-10-one, m.p. 184-186 ° C; reacting 4-chloroacetyl-9,10-dihydro-4H-thieno [3,5,5] benzodiazepin-10-one with morpholine, N-benzylpiperazine and N-ethylpiperazine, and 9,10-dihydro-3-methyl-4- ( morpholinoacetyl) -4H-thieno [3,4-b] [1,5] benzodiazepin-10-one, m.p. 24 2-244 ° C; 9,10-Dihydro-3-methyl-4- (piperidinoacetyl) -4H-thieno [3,4-b] ~ 1,57benzodiazepin-10-one, m.p. 237 ° C; 9.10-Dihydro-3-methyl-4 - [(4-ethylpiperazin-1-yl) acetyl] -4H-thieno [3,4-b] [b] benzodiazepin-10-one, m.p. 195-198 ° C; and 9,10-dihydro-3-methyl-4- [4- (4-benzylpiperazin-1-yl) -25-acetyl] -4H-thieno [3,4-b] [1,5] benzodiazepin-10-one,

sp. 212-214°Cmp. 212-214 ° C

saadaan analogisesti antamalla 4-klooriasetyyli-9,10-dihydro-3-metyyli-4H-tieno£3, 4-b7£l,ζ/-bentsodiatsepin-10-onin 30 reagoida morfoliinin, piperidiinin, N-etyylipiperatsiinin ja N-bentsyy-lipiperatsiinin kanssa.is obtained analogously by reacting 4-chloroacetyl-9,10-dihydro-3-methyl-4H-thieno [3,4-b] [1,1] -benzodiazepin-10-one with morpholine, piperidine, N-ethylpiperazine and N-benzyl -lipiperazine.

Esimerkki 7 9,10-dihydro-4- (pyrrolidinoasetyyli) -4H-tieno£3, 4-b7~ 3 5 £1,57bentsodiatsepin-10-oni 1,9 g 4-klooriasetyyli-9,10-dihydro-4H-tieno£3,4-b7-£l,57bentsodiatsepin-10-onia, 0,55 g pyrrolidiinia, 0,85 g 19 6-300 2 jauhettua natriumkarbonaattia ja 15 ml absoluuttista etanolia kuumennetaan kahden tunnin ajan kiehuvana, kuuma liuos suodatetaan ja väkevöidään vakuumissa. Liuotetaan dikloori-metaaniin, orgaaninen liuos pestään vedellä pH:n ollessa 7, 5 väkevöidään ja saadaan 1,4 g otsikon tuotetta, sp. 186-188°C. Esimerkki 8 9,10-dihydro-4-(piperidin-l-yyli-asetyyli)-4H-tieno/3/4-b7/T,57bentsodiatsepin-10-oni 1,9 g 4-klooriasetyyli-9,10-dihydro-4H-tieno/3,4-157-10 /T,5/bentsodiatsepin-10-onia, 3,7 g piperidiiniä ja 15 ml dioksaania sekoitetaan yhden tunnin ajan 80°C:ssa, väkevöidään vakuumissa ja jäännös kiteytetään uudelleen isopropa-noli/vedestä. Saadaan 2,0 g otsikon tuotetta, sp. 199-202°C. Vastaavasti saadaan 15 9,10-dihydro-3-metyyli-4-(piperatsin-l-yyli-asetyyli)-4H- tieno/3,4-b7/l,57bentsodiatsepin-10-oni (sp. 225-228°C hajoten) , antamalla 4-klooriasetyyli-9,10-dihydro-3-metyyli-4H-tieno/3,4-b7/l,57-20 bentsodiatsepin-10-onin reagoida piperatsiinin kanssa; 9.10- dihydro-l,3-dimetyyli-4-(morfolin-4-yyli-asetyyli)-4K-tieno/3,4-b7/T,57bentsodiatsepin-10-oni (sp. 188-190°C) antamalla 25 4-klooriasetyyli-9,10-dihydro-l, 3-dimetyyii-4H-tieno,/3,4//1,57-bentsodiatsepin-10-onin reagoida morfoliinin kanssa; 9.10- dihydro-l,3-dimetyyli-4-(piperidin-l-yyli-asetyyli)-4H-tieno/3,4-b7/l,57bentsodiatsepin-10-oni (sp. 162-164°C) 30 antamalla 4-klooriasetyyli-9,10-dihydro-l,3-dimetyyli-4H-tieno/3,4-b7-/1,57bentsodiatsepin-10-onin reagoida piperidiinin kanssa.Example 7 9,10-Dihydro-4- (pyrrolidinoacetyl) -4H-thieno [3,4-b] -3,5,5,7,7-benzodiazepin-10-one 1.9 g of 4-chloroacetyl-9,10-dihydro-4H- Thieno £ 3,4-b7-, 1,5-benzodiazepin-10-one, 0.55 g of pyrrolidine, 0.85 g of 19 6-300 2 ground sodium carbonate and 15 ml of absolute ethanol are heated at reflux for 2 hours, the hot solution is filtered and concentrated in vacuo. Dissolve in dichloromethane, wash the organic solution with water at pH 7.5, concentrate to give 1.4 g of the title product, m.p. 186-188 ° C. Example 8 9,10-Dihydro-4- (piperidin-1-yl-acetyl) -4H-thieno [3,4-b] [3,5] benzodiazepin-10-one 1.9 g of 4-chloroacetyl-9,10-dihydro -4H-Thieno / 3,4-157-10 (T, 5) benzodiazepin-10-one, 3.7 g of piperidine and 15 ml of dioxane are stirred for one hour at 80 [deg.] C., concentrated in vacuo and the residue is recrystallized from isopropanol. phenol / water. 2.0 g of the title product are obtained, m.p. 199-202 ° C. Correspondingly, 9,10-dihydro-3-methyl-4- (piperazin-1-yl-acetyl) -4H-thieno [3,4-b] [1,5] benzodiazepin-10-one is obtained (m.p. 225-228 ° C). decomposing) by reacting 4-chloroacetyl-9,10-dihydro-3-methyl-4H-thieno [3,4-b] [1,5] benzodiazepin-10-one with piperazine; 9.10-Dihydro-1,3-dimethyl-4- (morpholin-4-yl-acetyl) -4K-thieno [3,4-b] [3,5] benzodiazepin-10-one (m.p. 188-190 ° C) by giving 25 React 4-chloroacetyl-9,10-dihydro-1,3-dimethyl-4H-thieno, 3,4,4,5-benzodiazepin-10-one with morpholine; 9.10-Dihydro-1,3-dimethyl-4- (piperidin-1-yl-acetyl) -4H-thieno [3,4-b] [1,5] benzodiazepin-10-one (m.p. 162-164 ° C) by giving React 4-chloroacetyl-9,10-dihydro-1,3-dimethyl-4H-thieno [3,4-b] [1,5] benzodiazepin-10-one with piperidine.

