FI64364C - PROCEDURE FOR ANALYTICAL ACTIVE N-PHENYL-N- (4-PIPERIDINYL) AMIDDER - Google Patents
PROCEDURE FOR ANALYTICAL ACTIVE N-PHENYL-N- (4-PIPERIDINYL) AMIDDER Download PDFInfo
- Publication number
- FI64364C FI64364C FI781398A FI781398A FI64364C FI 64364 C FI64364 C FI 64364C FI 781398 A FI781398 A FI 781398A FI 781398 A FI781398 A FI 781398A FI 64364 C FI64364 C FI 64364C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- phenyl
- parts
- piperidinyl
- group
- Prior art date
Links
- -1 4-PIPERIDINYL Chemical class 0.000 title claims description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 49
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 41
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims description 8
- LKRMTUUCKBQGFO-UHFFFAOYSA-N n-phenylpiperidin-4-amine Chemical class C1CNCCC1NC1=CC=CC=C1 LKRMTUUCKBQGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 claims description 5
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006418 4-methylphenylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims 1
- KMJZFJMFHOPFPJ-UHFFFAOYSA-N n-phenylpiperidin-1-amine Chemical compound C1CCCCN1NC1=CC=CC=C1 KMJZFJMFHOPFPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 23
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 20
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 11
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- ZIYVHBGGAOATLY-UHFFFAOYSA-N methylmalonic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C(O)=O ZIYVHBGGAOATLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 6
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- YVVZUMUVGRLSRZ-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-2h-tetrazol-5-one Chemical compound CCN1NN=NC1=O YVVZUMUVGRLSRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IDBPHNDTYPBSNI-UHFFFAOYSA-N N-(1-(2-(4-Ethyl-5-oxo-2-tetrazolin-1-yl)ethyl)-4-(methoxymethyl)-4-piperidyl)propionanilide Chemical group C1CN(CCN2C(N(CC)N=N2)=O)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 IDBPHNDTYPBSNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960001391 alfentanil Drugs 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 4
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTAFLBZLAZYRDX-UHFFFAOYSA-N OOOOOO Chemical compound OOOOOO DTAFLBZLAZYRDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- CKOJGMKAXXTOLV-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-4-ethyltetrazol-5-one Chemical compound CCN1N=NN(CCCl)C1=O CKOJGMKAXXTOLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WLGREALAOVWKDB-UHFFFAOYSA-N 1-(2-iodoethyl)-4-methyltetrazol-5-one Chemical compound CN1N=NN(CCI)C1=O WLGREALAOVWKDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 3
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- BCIIMDOZSUCSEN-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-amine Chemical compound NC1CCNCC1 BCIIMDOZSUCSEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- PHVQENBNTDWRJW-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-2h-tetrazol-5-one Chemical compound ClCCN1N=NNC1=O PHVQENBNTDWRJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-chloroethane Chemical compound ClCCBr IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000004965 chloroalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001769 paralizing effect Effects 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N propan-1-one Chemical group CC[C]=O UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNKMOGIPOMVCHO-SJMVAQJGSA-N 1,3,6-trigalloyl glucose Chemical compound C([C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@@H](O)[C@H](OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)O1)OC(=O)C=1C=C(O)C(O)=C(O)C=1)O)OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 RNKMOGIPOMVCHO-SJMVAQJGSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dihydroxyphenyl)-2-(4-nitrophenyl)ethanone Chemical compound OC1=CC(O)=CC=C1C(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTXFNAITKCOVFP-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-4-(2-phenylethyl)tetrazol-5-one Chemical compound O=C1N(CCCl)N=NN1CCC1=CC=CC=C1 PTXFNAITKCOVFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZRPAQBFQSCPAO-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-4-cyclohexyltetrazol-5-one Chemical compound O=C1N(CCCl)N=NN1C1CCCCC1 JZRPAQBFQSCPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISLWBWXRZMZCFI-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-4-cyclopropyltetrazol-5-one Chemical compound O=C1N(CCCl)N=NN1C1CC1 ISLWBWXRZMZCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTUHTRUUYHGXID-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-4-propan-2-yltetrazol-5-one Chemical compound CC(C)N1N=NN(CCCl)C1=O RTUHTRUUYHGXID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTGOBOQFBFJTJZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-4-propyltetrazol-5-one Chemical compound CCCN1N=NN(CCCl)C1=O RTGOBOQFBFJTJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJCZVKBDDPDWBN-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)-4-ethyltetrazol-5-one Chemical compound CCN1N=NN(CCCCl)C1=O UJCZVKBDDPDWBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXRYBEHIRMBNAF-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-2h-tetrazol-5-one Chemical compound O=C1NN=NN1CC1=CC=CC=C1 SXRYBEHIRMBNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIFFSIZLGXCLOC-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-(2-chloroethyl)tetrazol-5-one Chemical compound O=C1N(CCCl)N=NN1CC1=CC=CC=C1 UIFFSIZLGXCLOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFGMNHVXOIHQPZ-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-2h-tetrazol-5-one Chemical compound O=C1NN=NN1C1CCCCC1 RFGMNHVXOIHQPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUTNODKBPXZJOD-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-2h-tetrazol-5-one Chemical compound O=C1NN=NN1C1CC1 GUTNODKBPXZJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOKKGXXYBPBKDR-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2h-tetrazol-5-one Chemical compound CN1N=NN=C1O AOKKGXXYBPBKDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKFGKKCHXFAAKF-UHFFFAOYSA-N 1-pentyl-2h-tetrazol-5-one Chemical compound CCCCCN1N=NNC1=O QKFGKKCHXFAAKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYACQQSYSDVJB-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-2h-tetrazol-5-one Chemical compound OC1=NN=NN1C1=CC=CC=C1 FYYACQQSYSDVJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWLKWKCGYOWRMJ-UHFFFAOYSA-N 1-propan-2-yl-2h-tetrazol-5-one Chemical compound CC(C)N1N=NNC1=O VWLKWKCGYOWRMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBWJLLBFGAVACI-UHFFFAOYSA-N 1-propyl-2h-tetrazol-5-one Chemical compound CCCN1N=NNC1=O WBWJLLBFGAVACI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQLDASBRCVENRK-UHFFFAOYSA-N 1-tert-butyl-4-(2-chloroethyl)tetrazol-5-one Chemical compound CC(C)(C)N1N=NN(CCCl)C1=O VQLDASBRCVENRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXBKZAYVMSNKHA-UHFFFAOYSA-N 1h-tetrazol-1-ium-5-olate Chemical compound OC=1N=NNN=1 JXBKZAYVMSNKHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBQRYMGLABMVAQ-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2-dihydroxypropyl)propanedioic acid Chemical compound CC(O)C(O)C(C(O)=O)C(O)=O SBQRYMGLABMVAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWNIBSQWAZQIEJ-UHFFFAOYSA-N 2-(1-hydroxypropyl)propanedioic acid Chemical compound CCC(O)C(C(O)=O)C(O)=O GWNIBSQWAZQIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDRUFHLMTBZQBT-IHWYPQMZSA-N 2-[(Z)-prop-1-enyl]propanedioic acid Chemical compound C\C=C/C(C(O)=O)C(O)=O IDRUFHLMTBZQBT-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 1
- OFQCQIGMURIECL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(diethylamino)ethyl]-2',6'-dimethylspiro[isoquinoline-4,4'-oxane]-1,3-dione;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.O=C1N(CCN(CC)CC)C(=O)C2=CC=CC=C2C21CC(C)OC(C)C2 OFQCQIGMURIECL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKZUMAMOMRDVKA-UHFFFAOYSA-N 2-chloropropane Chemical group [CH2]C(C)Cl KKZUMAMOMRDVKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNGLEKCNPZSQNA-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanedioic acid;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.OC(=O)C(C)C(O)=O DNGLEKCNPZSQNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VQDJODAWOFNASI-UHFFFAOYSA-N 2-propylpropanedioic acid Chemical compound CCCC(C(O)=O)C(O)=O VQDJODAWOFNASI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLPRKWVEMYDPAU-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCCC1=CC=CS1 HLPRKWVEMYDPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSCXFXNEYIHJST-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbut-3-enoic acid Chemical compound OC(=O)CC=CC1=CC=CC=C1 PSCXFXNEYIHJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- ULOZGJWEIWAWML-UHFFFAOYSA-N Noralfentanil Chemical compound C1CNCCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 ULOZGJWEIWAWML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035965 Postoperative Complications Diseases 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N acetoacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- IUKQLMGVFMDQDP-UHFFFAOYSA-N azane;piperidine Chemical group N.C1CCNCC1 IUKQLMGVFMDQDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- YDSDEBIZUNNPOB-UHFFFAOYSA-N carfentanil Chemical compound C1CN(CCC=2C=CC=CC=2)CCC1(C(=O)OC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 YDSDEBIZUNNPOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004689 carfentanil Drugs 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- LAGWVZPUXSKERV-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;isocyanic acid Chemical compound N=C=O.C1CCCCC1 LAGWVZPUXSKERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006255 cyclopropyl carbonyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- CHGFQXWEMFIZRC-UHFFFAOYSA-N ethane;isocyanic acid Chemical compound CC.N=C=O CHGFQXWEMFIZRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKFXDFUAPNAMPJ-UHFFFAOYSA-N ethylmalonic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C(O)=O UKFXDFUAPNAMPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical group 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- IMYHGORQCPYVBZ-NLFFAJNJSA-N lofentanil Chemical compound CCC(=O)N([C@@]1([C@@H](CN(CCC=2C=CC=CC=2)CC1)C)C(=O)OC)C1=CC=CC=C1 IMYHGORQCPYVBZ-NLFFAJNJSA-N 0.000 description 1
- 229950010274 lofentanil Drugs 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- NTEHWJBQADMGCG-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;nitrobenzene Chemical compound CN(C)C=O.[O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 NTEHWJBQADMGCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDZXSAYPYXZTPZ-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-chloropropyl)-4-(methoxymethyl)piperidin-4-yl]-n-phenylpropanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CC(C)Cl)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 PDZXSAYPYXZTPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVLIEQUZEPVOHH-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-hydroxypropyl)-4-(methoxymethyl)piperidin-4-yl]-n-phenylpropanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CC(C)O)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 IVLIEQUZEPVOHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N pentan-2-one Chemical compound CCCC(C)=O XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004739 sufentanil Drugs 0.000 description 1
- GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N sufentanil Chemical compound C1CN(CCC=2SC=CC=2)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical class [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
- C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
____-.-1 Γο, KUULUTUSJULKAISU r λ -> s a Β (11) UTLÄGGN! NGSSKRIFT 64 3 64 2¾¾ C (45) ratani,'Λ cyönnctty 10 11 1933 ' (51) Kv.tk.')int.C!.3 c 07 D 401/06, 409/14, 211/58, 257/04 SU O M I —FI N LAND (21) P*t*nttlhak«mu* — P*t«nt»nseknlnj 781398 (22) Htkemiipllv* — Ar*»bknlnjtd»j 0-4.05.7 8 (23) Alkupftlvt·— GHtlgh«t*dag 0U.05.78 (41) Tullut |ulkl»«kil— Sllvlt offantilg Qg 11 78____-.- 1 Γο, ANNOUNCEMENT r λ -> s a Β (11) UTLÄGGN! NGSSKRIFT 64 3 64 2¾¾ C (45) ratani, 'Λ cyönnctty 10 11 1933' (51) Kv.tk. ') Int.C! .3 c 07 D 401/06, 409/14, 211/58, 257 / 04 SU OMI —FI N LAND (21) P * t * nttlhak «mu * - P * t« nt »nseknlnj 781398 (22) Htkemiipllv * - Ar *» bknlnjtd »j 0-4.05.7 8 (23) Alkupftlvt · - GHtlgh «t * dag 0U.05.78 (41) Tullut | ulkl» «kil— Sllvlt offantilg Qg 11 78
Patentti- ja rekisterihallitus /44) Nlhtivlkslpanon ia kuuL|ulkil*ur> pvm. —National Board of Patents and Registration / 44) Date of issue and date of issue. -
Patent- oeh registerityrelsen ' Anabkan utlagd och utl.skrlftan pubtlcerad 29.07.83 (32)(33)(31) Pyyd*«y etuoikeus —Begird prloHtet 05.05.77 13-03.73 USA(us) 79381U, 386188 (71) Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootscbap, Turnhout sebaar 30,Patent Registration Office Anabkan utlagd och utl.skrlftan pubtlcerad 29.07.83 (32) (33) (31) Request for Privilege —Begird prloHtet 05.05.77 13-03.73 USA (us) 79381U, 386188 (71) Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootscbap, Turnhout sebaar 30,
Beerse, Belgia-Belgien(BE) (72) Frans Eduard Janssens, Waver, Belgia-Belgien(BE) (7M Oy Kolster Ab (5U) Menetelmä analgeettisesti aktiivisten IJ-fenyyIi-N-(U-piperidir±yyii )-amidijohdannaisten valmistamiseksi - Fcrfarande för framställning av analgetiskt aktiva N-fenyl-N-(U-piperiäinyi)amidderivatBeerse, Belgium-Belgien (BE) (72) Frans Eduard Janssens, Waver, Belgium-Belgien (BE) (7M Oy Kolster Ab (5U) Method for the preparation of analgesically active IJ-phenyl-N- (U-piperidir ± yyii) amide derivatives - Preparation of N-phenyl-N- (U-piperidine) amide derivatives
Keksinnön kohteena on menetelmä analgeettisesti aktiivisten, kaavan I mukaisten N-fenyyli-N-(4-piperidinyyli)amidi johdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditio-suolojen valmistamiseksi, A /"vr3° (i)The invention relates to a process for the preparation of analgesically active N-phenyl-N- (4-piperidinyl) amide derivatives of the formula I and their pharmaceutically acceptable acid addition salts, A / "vr3 ° (i)
R-N TJ-CH-(CH.J -CH-N Λ. " _4 \ / 2 n , ^ \--/ N-C-RR-N TJ-CH- (CH.J -CH-N Λ. "_4 \ / 2 n, ^ \ - / N-C-R
N =. N R1 \ li jossa kaavassa R on vetyatomi tai alempi alkyyli-, sykloalkyyli-, aryyli- tai aryyli(alempi alkyyli)ryhmä, joissa aryyli on fenyv-li tai tienyyli; R1 on vetyatomi tai alempi alkyyli- tai fenyyli- 2 64364 ryhmä; R on vetyatomi tai alempi alkyyliryhmä; on alempi alkyylioksikarbonyyli- tai alempi alkyylioksimetyyliryhmä; R^ on alempi alkyyli- tai syklopropyyliryhmä; ja n on kokonaisluku 0 tai 1.N =. N R 1 wherein R is a hydrogen atom or a lower alkyl, cycloalkyl, aryl or aryl (lower alkyl) group, wherein the aryl is phenyl or thienyl; R 1 is a hydrogen atom or a lower alkyl or phenyl group; R is a hydrogen atom or a lower alkyl group; is a lower alkyloxycarbonyl or lower alkyloxymethyl group; R 1 is a lower alkyl or cyclopropyl group; and n is an integer 0 or 1.
