FI62049C - FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV INDANDERIVAT - Google Patents
FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV INDANDERIVAT Download PDFInfo
- Publication number
- FI62049C FI62049C FI763625A FI763625A FI62049C FI 62049 C FI62049 C FI 62049C FI 763625 A FI763625 A FI 763625A FI 763625 A FI763625 A FI 763625A FI 62049 C FI62049 C FI 62049C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- mixture
- added
- general formula
- solution
- Prior art date
Links
- -1 sulfonylmethyl Chemical group 0.000 claims description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical class C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- AMECRMCTYSTXNV-UHFFFAOYSA-N isocyano(sulfonyl)methane Chemical compound O=S(=O)=C[N+]#[C-] AMECRMCTYSTXNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 claims 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 claims 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 42
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 description 18
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 16
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N tosmic Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)C[N+]#[C-])C=C1 CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 1,1-Diethoxyethane Chemical compound CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WZAJBIXBRFTJRC-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylbenzoyl)-2,3-dihydro-1h-indene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC2=C1CCC2C(O)=O WZAJBIXBRFTJRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FXUBHWHRMVGJOG-UHFFFAOYSA-N 4-benzoyl-2,3-dihydro-1h-indene-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC2=C1C=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 FXUBHWHRMVGJOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- GREYVSOWISPLEK-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylbenzoyl)-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC2=C1CCC2=O GREYVSOWISPLEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 150000002468 indanes Chemical class 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 3
- MSSNFZVCPWFZHW-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorobenzoyl)-2,3-dihydro-1h-indene-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC2=C1C=CC=C2C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 MSSNFZVCPWFZHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAZOIHGIIQZVEN-UHFFFAOYSA-N 4-benzoyl-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound C=1C=CC=2C(=O)CCC=2C=1C(=O)C1=CC=CC=C1 BAZOIHGIIQZVEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 2
- BKEWDCUQDVDPHC-UHFFFAOYSA-N 5-cyclohexyl-2,3-dihydro-1h-indene-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C2C(C(=O)O)CCC2=CC=1C1CCCCC1 BKEWDCUQDVDPHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIRAEJWYWSAQNG-UHFFFAOYSA-N Clidanac Chemical compound ClC=1C=C2C(C(=O)O)CCC2=CC=1C1CCCCC1 OIRAEJWYWSAQNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBRYSETUUIQILU-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-inden-1-yl-(4-methylphenyl)methanone Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1C2=CC=CC=C2CC1 BBRYSETUUIQILU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBQMFBWTKWOSQX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-indene-1-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)O)CCC2=C1 JBQMFBWTKWOSQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDRLLMAFDMQAJY-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorobenzoyl)-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC2=C1CCC2=O FDRLLMAFDMQAJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBJUVHSGARWBMB-UHFFFAOYSA-N 5-cyclohexyl-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound C=1C=C2C(=O)CCC2=CC=1C1CCCCC1 BBJUVHSGARWBMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXKUWKMVTHKKBG-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-cyclohexyl-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound ClC1=CC=2C(=O)CCC=2C=C1C1CCCCC1 OXKUWKMVTHKKBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- IUGLZXOLKUUORP-UHFFFAOYSA-N N-[[4-(4-methylbenzoyl)-2,3-dihydroinden-1-ylidene]-(4-methylphenyl)sulfonylmethyl]formamide Chemical compound C(=O)NC(=C1CCC2=C(C=CC=C12)C(C1=CC=C(C=C1)C)=O)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 IUGLZXOLKUUORP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- QNXSIUBBGPHDDE-UHFFFAOYSA-N indan-1-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)CCC2=C1 QNXSIUBBGPHDDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002527 isonitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C61/16—Unsaturated compounds