Vastaavasti valmistetaan 35 9,10-dihydro-4-/3-(4-metyylipiperatsin-l-yyli)-propionyyl£7- 4H-tieno/3,4-b7/T,57bentsodiatsepin-10-oni, sp. 185-187°C tai 9.10- dihydro-3-metyyli-4-/3-(4-metyylipiperatsin-l-yyli)- 20 66002 propionyyli7-4H-tieno£3,4~b7£[ , 57bentsodiatsepin-10-oni ,Correspondingly, 9,10-dihydro-4- [3- (4-methylpiperazin-1-yl) -propionyl] -4H-thieno [3,4-b] [3,5] benzodiazepin-10-one, m.p. 185-187 ° C or 9,10-dihydro-3-methyl-4- [3- (4-methylpiperazin-1-yl) -2,6002 propionyl] -4H-thieno [3,4-b] [1,5] benzodiazepin-10-one ,

sp. 114-119°Cmp. 114-119 ° C

antamalla 4-(3-klooripropionyyli)-9,10-dihydro-4H-tienoZ3,4-fe7ZJ,2?- 5 bentsodiatsepin-10-onin tai 4- (3-klooripropionyyli) -9,10-dihydro-3-metyyli-4H-tienoZ3,4~b7-giving 4- (3-chloropropionyl) -9,10-dihydro-4H-thieno [3,4-f] 27, 2,5-benzodiazepin-10-one or 4- (3-chloropropionyl) -9,10-dihydro-3-methyl -4-tienoZ3,4 ~ B7

Zl,£7bentsodiatsepin-10-onin reagoida N-metyylipiperatsiinin kanssa.Zl, E, 7-benzodiazepin-10-one to react with N-methylpiperazine.

10 Esimerkki 9 4-(dimetyyliaminoasetyyli)-9,10-dihydro-4H-tienoZ?,4-b7-β.,57bentsodiatsepin-10-oni 2,0 g 4-klooriasetyyli-9,10-dihydro-4H-tieno£3,4-b7~ /T,57bentsodiatsepin-10-onia, 6 ml 40-%:ista vesipitoista 15 dimetyyliamiiniliuosta ja 10 ml dikloorimetaania sekoitetaan kahden tunnin ajan 35°C:ssa, lisätään 0,35 g natriumkarbonaattia ja haihdutetaan vakuumissa kuiviin. Lisätään pieni määrä vettä, liuosta ravistellaan toistuvasti kloroformin kanssa, orgaaninen liuos kuivataan natriumsulfaatilla ja se 20 haihdutetaan kuiviin. Saadaan 1,9 g otsikon tuotetta, sp. 173-176°C.Example 9 4- (Dimethylaminoacetyl) -9,10-dihydro-4H-thieno [1,4] b7-β., 5-benzodiazepin-10-one 2.0 g of 4-chloroacetyl-9,10-dihydro-4H-thieno 3,4-b7-T, 57-Benzodiazepin-10-one, 6 ml of a 40% aqueous solution of dimethylamine and 10 ml of dichloromethane are stirred for 2 hours at 35 [deg.] C., 0.35 g of sodium carbonate are added and the mixture is evaporated to dryness in vacuo. A small amount of water is added, the solution is shaken repeatedly with chloroform, the organic solution is dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. 1.9 g of the title product are obtained, m.p. 173-176 ° C.