"Alempi alkyyli" tarkoittaa tässä yhteydessä suoraketjui-sia tai haarautuneita alkyyliryhmiä, joissa on 1-6 hiiliatomia, kuten metyyli-, etyyli-, 1-metyylietyyli-, 1,1-dimetyylietyyli-, propyyli-, butyyli-, pentyyli- ja heksyyliryhmät. "Sykloalkyyli" viittaa sykloalkyyliryhmiin, joissa on 3-6 hiiliatomia, esim. syk-lopropyyli-, syklobutyyli-, syklopentyyli- ja sykloheksyyliryh-mät."Lower alkyl" as used herein means straight-chain or branched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, 1-methylethyl, 1,1-dimethylethyl, propyl, butyl, pentyl and hexyl groups. . "Cycloalkyl" refers to cycloalkyl groups having 3 to 6 carbon atoms, e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl groups.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä valmistetaan siten, että a)- (1) annetaan kaavan (ΙΙ-b) mukaisen yhdisteen 0 R-N IJ-CH- (CH0) -CH-Y (Il-b) \ / n 2 n „ ^ R1 R2 reagoida kaavan (Ill-a) mukaisen N-fenyyli-N-(4-piperidinyyli)-amidin kanssa ,—v R3 " 4 \_/ N-C-R4 .Compounds of formula (I) are prepared by administering a) - (1) of a compound of formula (ΙΙ-b) RN IJ-CH- (CHO) -CH-Y (II-b) / n 2 n R 1 R 2 reacts with N-phenyl-N- (4-piperidinyl) amide of formula (III-a), -v R 3 "4 / NC-R 4.
| (III-a)| (III-a)
OO
12 3 4 joissa R, R ,R ,R ,R ja n merkitsevät samaa kuin edellä ja Y on reaktiivinen esterijäännös, kuten esimerkiksi halogeeni, erikoisesti kloori, bromi tai jodi, tai sulfonyylioksiryhmä, kuten esimerkiksi metyylisulfonyylioksi tai 4-metyylifenyylisulfonyyliok-si, jolloin reaktio suoritetaan sopivassa reaktiolle inertissä orgaanisessa liuottimessa sopivan emäksen läsnäollessa, edullisesti korotetussa lämpötilassa; tai12 3 4 wherein R, R, R, R, R and n are as defined above and Y is a reactive ester residue such as halogen, especially chlorine, bromine or iodine, or a sulfonyloxy group such as methylsulfonyloxy or 4-methylphenylsulfonyloxy, wherein the reaction is carried out in a suitable reaction-inert organic solvent in the presence of a suitable base, preferably at elevated temperature; or
IIII
3 64 3 6 4 a) - (2) annetaan kaavan (II-a) mukaisen yhdisteen reagoida 0 !! /\3 64 3 6 4 a) to (2) react a compound of formula (II-a) with 0 !! / \
R-N N-HR-N N-H
ta*/ (H-a) kaavan (Ill-b) mukaisen N-fenyyli-N-(4-piperidinvyli)amidin kanssa , /-, R3 V-CH-(CH2)„-CH-» X ? R1 r2 N-' | (Ill-b) 12 3 4 joissa R, R , R , R , R n ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, sopivassa orgaanisessa liuottimessa sopivan emäksen läsnäollessa, edullisesti korotetussa lämpötilassa; tai b) kaavan 0 3ta * / (H-a) with N-phenyl-N- (4-piperidinyl) amide of formula (III-b), -,, R3 V-CH- (CH2) n-CH-> X? R1 r2 N- ' (III-b) 12 3 4 wherein R, R, R, R, R n and Y are as defined above, in a suitable organic solvent in the presence of a suitable base, preferably at elevated temperature; or b) of formula 0 3
/—V K/ —V K
R-N N—CH- (CH-) -CH-n/ XR-N is N-CH- (CH-) -CH-n / X
^=i ' x n \_Ah (VI)^ = i 'x n \ _Ah (VI)
R R LR R L
ό mukainen yhdiste N-asyloidaan tavanomaisten N-asylointimenetelmien mukaan kaavan R3 ΙΙ-β> " 1 ό mukaisen yhdisteen valmistamiseksi; tai 4 64364 c) debentsyloidaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R tarkoittaa fenyylimetyyliryhmää, tunnetulla debentsylointimene-telmillä sellaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R tarkoittaa vetyatomia, ja haluttaessa valmistetaan vaiheiden a)- c) tuotteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja.the compound of formula I is N-acylated according to conventional N-acylation methods to prepare a compound of formula R3 ΙΙ-β> "1 ό; or 4 64364 c) debenzylating compounds of formula I wherein R represents a phenylmethyl group by known debenzylation methods to prepare compounds wherein R means a hydrogen atom, and if desired, pharmaceutically acceptable acid addition salts of the products of steps a) to c) are prepared.
Yhdisteen (II) reaktio yhdisteen (III) kanssa suoritetaan käyttäen alalla yleisesti tunnettuja N-alkylointimenetelmiä. Mainittu reaktio suoritetaan sopivassa reaktiolle inertissä orgaanisessa liuottimessa (kuten aromaattinen hiilivety, esim. bentsee-ni, metyylibentseeni, dimetyylibentseeni ja vastaavat; alempi al-kanoli, esim. metanoli, etanoli, 2-propanoli, 1-butanoli ja vastaavat; ketoni, esim. 4-metyvli-2-pentanoni ja. vastaavat; eetteri, esim. 1,4-dioksaani, 1,1’-oksobisetaani ja vastaavat; N,N-dime-tyyliformamidi; nitrobentseeni ja vastaavat).The reaction of compound (II) with compound (III) is carried out using N-alkylation methods well known in the art. Said reaction is carried out in a suitable reaction-inert organic solvent (such as aromatic hydrocarbon, e.g. benzene, methylbenzene, dimethylbenzene and the like; lower alkanol, e.g. methanol, ethanol, 2-propanol, 1-butanol and the like; ketone, e.g. 4-methyl-2-pentanone and the like; ether, e.g. 1,4-dioxane, 1,1'-oxobisethane and the like; N, N-dimethylformamide; nitrobenzene and the like).
Sopivaa emästä, kuten alkalimetallikarbonaattia tai -vety-karbonaattia, tai orgaanista emästä, kuten N,N-dietyylietaani-amiinia tai N-(1-metyylietyyli)-2-propaaniamiinia, lisätään reak-tioseokseen sitomaan happo, joka vapautuu reaktion kuluessa. Joissakin tapauksissa jodidisuolan lisäys, edullisesti alkalimetalli-jodidin, on edullista. Hiukan korotettuja lämpötiloja käytetään edullisesti reaktionopeuden edistämiseksi. Joissakin olosuhteissa, erikoisesti kun toinen substituenteista R ja R^ on metyylirykmä ja toinen vetyatomi, voi reaktion kuluessa tapahtua osittainen uudelleen järjestäytyminen, jolloin saadaan isomeeriseos, jossa , 1 2 toisessa isomeerissä R on metyyiiryhmä ja R on vetyatomi ja toisessa R·*" on vetyatomi ja R^ on metyyl i ryhmä. Tällaiset isomeerit voidaan helposti erottaa toisistaan tunnetuilla eristysmenetelmil-lä, kuten valikoiva kiteyttäminen sopivasta 1iuotinsysteemistä tai pylväskromtografia.A suitable base such as an alkali metal carbonate or bicarbonate, or an organic base such as N, N-diethylethanamine or N- (1-methylethyl) -2-propanamine is added to the reaction mixture to scavenge the acid released during the reaction. In some cases, the addition of an iodide salt, preferably an alkali metal iodide, is preferred. Slightly elevated temperatures are preferably used to promote the reaction rate. In some circumstances, especially when one of R and R 1 is a methyl group and the other a hydrogen atom, a partial rearrangement may occur during the reaction to give a mixture of isomers in which, in one isomer, R is a methyl group and R is a hydrogen atom and the other is a hydrogen atom. and R 1 is a methyl group Such isomers can be readily separated from one another by known isolation methods, such as selective crystallization from a suitable solvent system or column chromatography.
Kaavan (I-a) mukaiset yhdisteet voidaan myös valmistaa asy-loimalla sopiva kaavan (VI) mukainen 4-piperidi iniamiini.Compounds of formula (I-a) may also be prepared by acylation of the appropriate 4-piperidine amine of formula (VI).
Jk /“λ/3 1LT‘"’’“'Γν λ (vi) r irJk / “λ / 3 1LT‘ "” ”“ 'Γν λ (vi) r ir
OO
IIII
5 643645 64364
Mainittu asylointireaktio suoritetaan edullisesti käyttäen tunnettuja N-asylointimenetelmiä, esimerkiksi saattamalla yhdiste (VI) reagoimaan sopivan asyylihalogenidin kanssa (R^ -CO-halogeeni).Said acylation reaction is preferably carried out using known N-acylation methods, for example by reacting compound (VI) with a suitable acyl halide (R 1 -CO-halogen).
3 R :n tarkoittaessa alempi alkyyli- tai sykloalkyyliryhmää, asy- 4 lointi voidaan myös suorittaa haposta R COOH johdetun anhydridin avulla.When R represents a lower alkyl or cycloalkyl group, the acylation can also be carried out with an anhydride derived from the acid R COOH.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R tarkoittaa vetyatomia, johdetaan edullisesti vastaavasta yhdisteestä (I), jossa R tarkoittaa fenyylimetyyliryhmää,debentsyloimalla jälkimmäinen tavallisella tavalla, esim. katalyyttisestä hydraamalla käyttäen sopivaa katalysaattoria, kuten palladiumia hiilellä.Compounds of formula (I) in which R represents a hydrogen atom are preferably derived from the corresponding compound (I) in which R represents a phenylmethyl group by debenzylation of the latter in the usual manner, e.g. from catalytic hydrogenation using a suitable catalyst such as palladium on carbon.
Edellä mainituissa ja seuraavissa valmistuksissa reaktio-tuotteet eristetään reaktioseoksesta ja tarvittaessa puhdistetaan edelleen käyttämällä yleisiä eristys- ja puhdistusmenetelmiä, jotka ovat alalla yleisesti tunnettuja.In the above and subsequent preparations, the reaction products are isolated from the reaction mixture and, if necessary, further purified using general isolation and purification methods well known in the art.
Eräillä kaavan I mukaisilla yhdisteillä on yksi tai useampia asymmetrisiä hiiliatomeita rakenteessaan ja sen seurauksena ne esiintyvät erilaisina stereokemiallisina isomeerisinä muo-1 2 töinä. R :n tai R :n ollessa muu kuin vetyatomi hiiliatomit, joihin ne ovat kiinnittyneet, ovat asymmetrisiä, kun taas lisää asym- 3 4 metrisiä hiiliatomeita voi esiintyä R-, R - ja R -ryhmiin kuuluvissa alemmissa alkyyliryhmissä.Some of the compounds of formula I have one or more asymmetric carbon atoms in their structure and, as a result, exist in different stereochemical isomeric forms. When R or R is other than a hydrogen atom, the carbon atoms to which they are attached are asymmetric, while additional asymmetric carbon atoms may be present in the lower alkyl groups of the R, R and R groups.
Raseemiset seokset voidaan yleensä erottaa stereokemi&lli-sesti puhtaiksi isomeerisiksi muodoikseen käyttämällä tunnettuja erotusmenetelmiä, esim. suolan muodostusta asymmetristen happojen optisten isomeerien kanssa ja näin saatujen suolojen valikoivaa kiteytystä.Racemic mixtures can generally be separated into their stereochemically pure isomeric forms using known separation techniques, e.g., salt formation with optical isomers of asymmetric acids and selective crystallization of the salts thus obtained.
Emäksisten ominaisuuksiensa ansiosta kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa terapeuttisesti aktiivisiksi, myrkyttömiksi happoadditiosuolamuodoikseen käsittelemällä sopivalla hapolla, kuten epäorgaanisella hapolla, esim. halogeenivetyhappo, esim. kloorivety-, bromivety- ja vastaavat hapot ja rikkihappo, typpihappo, fosforihappo ja vastaavat; tai orgaanisella hapolla, kuten etikka-, propaanikarboksyyli-, hydroksietikka-, 2-hydroksipropaani-karboksyyli-, 2-oksopropaanikarboksyyli-, propaanidikarboksyvli-, butaanidikarboksyyli-, (Z)-2-buteenidikarboksyyli-, (E)-2-buteeni- 6 64364 dikarboksyyli-, 2-hydroksibutaanedikarboksyyli-, 2,3-dihydroksi-butaanidikarboksyyli-, 2-hydroksi-l,2,3-propaanitrikarboksyyli-, bentsoe- , 3-fenyyli-2-propeenikarboksyyli- , £2'--hydroksibentseeni-etikka-, raetaanisulfoni-, etaanisulfoni-, bentseenisulfoni-, 4-metyylibentseenisulfoni-, sykloheksaanisulfamiini-, c^-hydroksi-bentsoe-, 4-amino-2-hydroksibentsoe- ja vastaavat hapot. Kääntäen suolamuoto voidaan muuttaa vapaaseen emäsmuotoon emäksellä käsittelemällä .Due to their basic properties, the compounds of formula (I) can be converted into their therapeutically active, non-toxic acid addition salt forms by treatment with a suitable acid such as an inorganic acid, e.g. hydrohalic acid, e.g. or an organic acid such as acetic, propanecarboxylic, hydroxyacetic, 2-hydroxypropanecarboxylic, 2-oxopropanecarboxylic, propanedicarboxylic, butanedicarboxylic, (Z) -2-butenedicarboxylic, (E) -2-buteneic 64364 Dicarboxylic, 2-hydroxybutanedicarboxylic, 2,3-dihydroxybutanedicarboxylic, 2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylic, benzoic, 3-phenyl-2-propenecarboxylic, 2'-hydroxybenzene- acetic, methanesulfonic, ethanesulfonic, benzenesulfonic, 4-methylbenzenesulfonic, cyclohexanesulfamine, cis-hydroxybenzoic, 4-amino-2-hydroxybenzoic and the like acids. Conversely the salt form can be converted by treatment with base into the free base form.
Kaavan (Il-a) mukaiset lähtöaineet voidaan helposti valmistaa antamalla sopivan kaavan (VII) mukaisen isosyanaatin tai kaavan (VII) mukaisen asyylikloridin reagoida natriumatsidin kanssa alumiinikloridin läsnäollessa sopivassa orgaanisessa liuottimessa, edullisesti eetterissä, kuten tetrahydrofuraani (THF).The starting materials of formula (II-a) can be readily prepared by reacting the appropriate isocyanate of formula (VII) or acyl chloride of formula (VII) with sodium azide in the presence of aluminum chloride in a suitable organic solvent, preferably an ether such as tetrahydrofuran (THF).
