FI62092C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1'bensoyloxi- och hydroxi-1,3-fenyl(isobenzofuran-1,4'-pipe riin)derivat - Google Patents

Description

IajÄ**·! ΓβΊ m,KUULUTUSJULKAISU ^ΟΠΟΟ wT| li] (11) utlAgoninoiskrift 620 9 2 ·*$& C (45) Γη tent li ^yinrcity 10 11 ?932

CiäÄ Patent inoddelat V 1 (51) Ky.lk?/lnt.ci.3 C 0? D 491 /107 SUOM I — FI N LAN D (21) NMnttIhulMmw — PMarntnaeknlnt 802236

(22) Htk«ml«pllvi —Araeknlnpdac lU.O7.8O

^ ^ (23) AlkupUvt — GIMfhtttdig 28. OU. 76 (41) Tulkit |ulklMks) — Bllvlt aff«Kllg lU. 07.80

Pentti- ja rekiaterihallitu· NihtMk.«p«on |. kuuL|u.k.i.un pv*,-

Patent· och registerstyrelMn ' AraekM uttajd och utukriftun pubiic»r»d 30.07.82 (32)(33)(31) Pyyd·»/ ttuoMiuu*—Begird prlorlMt 30.0U. 75 USA(US) 5731U5 (71) Hoechst Aktiengesellschaft, D-6230 Frankfurt/Main 80, Saksan Liito-tasavalta- Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Solomon Samuel Klioze, Flemington, N.J., Viktor John Bauer, Somerville, N.J., USA(US) (7U) Oy Kolster Ah (5U) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten l'-bentsoyylioksi- ja hydroksi-1,3~d.ihydro-3-fenyylispiro/isohentsofuraani-l,U' -piperi -diini/johdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara 1'-bensoyloxi- och hydroxi-1,3-fenyl/iso-benzofuran-1,U'-piperidi njderivat (62) Jakamalla erotettu hakemuksesta 76ll80 (patentti 600lU) -Avdelad frän ansökan 76II8O (patent 600lU) Tämän keksinnön kohteena on menetelmä l'-bentsoyylioksi- ja hydroksi-1,ö-dihydro-S-fenyylispiro/isobent^ofuraani-l,41-piperi-diini7johdannaisten valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia analgeettisia, kouristustenvastaisia ja masennustenvastaisia yhdisteitä.

Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä ei ole kirjallisuudessa aikaisemmin kuvattu.

Kaavan ’· .

62092 ,Ν,

Rx V ,'-J

I ! 0 I! ,v z mukaisia spiro/ftalaanipiperidiineja7, jossa kaavassa on vety, alempialkyyli, alempialkoksi, halogeeni tai trifluorimetyyli, on vety tai bentsyyli, ja Z on -Ci^- tai -CO-, ovat W.J. Houhlihan et ai. kuvanneet US-patentissa 3 686 186,

Kaavan Γ" i l n_CH3

rO/S

«I

0 mukaisia luonnontuotteita ovat kuvanneet Y. Inushubi et ai./ /Chem. and Pharm. Bull. (Japani), 12, 749 (1964)J7.

US-patentissa 3 962 259 ja 3 959 475 on esitetty myös samantyyppisiä yhdisteitä.

Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet eroavat olennaisesti tekniikan tasoa edustavista, ja niillä on täysin odottamatonta farmakologista aktivitettia ja alhainen myrkyllisyystaso.

Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 11-bentsoyylioksi- tai hydroksi-1,3-dihydro-3-fenyylispiro- /isobentsofuraani-1,4'piperidiini7johdannainen, jolla on yleinen

X

kaava:

ö »N

i i v v

Rr ; - Π P 1 -K 7 ' H 2 •ν'-'’ 3 62092 jossa X on hydroksi tai bentsoyylioksi, R^ on vety, C^_^-alkoksi tai trifluorimetyyli, ja R2 on vety, C^^-alkoksi, bromi, fluori tai kloori, ja niiden fysiologisesti hyväksyttävien happoadditio-suolojen valmistamiseksi.