Vastaavasti saadaan 4-(dietyyliaminoasetyyli)-9,10-dihydro-3-metyyli-4H-tieno-/3,4-}ä7Z2,57bentsodiatsepin-10-oni , sp. 196-197° (kiteytetty 25 tolueenista), 4-(dietyyliaminoasetyyli)-9,10-dihydro-l,3-dimetyyli-4H-tieno-/3,4-b7/T,57bentsodiatsepin-10-oni, sp. 186-187°C (kiteytetty tolueenista) tai 30 (dietyyliaminoasetyyli) “9,10-dihydro-4H.-tieno/l ,^-oJβ, sj- bentsodiatsepin-10-oni, sp. 98-108°C antamalla 4-klooriasetyyli-9,10-dihydro-3-metyyli-4H-tieno£3,4-bJ β ,5j-bentsodiatsepin-10-onin, 35 4-klooriasetyyli-9,10-dihydro-l,3-dimetyyli-4H-tieno/3,4^7-ZJ,57bentsodiatsepin-10-onin tai 4-klooriasetyyli-9,10-dihydro-4H-tieno£J,4-b7/T,57bentso- 21 6-:0 0 2 diatsepin-10-onin reagoida dietyyliamiinin kanssa.Correspondingly, 4- (diethylaminoacetyl) -9,10-dihydro-3-methyl-4H-thieno [3,4-f] benzodiazepin-10-one is obtained, m.p. 196-197 ° (crystallized from toluene), 4- (diethylaminoacetyl) -9,10-dihydro-1,3-dimethyl-4H-thieno [3,4-b] [3,5] benzodiazepin-10-one, m.p. 186-187 ° C (crystallized from toluene) or 30 (diethylaminoacetyl) -9,10-dihydro-4H-thieno [1,2- b] o, β-benzodiazepin-10-one, m.p. 98-108 ° C by giving 4-chloroacetyl-9,10-dihydro-3-methyl-4H-thieno [3,4-b] β, 5j-benzodiazepin-10-one, 35 4-chloroacetyl-9,10-dihydro- 1,3-dimethyl-4H-thieno [3,4-b] zZ,5,5-benzodiazepin-10-one or 4-chloroacetyl-9,10-dihydro-4H-thieno [1,4-b] [T, 57] benzo [21 -: 0 0 2 diazepin-10-one to react with diethylamine.

Esimerkki 10 9.10- dihydro-3-metyyli-4-(pyrrolidinoasetyyli)-4H- 5 tieno/3,4-b7ZJ>57bentsodiatsepin-10-oniExample 10 9,10-Dihydro-3-methyl-4- (pyrrolidinoacetyl) -4H-5-thieno [3,4-b] 2H-benzodiazepin-10-one

Vastaavasti, kuten esimerkissä 4, saadaan otsikon tuote, sp. 235,5-237°C, antamalla 4-klooriasetyyli-9,10-dihydro-3-metyyli-4H-tieno£3,4-£7/T,57-10 bentsodiatsepin-10-onin reagoida pvrrolidiinin kanssa.Correspondingly, as in Example 4, the title product is obtained, m.p. 235.5-237 ° C, by reacting 4-chloroacetyl-9,10-dihydro-3-methyl-4H-thieno [3,4-e] / T, 57-10 benzodiazepin-10-one with pyrrolidine.

Esimerkki 11 4-(dimetyyliaminoasetyyli)-9,10-dihydro-3-metyyli-4H-tieno/3 »4-b7Zl> 5/bentsodiatsepin-10-oni 15 Vastaavasti, kuten esimerkissä 5, saadaan otsikon tuote, sp. 212-214°C, antamalla 4-klooriasetyyli-9,10-dihydro-3-metyyli-4H-tieno£3 ,4-b7£l,5/-bentsodiatsepin-10-onin 20 reagoida dimetyyliamiinin kanssa.Example 11 4- (Dimethylaminoacetyl) -9,10-dihydro-3-methyl-4H-thieno [3,4-b] 2H-benzodiazepin-10-one Correspondingly, as in Example 5, the title product is obtained, m.p. 212-214 ° C, by reacting 4-chloroacetyl-9,10-dihydro-3-methyl-4H-thieno [3,4-b] 1,5,5-benzodiazepin-10-one with dimethylamine.

Esimerkki 12 9.10- dihydro-4-ZrU-metyyli-piperatsin-1-yyli) asetyyljj-4H-tieno£5,4-b7/I,57bentsodlatsepin-10-oniExample 12 9.10-Dihydro-4-Zr (methyl-piperazin-1-yl) acetyl] -4H-thieno [5,4-b] [1,5] benzodazazin-10-one

Seosta, jossa on 1,00 g (4-metyylipiperatsin-l-yyli)-25 etikkahappoa ja 0,20 g 75-%:ista natriumhydridiä (parafiiniöljyssä) 16 mltssa dimetyyliformamidia, lämmitetään 50-80°C:s3a kunnes vedyn kehittyminen on päättynyt (2-3 tuntia). Muodostuneeseen hapon natriumsuolaan lisätään 1,35 g 9,10-dihydro-4H-tieno/3,4-b7/l,57bentsodiatsepin-.10-onia ja -10°C:ssa 30 lisätään tipoittain 0,99 g 98-%:ista fosforioksikloridia 10A mixture of 1.00 g of (4-methylpiperazin-1-yl) -25 acetic acid and 0.20 g of 75% sodium hydride (in paraffin oil) in 16 ml of dimethylformamide is heated at 50-80 ° C until hydrogen evolution has ceased. finished (2-3 hours). To the sodium salt of the acid formed is added 1.35 g of 9,10-dihydro-4H-thieno [3,4-b] [1,5] benzodiazepin-.10-one and at -10 ° C is added dropwise 0.99 g of 98%: of phosphorus oxychloride 10