R=N=C=0R = N = C = 0
,VII) A, VII) A
tal NaNj/AlClj \Htal NaNj / AlClj \ H
-> \ /-> \ /
yO THF NZNyO THF NZN
R - Άΐ (II-a) (VII)R - Άΐ (II-a) (VII)
Reaktio suoritetaan mukavasti sekoittamalla ja kuumentamalla reagoivia aineita yhdessä liuottimessa usean tunnin ajan.The reaction is conveniently carried out by stirring and heating the reactants in a single solvent for several hours.
Kaavan (ΙΙ-b) mukaiset lähtöaineet voidaan valmistaa vastaavista kaavan (II-a) mukaisista yhdisteistä.The starting materials of formula (ΙΙ-b) can be prepared from the corresponding compounds of formula (II-a).
Yleensä mainitut lähtöaineet (ΙΙ-b) voidaan valmistaa suorittamalla seuraavat reaktiovaiheet: i) sopiva yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan (VIII) mukaisen halogeenialkanolijohdannaisen kanssa:In general, said starting materials (ΙΙ-b) can be prepared by carrying out the following reaction steps: i) reacting a suitable compound with a haloalkanol derivative of formula (VIII):
halo-CH-(CH2)n-CH-OHhalo-C H (CH 2) n -CH-OH
' ' (VIII)'' (VIII)
RA RRA R
7 64364 käyttäen yleisesti tunnettuja N-alkylointimenetelmiä, kuten edellä on kuvattu, kaavan (IX) mukaisen välituotteen saamiseksi: Λ R-N N-CH-(CH0) -CH-OH (IX) \ li 2 n , N = N n 27 64364 using well-known N-alkylation methods as described above to give an intermediate of formula (IX): Λ R-N N-CH- (CHO) -CH-OH (IX) 1, n = N n 2
R1 RR1 R
ja ii) seuraavaksi muutetaan hydroksiryhmä reaktiiviseksi es-teriryhmäksi käyttäen alalla tunnettuja menetelmiä reaktiivisten estereiden valmistamiseksi vastaavista alkoholeista.and ii) next, converting the hydroxy group to a reactive ester group using methods known in the art for preparing reactive esters from the corresponding alcohols.
Λ ,TV, reaktiivisen esterin ^ R-N N-CH-(CH„) -CH-Y (Il-b) (IX) ---ϋ \ j '2' n muodostus \ ./ ', ' *=* R1 R2Λ, TV, formation of the reactive ester ^ R-N N-CH- (CH „) -CH-Y (II-b) (IX) --- ϋ \ j '2' n \ ./ ',' * = * R1 R2
Halogenidit saadaan mukavasti antamalla yhdisteen (IX) reagoida sopivan halogenoivan aineen kanssa (kuten sulfonyylikloridi, sulfuryylikloridi, fosforipentakloridi, fosforipentabromidi, fos-foryylikloridi ja vastaavat). Reaktiivisen esterin ollessa jodidi se saadaan edullisesti vastaavan kloridin tai bromidin johdannaisena korvaamalla tämä halogeeni jodidilla. Reaktiiviset sulfonaatti-esterit, kuten metaanisulfonaatit ja 4-metyylibentseenisulfonaatit valmistetaan mukavasti saattamalla alkoholi reagoimaan sopivan sul-fonyylihalogenidin, kuten metaanisulfonyylikloridin ja 4-metyyli— bentseenisulfonyylikloridin kanssa vastaavasti.The halides are conveniently obtained by reacting compound (IX) with a suitable halogenating agent (such as sulfonyl chloride, sulfuryl chloride, phosphorus pentachloride, phosphorus pentabromide, phosphoryl chloride and the like). When the reactive ester is iodide, it is preferably obtained as a derivative of the corresponding chloride or bromide by replacing this halogen with iodide. Reactive sulfonate esters such as methanesulfonates and 4-methylbenzenesulfonates are conveniently prepared by reacting the alcohol with a suitable sulfonyl halide such as methanesulfonyl chloride and 4-methylbenzenesulfonyl chloride, respectively.
Kun Y yhdisteessä (II-b):ssä on kloori (Il-b-l), voidaan kloorialkyyliketjun liittäminen suorittaa myös antamalla sopivan yhdisteen (Il-a) reagoida sopivan kaavan (X) mukaisen bromi-kloo-rialkaanijohdannaisen kanssa seuraten tavallisia N-alkylointimenetelmiä vastaavan yhdisteen (II-b-1) saamiseksi.When Y in compound (II-b) contains chlorine (II-b1), the coupling of the chloroalkyl chain can also be carried out by reacting the appropriate compound (II-a) with a suitable bromo-chloroalkane derivative of formula (X) following conventional N-alkylation procedures for the corresponding to give compound (II-b-1).
8 643648 64364
(II-a) + Br-CH-(CH0) -CH-C1 z n I(II-a) + Br-CH- (CHO) -CH-Cl 2 n I
1 1 21 1 2
R RR R
(X) 0 il R-N N-CH-(CH0) -CH-C1 \__/ 1, 2 n I, N—N R1 R2 (II-b-1)(X) O 11 R-N N-CH- (CHO) -CH-Cl 1 / 1.2 / I, N-N R 1 R 2 (II-b-1)
Vaihtoehtoisesti lähtöaineet (II-b-1), joissa R on muu kuin vetyatomi tai fenyyliryhmä, voidaan saada liittämällä R-substituent-ti kaavan (XI) mukaiseen edeltävään yhdisteeseen:Alternatively, the starting materials (II-b-1) in which R is other than a hydrogen atom or a phenyl group can be obtained by adding an R substituent to the preceding compound of formula (XI):
OO
(CH0) -CH-C1 \ / I 2 n 1, N-N R1 r2 (XI)(CH0) -CH-C1 \ / I 2 n 1, N-N R1 r2 (XI)
Mainittu R:n liittäminen suoritetaan mukavasti antamalla yhdisteen (XI) reagoida sopivan reaktiivisen esterin RY kanssa, jossa R on kuten edellä määritelty, mutta muu kuin vetyatomi tai fenyyliryhmä, käyttäen tavallisia N-alkylointimenetolmiä, kuten edellä on kuvattu. On huomattava, että mainitun Y:n ollessa mainitussa RY:ssä jodi. (XI):n kloorisubstituentti voi korvautua reaktion kuluessa jodilla, erikoisesti käytettäessä ylimäärää alkyloivaa jodidia.Said coupling of R is conveniently carried out by reacting compound (XI) with a suitable reactive ester RY, wherein R is as defined above but other than a hydrogen atom or a phenyl group, using the usual N-alkylation method as described above. It should be noted that when said Y is iodine in said RY. The chlorine substituent of (XI) may be replaced during the reaction by iodine, especially when an excess of alkylating iodide is used.
Kaavan (XI) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa käyttämällä menetelmiä, jotka on kuvattu julkaisussa Tetrahedron, 31, 765, (1975), jossa kaavan (XI) mukainen yhdiste, jossa R"1 ja R^ molemmat ovat vetyatomeita ja n on 1 , on yksityiskohtaisesti kuvattu.Compounds of formula (XI) may be prepared using the methods described in Tetrahedron, 31, 765, (1975), wherein a compound of formula (XI) wherein R "1 and R 1 are both hydrogen and n is 1 is detailed described.
9 643649 64364
Kaavan (III) mukaiset lähtöaineet, joissa X^ on vetyatomi, (Ill-a), voidaan valmistaa menetelmien mukaisesti, jotka on esitetty US-patenttijulkaisussa 3 998 834, jossa joukko tällaisia lähtöaineita ja niiden valmistus on kuvattu.The starting materials of formula (III) wherein X 1 is a hydrogen atom (III-a) may be prepared according to the methods set forth in U.S. Patent 3,998,834, which describes a number of such starting materials and their preparation.
Kaavan (Ill-b) mukaiset lähtöaineet voidaan valmistaa N-alkyloimalla kaavan (Ill-a) mukainen piperidiinijohdannainen kaavan (XII) mukaisella halogeenialkanolilla tavallisella tavalla kaavan (XIII) mukaisen välituotteen saamiseksi ja sen jälkeen muuttamalla jälkimmäisen hydroksiryhmä reaktiiviseksi esteriryhmäksi, kuten edellä on kuvattu.The starting materials of formula (III-b) can be prepared by N-alkylating a piperidine derivative of formula (III-a) with a haloalkanol of formula (XII) in the usual manner to give an intermediate of formula (XIII) and then converting the latter hydroxy group to a reactive ester group as described above.
10 64364 /—\r3 HOCH-(CH-) -CH-halo + HN Y {? „ I. 2 n I, \_Λ-ϋ-κ4 -* ' Ö (XII) ^ (Ill-a) /_ R3 H0CH-(CHJ -CH-N )( 0 1- Ö (XIII) reaktiivisen esterin muodostus N/ /_v R3 Y-CH-(CH2)n“CH-N Y 0 I -i L--N-C-P.10 64364 / - \ r3 HOCH- (CH-) -CH-halo + HN Y {? „I. 2 n I, \ _Λ-ϋ-κ4 - * 'Ö (XII) ^ (III-a) / _ R3 H0CH- (CHJ -CH-N) (O // _v R3 Y-CH- (CH2) n “CH-N Y 0 I -i L - NCP.
* ' o (Ill-b)* 'o (Ill-b)
Kaavan (XIII) mukaiset välituotteet, joissa n on 0, voidaan myös saada antamalla yhdisteen (III-a) reagoida sopivasti substitu-oidun kaavan (XIV) mukaisen oksiraanin kanssa.Intermediates of formula (XIII) wherein n is 0 can also be obtained by reacting compound (III-a) with an appropriately substituted oxirane of formula (XIV).
(XIV, k1 k2 11 64364(XIV, k1 k2 11 64364
On huomattava, että kun kaavassa (XIV) toinen radikaaleis-1 2 ta R ja R on metyyli, toisen ollessa vety, saadaan oleellisesti välituotetta (XIII), jossa metyylisubstituentti sijaitsee ^-asemassa piperidiinityppeen nähden. Kaavan (XIII) mukaisen välituotteet, joissa R^ on fenyyliryhmä ja n on 0, ja niiden valmistusmenetelmiä on myös kuvattu US-patenttijulkaisussa 3 998 834.It should be noted that in formula (XIV) when one of the radicals R 1 and R 2 is methyl, the other being hydrogen, substantially intermediate (XIII) is obtained in which the methyl substituent is located in the β-position relative to the piperidine nitrogen. Intermediates of formula (XIII) wherein R 1 is a phenyl group and n is 0, and methods for their preparation are also described in U.S. Patent 3,998,834.
(XIV) :n reaktio (Ill-a):n kanssa suoritetaan mukavasti sekoittamalla ja kuumentamalla reagoivia aineita yhdessä sopivassa orgaanisessa liuottimessa, kuten aromaattisessa hiilivedyssä (esim. bentseeni, metyylibentseeni, dimetyylibentseeni ja vastaavat; ha-logenoidussa hiilivedyssä, esim. dikloorimetaani ja trikloorimetaa-ni; tai alemmassa alkanolissa, esim. metanoli, etanoli, 2-propano-li ja vastaavat) ja edullisesti aromaattisen hiilivedyn ja alemman alkanolin seoksessa. Reaktiota voidaan edistää lisäämällä sopivaa emästä, kuten aikaiimetallikarbonaattia tai vetykarbonaattia.The reaction of (XIV) with (III-a) is conveniently carried out by stirring and heating the reactants in a suitable organic solvent such as an aromatic hydrocarbon (e.g. benzene, methylbenzene, dimethylbenzene and the like; in a halogenated hydrocarbon, e.g. dichloromethane and trichloromethane). or in a lower alkanol, e.g. methanol, ethanol, 2-propanol and the like) and preferably in a mixture of an aromatic hydrocarbon and a lower alkanol. The reaction may be promoted by the addition of a suitable base such as an early metal carbonate or bicarbonate.
Kaavan (Ill-b) mukaiset lähtöaineet, joissa Y on kloori, (III-b-1), voidaan myös valmistaa antamalla yhdisteen (Ill-a) reagoida kaavan (XV) mukaisen bromi-kloorialkaanin kanssa käyttäen samanlaisia menetelmiä kuin tässä lähtöaineiden (II-b-1) valmistuksessa (II-a):sta lähtien kuvatut menetelmät.The starting materials of formula (III-b) in which Y is chlorine (III-b-1) can also be prepared by reacting the compound (III-a) with a bromo-chloroalkane of formula (XV) using methods similar to those described herein for the preparation of starting materials (II -b-1) in the preparation from (II-a).
Cl-CH-(CH0) -CH-Br + (III-a) --- I * n i I 1 '2 R R^ (XV)Cl-CH- (CHO) -CH-Br + (III-a) --- I * n i I 1 '2 R R ^ (XV)
Cl-CH-, chA-h-{3(1r4Cl-CH-, ChA-h- {3 (1r4
R R /VR R / V
(III-b-1) 12 Ä 64364(III-b-1) 12 Ä 64364
Kaavan (VI) raukaiset lähtöaineet voidaan yleensä valmistaa antamalla kaavan (II) (jossa R tarkoittaa kaavan (IV) mukaista radikaalia) mukaisen reaktiivisen esterin reagoida kaavan (XVI) mukaisen 4-piperidiiniamiinin kanssa: H\ZX™ (XVI) ö käyttäen samanlaisia menetelmiä, kuin tässä on kuvattu lähtöaineiden (I-a) valmistuksessa lähtien yhdisteistä (II) ja (III).The covalent starting materials of formula (VI) can generally be prepared by reacting a reactive ester of formula (II) (wherein R represents a radical of formula (IV)) with a 4-piperidinamine of formula (XVI): H \ ZX ™ (XVI) ö using similar methods , as described herein for the preparation of starting materials (Ia) starting from compounds (II) and (III).
Kaavan (XVI) mukaiset 4-piperidiiniamiinit, joita tässä käytetään lähtöaineina, voidaan myös valmistaa käyttäen menetelmiä, jotka on kuvattu US-patenttijulkaisussa, jossa on yksityiskohtaisesti kuvattu joukko tällaisia yhdisteitä.The 4-piperidinamines of formula (XVI) used as starting materials herein can also be prepared using the methods described in U.S. Patent Specifying a number of such compounds in detail.
Jokaisen yllä kuvatun menetelmän lopulliset lähtöaineet ovat yleisesti tunnettuja ja ne voidaan kaikki valmistaa käyttäen alalla kirjallisuudesta tunnettuja menetelmiä.The final starting materials for each of the methods described above are well known and can all be prepared using methods known in the art.
Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä happoadditiosuolcilla on hyvin mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia. Ne ovat tehokkaita morfiinin tyyppisiä kipuja lievittäviä aineita ja sellaisina niitä voidaan käyttää kipujen lievittämiseen lämminverisissä eläimissä.The compounds of formula (I) and their pharmaceutically acceptable acid addition salts have very interesting pharmacological properties. They are effective morphine-type analgesics and as such can be used to relieve pain in warm-blooded animals.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ja niiden happoadditio-suolojen hyödylliset analgeettiset ominaisuudet on selvästi todettavissa terapeuttisilla testeillä (rotan hännän takaisin vetämis-koe, joka on kuvattu julkaisussa Arzneimittel-Forschung, .13, 502 (1963) ja 21, 862 (1971)). Tulokset seuraavassa taulukossa I ilmaisevat arvon LED, so. alimman 100 % tehokkaan annoksen mg/kg laskimonsisäisesti annettaessa, ja tämän vaikutuksen keston (minuuteissa lausuttuna) esitetyllä annoksella.The beneficial analgesic properties of the compounds of formula (I) and their acid addition salts can be clearly demonstrated by therapeutic tests (rat tail retraction test described in Arzneimittel-Forschung, 13, 502 (1963) and 21, 862 (1971)). . The results in the following Table I indicate the value of the LED, i.e. the lowest 100% effective dose in mg / kg intravenously, and the duration of this effect (expressed in minutes) at the indicated dose.
il 13 64 36 4 I--------—-,il 13 64 36 4 I --------—-,
I GI G
I **"* ε m o - o O O in r- cm co sr ·χ 0 CO <— <— >r t— CJ in 0"COt-r-r-T-r-I ** "* ε m o - o O O in r- cm co sr · χ 0 CO <- <-> r t— CJ in 0" COt-r-r-T-r-
PP
cn <1> O'cn <1> O '
\ 10 JO O CO OcOCOvO\ 10 JO O CO OcOCOvO
ö1 t— r-r-inmin ο <— o vo in - jd O O OJ* c\l OJ* O* O 0 0 0*0 0 04 _ 8 v - % J I Λ ! I —i-—————-; <-> s/=\ “ χ v\i s g o °cjö1 t— r-r-inmin ο <- o vo in - jd O O OJ * c \ l OJ * O * O 0 0 0 * 0 0 04 _ 8 v -% J I Λ! I —i -—————-; <-> s / = \ “χ v \ i s g o ° cj
^ > - M j CM O CJ CJ CM CM OJ OJ CM O J?J X^> - M j CM O CJ CJ CM CM OJ OJ CM O J? J X
J ’H XXXXXX X XX X \i ^2:/ "5 ocmoooc o co>cococo<- I ^ o\oooo Ο 0 0 x 0 0 0 ^ X OJ ! 0 o r- O CJ O O CJ ο ^ ο z z z ο t :S 0 C S 3 Ίμ __J 'H XXXXXX X XX X \ i ^ 2: / "5 ocmoooc o co> cococo <- I ^ o \ oooo Ο 0 0 x 0 0 0 ^ X OJ! 0 o r- O CJ OO CJ ο ^ ο zzz ο t: S 0 CS 3 Ίμ __
XX
0 Ύ X t— m in tn in m m tn in in m m m in it o — (¾ x xxxxxx x XXXXXXXi 1 1¾ CJ C\l W CJ OJ OJ OJ OJ C\J CJ OJ X OJ oi CJ CJ O CJ ο ο ο ο O CJ ο O CJ O ! <J !—^--10 Ύ X t— m in tn in mm tn in in mmm in it o - (¾ x xxxxxx x XXXXXXXi 1 1¾ CJ C \ l W CJ OJ OJ OJ OJ C \ J CJ OJ X OJ oi CJ CJ O CJ ο ο ο ο O CJ ο O CJ O! <J! - ^ - 1
04 ιΟ X CO CO CO X04 ιΟ X CO CO CO X
cO co co co co co co coXXXXXX*: co XXXXXX X X O O O O O O i 04 CJ CJ CJ ο ο ο O CJ ο o c ο ο O ! OOOOOO O O OJ CM CJ OJ CM oj OOGQOO O O XX. X X X X1 OOOOOO o o oooooojcO co co co co co co coXXXXXX *: co XXXXXX X X O O O O O O i 04 CJ CJ CJ ο ο ο O CJ ο o c ο ο O! OOOOOO O O OJ CM CJ OJ CM oj OOGQOO O O XX. X X X X1 OOOOOO o o ooooooj
____{_ I____ {_ I
x oJ' ^ ^ ro 0—04 n OI; I X X O j c o o i !th I X X O j c o o i!
^ OJ CM OJ OJ OJ OJ OJ OJ CJ OJ OJ ' CJ^ OJ CM OJ OJ OJ OJ OJ OJ CJ OJ OJ 'CJ
OJ XXXXXX X X XXXXXX' X OOOOOO Ο OOOOOO O : O ! I I I I I I I I ! I i ! I iOJ XXXXXX X X XXXXXX 'X OOOOOO Ο OOOOOO O: O! I I I I I I I I! I i! I i
' OJ OJ OJ OJ OJ OJ OJ OJ OJ OJ OJ CM CJ CM'OJ OJ OJ OJ OJ OJ OJ OJ OJ OJ OJ CM CM CJ CM
M I XXXXXX X xxxxxxx O X T- OOOOOO o o o o o o o o J* o—« X---— — 3 iM I XXXXXX X xxxxxxx O X T- OOOOOO o o o o o o o o J * o— «X ---— - 3 i
f“4 C\1 If “4 C \ 1 I
d rs i ^ i !d rs i ^ i!
OJ IOJ I
r— O' CO c~ O O' ί x in x xxx _[ inxmm id co X co co < in Ρ'Λ I X I co X co x X zr— O 'CO c ~ O O' ί x in x xxx _ [inxmm id co X co co <in Ρ'Λ I X I co X co x X z
X CMOOOO C'J O OJvöoJX CMOOOO C'J O OJvöoJ
_ o o g -H » c 1=/ O O -H o o ...QJ_ o o g -H »c 1 = / O O -H o o ... QJ
14 6436414 64364
Voimakkailla morfiinin kaltaisilla anlgeettisilla eineillä, joita tunnetaan mm. UE-patenttijulkaisuista 3 164 600 ja 3 998 834, on pitkäaikainen kipua poistava vaikutus ja sivuvaikutuksena pitkäaikainen lamaannuttava vaikutus hengityselimiin. Kun käytetään suuria annoksia tai kun näitä yhdisteitä käytetään suhteellisen lyhytaikaisissa leikkauksissa, potilaalla seuraa hengitysvaikeuksia leikkauksen jälkeen. Kun otetaan huomioon, että suurin osa kirurgisista operaatioista on kestoltaan lyhytaikaisia, tarvittaisiin kipeästi sellaista analgeettista ainetta, jolla on ainoastaan lyhytaikainen vaikutus. Esillä olevan keksinnön mukaisista yhdisteistä erikoisen edulliseksi tässä mielessä on osoittautunut alfentanyyli (R = -C2H3, R1 = H, R2 = H, R3 = -CH2-0-CH3, R4 = -C^, n = 0) .With strong morphine-like analgesic meals, which are known e.g. UE patents 3,164,600 and 3,998,834, have a long-lasting analgesic effect and, as a side effect, a long-term paralytic effect on the respiratory system. When high doses are used or when these compounds are used in relatively short-term surgeries, the patient experiences difficulty breathing after surgery. Given that most surgeries are short-lived, there is an urgent need for an analgesic that has only a short-term effect. Of the compounds of the present invention, alfentanyl (R = -C2H3, R1 = H, R2 = H, R3 = -CH2-O-CH3, R4 = -C2, n = 0) has proven to be particularly advantageous in this respect.
Eläinkokeissa alfentanyyli on osoittautunut vähemmän tehokkaaksi kuin US-patenttijulkaisusta 3 164 600 tunnettu fentanyyli ja US-patenttijulkaisusta 3 998 834 tunnetut sufentaniili, lofenta-niili ja karfentaniili. Alfentanyylillä on kuitenkin etuna se, että sen vaikutus alkaa huomattavasti nopeammin, jolloin maksimivaikutus ilmenee 2 minuutin kuluessa yhdisteen antamisesta. Lisäksi sen vaikutus on lyhyt, käytettäessä kaksinkertaista alhaisinta ED^q-annosta vaikutus kestää 10 minuuttia, kun taas esimerkiksi fenta-nyylillä samoissa olosuhteissa vaikutus kestää 30 minuuttia. Alfen-tanyylin lamaannuttava vaikutus hengityselimistöön kestää myös lyhyemmän ajan kuin esimerkiksi fentanyylillä.In animal experiments, alfentanyl has been shown to be less effective than fentanyl known from U.S. Patent 3,164,600 and sufentanil, lofentanil and carfentanil known from U.S. Patent No. 3,998,834. However, alfentanyl has the advantage that its onset of action is much faster, with the maximum effect occurring within 2 minutes of compound administration. In addition, its effect is short, with twice the lowest dose of ED 2, the effect lasts for 10 minutes, while, for example, with fentanyl under the same conditions, the effect lasts for 30 minutes. The paralytic effect of alpha-tanyl on the respiratory system also lasts shorter than, for example, fentanyl.
Näiden ominaisuuksien ansiosta alfetanyyli soveltuu erikoisen hyvin lyhytaikaisiin kirurgisiin operaatioihin (alle 30 min.), kuten gynegologisiin, urologisiin, diagnostisiin ja hammaslääketieteellisiin operaatioihin. A.lfentanyylia voidaan käyttää myös pitempiaikaisiin kirurgisiin operaatioihin (30-120 min.), ilman että yhdistettä sanottavasti kerääntyy elimistöön. Alfentanvylia käytettäessä hengitys normalisoituu huomattavasti nopeammin leikkauksen jälkeen kuin fentanyyliä käytettäessä. Lisäksi leikkauksen jälkeisiä komplikaatioita ja sivuvaikutuksia esiintyy alfentanyylilla vähemmän kuin fentanyylillä.Due to these properties, alfetanyl is particularly well suited for short-term surgical operations (less than 30 min.), Such as gynecological, urological, diagnostic and dental operations. A.fentanyl can also be used for longer-term surgical operations (30-120 min.) Without the compound being said to accumulate in the body. With alfentanil, respiration normalizes much faster after surgery than with fentanyl. In addition, postoperative complications and side effects occur less frequently with alfentanyl than with fentanyl.
Il 64364Il 64364
Kaavan I mukaisissa edullisissa yhdisteissä R on alempi alkyyli. Nämä edulliset yhdisteet ovat erittäin tehokkaita kipuja lievittäviä aineita, joilla on lyhyt toiminta-aika. Analge-tikat, joilla on tällainen lyhyt toiminta-aika, ovat hyvin haluttuja olosuhteissa, joissa akuutti voimakas kipu on poistettava lyhyeksi ajaksi, esim. anestesiologiassa.In preferred compounds of formula I, R is lower alkyl. These preferred compounds are highly effective analgesics with a short duration of action. Analgesics with such a short duration of action are highly desirable in conditions where acute severe pain must be removed for a short time, e.g., in anaesthesiology.
Seuraavat esimerkit on tarkoitettu kuvaamaan esillä olevan keksinnön piiriä. Ellei toisin ole ilmoitettu, ovat kaikki osat seuraavassa paino-osia.The following examples are intended to illustrate the scope of the present invention. Unless otherwise indicated, all parts are by weight in the following.
Lähtöaineiden valmistus:Preparation of starting materials:
Valmistus IPreparation I
14,2 osaa isosyanaattietaania, 29,2 osaa natriumatsidia ja 135 osaa kuivaa tetrahydrofuraania sisältävään sekoitettuun seokseen lisätään liuos, joka sisältää 39 osaa alumiinikloridia 225 osassa kuivaa tetrahydrofuraania. Sekoittamista jatketaan yli yön palautusjäähdytyslämpötilassa. Reaktioseos jäähdytetään ja tehdään happamaksi 6N kloorivetyhappoliuoksella. Seos haihdutetaan kuiviin ja tuote uutetaan neljä kertaa 2-propanonilla. Yhdistetyt uutteet kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös kuivataan yli yön, jolloin saadaan 18 osaa (65 %) 1-etyyli-l,4-dihydro-5H-tetratsol- 5-onia.To a stirred mixture of 14.2 parts of isocyanate ethane, 29.2 parts of sodium azide and 135 parts of dry tetrahydrofuran is added a solution containing 39 parts of aluminum chloride in 225 parts of dry tetrahydrofuran. Stirring is continued overnight at reflux temperature. The reaction mixture is cooled and acidified with 6N hydrochloric acid solution. The mixture is evaporated to dryness and the product is extracted four times with 2-propanone. The combined extracts are dried, filtered and evaporated. The residue is dried overnight to give 18 parts (65%) of 1-ethyl-1,4-dihydro-5H-tetrazol-5-one.
Valmistus IIPreparation II
Seuraamalla esimerkin I menettelyä ja käyttämällä ekvivalentti määrä vastaavasti isosyanaattisykloheksaania ja 2-isosya-naattipropaania lähtöaineena saadaan: 1-sykloheksyyli-1,4-dihydro-5H-tetratsol-5-oni; ja 1,4-dihydro-l-(1-metyylietyyli)-5H-tetratsol-5-oni jäännöksenä.Following the procedure of Example I and using an equivalent amount of isocyanate cyclohexane and 2-isocyanate propane, respectively, as starting materials give: 1-cyclohexyl-1,4-dihydro-5H-tetrazol-5-one; and 1,4-dihydro-1- (1-methylethyl) -5H-tetrazol-5-one as a residue.