Sopivia happoja keksinnön mukaisten farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseen ovat epäorgaaniset hapot, kuten kloorivety-, bromivety-, rikki-, typpi-, fosfori-ja perkloorihappo, ja orgaaniset hapot, kuten viini-, sitruuna-, etikka-, meripihka-, maleiini- ja fumaarihappo.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että 1,3-dihydro-3-fenyylispiro/isobentsofuraani-1,4'-piperidiini7, jolla on kaava:

H

R ^ ^ 11 H —R2 jossa R^ ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan bentsoyyliperoksidin kanssa, ja saatu N-bentsoyylioksiyhdiste, jolla on yleinen kaava: o-c-T> i " Vi O 1 i .

jossa R·^ ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, haluttaessa muutetaan vastaavaksi N-hydroksiyhdisteeksi lohkaisemalla bentsovylioksiryhmä, 62092 ja saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan mahdollisesti happo-additiosuolaksi. Lähtöaineina käytettyjen kaavan II mukaisten yhdisteiden valmistus on kuvattu US-patenttijulkaisussa n:o 3 959 475.

Keksinnön mukainen menetelmä suoritetaan lisäämällä bentso-yyliperoksidin jäähdytettyyn liuokseen sopivassa orgaanisessa liuottimessa, kuten bentseenissä, kaavan II mukaista yhdistettä ja antamalla seoksen reagoida joistakin minuuteista 12 tuntiin noin 60°C:ssa, jolloin saadaan vastaava kaavan III mukainen N-bentsoyyli-oksiyhdiste. Se voidaan muuttaa vastaavaksi N-hydroksiyhdisteeksi lohkaisemalla bentsoyylioksiryhmä edullisesti käsittelemällä kalium-hydroksidin vesiliuoksella ja etanolilla reaktioseoksen palautus-jäähdytyslämpötilassa reaktioajan ollessa joistakin minuuteista 2 tuntiin.

Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut yhdisteet ovat terapeuttisesti käyttökelpoisia analgeettisia, kouristuksenvastaisia ja masennuksenvastaisia yhdisteitä. Niiden masennuksenvastaisen aktiviteetin määrittämiseksi suoritettiin hiirillä tetrabenatsiini-koe (katso Intern. J. Neuropharm. voi. 8, 73, 1969), joka on standardikoe tutkittaessa lääkeaineiden kykyä estää tetrabenatsiinil-la hiirillä aikaansaatu masennus. Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä saatiin seuraavat ED^^-arvot intraperitoneaalisesti, mg/kg):

Esimerkin 1 yhdiste 25

Esimerkin 5 " 1,4

Esimerkin 6 " 3,5

Esimerkin 7 " 4,7

Esimerkin 8 " 4,0

Tuloksista nähdään, että joillakin FI-patenttijulkaisusta 58 128 tunnetuilla yhdisteillä, joilla täysin vastaavasti suoritetussa kokeessa saatiin ED^-arvoja 1,1-25, on samaa suuruusluokkaa oleva masennuksenvastainen aktiviteetti kuin keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä, kuitenkin yleisesti ottaen viimeksi mainitut ovat tehokkaampia kuin tekniikan tasoa edustavat FI-paten-tista 58 128 tunnetut rakenteellisesti läheiset yhdisteet.

Keksintöä kuvataan lähemmin seuraavilla esimerkeillä.

Esimerkki 1.

1'-bentsoyylioksi-1,3-dihydro-3-fenyylispiro/isobentsofuraa-ni-1,4'-piperidiini/ 5,3 g 1,3-dinydro-3-fenyylispiro/isobentsofuraani-l,41-piperi-diiniä/ lisätään annoksina jäähauteessa jäähdytettyyn liuokseen, 5 62092 jossa on 2,4 g bentsoyyliperoksidia 75 ml:ssa bentseeniä. Seos saa reagoida 60°C:ssa typpikehässä 2 tuntia, sitten liuotin poistetaan jäännöksenä saatu puolikiteinen aine kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin saadaan otsikon yhdiste lähes värittöminä kiteinä, sp. 161-4°C.