OO

minuutin sisällä. Sekoitetaan neljän tunnin ajan -10 C:ssa, neljän tunnin ajan 0°C:ssa ja 20 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Seos kaadetaan jäihin, saatetaan natronlipeä llä pH arvoon 3,5, ravistellaan metyleenikloridin kanssa, saatetaan 35 vesipitoisen faasin pH arvoon 9 ja pestään vedellä ja se väke-vöidään vakuumissa. Saadaan 0,6 g 9,10-dihydro-4-/”(4-metyyli-piperatsin-l-yyli)asetyyli7-4H-tieno/3,4-b7 /1,57bentsodiat- 22 6 6 O O 2 sepin-10-onia, sp. 177-178°C (kiteytetty asetonista) . Vastaavasti saadaan 9 , 10-dihydro-3-metyyli-4-ZT(4-metyyli-piperat sin-l-yyli) asetyy-li7-4H-tieno/3,4-b7/l, C7bentsodiatsepin-10-oni, sp. 263-264°C 5 taiwithin minutes. Stir for 4 hours at -10 ° C, 4 hours at 0 ° C and 20 hours at room temperature. The mixture is poured onto ice, adjusted to pH 3.5 with sodium hydroxide solution, shaken with methylene chloride, adjusted to pH 9 with aqueous phase and washed with water and concentrated in vacuo. 0.6 g of 9,10-dihydro-4 - [(4-methyl-piperazin-1-yl) acetyl] -4H-thieno [3,4-b] [1,5] benzodiazine is obtained. -onia, sp. 177-178 ° C (crystallized from acetone). Correspondingly, 9,10-dihydro-3-methyl-4-ZT (4-methylpiperazin-1-yl) acetyl] -4H-thieno [3,4-b] [C] benzodiazepin-10-one is obtained, m.p. . 263-264 ° C 5 or

9.10- dihydro-l, 3-dimetyyli-4-ZT(4-metyyli-piperatsin-l-yyli) -asetyyli7~4H-tieno/5,4-b//1,5/bentsodiatsepin-10-oni, sp. 204-205°C9.10-Dihydro-1,3-dimethyl-4-ZT (4-methyl-piperazin-1-yl) -acetyl--4H-thieno [5,4-b] [1,5] benzodiazepin-10-one, m.p. 204-205 ° C

antamalla 10 (4-metyylipiperatsin-l-yyli)etikkahapon reagoida natriumhydri- din, 9,10-dihydro-3-metyyli-4H-tieno£3,4-b/J\,5/bentsodiatse-pin-10-onin tai 9.10- dihydro-l,3-dimetyyli-4H-tieno/l,4-b7/I,57bentsodiatsepin-10-onin ja fosforioksikloridin kanssa.by reacting 10 (4-methylpiperazin-1-yl) acetic acid with sodium hydride, 9,10-dihydro-3-methyl-4H-thieno [3,4-b] [3,5] benzodiazepin-10-one, or With 9.10-dihydro-1,3-dimethyl-4H-thieno [1,4-b] [1,1,5] benzodiazepin-10-one and phosphorus oxychloride.

15 Esimerkki 13 9, 10-dihydro-4-/][4-metyyli-piperatsin-l-yyli) asetyyll^-4H-tieno/T,4-b//^,57bentsodiatsepin-10-oni Suspensioon, jossa on 1,58 g (4-metyylipiperatsin-l-yy-li)etikkahappoa 20 ml:ssa tetrahydrofuraania tiputetaan 0°C:ssa 20 1,1 g kloorimuurahaishappoetyyliesteriä. Lisätään 2,18 g 9.10- dihydro-4H-tieno/C3,4-b//T. ,57bentsodiatsepin-10-onia muodostuneeseen suspensioon, sekoitetaan vielä yhden tunnin ajan 0°C:ssa ja lopuksi neljä tuntia huoneen lämpötilassa. Kaadetaan 160 mlraan 2n natronlipeää, uutetaan tolueenilla 25 ja orgaaninen faasi haihdutetaan kuiviin. Sen jälkeen, kun on puhdistettu pylväskromatografisesti (silikageeli; dioksaa-ni/metanoli 1:1) saadaan otsikon tuote, sp. 177-179°C. Vastaavasti saadaan 9, 10-dihydro-3-metyyli-4-/j(4-metyyli-piperatsin-l-yyli) aset-30 yyli7-4H-tieno/T,4-b7ZT,£7bentsodiatsepin-10-oni (sp. 263-2 6 4 °C) antamalla 9, 10-dihydro-3-metyyli-4H-tieno/3,4-kj7/T,5/bentsodiatsepin-10-onin 35 reagoida (4-metyylipiperatsin-l-yyli)etikkahapon ja kloori-muurahaishappoetyyliesterin kanssa.Example 13 9,10-Dihydro-4 - [[4-methyl-piperazin-1-yl] acetyl] -4H-thieno [1,4-b] [1,5] benzodiazepin-10-one To a suspension of 1 58 g of (4-methylpiperazin-1-yl) acetic acid in 20 ml of tetrahydrofuran are added dropwise at 0 ° C to 1.1 g of chloroformic acid ethyl ester. 2.18 g of 9.10-dihydro-4H-thieno [C3,4-b] T are added. The benzodiazepin-10-one formed in the resulting suspension is stirred for a further hour at 0 ° C and finally for four hours at room temperature. Pour into 160 ml of 2N sodium hydroxide solution, extract with toluene and evaporate the organic phase to dryness. After purification by column chromatography (silica gel; dioxane / methanol 1: 1) the title product is obtained, m.p. 177-179 ° C. Correspondingly, 9,10-dihydro-3-methyl-4 - [(4-methylpiperazin-1-yl) acet-30-yl] -4H-thieno [1,4-b] Z, 7,7-benzodiazepin-10-one (m.p. 263-26 4 ° C) by reacting 9,10-dihydro-3-methyl-4H-thieno [3,4-c] [3,5] benzodiazepin-10-one 35 (4-methylpiperazin-1-yl) with acetic acid and chloroformic acid ethyl ester.