Valmistus IIIPreparation III
990 osaan tetrahydrofuraania, jotka on jäähauteessa jäähdytetty, lisätään annoksittain 156 osaa alumiinikloridia ja seosta sekoitetaan voimakkaasti kunnes kaikki kiinteä aine on liuoksessa. Tämä liuos lisätään nopeasti 208 osaa natriumatsidia 225 osassa tetrahydrofuraania sisältävään sekoitettuun suspensioon ja sekoittamista jatketaan 1 tunnin ajan palautusjäähdytyslämpötilassa. Kun seos on jäähtynyt huoneen lämpötilaan, lisätään tipottain liuos, 16 64364 joka sisältää 54 osaa butanoyylikloridia 225 osassa tetrahydrofu-raania alle 30°C lämpötilassa. Seos kuumennetaan hitaasti palautus-jäähdytys lämpötilaan ja sekoittamista jatketaan yli yön palautus-jäähdy tyslämpötilassa . Jäähtyessään reaktioseos tehdään happamaksi 800 osalla 6N kloorivetyhappoa ja liuotin haihdutetaan. Jäännös sekoitetaan natriumvetykarbonaattiliuokseen, trikloorimetaania lisätään ja kerrokset erotetaan. Vesifaasi tehdään happamaksi väkevällä kloorivetyhapolla ja liuotin haihdutetaan. Jäännös sekoitetaan 2-propanoniin. Sakka suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan, jolloin saadaan 32 osaa 1,4-dihydro-l-propyyli-5H-tetratsol-5-onia jäännöksenä.To 990 parts of tetrahydrofuran cooled in an ice bath, 156 parts of aluminum chloride are added portionwise and the mixture is stirred vigorously until all the solid is in solution. This solution is added rapidly to a stirred suspension of 225 parts of sodium azide in 225 parts of tetrahydrofuran and stirring is continued for 1 hour at reflux temperature. After the mixture has cooled to room temperature, a solution of 16 64364 containing 54 parts of butanoyl chloride in 225 parts of tetrahydrofuran is added dropwise at a temperature below 30 ° C. The mixture is slowly heated to reflux and stirring is continued overnight at reflux. On cooling, the reaction mixture is acidified with 800 parts of 6N hydrochloric acid and the solvent is evaporated. The residue is taken up in sodium hydrogen carbonate solution, trichloromethane is added and the layers are separated. The aqueous phase is acidified with concentrated hydrochloric acid and the solvent is evaporated. The residue is taken up in 2-propanone. The precipitate is filtered off and the filtrate is evaporated to give 32 parts of 1,4-dihydro-1-propyl-5H-tetrazol-5-one as a residue.
Valmistus IVPreparation IV
Seuraamalla esimerkin III menettelyä ja käyttämällä ekvivalentti määrä sopivaa asyylikloridia lähtöaineena saadaan seuraa-vat yhdisteet: 1-(1/1-dimetyylietyyli)-1,4-dihydro-5H-tetratsol-5-oni jäännöksenä; 1.4- dihydro-l-pentyyli-5H-tetratsoi-5-oni; 1.4- dihydro-l-(2-fenyylietyyli)-5K-tetratsol-5-oni kiinteänä jäännöksenä ; 1.4- dihydro-l-(fenyylimetyyli)-5H-tetratsol-5-oni; sp. 152°C; ja 1-syklopropyyli-l,4-dihydro-5H-tetratsol-5-oni; sp. 128°C.Following the procedure of Example III and using an equivalent amount of the appropriate acyl chloride as starting material, the following compounds are obtained: 1- (1/1-dimethylethyl) -1,4-dihydro-5H-tetrazol-5-one as a residue; 1,4-dihydro-1-pentyl-5H-tetrazol-5-one; 1,4-dihydro-1- (2-phenylethyl) -5K-tetrazol-5-one as a solid residue; 1,4-dihydro-1- (phenylmethyl) -5H-tetrazol-5-one; mp. 152 ° C; and 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-5H-tetrazol-5-one; mp. 128 ° C.
Valmistus VPreparation V
Seosta, joka sisältää 22 osaa 1-etyyl.i-l, 4-dihydro-5H-tetratsol-5-onia, 45 osaa l-bromi-2-kloorietaania, 26 osaa natriumkarbonaattia, 0,3 osaa kaliumjodidia ja 240 osaa 4-metyyli-2~ pentanonia, sekoitetaan ja kuumennetaan palautusjäähdyttäen yli yön veden erottimella varustettuna. Reaktioseos jäähdytetään, vettä lisätään ja kerrokset erotetaan. Vesifaasi uutetaan kolme kertaa dikloorimetaanilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan pylväskromatografises-ti silikageelillä käyttäen trikloorimetaania eluenttina. Puhtaat fraktiot kerätään ja eluentti haihdutetaan, jolloin saadaan 28,4 osaa (80 %) 1-(2-kloorietyyli)-4-etyyii-l,4-dihydro-5H-tetratsoi- 5-onia jäännöksenä.A mixture of 22 parts of 1-ethyl, 4-dihydro-5H-tetrazol-5-one, 45 parts of 1-bromo-2-chloroethane, 26 parts of sodium carbonate, 0.3 parts of potassium iodide and 240 parts of 4-methyl 2 ~ pentanone, stirred and refluxed overnight with a water separator. The reaction mixture is cooled, water is added and the layers are separated. The aqueous phase is extracted three times with dichloromethane. The combined organic phases are dried, filtered and evaporated. The residue is purified by column chromatography over silica gel using trichloromethane as eluent. The pure fractions are collected and the eluent is evaporated, yielding 28.4 parts (80%) of 1- (2-chloroethyl) -4-ethyl-1,4-dihydro-5H-tetrazol-5-one as a residue.
Valmistus VIPreparation VI
Seuraamalla esimerkin V menettelyä ja käyttämällä ekvivalentti määrä vastaavasti sopivaa 1,4-dihydro-5H-tetratsol-5-onia ja sopivaa bromiklooriaikaania lähtöaineina saadaan seuraavatFollowing the procedure of Example V and using an equivalent amount of the appropriate 1,4-dihydro-5H-tetrazol-5-one and the appropriate bromochloroquane, respectively, as starting materials, the following
IIII
64364 17 1-(kloorialkyyli)-1,4-dihydro-5H-tetratsol-5-init ; 1-(2-kloorietyyli)-1,4-dihydro-4-propyyli-5H-tetratsol-5-oni jäännöksenä ; 1- (2-kloorietyyli)-1,4-dihydro-4-(1-metyylietyyli)-5H-tetratsol- 5-oni jäännöksenä; 1-(2-kloorietyyli)-4-(1,1-dimetyylietyyli)-1,4-dihydro-5H-tetrat-sol-5-oni jäännöksenä; 1-(2-kloorietyyli)-1,4-dihydro-4-pent-yii-5H-tetratsol-5-oni jäännöksenä ; 1- (2-kloorietyyli)-4-sykloheksyyli-l,4-dihydro-5H-tetratsol-5-oni jäännöksenä; 1-(2-kloorietyyli)-1,4-dihydro-4-(2-fenyvlietyyli)-5H-tetratsol- 5-oni jäännöksenä; 1-(3-klooripropyyli)-4-etyyli-l,4-dihydro-5H-tetratsol-5-oni jäännöksenä ; 1-(2-kloorietyyli)-1,4-dihydro-4-(fenyylimetyyli)-5H-tetratsol-5-oni jäännöksenä; ja 1-(2-kloorietyyli)-4-syklopropyyli-1,4-dihydro-5H-tetratsol-5-oni jäännöksenä.64364 17 1- (chloroalkyl) -1,4-dihydro-5H-tetrazol-5-init; 1- (2-chloroethyl) -1,4-dihydro-4-propyl-5H-tetrazol-5-one as a residue; 1- (2-chloroethyl) -1,4-dihydro-4- (1-methylethyl) -5H-tetrazol-5-one as a residue; 1- (2-chloroethyl) -4- (1,1-dimethylethyl) -1,4-dihydro-5H-tetrazol-5-one as a residue; 1- (2-chloroethyl) -1,4-dihydro-4-pent-5-yl-5-tetrazol-5-one as a residue; 1- (2-chloroethyl) -4-cyclohexyl-1,4-dihydro-5H-tetrazol-5-one as a residue; 1- (2-chloroethyl) -1,4-dihydro-4- (2-phenylethyl) -5H-tetrazol-5-one as a residue; 1- (3-chloropropyl) -4-ethyl-1,4-dihydro-5H-tetrazol-5-one as a residue; 1- (2-chloroethyl) -1,4-dihydro-4- (phenylmethyl) -5H-tetrazol-5-one as a residue; and 1- (2-chloroethyl) -4-cyclopropyl-1,4-dihydro-5H-tetrazol-5-one as a residue.
Valmistus VIIPreparation VII
Seosta, joka sisältää 49 osaa jodimetaania, 10,5 osaa 1- (2-kloorietyyli)-1,4-dihydro-5H-tetratsol-5-onia, 15 osaa natriumkarbonaattia, 0,2 osaa kaliumjodidia ja 240 osaa 4-netyyli- 2- per. tanonia, sekoitetaan ja kuumennetaan yli yön palautus jäähdyttäen veden erottimella varustettuna. Reaktioseos jäähdytetään, 100 osaa vettä lisätään ja kerrokset erotetaan. Vesifaasi uutetaan dikloorimetaanilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan pylväskrornatografises-ti siiikageelillä käyttäen trikloorimetaania eluenttina. Puhtaat fraktiot ja eluentti haihdutetaan, jolloin saadaan 15 osaa (85 %) 1,4-dihydro-l-(2-jodietyyli)-4-metyyii-5H-tetratsoi-5-onia jäännöksenä .A mixture of 49 parts of iodomethane, 10.5 parts of 1- (2-chloroethyl) -1,4-dihydro-5H-tetrazol-5-one, 15 parts of sodium carbonate, 0.2 parts of potassium iodide and 240 parts of 4-methyl 2- per. tannin, stirred and heated overnight under reflux with a water separator. The reaction mixture is cooled, 100 parts of water are added and the layers are separated. The aqueous phase is extracted with dichloromethane. The combined organic phases are dried, filtered and evaporated. The residue is purified by column chromatography on silica gel using trichloromethane as eluent. The pure fractions and eluent are evaporated to give 15 parts (85%) of 1,4-dihydro-1- (2-iodoethyl) -4-methyl-5H-tetrazol-5-one as a residue.
Valmistus VIIIPreparation VIII
Seosta, joka sisältää 19,6 osaa /2- (2-tienyyli) etyv li/-4-metyylibentseenisulfonaattia, 10 osaa 1-(2-kloorietyyli)-1,4-di-hydro-5H-tetratsol-5-onia, 10 osaa natriumkarbonaattia ja 90 osaa N,N-dimetyyliformamidia, sekoitetaan ja kuumennetaan yli yön 70°C:ssa. Reaktioseos jäähdytetään, 100 osaa vettä lisätään ja tuote uutetaan kolme kertaa metyyiibentseeniliä. Yhdistetyt uutteet kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan pyi- 18 64 3 6 4 väskromatografisesti silikageelillä käyttäen trikloorimetaanin ja petrolieetterin seosta (70:30 tilavuudesta) eluenttina. Puhtaat fraktiot kerätään ja eluentti haihdutetaan, jolloin saadaan 15 osaa (46,5 %) 1-(2-kloorietyyli)-1,4-dihydro-4-/2-(2-tienyyli)etyyli/-5H-tetratsol-5-onia jäännöksenä.A mixture of 19.6 parts of [2- (2-thienyl) ethyl] -4-methylbenzenesulfonate, 10 parts of 1- (2-chloroethyl) -1,4-dihydro-5H-tetrazol-5-one, 10 parts of sodium carbonate and 90 parts of N, N-dimethylformamide are stirred and heated overnight at 70 ° C. The reaction mixture is cooled, 100 parts of water are added and the product is extracted three times with methylbenzene. The combined extracts are dried, filtered and evaporated. The residue is purified by flash chromatography on silica gel using a mixture of trichloromethane and petroleum ether (70:30 by volume) as eluent. The pure fractions were collected and the eluent was evaporated, yielding 15 parts (46.5%) of 1- (2-chloroethyl) -1,4-dihydro-4- [2- (2-thienyl) ethyl] -5H-tetrazol-5- onia as a residue.
Valmistus IXPreparation IX
4,5 osaa sulfinyylikloridia lisätään tipottain seos, joka sisältää 13 osaa Ν-/Ϊ-(2-hydroksi-2-fenyylietyyli)-4-(metoksimetyy-li)-4-piperidinyyli/-N-fenyylipropamidihydrokloridia ja 260 osaa dikloorimetaania. Lisäyksen loputtua seosta sekoitetaan ja keitetään palautusjäähdyttäen muutaman tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytetään ja liuotin haihdutetaan. Jäännös liuotetaan 2-propanoniin. Seos suodatetaan ja suodos käsitellään aktiivihiilellä. Jälkimmäinen suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 2-propanonin ja 2,2'-oksibispropaanin seoksesta. Tuote suodatetaan pois ja kuivataan, jolloin saadaan 9,2 osaa (61,7 %) N-,/1-(2-kloo-ri-2-fenyylietyyli)-4-(metoksimetyyli)-4-piperidinyyli/-N-fenyyli-propanamidimonohydrokloridia, sp. 145,3°C.4.5 parts of sulfinyl chloride are added dropwise to a mixture containing 13 parts of Ν- [- (2-hydroxy-2-phenylethyl) -4- (methoxymethyl) -4-piperidinyl] -N-phenylpropamide hydrochloride and 260 parts of dichloromethane. At the end of the addition, the mixture is stirred and refluxed for a few hours. The reaction mixture is cooled and the solvent is evaporated. The residue is dissolved in 2-propanone. The mixture is filtered and the filtrate is treated with activated carbon. The latter is filtered off and the filtrate is evaporated. The residue is crystallized from a mixture of 2-propanone and 2,2'-oxybispropane. The product is filtered off and dried, yielding 9.2 parts (61.7%) of N -, [1- (2-chloro-2-phenylethyl) -4- (methoxymethyl) -4-piperidinyl] -N-phenyl -propanamide monohydrochloride, m.p. 145.3 ° C.
Valmistus XPreparation X
Seosta, joka sisältää 35 osaa 2-metyylioksiraania, 83 osaa N-/f4- (metoksimetyyli) -4-piperidinyyliy-N-fenyylipropanamidia, 25 osaa natriumvetykarbonaattia, 450 osaa bentseeniä ja 80 osaa metanolia, sekoitetaan ja keitetään palautusjäähdyttäen yli yön. Reaktioseos haihdutetaan ja jäännös liuotetaan veteen.Tuote uutetaan trikloorimetaanilla. Uute kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös muutetaan hydrokloridisuolaksi 2-propanolissa. Suola suodatetaan pois ja kiteytetään 2,2'-oksibispropaanin ja 2-propanolin seoksesta, jolloin saadaan 41,5 osaa (37 %) N-/1-(2-hydroksipropyy-li)-4-(metoksimetyyli)-4-piperidinyyli7~N-fenyylipropanamidimono-hydrokloridia.A mixture of 35 parts of 2-methyloxirane, 83 parts of N- [4- (methoxymethyl) -4-piperidinyl] -N-phenylpropanamide, 25 parts of sodium hydrogen carbonate, 450 parts of benzene and 80 parts of methanol is stirred and refluxed overnight. The reaction mixture is evaporated and the residue is dissolved in water. The product is extracted with trichloromethane. The extract is dried, filtered and evaporated. The residue is converted into the hydrochloride salt in 2-propanol. The salt is filtered off and crystallized from a mixture of 2,2'-oxybispropane and 2-propanol to give 41.5 parts (37%) of N- [1- (2-hydroxypropyl) -4- (methoxymethyl) -4-piperidinyl] n-fenyylipropanamidimono hydrochloride.