Analyysi:

Laskettu kaavasta ^25Η23^3: 77,90 C, 6,01 H, 3,63 N Löydetty: 77,94 C, 6,08 H, 3,64 N %

Esimerkit 2-4

Noudattamalla esimerkissä 1 kuvattua valmistusmenetelmää käsitellään vastaavasti 1,3-dihydro-3-(4-metoksifenyyli)spiro-/isobentsofuraani-1,4'-piperidiiniä/, 1,3-dihydro-6-metoksi-3-fenyylispiro/isobentsofuraani-1,4'-piperidiiniä/ ja 1,3-dihydro- 3-(4-fluorifenyylispiro-/isobentsofuraani-l,4'-piperidiini§7, jolloin saadaan alla olevassa taulukossa olevat vastaavat l'-bentso-yylioksiyhdisteet.

Taulukko «r- f - - - - s.

Bruttokaava Analyysi \

Esim. Laskettu ' Löydetty

Sp. CP %C %H %N %F iC %H %N %F

2 C26H25N04 164-166 75,16 6/06 3,37 - 75,14 6,22 3,34 - 3 ^6^5^4 163-167 75,16 6,06 3,37 - 75,11 6,17 3,36 - 4 C25H22N03F 163-166 74,42 5,50 3,47 4,71 74,58 5,65 3,51 4,85

Esimerkki 5 1-hydroksi-l,3-dihydro-3-fenyylispiro/isobentsofuraani-l,4 piperidiini7

Seosta, jossa on 2,1 g esimerkissä 1 saatua 1'-bentsoyyli-oksi-1,3-dihydro-3-fenyylispiro/isobentsofuraani-1,41-piperidiiniä/, 24 ml etanolia ja 16 ml 10-%:ista natriumhydroksidin vesiliuosta, kuumennetaan palautusjäähdyttäen typpikehässä 20 minuuttia. Suurin osa etanolista poistetaan alennetussa paineessa, jäännös laimennetaan tipottain 2-n kloorivetyhappoa. Vesiliuos uutetaan kloroformilla, yhdistetyt kloroformiuutteet kuivataan ja kloroformi haihdutetaan, jolloin saadaan vaaleankeltaista öljyä. Trituroimalla tätä eetteri-petrolieetteriseoksessa saadaan valkea kiinteä aine. Tämä kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin saadaan otsikon yhdiste hienoina valkeina kiteinä, sp. 184-187°C.

6 62092

Analyysi:

Laskettu kaavasta ciqH]_9N02: 76,84 C, 6/81 H, 4,98N , Löydetty: . 76,63 C, 6,85 H, 4,80 N %

Esimerkki 6 1'-hydroksi-l,3-dihydro-3-(4-metoksifenyyli)spiro/isobentso- furaani-1,41-piperidiinj/

Seosta, jossa on 1,99 g esimerkissä 2 saatua 1'-bentsoyyli-oksi-1,3-dihydro-3-(4-metoksifenyyli)spiro/isobentsofuraani-1,4'-piperidiiniä/, 24 ml etanolia ja 16 ml etanolia ja 16 ml 10 %:ista natriumhydroksidin vesiliuosta, kuumennetaan palautusjäähdyttäen typpikehässä 25 minuuttia. Suurin osa etanolista poistetaan alennetussa paineessa, jäännös laimennetaan vedellä, ja liuoksen pH säädetään 9:ään lisäämällä 2-n kloorivetyhappoa. Vesiliuos uutetaan kloroformilla, yhdistetyt kloroformiuutteet kuivataan, ja kloroformi poistetaan, jolloin saadaan vaaleanbeigen väristä kiinteätä ainetta, josta trituroimalla eetteri-petrolieetteriseoksessa saadaan lähes värittömiä kiteitä. Nämä kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin saadaan otsikon yhdiste hienoina valkeina kiteinä, sp. 183-185°C.