23 6 'j 0 0 223 6 'j 0 0 2

Esimerkki 14 9,10-dihydro-3-metyyli-4-Z~(4-metyylipiperatsin-l-yyli) -asetyyli7~4H-tienoZ7/4-^7/1,57bentsodiatsepin-10-oni 2,0 g 9,10-dihydro-3-metyyli-4-(piperatsin-l-yyli-5 asetyyli)-4H-tieno£3,4-1l7Z7,57bentsodiatsepin-10-onia, 1,3 g 98-%:ista muurahaishappoa ja 0,3 g 35-%:ista vesipitoista formaldehydiliuosta lämmitetään kahden tunnin ajan 10C-105°C:ssa, jolloin seos nesteytyy kaasun kehittyessä. Väke-vöidään vakuumissa, laimennetaan vedellä, saatetaan pH lai-10 mennetulla suolahapolla arvoon 3,5 ja ravistellaan dikloori-metaanin kanssa. Vesipitoisen faasin pH saatetaan arvoon 9 ja uutetaan dikloorimetaanilla. Orgaaninen faasi pestään, kuivataan ja väkevöidään. Kiteyttämällä jäännös uudelleen meta-nolista, saadaan 9,10-dihydro-3-metyyli-4-T’(4-metyylipiperat-15 sin-l-yyli)asetyyli7“4H-tieno^7,4-b7 £1,57bentsodiatsepin-10-oni, sp. 263-264°C.Example 14 9,10-Dihydro-3-methyl-4-Z- (4-methylpiperazin-1-yl) acetyl] -4H-thieno [7,7] -4,7,7,5,5-benzodiazepin-10-one 2.0 g 9, 10-dihydro-3-methyl-4- (piperazin-1-yl-5-acetyl) -4H-thieno [3,4-1,17] 7,57 -benzodiazepin-10-one, 1.3 g of 98% formic acid and 0, 3 g of a 35% aqueous formaldehyde solution are heated for two hours at 10 DEG-105 DEG C., whereupon the mixture liquefies as a gas evolves. Concentrate in vacuo, dilute with water, adjust the pH to 3.5 with dilute hydrochloric acid and shake with dichloromethane. The pH of the aqueous phase is adjusted to 9 and extracted with dichloromethane. The organic phase is washed, dried and concentrated. Recrystallization of the residue from methanol gives 9,10-dihydro-3-methyl-4-T '(4-methylpiperazin-15-yl-1-yl) acetyl] -4H-thieno [7,4-b] 1,5,7,7-benzodiazepine. 10-one, m.p. 263-264 ° C.

**

Claims (5)

24 6 6 0 0 224 6 6 0 0 2 1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen 9,10-dihydro-4H-tieno/3,4-b7Zl,57bentso~ 5 diatsepin-10-onien, joilla on yleinen kaava I H /0 .R1 i y u) R2 CO-A-N(R4)R5 jossaA process for the preparation of novel therapeutically useful substituted 9,10-dihydro-4H-thieno [3,4-b] Z1, 57benzo-5-diazepin-10-ones of the general formula IH / O.R1 iyu) R2 CO-AN (R4) R5 where 15 R^ on vetyatomi tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli- tähde, 2 R on halogeeniatomi, vetyatomi tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyylitähde, 4 R on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyylitähde, 5 20. on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyylitähde, tai 4 5 R ja R merkitsevät yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, morfolinoryhmää, pyrrolidinoryhmää, piperidinoryhmää tai mahdollisesti 4-asemassa metyyli-, etyyli-tai bentsyyliryhmällä substituoitua piperatsin-l-yyli-ryhmää ja 25 A on suoraketjuinen tai haarautunut, 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyleeniryhmä, sekä niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnet-t u siitä, että a) halogeeniasyylitienobentsodiatsepinoni, jolla on 30 yleinen kaava XI HO R1 I s (XI) Jo-A-R3 ^ 35 25 6 300 2 jossa Pv ja I< merkitsevät samaa kuin edellä ja F. on halo-geeniatomi, aminoidaan sekundäärisellä amiinilla, jolla on yleinen kaava V15 R 1 is a hydrogen atom or an alkyl residue having 1 to 4 carbon atoms, 2 R is a halogen atom, a hydrogen atom or an alkyl residue having 1 to 4 carbon atoms, 4 R is an alkyl residue having 1 to 4 carbon atoms, 20 is an alkyl residue having 1 to 4 carbon atoms, or 4 R and R together with the nitrogen atom to which they are attached represent a morpholino group, a pyrrolidino group, a piperidino group or a piperazin-1-yl group optionally substituted in the 4-position by a methyl, ethyl or benzyl group and A is straight-chain or branched, 1 An alkylene group having 5 to 5 carbon atoms, and for the preparation of their acid addition salts, characterized in that a) a haloacylthienobenzodiazepinone of the general formula XI HO R1 I s (XI) Jo-A-R3 ^ 35 25 6 300 2 wherein Pv and I <have the same meaning as above and F. is a halogen atom, aminated with a secondary amine of general formula V 5 HN(R4)R5 (V) 4 5 jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, b) reaktiotuote, joka on saatu aminoimalla piperatsii-nilla ja jolla on yleinen kaava X 10 rrä^<*‘ OCX) 15 | ^^ CO-A-N NH v_y 1 2 20 jossa R , R ja A merkitsevät samaa kuin edellä, metyloidaan tai etyloidaan, tai o) tienobentsodiatsepiini, jolla on yleinen kaava II H ^0 R1 | \ (ID H^R2 1 2 30 jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, asyloidaan yhdisteellä, jolla on yleinen kaava IX Z-CO-N(R4)R5 (IX) 4 5 35 jossa A, R ja R merkitsevät samaa kuin edellä ja Z on poistuva ryhmä, ja 26 ό :5 O O 2 mahdollisesti saadut emäkset muutetaan happoadditiosuo-loiksi tai saadut happoadditiosuolat muutetaan vapaaksi emäkseksi tai farmakologisesti hyväksyttäviksi happoadditiosuoloiksi.5 HN (R4) R5 (V) 4 5 in which R and R have the same meaning as above, b) a reaction product obtained by amination with piperazine and having the general formula X Wherein R, R and A are as defined above, are methylated or ethylated, or o) a thienobenzodiazepine of general formula II H 2 O R 1 | Wherein R and R are as defined above are acylated with a compound of general formula IX Z-CO-N (R4) R5 (IX) 4 35 35 wherein A, R and R are as defined above. above and Z is a leaving group, and 26 ό: 5 OO 2 The bases optionally obtained are converted into acid addition salts or the acid addition salts obtained are converted into the free base or pharmacologically acceptable acid addition salts. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n - 5. e t t u siitä, että valmistetaan yleisen kaavan I mukaisia 1. yhdisteitä, joissa R on vetyatomi tai metyylitähde, R on 4 5 vetyatomi tai metyylitähde, R ja R merkitsevät yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, 4-asemassa me- tyyliryhmällä substituoitua piperatsin-l-yyli-ryhmää ja A on 10 metyleeniryhmä, sekä niiden farmakologisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja saattamalla vastaava yleisen kaavan XI 3 mukainen yhdiste, jossa R on klooriatomi, reagoimaan N-metyy-lipiperatsiinin kanssa. 27 6 6 0 0 2Process according to Claim 1, characterized in that compounds of general formula I are prepared in which R is a hydrogen atom or a methyl residue, R is a hydrogen atom or a methyl residue, R and R together with the nitrogen atom to which they are attached associated, a piperazin-1-yl group substituted at the 4-position with a methyl group, and A is a methylene group, and pharmacologically acceptable acid addition salts thereof by reacting the corresponding compound of general formula XI 3 wherein R is a chlorine atom with N-methylpiperazine. 27 6 6 0 0 2
FI814028A 1980-05-07 1981-12-15 REFERENCE FOR A FRUIT OF THERAPEUTIC SUBSTITUTE 9,10-DIHYDRO-4H-THIENO (3,4-B) (1,5) BENZODIAZEPIN-10-ONER SAMT DERAS SYRAADDITIONSSALTER FI66002C (en)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH358180 1980-05-07
CH358180 1980-05-07
CH65281 1981-02-02
CH65281 1981-02-02
EP8100042 1981-05-06
PCT/EP1981/000042 WO1981003173A1 (en) 1980-05-07 1981-05-06 Thieno-tricyclic compounds,method for the preparation thereof,utilization of such compounds and drugs containing them

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI814028L FI814028L (en) 1981-12-15
FI66002B FI66002B (en) 1984-04-30
FI66002C true FI66002C (en) 1984-08-10

Family

ID=25685262

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI814028A FI66002C (en) 1980-05-07 1981-12-15 REFERENCE FOR A FRUIT OF THERAPEUTIC SUBSTITUTE 9,10-DIHYDRO-4H-THIENO (3,4-B) (1,5) BENZODIAZEPIN-10-ONER SAMT DERAS SYRAADDITIONSSALTER

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0039519B1 (en)
JP (1) JPS6021994B2 (en)
KR (1) KR850000241B1 (en)
AT (1) ATE7299T1 (en)
AU (1) AU538031B2 (en)
DD (1) DD158902A5 (en)
DE (1) DE3163361D1 (en)
DK (1) DK157872C (en)
ES (1) ES8205802A1 (en)
FI (1) FI66002C (en)
GR (1) GR82676B (en)
HK (1) HK6890A (en)
HU (1) HU182712B (en)
IE (1) IE51200B1 (en)
IL (1) IL62792A (en)
NO (1) NO156753C (en)
NZ (1) NZ197017A (en)
PL (1) PL139428B1 (en)
PT (1) PT72982B (en)
WO (1) WO1981003173A1 (en)
YU (1) YU42398B (en)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3204169A1 (en) * 1982-02-06 1983-08-11 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach SUBSTITUTED THIENOBENZODIAZEPINONE, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF, AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS
DE3204153A1 (en) * 1982-02-06 1983-08-11 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach SUBSTITUTED THIENOBENZODIAZEPINONE, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING IT
DE3409237A1 (en) * 1984-03-14 1985-09-19 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach CONDENSED DIAZEPINONE, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS
DE3529372A1 (en) * 1985-08-16 1987-02-19 Dompe Farmaceutici Spa AMINOACYL DERIVATIVE OF 4,9-DIHYDRO-10H-PYRIDO (3,2-B) -THIENO (3,2-E) (1,4) -DIAZEPINONE AND OF 4,9-DIHYDRO-10H-PYRIDO (3, 2-B) THIENO (3,4-E) (1,4) DIAZEPINONE, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS
DE3643666A1 (en) * 1986-12-20 1988-06-30 Thomae Gmbh Dr K NEW CONDENSED DIAZEPINONE, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF, AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS
DE3726908A1 (en) * 1987-08-13 1989-02-23 Thomae Gmbh Dr K NEW CONDENSED DIAZEPINONE, PROCESS FOR THEIR MANUFACTURE AND MEDICAMENTS CONTAINING THESE COMPOUNDS
EP0330756B1 (en) * 1987-12-22 1996-03-27 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH Thienotricyclics for the treatment of bronchial diseases
DE3802334A1 (en) * 1988-01-27 1989-08-10 Thomae Gmbh Dr K NEW CONDENSED DIAZEPINONE, PROCESS FOR THEIR MANUFACTURE AND MEDICAMENTS CONTAINING THESE COMPOUNDS
DE3820346A1 (en) * 1988-06-15 1989-12-21 Thomae Gmbh Dr K NEW CONDENSED DIAZEPINONE, PROCESS FOR THEIR MANUFACTURE AND MEDICAMENTS CONTAINING THESE COMPOUNDS
DE3820345A1 (en) * 1988-06-15 1989-12-21 Thomae Gmbh Dr K CONDENSED DIAZEPINONE, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND MEDICAMENT CONTAINING THESE COMPOUNDS
DE4003322C1 (en) * 1990-02-05 1991-06-20 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz, De

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1505795A (en) * 1965-12-17 1967-12-15 Thomae Gmbh Dr K Process for making new 11h-pyrido [2, 3-b] [1, 5] benzodiazepine-5 (6h) -ones substituted in position 11
DE1931487C3 (en) * 1969-06-20 1975-12-18 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach 5,10-Dihydro-11H-dibenzo substituted in the 5-position, square brackets on b, square brackets on square brackets on 1,4 square brackets on diazepin-11-one and process for their preparation
DE1795183B1 (en) * 1968-08-20 1972-07-20 Thomae Gmbh Dr K 5,11-dihydro-6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one derivatives and drugs
DE1795176C3 (en) * 1968-08-20 1974-10-24 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach hT-substituted 5-aminoacetyl-5,10-dihydro-l lH-dibenzo square bracket to b, square bracket to square bracket to 1,4 square bracket to diazepine-11one and process for their preparation
DE2424811C3 (en) * 1974-05-22 1981-08-20 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Pyrido-benzodiazepinones, process for their preparation and medicaments containing them
SU629879A3 (en) * 1974-11-26 1978-10-25 Лилли Индастриз Лимитед, (Фирма) Method of obtaining thieno(1,5)-benzodiazepines or salts thereof
US4115568A (en) * 1974-11-26 1978-09-19 Lilly Industries Limited Thieno[3,2-b]-[1,5]benzodiazepines
US4172831A (en) * 1974-11-26 1979-10-30 Lilly Industries Limited Thieno-benzodiazepines
US3951981A (en) * 1975-02-24 1976-04-20 American Cyanamid Company Substituted benzodiazepines and method of use
US3953430A (en) * 1975-02-24 1976-04-27 American Cyanamid Company Substituted benzodiazepin-10-ones and method of use
US4144235A (en) * 1978-03-13 1979-03-13 American Cyanamid Company Thieno[3,4-b][1,5]benzoxazepin-10-ones and thieno[3,4-b][1,5]benzothiazepin-10-ones
US4168269A (en) * 1978-04-12 1979-09-18 American Cyanamid Company Substituted thieno-benzodiazepines
US4263207A (en) * 1978-08-01 1981-04-21 Merck & Co., Inc. 10,11-Dihydrodibenzo[b,f][1,4]thiazepine carboxylic acids esters and amides thereof

Also Published As

Publication number Publication date
IL62792A0 (en) 1981-07-31
EP0039519B1 (en) 1984-05-02
NO156753C (en) 1987-11-18
PT72982B (en) 1982-10-21
HU182712B (en) 1984-03-28
NO156753B (en) 1987-08-10
DK157872B (en) 1990-02-26
KR830006300A (en) 1983-09-20
WO1981003173A1 (en) 1981-11-12
JPS57500695A (en) 1982-04-22
IE51200B1 (en) 1986-10-29
PL139428B1 (en) 1987-01-31
PT72982A (en) 1981-06-01
HK6890A (en) 1990-02-02
IL62792A (en) 1985-02-28
IE810997L (en) 1981-11-07
YU116181A (en) 1984-02-29
KR850000241B1 (en) 1985-03-12
FI814028L (en) 1981-12-15
DK1582A (en) 1982-01-05
DK157872C (en) 1990-07-30
FI66002B (en) 1984-04-30
ATE7299T1 (en) 1984-05-15
JPS6021994B2 (en) 1985-05-30
DE3163361D1 (en) 1984-06-07
NO820025L (en) 1982-01-06
YU42398B (en) 1988-08-31
DD158902A5 (en) 1983-02-09
GR82676B (en) 1985-02-07
ES501929A0 (en) 1982-08-16
AU538031B2 (en) 1984-07-26
PL231003A1 (en) 1981-12-23
EP0039519A1 (en) 1981-11-11
NZ197017A (en) 1983-09-30
ES8205802A1 (en) 1982-08-16
AU7019881A (en) 1981-11-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI61896B (en) PROCEDURE FOR ANTI-FLAMMATION OF ANTITROMBOTIC 4-HYDROXY-2H-1,2-BENZODIAZINE-3-CARBOXAMIDE-1,1-DIOXIDER
AU616542B2 (en) Quinoline derivatives, their production and use
FI66002C (en) REFERENCE FOR A FRUIT OF THERAPEUTIC SUBSTITUTE 9,10-DIHYDRO-4H-THIENO (3,4-B) (1,5) BENZODIAZEPIN-10-ONER SAMT DERAS SYRAADDITIONSSALTER
WO1996011929A1 (en) Biheteroaryl-carbonyl and carboxamide derivatives with 5ht 2c/2b antagonists activity
CZ410791A3 (en) Amides of thieno-triazolo-1,4-diazepino-2-carboxylic acid, process of their preparation and pharmaceutical preparation based thereon
US4216216A (en) Aromatic piperazinyl substituted dihydrouracils
NO162414B (en) Flexible container for transport and storage of bulk goods.
FI68835C (en) PROCEDURE FOR THERAPEUTIC ADMINISTRATION OF THERAPEUTIC 4-MINOACYL-1,4,9,10-TETRAHYDROPYRAZOLO (4,3-B) (1,5) BENZODIAZ EPN-10-ONER
US3962248A (en) Process for making 11-piperazino-diazepines, oxazepines, thiazepines and azepines
FI63582B (en) REFERENCE FOR THERAPEUTIC USE OF THERAPEUTIC PRODUCT 11 (1-PIPERAZINYL) -PYRAZINO (2,3-B) (1,5) BENZOZAZEPINER OCH -B ENOTIAZEPINER
US4833136A (en) Pharmaceutically useful pyrazolo[4,3-b]pyridines
CS259516B2 (en) Method of new heterocyclic compounds production
US4591589A (en) 2-aryl pyrazolo[4,3-c]cinnolin-3-ones
FI71932B (en) FRAMEWORK FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC THERAPEUTIC MEASURES OF 1,2,4-OXADIAZINDERIVAT
PL136930B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of benzodiazepine
US4237135A (en) 2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-phenylquinoline, process for preparation thereof, and composition thereof
TAKE et al. Agents for the Treatment of Overactive Detrusor. I. Synthesis and Structure-Activity Relationships of 1, 1'-Biphenyl Derivatives
US3963740A (en) Benzo and benzothiopyranoindazole N-oxides
US4311700A (en) Pyrimidobenzodiazepinones, their use and medicaments containing them
FI63415C (en) PROCEDURE FOR ANTI-ARRITIC AND ANTIRERATIC 2,6-BIS- (AMINOALYLAMINO) -BENZO- (1,2-D: 5,4-D &#39;) - BISTIAZOLE OR 2-AMINO-6- (AMINOACYLAMINO) -BENZO , 2-D: 5,4-D &#39;) - BISTIAZOLER
US4026899A (en) Benzo and benzothiopyranoindazole N-oxides
FI61190B (en) PROCEDURE FOR THE FRAMEWORK OF THERAPEUTIC ANVAENDBARA 6-PIPERAZIN-1-YL) CARBONYLOXY-8-OXO-3,4,7,8-TETRAHYDRO-2H 6H- (1,4) -DITIEPINO (2,3-C) -PYRRODE DERIVATIVES
US4324786A (en) Pyrido[2,3-e]-as-triazine derivatives and pharmaceutical compositions
Hegab et al. Synthesis and pharmacological activities of some condensed 4-chloro-2, 2-dialkyl chromene-3-carbaldehyde derivatives
US3555012A (en) Dibenzothiadiazocine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: BYK GULDEN LOMBERG CHEMISCHE FABRIK