14 osaa sulfinyylikloridia sekoitetaan ja siihen lisätään tipottain liuos, joka sisältää 37 osaa N-/1-(2-hycroksipropyyli)- 4-(metoksimetyyli)-4-piperidinyyli/-N-fenyylipropanamidimonohydro-kloridia 360 osassa dikloorimetaania. Lisäyksen loputtua sekoittamista jatketaan yli yön palautusjäähdytyslämpötilassa. Reaktioseos haihdutetaan ja jäännös suspendoidaan 2-propanoniin. Tuote suodatetaan pois ja kuivataan, jolloin saadaan 31,5 osaa (85 %) N-/l-(2-klooripropyyli)-4-(metoksimetyyli)-4-piperidinyvli/-N-fenyyli-propanamidimonohydrokloridia.14 parts of sulfinyl chloride are mixed and a solution of 37 parts of N- [1- (2-hydroxypropyl) -4- (methoxymethyl) -4-piperidinyl] -N-phenylpropanamide monohydrochloride in 360 parts of dichloromethane is added dropwise. After the addition is complete, stirring is continued overnight at reflux temperature. The reaction mixture is evaporated and the residue is suspended in 2-propanone. The product is filtered off and dried, yielding 31.5 parts (85%) of N- [1- (2-chloropropyl) -4- (methoxymethyl) -4-piperidinyl] -N-phenylpropanamide monohydrochloride.
Il i9 64364Il i9 64364
Lopputuotteiden valmistusManufacture of finished products
Esimerkki IExample I
Seosta, joka sisältää 1,8 osaa 1-(2-kioorietyyli)-4-etyyli- 1,4-dihydro-5H-tetratsol-5-onia, 3,45 osaa N-/4-(metoksimetyyli)- 4-piperidinyyli/-N-fenyylipropanamidia, 5 osaa natriumkarbonaattia, 0,2 osaa kaliumjodidia ja 240 osaa 4-metyyli-2-pentanonia, sekoitetaan ja keitetään palautusjäähdyttäen yli yön veden erottimella varustettuna. Reaktioseos kaadetaan veteen ja kerrokset erotetaan. Orgaaninen kerros kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan pylväskromatografisesti silikageelillä käyttäen tri-kloorimetaanin ja metanolin seosta (97:3 tilavuudesta) eluenttina. Puhtaat fraktiot kerätään ja eluentti haihdutetaan. Jäännös muutetaan hydrokloridisuolaksi 2-propanonissa. Suola suodateta-an pois ja kiteytetään 2-propanonista, jolloin saadaan 1,5 osaa (33,3 %) N- -j 1-/2- (4-etyyli-4,5-dihydro-5-okso-lH-tetratsol-l-yyli) etyyli/- 4-(metoksimetyyli)-4-piperidinyyli } -N-fenyy1ipropanamidimono-hydrokloridimonohydraattia; sp. 140,8°C.Mixture containing 1.8 parts of 1- (2-chloroethyl) -4-ethyl-1,4-dihydro-5H-tetrazol-5-one, 3.45 parts of N- [4- (methoxymethyl) -4-piperidinyl N-N-phenylpropanamide, 5 parts of sodium carbonate, 0.2 parts of potassium iodide and 240 parts of 4-methyl-2-pentanone are stirred and refluxed overnight with a water separator. The reaction mixture is poured into water and the layers are separated. The organic layer is dried, filtered and evaporated. The residue is purified by column chromatography over silica gel using a mixture of trichloromethane and methanol (97: 3 by volume) as eluent. The pure fractions are collected and the eluent is evaporated. The residue is converted into the hydrochloride salt in 2-propanone. The salt is filtered off and crystallized from 2-propanone to give 1.5 parts (33.3%) of N- [1- [2- (4-ethyl-4,5-dihydro-5-oxo-1H-tetrazole) -1-yl) ethyl 4- (methoxymethyl) -4-piperidinyl} -N-phenylpropanamide monohydrochloride monohydrate; mp. 140.8 ° C.
Esimerkki IIExample II
Seuraamalla esimerkin I menettelyä ja käyttämällä ekvivalentit määrät sopivia lähtöaineita saadaan seuraavat yhdisteet happoadditiosuoloina, sen jälkeen kun vapaa emäsmuoto on käsitelty sopivalla hapolla: N- {1-/2- (4,5-dihydro-5~okso-4-propyyli-lH-tetratsol-l-yyli)etyy-li_/-4- (metoksimetyyli) -4-piperidinyyli j -N-f enyylipropanamidietani-dikarboksylaatti (1:2) monohydraatti; sp. 103,8°C.Following the procedure of Example I and using equivalent amounts of the appropriate starting materials, the following compounds are obtained as acid addition salts after treatment of the free base form with the appropriate acid: N- {1- / 2- (4,5-dihydro-5-oxo-4-propyl-1H- tetrazol-1-yl) ethyl-4- (methoxymethyl) -4-piperidinyl] -N-phenylpropanamidethane dicarboxylate (1: 2) monohydrate; mp. 103.8 ° C.
N-/1- [2-/4,5-dihydro-(1-metyylietyyli)-5-okso-lH-tetratsol-1-yyli_/-etyyli \ -4- (metoksimetyyli)-4-piperidinyyli/-N-fenyylipropan-amidimononitraattimonohydraatti; sp. 104,5°C; metyyli-l-/2- ^4,5-dihydro-5-okso-4-/2- (2-tienyyli) etyyli_7-lH-tet-ratsol-l-yyli j· etyyli/-4-/'( 1-oksopropyyli) fenyyliamino/-4-piperi-diinikarboksylaattietaanidikarboksylaatti (1:1) sp. 162,9°C; N-f 1-/3-(4-etyyli-4,5-dihydro-5-okso-1H-tetratso1-1-yyli)propyyli/ -4-(metoksimetyyli)-4-piperidinyyli ^ -N-fenyylipropanamidihydro-kloridihemihydraatti, sp. 182°C; ja N-/1- { 2-/4,5-dihydro-5-okso-4-(fenyylimetyyli)-lH-tetratsol-1-yyli/-etyyli } -4- (metoksimetyyli) -4-piperidinyyli_/-N-fenyylipro-panamidietaanidikarboksylaatti (1:1), sp. 166,4°C.N- [1- [2- [4,5-dihydro- (1-methylethyl) -5-oxo-1H-tetrazol-1-yl] ethyl] -4- (methoxymethyl) -4-piperidinyl] -N- phenylpropan-amidimononitraattimonohydraatti; mp. 104.5 ° C; methyl 1- [2- (4,5-dihydro-5-oxo-4- [2- (2-thienyl) ethyl] -1H-tetrazol-1-yl] ethyl] -4 - ['(1 (oxopropyl) phenylamino] -4-piperidinecarboxylate ethane dicarboxylate (1: 1) m.p. 162.9 ° C; Nf 1- [3- (4-ethyl-4,5-dihydro-5-oxo-1H-tetrazol-1-yl) propyl] -4- (methoxymethyl) -4-piperidinyl] -N-phenylpropanamide hydrochloride hemihydrate, m.p. . 182 ° C; and N- [1- {2- (4,5-dihydro-5-oxo-4- (phenylmethyl) -1H-tetrazol-1-yl] ethyl} -4- (methoxymethyl) -4-piperidinyl] -N -phenylpropanediethanedicarboxylate (1: 1), m.p. 166.4 ° C.
20 6 4 3 6 420 6 4 3 6 4
Esimerkki IIIExample III
Seosta, joka sisältää 3,6 osaa 1-(2-kloorietyyli)-4-etyyli- 1,4-dihydro-5H-tetratsol-5-onia, 6,4 osaa metyyli-4-/N- (1-ckso-propyyli) -NT-fenyyliaminoy-4-piperidiinikarboksylaattihydrokloridia, 4 osaa natriumkarbonaattia, 0,1 osaa kaliumjodidia ja 240 osaa 4- metyyli-2-pentanonia, sekoitetaan ja keitetään palautusjäähdyttäen yli yön varustettuna veden erottimella. Reaktioseos jäähdytetään ja kaadetaan veteen. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan pvlväskromatografi-sesti silikageelillä käyttäen trikloorimetaanin ja metanolin seosta (97:3 tilavuudesta) eluenttina. Puhtaat fraktiot kerätään ja eluentti haihdutetaan. Jäännös muutetaan etaan.idikarboksylaatti suolaksi 2-propanonissa. Suola suodatetaan pois ja kuivataan, jolloin saadaan 1,5 osaa (13 %) metyyH-1-/2-(4· ©tyyli-4,5-dihydro- 5- okso-lH-tetratsol-l-yy li) etyyli7-4-/~( 1-oksopropyy li) f enyy li amino/ -4-piperidiinikarboksylaattietaanidikarboksylaattia (2:3), sp.A mixture of 3.6 parts of 1- (2-chloroethyl) -4-ethyl-1,4-dihydro-5H-tetrazol-5-one, 6.4 parts of methyl 4- [N- (1-cyclo propyl) -NT-phenylamino-4-piperidinecarboxylate hydrochloride, 4 parts of sodium carbonate, 0.1 part of potassium iodide and 240 parts of 4-methyl-2-pentanone are stirred and refluxed overnight with a water separator. The reaction mixture is cooled and poured into water. The organic phase is separated, dried, filtered and evaporated. The residue is purified by flash chromatography on silica gel using a mixture of trichloromethane and methanol (97: 3 by volume) as eluent. The pure fractions are collected and the eluent is evaporated. The residue is converted into the ethanedicarboxylate salt in 2-propanone. The salt is filtered off and dried, yielding 1.5 parts (13%) of methyl 1H-1- [2- (4-yl-4,5-dihydro-5-oxo-1H-tetrazol-1-yl) ethyl] -N- 4 - [(1-oxopropyl) phenylamino] -4-piperidinecarboxylate ethane dicarboxylate (2: 3), m.p.
158,9°C,158.9 ° C;
Esimerkki IVExample IV
Seuraamalla esimerkin III menettelyä ja käyttämällä ekvivalentit määrät sopivia lähtöaineita saadaan seuraavat etaanidi-karboksylaattisuolat: metyyli 1-/2- (4,5-dihydro-5-okso-4-propyyli-lH-tetratsol-l-yyli) etyy li7~ 4-/j( 1-oksopropyy li) f enyy liam.inq/-4-piperi diinikarboksv-laattietaanidikarboksy laatti (1:1), sp. 168,4°C·, metyyli 1- '^2-/4,5-dihydrc-4-( lpmetyy 1 ie tyyli) -5-okso-lH-tetratsol-l-yyli7-etyylij -4-/71-oksopropyyli)fenyyliaminc7-4-piperidiini-karboksylaattietaanikarbcksylaattietaanidikarboksylaatti (1:1), sp. 184,2°C; metyyli 1- { 2-/"4- (1,1-dimetyylietyyli) - 4,5-dihydro-5-okso- 1H-tetratsol-l-yyli/etyyli / -4-/(1-oksopropyy1i)fenyyliamino/-4-piperidiinikarboksylaattietaanidikarboksylaatti (1:1); sp. 168,1°C; metyyli 1-/2-(4,5-dihydro-5-okso-4-pentyyli-lH-tetratsol-l-yyli)-etyyli/-4-/(1-oksopropyyli)fenyyliaminq/-4-piperidiini karboksy-laattietaanidikarboksylaatti (1:1); sp. 153,5°C; 21 64364 metyyli 1-/2-(4-sykloheksyyli-4,5-dihydro-5-okso-lH-tetratsol-l-yyli)etyyli/-4-/" (1-bksopropyyli)fenyyliamino/-4-piperidiinikarbok-sylaattietaanidikarboksylaatti (1:1), sp. 173°C; metyyli 1- -^2-/4,5-dihydro-5-okso-4- {2-f enyy lie tyyli) -lH-tetratsol-1-yyli/-etyyli V -4-/"(l-oksopropyyli) fenyyliaminq/-4-piperidiini-karboksylaattietaanidikarboksylaatti (2:3), sp. 162,2°C; metyyli 1- ^2-/4,5-dihydro-5-okso-4-(fenyylimetyyli)-lH-tetratsol-l-yyli/-etyyli } -4-/( 1-oksopropyyli) f enyyliamino_/-4-piperidiini-karboksylaattietaanidikarboksylaatti (1:1); sp. 191,7°C; metyyli 1-/2-{4-syklopropyyli)-4,5-dihydro~5-okso-lH-tetratsol-1 - y y 1 i) - e t y y 1 i / - 4 - / (1 - o k s o p r o p y y 1 i) f e n y y 1 i a m i n o_/ - 4 - ρ iy -- e r i d i i n i k a r -boksylaattietaanidikarboksylaatti (2:3) henihydraatti; sp. 155,9°Cj ja metyyli 1-/2-(4-etyyli-4,5-dihydro-5-okso-lH-tetratsol-l-yyli) etyyli/-4-(fenyyliamino)-4-piperidiinikarboksylaattiotaanidikar-boksylaatti (2:3), sp. 172°C.Following the procedure of Example III and using equivalent amounts of the appropriate starting materials, the following ethanedicarboxylate salts are obtained: methyl 1- [2- (4,5-dihydro-5-oxo-4-propyl-1H-tetrazol-1-yl) ethyl] -4- (j-1-oxopropyl) phenylamino] -4-piperidinecarboxylate ethane dicarboxylate (1: 1), m.p. 168.4 ° C, methyl 1- [2- [4,5-dihydro-4- (1-methylmethyl) -5-oxo-1H-tetrazol-1-yl] ethyl] -4- [7-oxopropyl ) phenylamino 4-7-piperidine carboxylate ethane carboxylate ethane dicarboxylate (1: 1), m.p. 184.2 ° C; Methyl 1- {2 - ["4- (1,1-dimethylethyl) -4,5-dihydro-5-oxo-1H-tetrazol-1-yl] ethyl] -4 - [(1-oxopropyl) phenylamino] - 4-Piperidinecarboxylate ethane dicarboxylate (1: 1), mp 168.1 ° C, methyl 1- [2- (4,5-dihydro-5-oxo-4-pentyl-1H-tetrazol-1-yl) ethyl] - 4 - [(1-oxopropyl) phenylamino] -4-piperidine carboxylate ethane dicarboxylate (1: 1), mp 153.5 ° C, 21 64364 methyl 1- [2- (4-cyclohexyl-4,5-dihydro- 5-oxo-1H-tetrazol-1-yl) ethyl [-4 - [(1-bisopropyl) phenylamino] -4-piperidinecarboxylate ethane dicarboxylate (1: 1), m.p. 173 ° C; Methyl 1- [2- (4,5-dihydro-5-oxo-4- (2-phenyl) -1H-tetrazol-1-yl] ethyl] -4 - [(1-oxopropyl) phenylamino--4-piperidinecarboxylate ethane dicarboxylate (2: 3), mp 162.2 ° C, methyl 1- [2- [4,5-dihydro-5-oxo-4- (phenylmethyl) -1H-tetrazole-1 -yl / ethyl} -4 - [(1-oxopropyl) phenylamino] -4-piperidinecarboxylate ethanedicarboxylate (1: 1), mp 191.7 ° C, methyl 1- [2- (4-cyclopropyl) - 4,5-Dihydro-5-oxo-1H-tetrazol-1-yl) -ethyl] -4 - [(1-oxopropyl) phenyl] amino] -4 - [ carboxylate ethane dicarboxylate (2: 3) dihydrate, mp 155.9 ° C and methyl 1- [2- (4-ethyl-4,5-dihydro-5-oxo-1H-tetrazol-1-yl) ethyl] -4- (phenylamino) -4-piperidinecarboxylate octane dicarboxylate (2: 3), mp 172 ° C.
Esimerkki VExample V
Seosta, joka sisältää 2,55 osaa 1,4-dihydro-l-(2-jodietyy-li)-4-metyyli-5H-tetratsol-5-onia, 3,45 osaa N-/4-(metoksimetyyli)- 4-piperidinyyli/-N-fenyvlipropanamidia, 2 osaa natriumkarbonaattia, 0,2 osaa kaliumjodidia ja 160 osaa 4-metyyii-2-pentanonia, sekoitetaan ja keitetään palautusjäähdyttäen yli yön varustettuna veden erottimella. Reaktioseos jäähdytetään, 100 osaa vettä lisätään ja kerrokset erotetaan. Vesifaasi uutetaan dikloorimetaanilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan, suodatetaan ja haihdutetctan. Jäännös puhdistetaan pylväskromatografisesti silikageelillä käyttäen trikloorimetaanin ja metanolin seosta (97:3 tilavuudesta) eluenttina. Puhtaat fraktiot kerätään ja eluentti haihdutetaan. Jäännös muutetaan etaanidikarboksylaattisuolaksi 2-propanonissa.A mixture of 2.55 parts of 1,4-dihydro-1- (2-iodoethyl) -4-methyl-5H-tetrazol-5-one, 3.45 parts of N- [4- (methoxymethyl) -4 -piperidinyl / -N-phenylpropanamide, 2 parts of sodium carbonate, 0.2 parts of potassium iodide and 160 parts of 4-methyl-2-pentanone, are stirred and refluxed overnight with a water separator. The reaction mixture is cooled, 100 parts of water are added and the layers are separated. The aqueous phase is extracted with dichloromethane. The combined organic phases are dried, filtered and evaporated. The residue is purified by column chromatography over silica gel using a mixture of trichloromethane and methanol (97: 3 by volume) as eluent. The pure fractions are collected and the eluent is evaporated. The residue is converted into the ethanedicarboxylate salt in 2-propanone.
Suola suodatetaan pois ja kiteytetään 2-propanonista, jolloin saa- / daan 2,1 osaa (42 %) N- 1-/2-(4,5-dihydro-4-metyyli-5-okso-lH-tet-ratsol-l-yyli)etyyii/-4-(metoksimetyyii)-4-piperidinyyli j-N-fenyy-lipropanamidietaanidikarboksylaattia (1:1), sp. 155,9°C.The salt is filtered off and crystallized from 2-propanone to give 2.1 parts (42%) of N-1- [2- (4,5-dihydro-4-methyl-5-oxo-1H-tetrazole). 1-yl) ethyl -4- (methoxymethyl) -4-piperidinyl} -N-phenylpropanamidethane dicarboxylate (1: 1), m.p. 155.9 ° C.
Esimerkki VIExample VI
Seuraamalla esimerkin V menettelyä valmistetaan 1-/2-(4,5-dihydro-4-metyyli-5-okso-l.H-tetratsol-l-yyli) etyy 14/-4-/(1-oksopropyy li) fenyyliamino/-4-piperidiinikarboksylaattietaanidikarboksy- 22 64 36 4 laatti (1:1), sp. 185,9UC; 1,4-dihydro-l-(2-jodietyyli)-4-metyyli-5H-tetratsol-5-onin reaktiossa metyyli-4-/(l-oksopropyyli)fenyyli-aminq7-4-piperidiinikarboksylaatin kanssa.Following the procedure of Example V, 1- [2- (4,5-dihydro-4-methyl-5-oxo-1H-tetrazol-1-yl) ethyl] -4 / -4 - [(1-oxopropyl) phenylamino] -4 -piperidinecarboxylate ethane dicarboxylate 22 64 36 4 (1: 1), m.p. 185,9UC; In the reaction of 1,4-dihydro-1- (2-iodoethyl) -4-methyl-5H-tetrazol-5-one with methyl 4 - [(1-oxopropyl) phenylamine] -4-piperidinecarboxylate.
Esimerkki VIIExample VII
Seosta, joka sisältää 3 osaa 1-etyyli-l,4-dihydro-5H-tetrat-sol-5-onia, 9,4 osaa N-/l-(2-klooripropyyli)-4-(metoksimetyyli)-4-piperidinyyli/-N-fenyylipropanamidia, 2,5 osaa natriumkarbonaattia, 2.5 osaa Ν,Ν-dietyylietanamiinia ja 90 osaa N,N-dimetyyliformamidia, sekoitetaan ja kuumennetaan yli yön 70°C:ssa. Reaktioseos jäähdytetään, 100 osaa vettä lisätään ja tuote uutetaan kolme kertaa metyylibentseenillä. Yhdistetyt uutteet kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan kahdesti pylväskromatografisesti silikageeliliä käyttäen ensin trikloorimetaanin ja metanolin seosta (97:3 tilavuudesta) ja sitten etyyliasetaatin ja etanolin seosta (99:1 tilavuudesta) eluenttina. Puhtaat fraktiot kerätään ja eluentti haihdutetaan. Jäännös muutetaan hvdrokloridisuolaksi 2-propanonissa ja 2,2'-oksibispropaanissa. Suola suodatetaan pois ja kuivataan, jolloin saadaan 2,1 osaa (18 %) N- { 1-/2-(4-etyyli-4,5-dihydro-5-okso-lH-tetratso 1-1-yyli) -l-metyylietyyli_/-4- (metoksi-metyyli)-4-piperidinyyli J -N-fenyylipropanamidimonohydrokloridia; sp. 185,4°C.A mixture of 3 parts of 1-ethyl-1,4-dihydro-5H-tetrazol-5-one, 9.4 parts of N- [1- (2-chloropropyl) -4- (methoxymethyl) -4-piperidinyl The N-N-phenylpropanamide, 2.5 parts of sodium carbonate, 2.5 parts of Ν, Ν-diethylethanamine and 90 parts of N, N-dimethylformamide are stirred and heated overnight at 70 ° C. The reaction mixture is cooled, 100 parts of water are added and the product is extracted three times with methylbenzene. The combined extracts are dried, filtered and evaporated. The residue is purified twice by column chromatography on silica gel, first using a mixture of trichloromethane and methanol (97: 3 by volume) and then a mixture of ethyl acetate and ethanol (99: 1 by volume) as eluent. The pure fractions are collected and the eluent is evaporated. The residue is converted into the hydrochloride salt in 2-propanone and 2,2'-oxybispropane. The salt is filtered off and dried, yielding 2.1 parts (18%) of N- {1- [2- (4-ethyl-4,5-dihydro-5-oxo-1H-tetrazol-1-yl) -1 -methylethyl-4- (methoxymethyl) -4-piperidinyl] -N-phenylpropanamide monohydrochloride; mp. 185.4 ° C.
Esimerkki VIIIExample VIII
Seosta, joka sisältää 1,2 osaa 1-etyyli-l,4-dihydro-5K-tetratsol-5-onia, 3,9 osaa N-/l-(2-klooripropyyli)-4-(metoksimetyy-li) -4-piperidinyyli/-NT-fenyylipropanamidimonohydrokloridia, 2 osaa natriumkarbonaattia, 0,1 osaa kaliumjodidia ja 120 osaa 4-metyyli-2-pentanonia, sekoitetaan ja keitetään yli yön veden erottimella varustettuna. Reaktioseos jäähdytetään, kaadetaan veteen ja kerrokset erotetaan. Orgaaninen faasi kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan pylväskromatografisesti silikageeliliä käyttäen trikloorimetaanin ja metanolin seosta (99:1 tilavuudesta) Eluenttina. Puhtaat fraktiot kerätään ja eluentti haihdutetaan. Jäännös muutetaan nitraattisuolaksi 2-propanonissa. Suola suodatetaan pois ja kiteytetään kahdesti: ensin 2,2'-oksibispropaanin ja 2-propanonin seoksesta ja sitten 2-propanonista, jolloin saadaan 1.5 osaa (30 %) N- / 1-/2-(4-etyyli-4,5-dihydro-5-okso-lH-tetratsol-1-yyli)-l-metyylietyyliy-4-(metoksimetyyli)-4-piperidinyyli ) -n-fenyylipropanamidimononitraattia; sp. 146,6°C.A mixture of 1.2 parts of 1-ethyl-1,4-dihydro-5K-tetrazol-5-one, 3.9 parts of N- [1- (2-chloropropyl) -4- (methoxymethyl) -4 -piperidinyl / -NT-phenylpropanamide monohydrochloride, 2 parts of sodium carbonate, 0.1 part of potassium iodide and 120 parts of 4-methyl-2-pentanone, are stirred and boiled overnight with a water separator. The reaction mixture is cooled, poured into water and the layers are separated. The organic phase is dried, filtered and evaporated. The residue is purified by column chromatography over silica gel using a mixture of trichloromethane and methanol (99: 1 by volume) as eluent. The pure fractions are collected and the eluent is evaporated. The residue is converted into the nitrate salt in 2-propanone. The salt is filtered off and crystallized twice: first from a mixture of 2,2'-oxybispropane and 2-propanone and then from 2-propanone to give 1.5 parts (30%) of N- [1- / 2- (4-ethyl-4,5- dihydro-5-oxo-1H-tetrazol-1-yl) -1-methylethyl 4- (methoxymethyl) -4-piperidinyl) -n-phenylpropanamide mononitrate; mp. 146.6 ° C.
li 23 64364li 23 64364
Esimerkki IXExample IX
Seuraamalla esimerkin VIII menettelyä valmistetaan N- JL 1-./2-(4,5-dihydro-5-okso-4-fenyyli-lH-tetratsol-l-yyli)-1-metyyli-etyyli/-4-(metoksimetyyli)-4-piperidinyyli j -N-fenyylipropanamidi-mononitraatti; sp. 151,2°C; 1,4-dihydro-l-fenyyli-5H-tetratsol-5-onin reaktiossa N-/I-(2-klooripropyyli)-4-(metoksimetyyli)-4-piperi-dinyyli/-N-fenyylipropanaminimonohydrokloridin kanssa.Following the procedure of Example VIII, N-JL 1-./2- (4,5-dihydro-5-oxo-4-phenyl-1H-tetrazol-1-yl) -1-methyl-ethyl / -4- (methoxymethyl) is prepared. -4-piperidinyl and N-phenylpropanamide mononitrate; mp. 151.2 ° C; In the reaction of 1,4-dihydro-1-phenyl-5H-tetrazol-5-one with N- [1- (2-chloropropyl) -4- (methoxymethyl) -4-piperidinyl] -N-phenylpropanamine monohydrochloride.
Esimerkki XExample X
Seosta, joka sisältää 3 osaa 1-etyyli-l,4-dihydro-5H-tet-ratsol-5-onia, 8 osaa N-/1-(2-kloori-2-fenyylietyyli)-4-(metoksimetyyli) -4-piperidinyyli/-N-fenyylipropanamidia, 0,2 osaa kalium-jodidia, 5 osaa natriumkarbonaattia ja 135 osaa N,N-dimetyyliform-amidia, sekoitetaan ja kuumennetaan yli yön 70°C:ssa. Reaktioseos jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja 150 osaa vettä lisätään. Tuote uutetaan kolme kertaa metyylibentseenillä. Yhdistetyt uutteet kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Kiinteä jäännös puhdistetaan pylväskromatografisesti silikageelillä käyttäen trikloorircetaanin ja metanolin seosta (97:3 tilavuudesta) eluenttina. Puhtaat fraktiot kerätään ja eluentti haihdutetaan. Jäännös kiteytetään petro-lieetterin ja 2,2'-oksibispropaanin seoksesta. Tuote suodatetaan pois ja kuivataan, jolloin saadaan 5,7 osaa (65 %) N- { 1-/2-(4-etyyli-4,5-dihydro-5-okso-lH-tetrat.sol-l-yyli) -2-fenyylietyyli7-4-(metoksimetyyli)-4-piperidinyyli } -N-fenyylipropanamidia; sp.A mixture of 3 parts of 1-ethyl-1,4-dihydro-5H-tetrazol-5-one, 8 parts of N- [1- (2-chloro-2-phenylethyl) -4- (methoxymethyl) -4 -piperidinyl / -N-phenylpropanamide, 0.2 parts of potassium iodide, 5 parts of sodium carbonate and 135 parts of N, N-dimethylformamide are stirred and heated overnight at 70 ° C. The reaction mixture is cooled to room temperature and 150 parts of water are added. The product is extracted three times with methylbenzene. The combined extracts are dried, filtered and evaporated. The solid residue is purified by column chromatography on silica gel using a mixture of trichloroethane and methanol (97: 3 by volume) as eluent. The pure fractions are collected and the eluent is evaporated. The residue is crystallized from a mixture of Petro ether and 2,2'-oxybispropane. The product is filtered off and dried, yielding 5.7 parts (65%) of N- {1- [2- (4-ethyl-4,5-dihydro-5-oxo-1H-tetrasol. 1-yl) - 2-phenylethyl-4- (methoxymethyl) -4-piperidinyl} -N-phenylpropanamide; mp.
125,7°C.125.7 ° C.
Esimerkki XIExample XI
Seosta, joka sisältää 3 osaa 1-etyyli-l,4-dihydro-5H-tetrat-sol-5-onia, 9,4 osaa N-/1-(2-klooripropyyli)-4-(metoksimetyyli)-4-piperidinyyli7~N-fenyylietanamiinia, 2,5 osaa natriumkarbonaattia ja 90 osaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, sekoitetaan ja kuumennetaan yli yön 70°C:ssa. Reaktioseos jäähdytetään ja 100 osaa vettä lisätään. Tuote uutetaan kolme kertaa metyylibentseenillä. Yhdistetyt uutteet kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan kahdesti pylväskromatografisesti silikageelillä käyttäen ensin trikloorimetaanin ja metanolin seosta (97:3 tilavuudesta) ja sitten etyyliasetaatin ja etanolin (99:1 tilavuudesta) eluenttina. Puhtaat fraktiot kerätään ja eluentti haihdutetaan. Jäännös muutetaan hyd-rokloridisuolaksi 2-propanonissa ja 2,2 ’-oksobispropaanissa. Suola suodatetaan pois ja kuivataan, jolloin saadaan 3,9 osaa (33,4 %) 64364 24 N- ( 1-/2- (4-etyyli-4,5-dihydro-5-okso-lH-tetratsol-l-yyli) propyvli/7 -4-(metoksimetvyli)-4-piperidinyyli}-N-fenyyli-propanamidimono-hydrokloridia; sp. 192,7°C.Mixture containing 3 parts of 1-ethyl-1,4-dihydro-5H-tetrazol-5-one, 9.4 parts of N- [1- (2-chloropropyl) -4- (methoxymethyl) -4-piperidinyl] ~N-phenylethanamine, 2.5 parts of sodium carbonate and 90 parts of Ν, Ν-dimethylformamide are stirred and heated overnight at 70 ° C. The reaction mixture is cooled and 100 parts of water are added. The product is extracted three times with methylbenzene. The combined extracts are dried, filtered and evaporated. The residue is purified twice by column chromatography on silica gel, first using a mixture of trichloromethane and methanol (97: 3 by volume) and then ethyl acetate and ethanol (99: 1 by volume) as eluent. The pure fractions are collected and the eluent is evaporated. The residue is converted into the hydrochloride salt in 2-propanone and 2,2'-oxobispropane. The salt is filtered off and dried, yielding 3.9 parts (33.4%) of 64364 24 N- (1- / 2- (4-ethyl-4,5-dihydro-5-oxo-1H-tetrazol-1-yl) ) propyl-7- (4- (methoxymethyl) -4-piperidinyl} -N-phenyl-propanamide monohydrochloride, mp 192.7 ° C.
Esimerkki XIIExample XII
Seosta, joka sisältää 5,7 osaa metyyli 1-/2-(4-etyyli-4,5-dihydro-5-okso-lH-tetratsol-l-yyli)etyyli/-4-(fenyyliamino)-4-pipe-ridiinikarboksylaattia, 1,9 osaa syklopropaanikarbonyylikloridia, 2,7 osaa N,N-dietyylietanamiinia ja 68 osaa metyylibentseeniä, sekoitetaan ja keitetään palautusjäähdyttäen yli yön. Reaktioseos jäähdytetään, 100 osaa vettä lisätään ja kerrokset erotetaan. Orgaaninen faasi kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan pylväskromatografisesti silikageelillä käyttäen trikloorimetaanin ja metanclin seosta f 98:2 tilavuudesta) eluent-tina. Puhtaat fraktiot kerätään ja käsitellään 1 osalla etaanidi-karboksyylihappoa. Muodostunut etaanidikarboksylaattisuola suodatetaan pois ja kiteytetään 2-propancnin ja 2,2'-cksibispropaanin seoksesta, jolloin saadaan 1,5 osaa (17,5 %) metyyli 4-/Tsvklo-propyylikarbonyyli)fenyy1iamino_7~l-/2-(4-etyyli-4,5-d ihydro-5-okso-lH-tetratsol-l-yyli)etyyli_7-4-piperidiinikarboksylaatti-etaanidikarboksylaattia (2:3); sp. 181,5°C.A mixture of 5.7 parts of methyl 1- [2- (4-ethyl-4,5-dihydro-5-oxo-1H-tetrazol-1-yl) ethyl] -4- (phenylamino) -4-piperidine ridine carboxylate, 1.9 parts of cyclopropanecarbonyl chloride, 2.7 parts of N, N-diethylethanamine and 68 parts of methylbenzene are stirred and refluxed overnight. The reaction mixture is cooled, 100 parts of water are added and the layers are separated. The organic phase is dried, filtered and evaporated. The residue is purified by column chromatography over silica gel using a mixture of trichloromethane and methane (98: 2 by volume) as eluent. The pure fractions are collected and treated with 1 part of ethanedicarboxylic acid. The ethanedicarboxylate salt formed is filtered off and crystallized from a mixture of 2-propane and 2,2'-oxybispropane to give 1.5 parts (17.5%) of methyl 4- (cyclopropylcarbonyl) phenylamino] -1- [2- (4-ethyl- 4,5-dihydro-5-oxo-1H-tetrazol-1-yl) ethyl-7- (4-piperidinecarboxylate-ethane dicarboxylate (2: 3); mp. 181.5 ° C.
Esimerkki XIIIExample XIII
Seosta, jossa on 5 osaa Ν-/Ϊ-/2-/4,5-dihvdro-5-ckso-4-f enyy lime tyyli- 1H- tetratsol-l-yyi i_7etyyli_7~4 -rnetoks imetvy li-4-piperidinyyli_7-N-fenyylipropaaniamicia ja 120 osaa nstanoiia, hydrataan normaalipaineessa huoneen lämpötilassa käyttäen 2 osaa palladium/hiili-katalysaattcria (10-%). Kun laskettu määre vetyä on kulunut, katalysaattori suodatetaan erilleen ja suodos haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan pylväskromatografisesti silikaaee-lilla käyttäen trikloorimetaani/metanoli-seosta (95:5 tilavuuden perusteella laskettuna) eluenttina. Puhtaat fraktiot kerätään ja eluentti haihdutetaan. Jäännös muutetaan hydrokloridisucläksi 2-propanolissa. Suoritetaan haihdutus, ja jäännös kiteytetään 2-propanonista. Tuote jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja sen jälkeen suodatetaan erilleen sekä kiteytetään uudelleen 2-oropa-nonin, 2-propanolin ja metanolin seoksesta. Tuote suodatetaan erilleen ja kuivataan vakuumissa 50°C:ssa, jolloin saadaan 2,1 osaa Η-/Ϊ-/2-(4,5-dihydro-5-okso-lH-tetratsoi-l-yyli)etyyli_7-4-me toks imetyy1i-4-piper id inyy1i_7-M-fenvylipropaaninmidi-monohydro-kloridia, sp. 235,6°C.A mixture of 5 parts of β- [β- [2- [4,5-dihydro-5-oxo-4-phenylmethyl] -1H-tetrazol-1-yl] ethyl] -4-methoxymethyl-4-piperidinyl -N-phenylpropaneamine and 120 parts of methanol are hydrogenated under normal pressure at room temperature using 2 parts of palladium / carbon catalyst (10%). After the calculated amount of hydrogen has elapsed, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated. The residue is purified by column chromatography over silica gel using a trichloromethane / methanol mixture (95: 5 by volume) as eluent. The pure fractions are collected and the eluent is evaporated. The residue is converted into the hydrochloride solution in 2-propanol. Evaporation is carried out and the residue is crystallized from 2-propanone. The product is cooled to room temperature and then filtered off and recrystallized from a mixture of 2-oropanone, 2-propanol and methanol. The product is filtered off and dried in vacuo at 50 [deg.] C. to give 2.1 parts of .beta .- [2- (4,5-dihydro-5-oxo-1H-tetrazol-1-yl) ethyl] -4-methyl Toxylmethyl-4-piperidinyl-7-M-phenylpropanimide monohydrochloride, m.p. 235.6 ° C.
Claims (2)
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US79381477A | 1977-05-05 | 1977-05-05 | |
US79381477 | 1977-05-05 | ||
US88618878A | 1978-03-13 | 1978-03-13 | |
US88618878 | 1978-03-13 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI781398A FI781398A (en) | 1978-11-06 |
FI64364B FI64364B (en) | 1983-07-29 |
FI64364C true FI64364C (en) | 1983-11-10 |
Family
ID=27121432
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI781398A FI64364C (en) | 1977-05-05 | 1978-05-04 | PROCEDURE FOR ANALYTICAL ACTIVE N-PHENYL-N- (4-PIPERIDINYL) AMIDDER |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS53149980A (en) |
AT (1) | AT368994B (en) |
AU (1) | AU514360B2 (en) |
CA (1) | CA1105464A (en) |
CH (1) | CH635585A5 (en) |
CY (1) | CY1253A (en) |
DE (1) | DE2819873A1 (en) |
DK (1) | DK152211C (en) |
ES (1) | ES469473A1 (en) |
FI (1) | FI64364C (en) |
FR (1) | FR2389622B1 (en) |
GB (1) | GB1598872A (en) |
HK (1) | HK72585A (en) |
HU (1) | HU179204B (en) |
IE (1) | IE46836B1 (en) |
IL (1) | IL54639A (en) |
IT (1) | IT1105288B (en) |
KE (1) | KE3429A (en) |
LU (1) | LU79575A1 (en) |
NL (1) | NL186861C (en) |
NO (1) | NO148747C (en) |
NZ (1) | NZ187164A (en) |
PH (1) | PH12831A (en) |
SE (1) | SE437516B (en) |
SU (1) | SU867304A3 (en) |
YU (1) | YU40703B (en) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6144294A (en) * | 1984-08-07 | 1986-03-03 | Nippon Denso Co Ltd | Heat exchanger |
US5053411A (en) * | 1989-04-20 | 1991-10-01 | Anaquest, Inc. | N-aryl-N-[4-(1-heterocyclicalkyl)piperidinyl]amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds |
USRE34201E (en) * | 1989-04-20 | 1993-03-23 | Anaquest, Inc. | N-aryl-N-[4-(1-heterocyclicalkyl)piperidinyl]amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds |
JPH08193074A (en) * | 1994-11-18 | 1996-07-30 | Nippon Bayeragrochem Kk | Herbicidal 1-cyclopropyltetrazolinones |
JP2000327668A (en) * | 1999-05-21 | 2000-11-28 | Nippon Bayer Agrochem Co Ltd | Tetrazolinone derivative |
ATE340159T1 (en) | 1999-12-06 | 2006-10-15 | Mallinckrodt Inc | METHOD FOR PRODUCING ALFENTANIL, SUFENTANIL AND REMIFENTANIL |
US20090030041A1 (en) * | 2004-09-14 | 2009-01-29 | Toshihiro Takahashi | N-substituted N-(4-piperidinyl) Amide Derivative |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3998834A (en) * | 1975-03-14 | 1976-12-21 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-(4-piperidinyl)-n-phenylamides and -carbamates |
-
1978
- 1978-04-24 FR FR7812084A patent/FR2389622B1/fr not_active Expired
- 1978-04-25 PH PH21055A patent/PH12831A/en unknown
- 1978-04-27 AU AU35522/78A patent/AU514360B2/en not_active Expired
- 1978-05-02 LU LU79575A patent/LU79575A1/en unknown
- 1978-05-03 NO NO781559A patent/NO148747C/en unknown
- 1978-05-03 AT AT0322078A patent/AT368994B/en not_active IP Right Cessation
- 1978-05-03 NZ NZ187164A patent/NZ187164A/en unknown
- 1978-05-03 DK DK193778A patent/DK152211C/en not_active IP Right Cessation
- 1978-05-03 GB GB17566/78A patent/GB1598872A/en not_active Expired
- 1978-05-03 CY CY1253A patent/CY1253A/en unknown
- 1978-05-03 SE SE7805110A patent/SE437516B/en not_active IP Right Cessation
- 1978-05-04 FI FI781398A patent/FI64364C/en not_active IP Right Cessation
- 1978-05-04 IE IE901/78A patent/IE46836B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-05-04 HU HU78JA819A patent/HU179204B/en unknown
- 1978-05-04 ES ES469473A patent/ES469473A1/en not_active Expired
- 1978-05-04 IL IL54639A patent/IL54639A/en unknown
- 1978-05-04 JP JP5287378A patent/JPS53149980A/en active Granted
- 1978-05-04 CA CA302,616A patent/CA1105464A/en not_active Expired
- 1978-05-04 IT IT49203/78A patent/IT1105288B/en active
- 1978-05-05 YU YU1085/78A patent/YU40703B/en unknown
- 1978-05-05 CH CH492478A patent/CH635585A5/en not_active IP Right Cessation
- 1978-05-05 NL NLAANVRAGE7804844,A patent/NL186861C/en not_active IP Right Cessation
- 1978-05-05 SU SU782613447A patent/SU867304A3/en active
- 1978-05-05 DE DE19782819873 patent/DE2819873A1/en active Granted
-
1984
- 1984-07-20 KE KE3429A patent/KE3429A/en unknown
-
1985
- 1985-09-26 HK HK725/85A patent/HK72585A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP1076055B1 (en) | 1- (1-substituted-4-piperidinyl)methyl]-4-piperidine derivatives, process for producing the same, medicinal compositions containing the same and intermediates of these compounds | |
RU2582338C2 (en) | Pyrazole compounds as sigma receptor inhibitors | |
US5874447A (en) | 4-Phenylpiperidine compounds for treating depression | |
KR0124054B1 (en) | N-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides of formula | |
EP0975623B1 (en) | Indazole amide compounds as serotoninergic agents | |
US6852718B2 (en) | Phenylsulphonylipiperazinyl derivatives as 5-HT receptor ligands | |
ES2392193T3 (en) | Sigma receptor inhibitors | |
JP2000500481A (en) | 3- (4-Substituted-piperidinyl-1) -1- (3,4-dichlorophenyl) propyl carbamates and ureas and derivatives as novel neurokinin antagonists | |
FI91634B (en) | A process for the preparation of therapeutically useful 1,4-dihydropyridine derivatives | |
NZ205472A (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions | |
FI64364C (en) | PROCEDURE FOR ANALYTICAL ACTIVE N-PHENYL-N- (4-PIPERIDINYL) AMIDDER | |
US5739149A (en) | Substituted piperidinobutyl nitrogen-containing heterocyclic compounds and analogues thereof as neurokinin antagonists | |
EP0325406B1 (en) | Diamine compounds | |
CZ342397A3 (en) | Piperazine derivatives as neurokinin antagonists | |
CZ287262B6 (en) | Medicament, levorotatory enantiomer of dimethylbenzofuran or dimethylbenzopyran derivative, process and intermediates for its preparation and pharmaceutical preparations containing thereof | |
US4751228A (en) | 1,6-naphthyridine derivatives | |
ES2219296T3 (en) | DERIVATIVES OF PHENYLSUFONYL AS LIGANDS OF THE 5-HT RECEIVER. | |
EP1954677B1 (en) | Thiomorpholine compound and process for preparing the same | |
EP1072595A2 (en) | 4-arylpiperidine derivatives for the treatment of pruritus | |
JP2001122784A (en) | Pharmaceutical comprising 1-[(1-substituted-4-piperidinyl) methyl]-4-piperidine derivative | |
EP1641756B1 (en) | 4-arylsulphonylpiperidine derivatives for antagonism of the 5-ht2a receptor | |
US5118687A (en) | 1-oxa-2-oxo-8-azaspiro(4,5)decane derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
US6008223A (en) | Therapeutic compounds | |
JP2513197B2 (en) | Pyroglutamide derivative | |
MXPA00009980A (en) | 1-[(1-substituted-4-piperidinyl)methyl]-4-piperidine derivatives, process for producing the same, medicinal compositions containing the same and intermediates of these compounds |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MA | Patent expired | ||
MA | Patent expired |
Owner name: JANSSEN PHARMACEUTICA N.V. |