Esimerkki 7 11 -hydroksi-l, 3-dihydro-6-metoksi-3-f enyylispiro,/isQbentso- f uraani-1,4 1 -piperidiini/

Seosta, jossa on 1,3 g l'-bentsoyylioksi-l,3-dihydro-6-metok-si-3-fenyylispiro/isobentsofuraani-l,4'-piperidiiniä/, 18 ml etanolia ja 12 ml 10 %:ista natriumhydroksidin vesiliuosta, kuumennetaan palautusjäähdyttäen typpikehässä 20 minuuttia. Suurin osa etanolista poistetaan alennetussa paineessa, jäännös laimennetaan 30 ml:11a vettä ja liuoksen pH säädetään 8:aan lisäämällä 2-n kloorivetyhappoa. Vesiliuos uutetaan kloroformilla, yhdistetyt kloroformiuutteet kuivataan ja kloroformi poistetaan, jolloin saadaan keltainen kiteinen aine, josta trituroimalla eetteri-petrolieetteriseoksessa saadaan vaaleankeltaista kiteistä ainetta. Tämä kiteytetään uudelleen etnolista, jolloin saadaan otsikon yhdiste hövtymäisinä valkeina kiteinä, sp. 186-188°C.

Analyysi:

Laskettu kaavasta C^gH2^NO^: 73,29 C, 6,80 H, 4,50 N

Löydetty: 73,41 C, 6,84 H, 4,46 N %.

Esimerkki 8 11-hydroksi-l,3-dihydro-3-(4-fluorifenyyli)spiro/isobentso- 1 * 62092 furaani-1,4'-piperidiinl7

Noudattamalla esimerkissä 7 kuvattua valmistusmenetelmää saadaan käsittelemällä seosta, jossa on 1,5 g esimerkissä 4 saatua 1'-bentsoyylioksi-1,3-dihydro-3-(4-fluorifenyyli)spiro/isobentso-furaani-1,41-piperidiiniä/, 18 ml absoluuttista etanolia ja 12 ml 10 %:ista natriumhydroksidin vesiliuosta, otsikon yhdiste valkeina hienoina kiteinä, sp. 182-185°C.

Analyysi:

Laskettu kaavasta C-^gH-^gNC^F: 7,22 C, 6,06 H, 4,68 N, 6,35 ? Löydetty: 72,20 C, 6,09 H, 4,72 N, 6,15 F %.

Claims (2)

1. 62092 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1'-bentsoyylioksi-tai hydroksi-1,3-dihydro-3-fenyylispiro/Isobentsofuraani-1,4’-piperidiini?johdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava: X f Ϊ i ^ V 1 / h 4ΐ~»2 jossa X on hydroksi tai bentsoyylioksi, R1 on vety, C-^-alkoksi tai trifluorimetyyli, ja R2 on vety, C^_3~alkoksi, bromi, fluori tai kloori, ja niiden fysiologisesti hyväksyttävien happoadditio-1 suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 1,3-dihydro- , 3-fenyylispiro/Isobentsofuraani-l,4'-piperidiini?, jolla on ylei- i nen kaava: H o ^ >< h -1 p ii H±—ή-— i / H ϋ 2 , jossa R-^ ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan bentsoyyliperoksidin kanssa, ja saatu N-bentsoyylioksiyhdiste, jolla on yleinen kaava: 9 62092 °' -O A ° i ^ N^1 111 p "p *-·+— I r H “ R2 jossa ja merkitsevät samaa kuin edellä, haluttaessa muutetaan vastaavaksi N-hydroksiyhdisteeksi lohkaisemalla bentsoyylioksiryhma, ja saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan mahdollisesti happo-additiosuolaksi. ίο 62 0 9
2. 2 Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara /isobensofuran-1,4'-piperidin/derivat med den allmänna formeln: X ^ I * väri X är hydroxi eller bensoyloxi, är väte, C^^'^^oxi eller trifluormetyl, och R2 är väte, C^_2-alkoxi, brom, fluor eller klor, och deras fysiologiskt godtagbara syraadditionssalter,, k ä n n e -t e c k n a t därav, att man omsätter ett l,3-dihydro-3-fenyl-spiro/isobensofuran-1,4-piperidin/ med den allmänna formeln: H ίΓΎρ ri—tj-j / H väri R1 och R2 har ovannämnda betydelse, med bensoylperoxid och, ifall man önskar, överför den erhällna N-bensovloxi föreningen med den allmänna formeln: