FI62830C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara sustituerade o-fenylendiaminderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara sustituerade o-fenylendiaminderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI62830C FI62830C FI773368A FI773368A FI62830C FI 62830 C FI62830 C FI 62830C FI 773368 A FI773368 A FI 773368A FI 773368 A FI773368 A FI 773368A FI 62830 C FI62830 C FI 62830C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- substituted
- group
- carbon atoms
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
- C07C279/24—Y being a hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C323/33—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to a carbon atom of the same non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C323/35—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to a carbon atom of the same non-condensed six-membered aromatic ring the thio group being a sulfide group
- C07C323/37—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to a carbon atom of the same non-condensed six-membered aromatic ring the thio group being a sulfide group the sulfur atom of the sulfide group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C323/43—Y being a hetero atom
- C07C323/44—X or Y being nitrogen atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
rrrsznm r_. 'κυ ulutusjulkaisu . 0 0 _ _ 4$Γλ ^ utuAccninosskiupt 62 830 c Patentti ayännetty 10 03 1903 (^¾ Patent aeddelat (51) Kv.(k?/tM.CL^ C 07 c 149/437, c 07 D 293/14 SUOMI—FINLAND (21) ^«h*™»-'***^**'· 773368 (22) HUfciwtopMvt—AiwBknMprfH O9.ll.77 (23) ΑΝηιρβίΥλ—GlMgNttd·· 09.11.77 (41) Tullut(ulkMoi—BllvH^2 05 78 httnttl· J« rekisterihallitus (44) NUttivl»c*lp«Oft J« lt««»t|ulk»l»un pvm. —
Patent· och registerstyrelitn x ' AnUMw etlMd ech udekrllwi petflesrsd 30.11.82 02)(33)(31) sWiollMmpHorte* n ^ jg
Saksan Liittotasavaltä-Förbundsrepub-liken Tyskland(DE) P 2651^67.0 (71) Bayer Aktiengesellschaft, Leverkusen, Saksan Liittotasavalta- Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Heinrich Rolling, Haan, Ekkehard Niemers, Wuppertal-1,
Hartmund Wollveber, Wuppertal-1, Herbert Thomas, Wuppertal-1, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (TM Oy Kolster Ab (54) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen o-fenyleenidiamiinijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara substituerade o-fenylendi aminderivat
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen o-fenyleenidiamiinijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on (I) R-S ___ NCOOCH0 IV—NH-CNHCOOCH3 (I) >« NHCOR5 jossa R on 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, joka voi olla 5 substituoitu klooriatomilla tai metoksi- tai syanoryhmällä, R on vetyatomi tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, joka voi olla substituoitu metoksi-, morfolino- tai piperidinoryhmällä ja ryhmä RS on 4- tai 5-asemassa, ja niiden fysiologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
On jo tullut tunnetuksi, että fenyyliguanidiineillä, joiden yleinen kaava on, 2 62830
/N-COOR
' NH-COOR
TJH-CO-R' jossa R on alempi alkyyli ja R' on alempi alkyyli tai vety, on matolääkevaikutuksia (DE-patenttihakemus 2 117 293). FI-patenttihakemuksesta 751 399 tunnetaan uusille kaavan I mukaisille yhdisteille rakenteeltaan läheisiä fenyyliguanideja, joissa kaavan I substituenttia R vastaava substituentti on substituoitu tai substituoimaton fenyyliryhmä ja jotka myös ovat käyttökelpoisia matolääkkeenä.
Niillä on kuitenkin haittana se, että niiden matolääkevaiku-tus on vähemmän selväpiirteinen kuin keksinnön mukaisten substitu-oitujen o-fenyleenidiamiinijohdannaisten vastaava vaikutus.
Kaavan (I) mukaisia substituoituja o-fenyleenidiamiinijohdannaisia saadaan, kun annetaan fenyyliaminoyhdisteen, jonka kaava on NHCOR5 jossa R ja R~> merkitsevät samaa kuin edellä, reagoida sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti isotiourean kanssa, jonka kaava on ^n-cooch3 R -S-ciT (III) ^^NH-COOCH3 jossa 7 R on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, mahdollisesti laimennusaineen läsnäollessa ja mahdollisesti hapon läsnäollessa.
Lähtöaineina käytetyt kaavan III mukaiset isotioureat ovat tunnettuja.
Lähtöaineina käytetyt substituoidut fenyyliaminoyhdisteet, joiden kaava on (II), ovat osittain vielä tuntemattomia. Mutta 62 830 niitä voidaan valmistaa helposti vastaavasti kuten kirjallisuudesta tunnetuissa menetelmissä. Esimerkiksi 1-amino-2-asetamido-4-propyylitio-bentseeniä saadaan käyttäen seuraavaa reaktiojärjes- CH3-CH2-CH2-SNa + Cl -V /“ N°2->CH3"CH2"CH2"S \ / N02 ^NH2
Cl-CO-CH \ JT\ -—> CH3-CH2-CH2-S—^ A^°2->CH3CH2CH2“S\ / NH2 nh-co-ch3 nh-co-ch3 ja 1-amino-2 -A -piperidino-asetamido-4-propyylitiobentseeniä esimerkiksi käyttäen seuraavaa reaktiojärjestystä: CH3-CH2-CH2-SNa + Cl-^\-N02—► CH3 -CH2 -CH* -S-^j\-N02 NH2 - '—^ NHÄ C1-C0-CH?-C1 /TT\ H-N h) -► ch3 -ch2 -ch2 -s-(/_\}-no2 λ—/ f.
NH-CO-CH* -Cl # ·* , CH3-CH2-CH,-S-^j\-N02 _' H*.·—» ^-^NH-CO-CHa -NHy CH3 -CHp. -CH2 -S-^λ-ΝΗ NH-C0-CII2 -Ν\ηΛ 2-amino-4-substituoituja anilideja voidaan valmistaa seuraavassa i kaaviossa ilmoitettujen menetelmien mukaisesti esimerkiksi: 1 4 62830 /—v l.NaBH* /7—\ NCS-// \Vnh-co-ch3 —-► h7c3 S-// \Vnh-co-ch3 N02 2.C3H7Br \—CNOz ^oh® \Hz H7c,s-f^-NH2 ' h.CjsV'^nh-co-ch, ^NO, K0H W N02 - ^NH,
T JU
OH® HCOOH
Ncs-^-nh2 h7 c3 s-^J^-nh-c*'10 h7 c3 no2 no2 nh2
Laimennusaineina kaavan (II) mukaisten yhdisteiden reaktiossa kaavan (III) mukaisten isotioureayhdisteiden kanssa tulevat kysymykseen kaikki pooliset orgaaniset liuottimet. Näihin kuuluvat edullisesti alkoholit, kuten metanoli, etanoli, isopropanoli, sekä niiden seokset veden kanssa, ketonit, kuten asetoni (myös veden kanssa sekoitettuna), mutta myös eetterit kuten dioksaani tai tetrahydrofuraani.
Reaktiota edistävinä katalysaattoreina lisätyt hapot voidaan periaatteessa valita tunnettujen orgaanisten tai epäorgaanisten happojen sarjasta mielivaltaisesti. Edullisesti käytetään kuitenkin helposti saatavia, tämän luokan teknisesti merkittäviä edustajia. Esimerkkinä mainittakoon: suolahappo, rikkihappo, typpihappo, muurahaishappo, etikkahappo, p-tolueenisulfonihappo.
Reaktiolämpötilat voivat vaihdella suuresti. Yleensä työskennellään lämpötilassa 0-120°C, edullisesti 0-80°C. Reaktio toteutetaan yleensä normaalipaineessa.
5 62830
Uusia yhdisteitä voidaan antaa oraalisesti ja mikäli ne sisältävät emäksisen keskuksen, niitä voidaan yllättäävää kyllä antaa myös parenteraalisesti, jolloin viimeksimainittuja voidaan käyttää myös niiden fysiologisesti siedettävinä suoloina, kuten esimerkiksi hydrohalogenideina - edullisesti hydroklorideina sulfaatteina, fosfaatteina, nitraatteina, maleinaatteina, fumaraat-teina, asetaatteina, metaanisulfonaatteina, naftaliinidisulfo-naatteina mm. Keksinnön mukaiset menetelmät rikastuttavat täten farmasiaa.
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on yllättävän hyvä ja laaja vaikutus seuraavia sukkulamatoja ja heisimatoja kohtaan: 1. Töpisuolinkaisia (hakamatoja) kohtaan (esim. Uncinaria stenocephala, Ancylostoma caninum, Bunostomum trigonocephalum) 2. Trichostrongylidae- heimoon kuuluvia matoja kohtaan (esim. Nippostrongylus muris, Haemonchus contortus, Trichostrong-ylus colubriformis, Ostertagia circumcincta) 3. Strongyloides-matoja (limakalvo-matoja) kohtaan (esim. Oesophagostomum columbianum) 4. Pikkusukkulamatoja kohtaan (esim. Strongyloides ratti) 5. Suolinkaisia kohtaan (esim. Ascaris suum, Toxocara canis, Toxascaris lenonina).
6. Kihomatoja kohtaan (esim. Aspiculuris tetraptera), 7. Heterakideja kohtaan (esim. Heterakis spumosa), 8. piiskamatoja kohtaan (esim. Trichuris muris), 9. Rihmamatoja kohtaan (esim. Litomosoides carinii, Dipetalonema witei).
10. Heisimatoja kohtaan (esim. Hymenolepis nana, Taenia pisiformis, Echinococcus Multilocularis).
11. Imumatoja kohtaan (esim. Fasciola hepatica).
Vaikutusta tutkittiin oraalisen ja parenteraalisen annon jälkeen eläinkokeessa, joka suoritettiin voimakkaasti loiseläinten vaivaamilla koe-eläimillä. Koe-eläimet sietivät hyvin käytettyjä annostuksia.
Uusia vaikuttavia aineita voidaan käyttää matolääkkeinä sekä lääketieteessä että myös eläinlääketieteessä.
Uudet vaikuttavat aineet voidaan muuttaa tunnetulla tavalla tavanomaisiksi valmisteiksi.
Uusia yhdisteitä voidaan käyttää joko sellaisenaan tai myÖ3 62830 kombinaationa farmaseuttisesti hyväksyttävien kantaja-aineiden kanssa. Antomuotoina kombinaationa erilaisten inerttien kantaja-aineiden kanssa tulevat kysymykseen tabletit, kapselit, granulaatit, vesipitoiset suspensiot, ruiskutettavissa olevat liuokset, emulsiot ja suspensiot, eliksiirit, siirapit, pastat, (tahnat) ja vastaavat. Tällaiset kantaja-aineet käsittävät kiinteät laimennusaineet tai täyteaineet, steriilin, vesipitoisen väliaineen sekä erilaiset ei-toksiset orgaaniset liuottimet ja vastaavat. Luonnollisesti voidaan oraalisessa annossa kysymykseen tuleviin tabletteihin ja vastaaviin lisätä makeutusaineita ja vastaavia. Terapeuttisesti vaikuttavaa yhdistettä tulisi olla edellä mainitussa tapauksessa konsentraationa, joka on noin 05-90 paino-% kokonaisseoksesta, so. määrissä, jotka riittävät saavuttamaan edellä mainitun annostus-alueen.
Valmisteita valmistetaan tunnetulla tavalla, esim. sekoittamalla vaikuttavat aineet liuottimiin ja/tai kantaja-aineisiin, mahdollisesti käyttäen emulgointiaineita ja/tai dispergointiaineita, jolloin esim. käytettäessä vettä laimennusaineena voidaan käyttää mahdollisesti orgaanisia liuottimia apuliuottimina.
Apuaineina esittäköön esim.: vesi, ei-toksiset orgaaniset liuottimet, kuten parafiinit (esim. maaöljyfraktiot), kasvisöljyt (esim. maapähkinä-/seesamöljy), alkoholit, (esim. etyylialkoholi, glyseriini), glykolit (esim. propyleeniglykoli, polyetyleeniglykoli) ja vesi; kiinteät kantaja-aineet kuten esim. luonnolliset kivijauheet (esim. kaoliinit, savimaat, talkki, liitu), synteettiset kivijauheet (esim. korkeadispersinen piihappo, silikaatit), sokeri (esim. raaka-, maito- ja rypälesokeri); emulgointiaineet, kuten ei-ioniset ja anioniset emulgaattorit (esim. polyoksietyleeni-rasvahappo-esteri, polyoksietyleeni-rasva-alkoholietteri, alkyylisulfonaatit ja aryyli-sulfonaatit), dispergointiaineet. (esim. ligniini, sulfiittijäte-lipeät, metyyliselluloosa, tärkkelys ja polyvinsyylipyrrolidoni) ja juoksutusaineet (esim. magnesiumstearaatti, talkki, steariinihappo ja natriumlauryylisulfaatti).
Oraalisen annon ollessa kysymyksessä voivat tabletit luonnollisesti sisältää mainittujen kantaja-aineiden lisäksi myös lisäaineita, kuten natriumnitraattia, kalsiumkarbonaattia ja dikalsium-fosfaattia, yhdessä erilaisten lisäaineiden kanssa, kuten tärkkelyksen edullisesti perunatärkkelyksen, gelatiinien ja vastaavien kanssa. Edelleen voidaan käyttää juoksutusaineita, kuten magnesiumstearaattia, natriumlauryylisulfaattia ja talkkia tablettien valmistamiseen.
7 62830 Käytettäessä vesipitoisia suspensioita ja/tai eliksiirejä, jotka on tarkoitettu oraaliseen käyttöön, voidaan vaikuttaviin aineisiin lisätä edellä mainittujen apuaineiden lisäksi erilaisia makua parantavia aineita tai väriaineita.
Parenteraalisen käytön ollessa kysymyksessä voidaan vaikuttavien aineiden liuoksia käyttää lisäten sopivia nestemäisiä kantaja-aineita.
Vaikuttavat aineet voivat olla sisältyneinä kapseleihin, tabletteihin, pastilleihin, lääkerakeisiin, ampulleihin jne. myös annostusyksiköiden muodossa, jolloin jokainen annostusyksikkö on sovitettu siten, että siitä saadaan yksi yksittäinen annos aktiivista aineosaa.
Uudet yhdisteet voivat olla valmisteissa myös seoksina muiden tunnettujen vaikuttavien aineiden kanssa.
Uusia vaikuttavia aineita voidaan käyttää tavanomaisella tavalla.
Aineiden anto tapahtuu edullisesti oraalisesti, mutta paren-teraalinen, erityisesti subkutaaninen (ihonalainen), mutta myös dermaalinen (ihon kautta tapahtuva) anto ovat samoin mahdollisia.
Yleensä on osoittautunut edulliseksi antaa määriä, jotka ovat noin 0,1 - 50 mg uusia yhdisteitä kg ruumiinpainoa kohden ja päivää kohden tehokkaiden tulosten saavuttamiseksi.
Siitä huolimatta voi olla mahdollisesti tarpeellista poiketa mainituista määristä, ja nimittäin riippuen koe-eläimen ruumiinpainosta tai antotavan laadusta, mutta myös riippuen eläinlajista ja sen yksilöllisestä suhtautumisesta lääkeaineeseen tai valmisteen lajista ja ajankohdasta tai intervallista, jolloin lääkkeen anto tapahtuu. Niinpä voi joissakin tapauksissa olla riittävää se, että käytetään pienempää määrää, kuin mitä edellä mainittu vähimmäismäärä on, kun taas toisissa tapauksissa täytyy edellä mainittu ylläraja ylittää. Annettaessa lääkettä suurempia määriä voi olla suositeltavaa jakaa nämä useampaan yksittäisantoon päivän aikana. Lääketieteen ja eläintieteen käytössä pätee sama annostusalue. Merkityksenmukai-sesti pätevät myös tällöin edellä olevat muut esitykset.
Keksinnön mukaisten vaikuttavien aineiden matolääkemäistä vaikutusta selvennetään lähinnä seuraavien käyttöesimerkkien avulla.
8 62830
Esimerkki A
Maha- ja suolistomato-testi/lammas Kokeellisesti Haemonchus contortus'illa tai Trichostrongylus colubriformis'illa tartutettuja lampaita käsiteltiin loiseläinten "prepatenssiajan" päätyttyä.
Vaikutusainemäärä annettiin puhtaana vaikuttavana aineena gelatiinikapseleissa suun kautta.
Vaikutusaste määritetään siten, että ulosteen mukana erittyneet madonmunat lasketaan kvantitatiivisesti ennen ja jälkeen käsittelyn .
Madonmunien erityksen täydellinen lakkaaminen käsittelyn jälkeen merkitsee, että madot on saatu poistettua tai että ne ovat vahingoittuneet siten, että ne eivät pysty enää tuottamaan munia (tehokas annos).
Tutkitut vaikuttavat aineet ja vaikuttavat annostukset (pienin vaikuttava annos) käyvät ilmi seuraavasta taulukosta.
Taulukko 1 (esimerkkiin A)
Pienin vaikuttava annos Keksinnönmukainen vaikuttava 90 %) aine mg/kg ruumiinpainoa kohden CH3-CH2-CHs-S-<Q-NH-Ct'}iiS3 '—^ NH-C0-CH2 -OCH3 Haemonchus cont. 1 p w c // \\ ΜΕ* p*N-C00CH3 ri7_/mh"‘^nNH-C00CH3 Haemonchus cont. 0,5 XNH-C0-C2H9 C3 H7 \ — / nNH-C00CH3 Haemonchus cont. 0,5 ^ nh-co-c3 h7
Tunnettu valmiste vertauksena "Tiabendatsoleihin" ίΐ f Haemonchus cont. 50 ^ Trichostrong. col. 2 5 9 62330
Esimerkki 1 ^.n-cooch3
CH,-CH5-CH7-S —'V—NH-C
0 * * \_,/ ^NH-COOCH3 ^^th-co-ch3 22,4 g (0,1 moolia) 2-amino-5-propyylitio-asetanilidia, jonka jp. on 98°C keitetään yhdessä 20,6 g:n (0,1 moolia) Ν,Ν'-bismetoksi-karbonyyli-isotiourea-S-metyylieetterin kanssa ja 2,6 g:n (0,015 moolia) p-tolueenisulfonihappoa 200 ml:ssa absoluuttista metanolin kanssa 3 tunnin ajan sekoittaen ja palautusjäähdyttäen. Senjälkeen suodatetaan kuumana ja kiteytetyn N-(2-asetamido-4-propyylitio-fenyy-li)-N',N"-bis-metoksi-karbonyyli-guanidiinin jäähtymisen jälkeen imu-suodatetaan, pestään eetterillä ja kuivataan korkeavakuumissa. Jp. 149°C, saanto 22 g *= 58 % teoreettisesta määrästä. Saantoa voidaan vielä kohottaa käsittelemällä emäliuosta edelleen.
Esimerkki 2
Esimerkissä 1 kuvatun menetelmän mukaisesti saadaan Ν,Ν'-di-substituoiduista isotiourea-S-metyylieettereistä ja 2-amino-5-substituoiduista asyylianilideista seuraavat yhdisteet: Lähtöaineet Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet
-O-, -ö-C
\nh-cor5 Nh-cor5 R R5 Jp. (°C) R R5 Jp. (°C) C3H? C2H5 106 C3H? C2H5 148 C3H? C3H7 118 C3H7 C3H? 153 C3H7 CH2OCH3 68 C3H7 CH2OCH3 120 C3H7 H C3H7 H 144 C3H7 C4Hg C4H9 139 j atkuu...
10 62830 taulukko jatkuu R R5 Jp. (°C) R R5 Jp. (°C) C4H9 H C4H9 H 144 C4Hg C^H-, C4H9 134 C4H9 CH2OCH3 C4Hg CH2OCH3 111 C4H9 CH3 C4Hg CH3 137 C4h9 C2H5 C4H9 C2H5 126 C4H9 C4H9 C4H9 C4H9 104 C5Hi;l H C5H11 H 130 C5Hu CH3 C5Hn CH3 128 C5H11 CH2OCH3 C5Hh CH2OCH3 86 r~\ / \ C-H^ CH0-N O 117 C,H, CH,-N O 130 3 7 2 N_/__3 7 2 \_/_
Esimerkki 3 H7c,-S _// \\_ NH-COCH-, \- / JS-COOCH3
^NH-C
>snh-cooch3 18,3 g (0,0815 moolia) 2-amino-4-propyylitio-asetanilidia sekoitetaan 350 ml:ssa metanolia ja 9,5 ml:ssa jääetikkaa 18,1 g:n (0,88 moolin) N,N'-bis-metoksikarbonyyli-isotiourea-S-metyylieetterin kanssa 15 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Jäähtymisen jälkeen sakka, pestään imusuodatetaan, pestään eetterillä ja kiteytetään uudelleen etikkaesteristä. Saadaan 17 g N-(2-asetyyliamino-5-propyylitiofenyyli)-N*,N"~bis-metoksikarbonyyli-guanidiinia, jonka jp. on 138°C.
Lähtöaineena käytettyä 2-amino-3-propyylitioasetanilidia (jp. 105°C) saadaan hydraamalla katalyyttisesti 2-nitro-4-propyylitio-asetanilidi, jp. 76<>c# n 62830 Lähtöaineena käytettyä 2-amino-3-propyylitioasetanilidia (jp. 105°C) saadaan hydraamalla katalyyttisesti 2-nitro-4-propyyli-tio-asetanilidi, jp. 76°C.
2-nitro-4-propyylitio-asetanilidia valmistetaan antamalla 2-nitro-4-tiosyanato-asetanilidin reagoida propyylibromidin kanssa NaBH4:n läsnäollessa dimetyyliformamidin toimiessa liuottimena tai asetyloi-malla 2-nitro-4-propyylitio-aniliini, jp. 41-42°C/ asetanhydridillä tai asetyylikloridilla.
Esimerkki 4
Esimerkissä 1 kuvatun menetelmän mukaisesti saadaan Ν,Ν'-di-substituoiduista isotiourea-S-metyylieettereistä ja 2-anino-4-sufcsti-tuoiduista-asyylianilideista seuraavat yhdisteet: Lähtöaineet Keksinnön mukaisesti valmistetut __ yhdisteet R-S — NH-COR r-s— NH-COR5 3 \m/ \—/ ^N-cooar ^nh-oooch3 R R5 Jp. (°C) R R5 Jp. (°C) C3H? C2H5 107 C3H7 C2H5 130 C3H? C3H? 111 C3H? C3H7 126 C3H? CH2OCH3 54-55 C3H? CH2OCH3 115-116 C3H? H 111-112 C3H? H 128-130 C3H7 C4Hg 108-109 C3H? C4Hg 116-117 C4H9 H 117-118 C4H9 H 139 C4H9 C2H5 109 C4H9 C2H5 120 C4H9 CH3 114 C4H9 CH3 144 CH30-CH2-CH2 CH3 CH3-OCH2-CH2 CH3 127-128 CH30-CH2-CH2 C3H7 CH3-OCH2-CH2 C3H7 104-105 NC-CH2-CH2 C2H5 60-63 (Zers) NC-CHj-GHj C2H3 181 C1CH2-CH2-CH2 CH3 130-132 ClCH2-CH2-ai2 CH3 127-128 C1CH2-CH2-CH2 C2H5 90-92 CICHj-CHj-CHj 134 C1CH2-CH2-CH2 71-73 C1CH2-CH2-CH2 135 aCH2-CH2-CH2 H 74-75 C1CH2-CH2-CH2 H 126 %% ^2-0_C3H7 V'~)_97~98
Claims (1)
12 62830 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen cHEenyleenidiamiinijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on (I) R-Sn. /p-Hv ncooch, h 3 y— nh-cnhcooch3 (i) ^^NHCOR5 jossa R on 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, joka voi olla 5 substituoitu kloorlatomilla tai metoksi- tai syanoryhmällä, R on vetyatomi tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, joka voi olla substituoitu metoksi-, morfolino- tai piperidinoryhmällä ja ryhmä RS on 4- tai 5- asemassa, ja niiden fysiologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että fenyyliaminoyhdiste, jonka kaava on R-S 'S^A, « y—nh2 (id £ -NHCOR5 5 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan sinänsä tunnetulla tavalla isotiourean kanssa, jonka kaava on ^-COOCH3 R-s-r" dii) ^NH-COOCH3 7 jossa R on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, mahdollisesti laimennusaineen läsnäollessa ja mahdollisesti hapon läsnäollessa, ja että saatu kaavan (I) mukainen yhdiste mahdollisesti eristetään, ja että saatu yhdiste haluttaessa saatetaan reagoimaan orgaanisen tai epäorgaanisen hapon kanssa fysiologisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19762651467 DE2651467A1 (de) | 1976-11-11 | 1976-11-11 | Substituierte o-phenylendiaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE2651467 | 1976-11-11 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI773368A FI773368A (fi) | 1978-05-12 |
| FI62830B FI62830B (fi) | 1982-11-30 |
| FI62830C true FI62830C (fi) | 1983-03-10 |
Family
ID=5992911
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI773368A FI62830C (fi) | 1976-11-11 | 1977-11-09 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara sustituerade o-fenylendiaminderivat |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4246260A (fi) |
| JP (1) | JPS5363348A (fi) |
| AR (1) | AR217659A1 (fi) |
| AU (1) | AU509753B2 (fi) |
| BE (1) | BE860709A (fi) |
| CH (1) | CH631436A5 (fi) |
| DE (1) | DE2651467A1 (fi) |
| DK (1) | DK498977A (fi) |
| ES (1) | ES464013A1 (fi) |
| FI (1) | FI62830C (fi) |
| FR (1) | FR2370727A1 (fi) |
| GB (1) | GB1571148A (fi) |
| HU (1) | HU180660B (fi) |
| NL (1) | NL7712301A (fi) |
| NZ (1) | NZ185643A (fi) |
| PH (1) | PH14110A (fi) |
| SE (1) | SE7712733L (fi) |
| ZA (1) | ZA776716B (fi) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4293569A (en) * | 1978-05-12 | 1981-10-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted phenylguanindines and method |
| US4217358A (en) | 1979-04-18 | 1980-08-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted phenylguanidines and method |
| US4348406A (en) * | 1980-10-20 | 1982-09-07 | Schering Corporation | Novel guanidine derivatives |
| US4328241A (en) * | 1981-07-20 | 1982-05-04 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted phenylguanidines and method |
| US4723029A (en) * | 1983-09-23 | 1988-02-02 | Schering Corporation | Organic acid-substituted guanidine anthelmintics |
| US4701447A (en) * | 1983-09-23 | 1987-10-20 | Schering Corporation | N-((2-nitro)phenyl)-N' (organic acid) guanidine anthelmintics |
| DE102018212006B3 (de) * | 2018-07-18 | 2019-10-31 | Universität Greifswald | Thioether als Modulatoren von Kv7.2/Kv7.3-Kanälen |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR6568736D0 (pt) * | 1964-04-09 | 1973-08-14 | Drug Inc Sterling | Processo para preparar uma bisguanida |
| BE758607A (fr) * | 1969-11-06 | 1971-05-06 | Bayer Ag | Nouvelles amidophenylguanidines, leur procede de preparation etleur application comme fongicides |
| FR2109284A6 (fi) * | 1970-04-09 | 1972-05-26 | Rhone Poulenc Sa | |
| FR2108835A1 (en) * | 1970-10-09 | 1972-05-26 | Rhone Poulenc Sa | Fungicidal guanidines from o phenylenediamine |
| DE2109454A1 (en) * | 1971-02-27 | 1972-09-14 | Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Fungicidal n-(2-acylaminophenyl)-n,n-bis(alkoxycarbonyl)-guanidines - from 2-acrylaminoanilines and s-alkyl n,n-bis(alkoxycarbonyl) isothiazole |
| DE2250911A1 (de) * | 1972-10-18 | 1974-04-25 | Bayer Ag | Phenylguanidin-derivate, ein verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| US4024176A (en) * | 1974-05-15 | 1977-05-17 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted phenylguanidines and processes for their preparation and use |
| IN142490B (fi) * | 1974-05-15 | 1977-07-16 | Bayer Ag |
-
1976
- 1976-11-11 DE DE19762651467 patent/DE2651467A1/de not_active Withdrawn
-
1977
- 1977-11-04 PH PH20401A patent/PH14110A/en unknown
- 1977-11-08 CH CH1360877A patent/CH631436A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-11-08 NZ NZ185643A patent/NZ185643A/xx unknown
- 1977-11-08 NL NL7712301A patent/NL7712301A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-11-09 AU AU30508/77A patent/AU509753B2/en not_active Expired
- 1977-11-09 GB GB46635/77A patent/GB1571148A/en not_active Expired
- 1977-11-09 AR AR269905A patent/AR217659A1/es active
- 1977-11-09 JP JP13367777A patent/JPS5363348A/ja active Pending
- 1977-11-09 FI FI773368A patent/FI62830C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-11-10 DK DK498977A patent/DK498977A/da not_active Application Discontinuation
- 1977-11-10 ZA ZA00776716A patent/ZA776716B/xx unknown
- 1977-11-10 BE BE182531A patent/BE860709A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-11-10 FR FR7733940A patent/FR2370727A1/fr active Granted
- 1977-11-10 SE SE7712733A patent/SE7712733L/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-11-10 ES ES464013A patent/ES464013A1/es not_active Expired
- 1977-11-11 HU HU77BA3600A patent/HU180660B/hu unknown
-
1979
- 1979-03-19 US US06/021,869 patent/US4246260A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ185643A (en) | 1979-08-31 |
| SE7712733L (sv) | 1978-05-12 |
| PH14110A (en) | 1981-02-26 |
| FI773368A (fi) | 1978-05-12 |
| NL7712301A (nl) | 1978-05-16 |
| GB1571148A (en) | 1980-07-09 |
| DE2651467A1 (de) | 1978-05-18 |
| ES464013A1 (es) | 1978-07-16 |
| AU3050877A (en) | 1979-05-17 |
| JPS5363348A (en) | 1978-06-06 |
| HU180660B (en) | 1983-04-29 |
| FI62830B (fi) | 1982-11-30 |
| BE860709A (fr) | 1978-05-10 |
| ZA776716B (en) | 1978-08-30 |
| FR2370727A1 (fr) | 1978-06-09 |
| DK498977A (da) | 1978-05-12 |
| CH631436A5 (de) | 1982-08-13 |
| AU509753B2 (en) | 1980-05-22 |
| US4246260A (en) | 1981-01-20 |
| FR2370727B1 (fi) | 1981-02-13 |
| AR217659A1 (es) | 1980-04-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3574845A (en) | Anthelmintic compositions and methods employing esters of benzimidazolyl carbamic acids and their thio analogs | |
| US3849431A (en) | Isothiocyanobenzazoles | |
| US3586670A (en) | Isothiocyanobenzazoles and use thereof as anthelmintics | |
| FI63020C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av substituerade fenylguanidiner anvaendbara som maskmedel | |
| FI62830C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara sustituerade o-fenylendiaminderivat | |
| US3840550A (en) | Certain 6-isothiocyanobenzothiazoles | |
| Vaughan et al. | The Effect of Some Substituents on the Thermal Breakdown of Diaryltetrazoles1 | |
| Kumar et al. | Syntheses and anthelmintic activity of alkyl 5 (6)-(substituted carbamoyl)-and 5 (6)-(disubstituted carbamoyl) benzimidazole-2-carbamates and related compounds | |
| US3934017A (en) | Anthelmintic composition and method utilizing isothiocyanobenzazoles active ingredients | |
| US4421757A (en) | Thiazoline derivatives, processes for their preparation, their use and pharmaceutical preparations based on these compounds | |
| US3929822A (en) | 1,5(6)-Disubstituted benzizimidazole-2-carbamate derivatives having anthelmintic activity | |
| US4297365A (en) | Benzimidazoles and pharmaceutical preparations containing such compounds | |
| FR2556725A1 (fr) | Derives de 4,5,6,7-tetrahydrothiazolo (5,4-c) pyridine, procedes pour les preparer et medicament les contenant | |
| US3933841A (en) | 2-Phenoxy, -phenylthio-, and -phenyl-amino-benzoxazoles having an isothiocyano substituent | |
| US4348389A (en) | Quinoxaline adducts useful as anthelmintics | |
| US3706759A (en) | Anthelmintic thiocyanatobenzothiazoles | |
| TSEOU et al. | Condensation of amino ethers with naphthols, cresols, and naphthylamines | |
| US3365462A (en) | 2-imidazolin-2-yl-benzimidazoles | |
| CS197255B2 (en) | Method of producing basicly substituted 2-alkoxycarbonyl-amino-benzimidazol-5/6/-ylphenyl esters and ketones | |
| US3993769A (en) | 1,5(6)-Disubstituted benzimidazole-2-carbamate derivatives having anthelmintic activity | |
| JPH02279A (ja) | ２−チアゾリジノン誘導体およびその製法 | |
| US4303666A (en) | 5-Phenylseleno-2-benzimidazole carbamates | |
| NO770649L (no) | Substituerte fenylguanidiner og fremgangsm}te til deres fremstilling. | |
| US4031234A (en) | 1,5(6)-Disubstituted benzimidazole-2-carbamate derivatives having anthelmintic activity | |
| JPH02167268A (ja) | 新規な複素環式化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BAYER AKTIENGESELLSCHAFT |