- C07C61/39—Unsaturated compounds containing six-membered aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
R3C«I Γ»1 Π1. KUULUTUSIUtKAISU AO n 4 <3 J0A m (,1)UTL*GGNINO$Sm»IFT ÖZU4? 55¾¾ e Patentti ^yinnr tty 10 11 193" ** Patent meddelat '--^ (51) I.1.W1 0 07 0 61/29 , 61/40 SUOMI—FINLAND (21) taaun·-huuMU»», (22) HtkamlspUvi — AnaMtnlnpdif 1T · 12 . T6 (23) Alkupilvi —GlMghMfd·! 17.12.76 (41) Tullut |ulklHk*l — Sllvlt offumHc 20.06.77R3C «I Γ» 1 Π1. ADVERTISING SOLUTION AO n 4 <3 J0A m (, 1) UTL * GGNINO $ Sm »IFT ÖZU4? 55¾¾ e Patent ^ yinnr tty 10 11 193 "** Patent meddelat '- ^ (51) I.1.W1 0 07 0 61/29, 61/40 SUOMI — FINLAND (21) taaun · -huuMU» », ( 22) HtkamlspUvi - AnaMtnlnpdif 1T · 12. T6 (23) Primary cloud —GlMghMfd ·! 17.12.76 (41) Tullut | ulklHk * l - Sllvlt offumHc 20.06.77
Patentti· ja rekistarihallitiM /44} NUitlvIlulpwon |a kuut|ulk*i»un pvm. — 30 07 82Patent and Registry Office / 44} NUitlvIlulpwon | a kuun | ulk * i »un pvm. - 30 07 82
Patent· och ragistarstyralaan v ' AmMcu utitfd och utLtkrifMn pubticand * (32)(33)(31) Pyydetty «uolkMt—B«clrd priorhac 19-12.75Patent · och ragistarstyralaan v 'AmMcu utitfd och utLtkrifMn pubticand * (32) (33) (31) Pyydetty «uolkMt — B« clrd priorhac 19-12.75
Japani-Japan( JP) 152358/75 (71) Takeda Chemical Industries, Ltd., 27, Doshomachi 2-chome,Japan-Japan (JP) 152358/75 (71) Takeda Chemical Industries, Ltd., 27, Doshomachi 2-chome,
Higashi-ku, Osaka, Japani-Japan(JP) (72) Shoji Kishimoto, Osaka, Tetsuya Aono, Kyoto, Shunsaku Noguchi,Higashi-ku, Osaka, Japan-Japan (JP) (72) Shoji Kishimoto, Osaka, Tetsuya Aono, Kyoto, Shunsaku Noguchi,
Osaka, Japani-Japan(JP) (7M Oy Borenius & Co Ah (5^) Menetelmä indaanijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av indanderivatOsaka, Japan-Japan (JP) (7M Oy Borenius & Co Ah (5 ^) Method for the preparation of indan derivatives - Förfarande för framställning av indanderivat
Keksinnön kohteena on uusi menetelmä seuraavan yleisen kaavan mukaisten indaanijohdannaisten valmistamiseksiThe invention relates to a new process for the preparation of indane derivatives of the following general formula
AA
C00HC00H
jossa kaavassa tarkoittaa vetyatomia tai bentsoyyliryhmää, joka voi olla substituoitu akkyyliryhmällä, jossa on 1...4 hiiliatomia, tai halogeeniatomilla, R£ tarkoittaa vetyatomia tai sykloalkyyliryhmää, jossa on 5...7 hiiliatomia ja Rg tarkoittaa vetyatomia tai halogeeni-atomia.in which R represents a hydrogen atom or a benzoyl group which may be substituted by an acyl group having 1 to 4 carbon atoms or a halogen atom, R e represents a hydrogen atom or a cycloalkyl group having 5 to 7 carbon atoms, and R 8 represents a hydrogen atom or a halogen atom.
Yleisen kaavan (I) mukaisilla indaanijohdannaisilla on erinomaisia kipuja lieventäviä, tulehduksia vastustavia ja kuumetta alentavia ominaisuuksia, joten niitä voidaan käyttää esim. vastaavina lääkkeinä ihmisiä tai eläimiä varten. Näiden yhdisteiden valmistamiseksi tunnetaan esim. US-patenteissa 3.923.866 ja 3.953.500 selitettyjä menetelmiä.The indane derivatives of the general formula (I) have excellent analgesic, anti-inflammatory and antipyretic properties, so that they can be used, for example, as corresponding medicaments for humans or animals. Methods for preparing these compounds are known, e.g., in U.S. Patents 3,923,866 and 3,953,500.
2 62049 Nämä menetelmät eivät kuitenkaan ole täysin tyydyttäviä valmistusvaiheiden, tuotoksen, puhdistusmenetelmien, jne. suhteen. Jos esim. US-patenttijulkaisun 3.923.866 mukaisessa menetelmässä lähtöaineena käytetään samaa indanonijohdannaista kuin keksinnön mukaisessa menetelmässä, tapahtuu reaktio vastaavaksi indaanikarboksyylihappojohdannaiseksi 4- tai 5-vaiheisessa reaktiossa syano-substituoidun johdannaisen kautta, kun taas keksinnön mukainen menetelmä on vain 3-vaiheinen ja kulkee (N-formyyliamino)-tosyylimetylideeni-substituoidun johdannaisen kautta.2 62049 However, these methods are not entirely satisfactory in terms of manufacturing steps, yield, purification methods, etc. For example, if the process of U.S. Pat. No. 3,923,866 uses the same indanone derivative as the starting material of the invention, the reaction to the corresponding indanecarboxylic acid derivative takes place in a 4- or 5-step reaction via a cyano-substituted derivative, while the process of the invention is only 3-step and Via an N-formylamino) -tosylmethylidene-substituted derivative.
Vastaavasti US-patenttijulkaisun 3.953.500 mukainen menetelmä on 2-, 3- tai 4-vaiheinen ja sen kokonaistuotos 2-vaiheisena on 30%, kun taas keksinnön mukainen menetelmä on 2-vaiheinen ja sen kokonaistuotos vastaavassa reaktiossa on lähes 60%.Accordingly, the process of U.S. Patent No. 3,953,500 is 2-, 3-, or 4-step and has a total yield of 2% in 2 steps, while the process of the invention is 2-step and has a total yield of almost 60% in the corresponding reaction.
Näin ollen on ilmeistä, että keksinnön mukainen menetelmä on teollisesti erittäin edullinen tunnettuihin menetelmiin verrattuna.Thus, it is obvious that the method according to the invention is industrially very advantageous compared to known methods.
Keksinnön tarkoituksena onkin aikaansaada uusi menetelmä yleisen kaavan (I) mukaisten indaanijohdannaisten valmistamiseksi, jolla menetelmällä on teollisuuskäyttöön liittyviä etuja.The object of the invention is therefore to provide a new process for the preparation of indane derivatives of the general formula (I), which process has advantages for industrial use.
Keksinnön kohteena on näin ollen menetelmä yleisen kaavan (I) mukaisen indaanijohdannaisen valmistamiseksi, jonka mukaan (1) saatetaan seuraavan yleisen kaavan mukainen yhdiste Ä o jossa kaavassa R1, R2 ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, reagoimaan yleisen kaavan (III) mukaisen sulfonyylimetyyli-isonitriilin kanssa 3 62049The invention therefore relates to a process for the preparation of an indan derivative of the general formula (I), which (1) reacts a compound of the following general formula Ä o in which R1, R2 and Rg are as defined above, to react a sulfonylmethyl of the general formula (III) with isonitrile 3 62049
Rl+S02CH2NC (III) jossa kaavassa tarkoittaa fenyyliryhmää, joka voi olla substitu-oitu alkyyliryhmällä, jossa on 1 ...4 hiiliatomia alkalimetallialkok-sidin ja liuottimen ollessa läsnä lämpötilan ollessa -70 ja 10 °C:n välillä siten,että saadaan muodostumaan seuraavan yleisen kaavan metylideeni-indaaniyhdiste £ \',XXp 3 T (IV) / \ R4-S02 nh-cho jossa kaavassa R^ , R2, Rg ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, minkä jälkeen (2) talteenotettu metylideeni-indaaniyhdiste hydrolysoidaan (i) veden ja (ii) hapon tai emäksen ollessa läsnä, lämpötilan ollessa välillä 0 °C...käytetyn liuottimen kiehuma-piste .R1 + SO2CH2NC (III) in which the formula represents a phenyl group which may be substituted by an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms in the presence of an alkali metal alkoxide and a solvent at a temperature between -70 and 10 ° C so as to form a methylidene-indane compound of the following general formula E 1, XXp 3 T (IV) / R 4 -SO 2 nh-cho wherein R 1, R 2, R 8 and R 2 have the same meaning as defined above, followed by (2) recovering the methylidene the indan compound is hydrolyzed in the presence of (i) water and (ii) an acid or base at a temperature between 0 ° C ... the boiling point of the solvent used.
Edellä mainituissa yleisissä kaavoissa voi mainitun bentsoyyliryhmän R^ substituentteina olla Suoraketjuiset tai haaraketjuiset alemmat alkyyliryhmät, joissa on 1...4 hiiliatomia (esim. metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, isopropyyli-, n-butyyli-, isobutyyli-, t-butyyliryhmä, jne.) tai halogeeniatomit, esim. fluori, kloori, bromi, jne. Näissä yleisissä kaavoissa sisältää sykloalkyyliryhmä R2 (esim. syklopentyy-li^-, sykloheksyyli-, sykloheptyyliryhmä, jne) 5...7 hiilitomia. Symbolin R3 tarkoittamina halogeeniatomeina voivat olla kloori-, bromi-, fluori- ja jodiatomit. Symbolin R^ tarkoittaman fenyyliryhmän renkaassa voi valinnaisissa asemissa olla substituentteina alkyyliryh-miä, joissa on 1...4 hiiliatomia (esim. metyyli-, etyyli-, propyyli-, butyyliryhmä, jne).In the above general formulas, the R 1 substituents of said benzoyl group may be straight-chain or branched lower alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl group, etc.) or halogen atoms, e.g. fluorine, chlorine, bromine, etc. In these general formulas, the cycloalkyl group R2 (e.g. cyclopentyl-, cyclohexyl, cycloheptyl group, etc.) contains 5 to 7 carbon atoms. The halogen atoms represented by the symbol R3 may be chlorine, bromine, fluorine and iodine atoms. In the ring of the phenyl group represented by the symbol R 1, alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms (e.g., methyl, ethyl, propyl, butyl group, etc.) may be substituted at optional positions.
Keksinnön mukaista menetelmää 'sovellettaessa saatetaan ensin yleisen kaavan (II) mukainen yhdiste reagoimaan kaavan (III) mukaisen sulfo-nyylimetyyli-isonitriiliyhdisteen kanssa emäksen ollessa läsnä. Emäksinä käytetään sopivasti aikaiimetallialkoksideja, jotka on valmistettu alemmista alkoholeista, kuten metanolista, etanolista, t-butanolista, jne. ja alkalimetalleista, esim. natriumista, kaliumista, jne.In applying the process of the invention, a compound of general formula (II) is first reacted with a sulfonylmethyl-isonitrile compound of formula (III) in the presence of a base. Suitable bases are suitably early metal alkoxides prepared from lower alcohols such as methanol, ethanol, t-butanol, etc. and alkali metals, e.g. sodium, potassium, etc.
62049 t62049 t
Reaktio suoritetaan sopivasti liuottimessa, jona esim. voi olla eetteri (esim. dimetoksietaani, dietoksietaani, tetrahydrofuraani, dioksaani, jne), nitriili (esim. asetonitriili, propionitriili, jne), alkyylihaloidi ( esim. metyleenikloridi, etyleenikloridi, metyleeni-bromidi, jne), jne.The reaction is conveniently carried out in a solvent such as ether (e.g. dimethoxyethane, diethoxyethane, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), nitrile (e.g. acetonitrile, propionitrile, etc.), alkyl halide (e.g. methylene chloride, ethylene chloride, methylene bromide), etc. , and so on.
Reaktio suoritetaan lämpötila-rajoissa -70...10 °C, sopivasti -50...The reaction is carried out at a temperature in the range of -70 to 10 ° C, suitably -50 to ...
0 °C, ja varsinkin -20...0 °C, vaikkakin parhaiten soveltuva lämpötila vaihtelee käytetyn liuotintyypin ja emäksen ja muiden olosuhteiden perusteella. Tätä emästä käytetään sopivasti 1...1,5 moolia yhdisteen (II) moolia kohden, kun taas mainittua sulfonyylimetyyli-isonitriiliyhdistettä (III) sopivasti käytetään ekvimoolisin määrin emäkseen nähden. Saatu yhdiste (IV) voidaan helposti erottaa ja puhdistaa soveltamalla tavanomaisia erottamismenetelmiä, esim. uuttamista, uudelleenkiteyttämistä, jne. Koska yhdiste (IV) saadaan normaalisti kahden stereoisomeerin seoksena, suoritetaan erottaminen yleensä kiteyttämällä ja tällainen seos on helposti puhdistettavissa. Kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamiseksi ei kaavan (IV) mukaista yhdistettä välttämättä tarvitse puhdistaa, vaan talteenotettua raakaa tuotetta voidaan suoraan käyttää seuraavassa reaktiossa. Niinpä voidaan jäännöstä, joka saadaan konsentroimalla reaktioseosta, käyttää seuraavassa reaktiossa.0 ° C, and especially -20 to 0 ° C, although the most suitable temperature will vary depending on the type of solvent used and the base and other conditions. This base is suitably used in an amount of 1 to 1.5 moles per mole of the compound (II), while said sulfonylmethyl-isonitrile compound (III) is suitably used in equimolar amounts relative to the base. The obtained compound (IV) can be easily separated and purified by applying conventional separation methods, e.g., extraction, recrystallization, etc. Since the compound (IV) is normally obtained as a mixture of two stereoisomers, the separation is usually carried out by crystallization and such a mixture is easily purified. In order to obtain a compound of formula (I), it is not necessary to purify the compound of formula (IV), but the recovered crude product can be used directly in the next reaction. Thus, the residue obtained by concentrating the reaction mixture can be used in the next reaction.
Tämän jälkeen yleisen kaavan (IV) mukainen yhdiste hydrolysoidaan, jolloin katalysaattorina voi olla mikä tahansa hapan katalysaattori tai emäksinen katalysaattori. Happamien katalysaattoreiden esimerkkeinä mainittakoon mineraalihapot, kuten kloorivetyhappo, bromivety-happo, rikkihappo, fosforihappo, jne., kun taas emäksisten katalysaattoreiden esimerkkeinä mainittakoon alkalimetallihydroksidit, esim. natriumhyciOksidi, kaliumhydroksidi, jne. Pelkkä vesi voi osoittautua sopivaksi liuottimeksi, mutta reaktioaikaa voidaan huomattavasti lyhentää samanaikaisesti käyttämällä veteen sekoittuvia eettereitä (esim. dioksaania, tetrahydrofuraania, dimetoksietaania, dietoksi-etaania, jne), veteen sekoittuvia alkoholeja (esim. metanolia, etanolia, t-butanolia, jne), ja veteen sekoittuvia orgaanisia happoja (esim. etikkahappoa, propionihappoa, jne). Kaupalliselta kannalta on erikoisen edullista käyttää dioksaania, jolloin katalysaattorina käytetään mineraalihappoa, tai etanolia, jolloin katalysaattorina "8il ItäytetaSn alkälimetallihydroksidia. Reaktiolämpötila vaihtelee 62049 s käytettävien eri katalysaattoreiden mukaan, mutta reaktio suoritetaan sopivasti lämpötila-alueella, joka on rajoissa 0 °C...käytetyn liuottimen kiehumapiste. Kaupallisessa mittakaavassa on erikoisen edullista suorittaa reaktio palautustislaamalla käytettyä liuotinta.The compound of general formula (IV) is then hydrolysed, which may be any acid catalyst or a basic catalyst. Examples of acid catalysts are mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc., while examples of basic catalysts include alkali metal hydroxides, e.g. sodium hydroxide, e.g. water-miscible ethers (e.g. dioxane, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, diethoxyethane, etc.), water-miscible alcohols (e.g. methanol, ethanol, t-butanol, etc.), and water-miscible organic acids (e.g. acetic acid, propionic acid, etc.) . From a commercial point of view, it is particularly advantageous to use dioxane in the case of a mineral acid or ethanol in the form of a catalyst of 8 l of alkali metal hydroxide. The reaction temperature varies from 62049 s to The boiling point of the solvent On a commercial scale, it is particularly advantageous to carry out the reaction by redistillation of the solvent used.
Täten saatu yhdiste (I) voidaan helposti erottaa ja puhdistaa tavanomaisin erottamismenetelmin, esim. uuttamalla ja uudelleenkiteyttä-mällä.The compound (I) thus obtained can be easily isolated and purified by conventional separation methods, e.g., extraction and recrystallization.
Kaupallisena valmistusmenetelmänä on keksinnön mukaisella menetelmällä joukko edullisia tunnusmerkkejä, kuten entistä pienempi lukumäärä tarvittavia valmistusvaiheita, parantuneet tuotokset ja suuresti helpottuneet reaktiomenetelmät.As a commercial production method, the process according to the invention has a number of advantageous features, such as an even smaller number of necessary preparation steps, improved yields and greatly facilitated reaction methods.
Varsinkin väliyhdisteen (IV) ja lopullisen yhdisteen (I) eristäminen ja puhdistaminen helpottuvat huomattavasti. Niinpä voidaan nyt tulla toimeen ilman pylväskromatografointia ja muita monimutkaisia menetelmiä.In particular, the isolation and purification of intermediate (IV) and final compound (I) is greatly facilitated. Thus, one can now cope without column chromatography and other complex methods.
Seuraavat esimerkit kuvaavat lähemmin keksintöä.The following examples further illustrate the invention.
Esimerkki 1 4-bent soyy1i-1-indaanikarboksyylihappo 40 ml:aan asetonitriiliä lisättiin 2,36 g 4-bentsoyyli-1-indanonia ja 2,3 g tosyylimetyyli-isonitriiliä. Seos jäähdytettiin sekoittaen -15 °C:een. Täten saatuun liuokseen lisättiin tiputtaen 8 minuutin kuluessa liuos, jossa oli 2,2 g natriummetoksidin 28% metanoliliuosta. Tiputtaen suoritetun lisäyksen jälkeen seosta sekoitettiin -12...-10 °C:ssa 2 tuntia. Tämän jälkeen seokseen lisättiin 0,7 g etikkahap-poa, ja liuotin poistettiin alennetussa paineessa tislaamalla. Jäännökseen lisättiin vettä. Seos uutettiin kloroformilla, uutos pestiin vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla. Tämän jälkeen liuotin poistettiin alennetussa paineessa. Jäännökseen lisättiin 15 ml bentseeniä, ja seoksen annettiin hautomisen jälkeen jäähtyä. Muodostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla.Example 1 4-Benzoyl-1-indanecarboxylic acid To 40 ml of acetonitrile were added 2.36 g of 4-benzoyl-1-indanone and 2.3 g of tosylmethylisonitrile. The mixture was cooled to -15 ° C with stirring. A solution of 2.2 g of a 28% methanol solution of sodium methoxide was added dropwise over 8 minutes to the solution thus obtained. After the dropwise addition, the mixture was stirred at -12 to -10 ° C for 2 hours. Then, 0.7 g of acetic acid was added to the mixture, and the solvent was removed by distillation under reduced pressure. Water was added to the residue. The mixture was extracted with chloroform, the extract was washed with water and dried over magnesium sulfate. The solvent was then removed under reduced pressure. To the residue was added 15 ml of benzene, and after incubation, the mixture was allowed to cool. The formed crystals were collected by filtration.
Täten saatiin 2,4 g (56%) 4-bentsoyyli-1-/”(N-formyyliamino)-tosyyli-<metylideeni_7-indaania. Spektrianalyysin avulla todettiin tämän tuotteen olevan identtisesti samaa kuin esimerkin 3 mukaan saadun välituotteen kiteet.There was thus obtained 2.4 g (56%) of 4-benzoyl-1 - [(N-formylamino) tosyl] methylidene-7-indane. Spectral analysis showed that this product was identical to the crystals of the intermediate obtained in Example 3.
6 62049 2,4 g 4-bentsoyyli-1-/~(N-formyyliamino)-tosyylimetylideeni_7-indaa-nia lisättiin seokseen, jossa oli 15 ml etikkahappoa ja 15 ml konsentroitua kloorivetyhappoa, ja seosta keitettiin 3 tuntia palautus-tislausta soveltaen. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa tislaamalla, ja jäännökseen lisättiin vettä. Seos uutettiin bentseenil-lä, ja uutos pestiin vedellä ja uutettiin tämän jälkeen kolmasti kulloinkin 15 ml :11a kaliumkarbonaatin 5% vesiliuosta. Uutokset yhdistettiin ja selkeytettiin aktiivihiilen avulla. Uutos tehtiin happamaksi kloorivetyhapon avulla ja uutettiin kolmasti bentseenillä. Bentseenikerros pestiin vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa tislaamalla, ja jäännös kiteytettiin uudelleen seoksesta, jossa oli 2,5 ml bentsee-niä ja 7,5 ml sykloheksaania. Täten saatiin 1,1 g (74%) 4-bentso-yyli-1-indaanikarboksyylihappoa kiteinä, joiden Sp oli 101...103 °C.6 62049 2.4 g of 4-benzoyl-1- [N- (N-formylamino) -tosylmethylidene-7-indane were added to a mixture of 15 ml of acetic acid and 15 ml of concentrated hydrochloric acid, and the mixture was boiled under reflux for 3 hours. The solvent was removed by distillation under reduced pressure, and water was added to the residue. The mixture was extracted with benzene, and the extract was washed with water and then extracted three times with 15 ml of 5% aqueous potassium carbonate solution each time. The extracts were combined and clarified with activated carbon. The extract was acidified with hydrochloric acid and extracted three times with benzene. The benzene layer was washed with water and dried over magnesium sulfate. The solvent was removed by distillation under reduced pressure, and the residue was recrystallized from a mixture of 2.5 ml of benzene and 7.5 ml of cyclohexane. There were thus obtained 1.1 g (74%) of 4-benzoyl-1-indanecarboxylic acid as crystals with a mp of 101-103 ° C.
Esimerkki 2 4-(4-metyy1ibent soyy1i)-1 -indaanikarboksyylihappo a) 300 ml:aan dimetoksietaania lisättiin 25,5 g 4-(4-metyylibentso-yyli)-1-indanonia ja 22,4 g tosyylimetyyli-isonitriiliä. Seos jäähdytettiin -10 °C:een ja sekoitettiin. Täten saatuun liuokseen lisättiin tunnin kuluessa tiputtaen liuos, jossa oli 22,4 g natriummetoksi-din 28% metanoliliuosta, joka oli laimennettu 100 ml:lla dimetoksietaania. Tiputtaen suoritetun lisäyksen jälkeen seosta sekoitettiin -10 °C:ssa 30 minuuttia, ja tämän jälkeen lisättiin tiputtaen liuos, jossa oli 7,2 g etikkahappoa 10 ml:ssa dimetoksietaania. Reaktio-seos haihdutettiin alennetussa paineessa, jäännökseen lisättiin vettä, ja seos uutettiin kloroformilla. Uutos pestiin vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa tislaamalla. Jäännökseen lisättiin 500 ml bentseeniä, ja seoksen annettiin hautomisen jälkeen jäähtyä. Muodostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla. Täten saatiin 33,8 g (74,4%) 1-/~(N-f ormyyliamino) -tosyylimetylideeni_7.-4- (4-metyylibentsoyyli) -indaania. Etanolista uudelleen kiteyttämällä saatiin kiteitä, joiden Sp = 200... 204 °C.Example 2 4- (4-Methylbenzoyl) -1-indanecarboxylic acid a) To 300 ml of dimethoxyethane were added 25.5 g of 4- (4-methylbenzoyl) -1-indanone and 22.4 g of tosylmethylisonitrile. The mixture was cooled to -10 ° C and stirred. To the solution thus obtained, a solution of 22.4 g of a 28% methanol solution of sodium methoxide diluted with 100 ml of dimethoxyethane was added dropwise over 1 hour. After the dropwise addition, the mixture was stirred at -10 ° C for 30 minutes, and then a solution of 7.2 g of acetic acid in 10 ml of dimethoxyethane was added dropwise. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with chloroform. The extract was washed with water and dried over magnesium sulfate. The solvent was removed by distillation under reduced pressure. To the residue was added 500 ml of benzene, and after incubation, the mixture was allowed to cool. The formed crystals were collected by filtration. There was thus obtained 33.8 g (74.4%) of 1- [N- (N-formylamino) tosylmethylidene] -4- (4-methylbenzoyl) indane. Recrystallization from ethanol gave crystals with mp = 200-204 ° C.
Yhdisteen C26^23°4NS alkuaineanalyysiElemental analysis for C26-23 ° 4NS
Laskettu C 70,10 H 5,20 N 3,14Calculated for C 70.10 H 5.20 N 3.14
Todettu C 70,15 H 5,09 N 3,14Found C 70.15 H 5.09 N 3.14
' s· ·' · V's · ·' · V
7 62049 b) 30 ml:aan dimetoksietaania lisättiin 2,5 g 4-(4-metyylibentso-yyli)-1-indanonia ja 2,2 g tosyylimetyyli-isonitriiliä. Seos jäähdytettiin -10 °C:een ja sekoitettiin. Täten saatuun liuokseen lisättiin 30 minuutin kuluessa tiputtaen natriumetoksidiliuos (valmistettu käyttämällä 250 mg natriummetallia ja 3 ml kuivaa etanolia), ja joka oli laimennettu 10 ml:11a dimetoksietaania. Tiputtaen suoritetun lisäyksen päätyttyä seosta sekoitettiin -15 °C:ssa tunnin ajan, ja tämän jälkeen lisättiin tiputtaen liuos, jossa oli 0,7 g etikka-happoa 5 ml:ssa dimetoksietaania. Reaktioseos haihdutettiin alennetussa paineessa, ja jäännökseen lisättiin vettä. Seos uutettiin kloroformilla, uutos pestiin vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla. Tämän jälkeen liuotin poistettiin alennetussa paineessa tislaamalla. Jäännökseen lisättiin 50 ml bentseeniä, ja seoksen annettiin hautomisen jälkeen jäähtyä. Muodostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla. Täten saatiin 3,37 g (75,7%) 1-/~(N-formyyli-amino)-tosyylimetylideeni_7-4-(4-metyylibentsoyyli-indaania. Spektri-analyysin avulla todettiin tämän tuotteen olevan identtisestä samaa kuin kohdan a) mukaan saadut kiteet.7 62049 b) To 30 ml of dimethoxyethane were added 2.5 g of 4- (4-methylbenzoyl) -1-indanone and 2.2 g of tosylmethylisonitrile. The mixture was cooled to -10 ° C and stirred. To the solution thus obtained, sodium ethoxide solution (prepared using 250 mg of sodium metal and 3 ml of dry ethanol) diluted with 10 ml of dimethoxyethane was added dropwise over 30 minutes. At the end of the dropwise addition, the mixture was stirred at -15 ° C for 1 hour, and then a solution of 0.7 g of acetic acid in 5 ml of dimethoxyethane was added dropwise. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure, and water was added to the residue. The mixture was extracted with chloroform, the extract was washed with water and dried over magnesium sulfate. The solvent was then removed by distillation under reduced pressure. To the residue was added 50 ml of benzene, and after incubation, the mixture was allowed to cool. The formed crystals were collected by filtration. There was thus obtained 3.37 g (75.7%) of 1- [N- (N-formylamino) -tosylmethylidene] -4- (4-methylbenzoylindan), which was found to be identical to crystals obtained.
c) 15 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania lisättiin 1,25 g 4-(4-metyyli-bentsoyyli)-1-indanonia ja 1,1 g tosyylimetyyli-isonitriiliä. Seos jäähdytettiin -10 °C:een ja sekoitettiin. Täten saatuun liuokseen lisättiin 20 minuutin kuluessa tiputtaen liuos, jossa oli 1,1 g natriummetoksidin 28% metanoliliuosta laimennettuna 5 ml:11a kuivaa tetrahydrofuraania. Tiputtaen suoritetun lisäyksen päätyttyä seosta sekoitettiin -10 °C:ssa tunnin ajan, ja tämän jälkeen lisättiin tiputtaen liuos, jossa oli 0,35 g etikkahappoa 5 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reaktioseos haihdutettiin alennetussa paineessa ja jäännökseen lisättiin vettä. Seos uutettiin kloroformilla, uutos pestiin vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla. Tämän jälkeen liuotin poistettiin alennetussa paineessa tislaamalla. Jäännökseen lisättiin 25 ml bentseeniä, ja seoksen annettiin hautomisen jälkeen jäähtyä. Muodostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla. Täten saatiin 1,4 g (64%) 1-/ (N-formyyliamino)-tosyyli-metylideeni_7-4-(4-metyylibentsoyyli)-indaania. Spektrianalyysin avulla todettiin tämän tuotteen olevan identtisesti samaa kuin kohdan a) mukaan saadut kiteet.c) To 15 ml of dry tetrahydrofuran were added 1.25 g of 4- (4-methylbenzoyl) -1-indanone and 1.1 g of tosylmethylisononitrile. The mixture was cooled to -10 ° C and stirred. To the solution thus obtained, a solution of 1.1 g of a 28% methanol solution of sodium methoxide diluted in 5 ml of dry tetrahydrofuran was added dropwise over 20 minutes. After completion of the dropwise addition, the mixture was stirred at -10 ° C for 1 hour, and then a solution of 0.35 g of acetic acid in 5 ml of tetrahydrofuran was added dropwise. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure, and water was added to the residue. The mixture was extracted with chloroform, the extract was washed with water and dried over magnesium sulfate. The solvent was then removed by distillation under reduced pressure. To the residue was added 25 ml of benzene, and after incubation, the mixture was allowed to cool. The formed crystals were collected by filtration. There was thus obtained 1.4 g (64%) of 1 - [(N-formylamino) tosylmethylidene] -4- (4-methylbenzoyl) indane. Spectral analysis showed that this product was identical to the crystals obtained in a).
r » \ 8 62049 32,4 g 1 -/*" (N-formyyliamino)-tosyylimetylideeni_7-4-(4-metyylibentso-yyli)-indaania lisättiin seokseen, jossa oli 350 ml dioksaania ja 350 ml konsentroitua kloorivetyhappoa, ja seosta keitettiin 4 tuntia 110 °C:ssa öljykylvyssä palautustislausta soveltaen. Reaktioseos haihdutettiin alennetussa paineessa ja jäännökseen lisättiin vettä.32.4 g of 1 - [* (N-formylamino) tosylmethylidene-4- (4-methylbenzoyl) indane were added to a mixture of 350 ml of dioxane and 350 ml of concentrated hydrochloric acid, and the mixture was boiled 4 hours at 110 [deg.] C. in an oil bath under reflux, the reaction mixture was evaporated under reduced pressure and water was added to the residue.
Seos uutettiin eetterillä, ja uutos pestiin vedellä ja uutettiin kahdesti kulloinkin 200 ml:11a kaliumkarbonaatin 5% vesiliuosta. Uutokset yhdistettiin ja pestiin eetterillä.The mixture was extracted with ether, and the extract was washed with water and extracted twice with 200 ml of 5% aqueous potassium carbonate solution each time. The extracts were combined and washed with ether.
Uutos tehtiin happameksi kloorivetyhapon avulla, ja muodostunut sakka uutettiin bentseenillä. Bentseenikerros pestiin vedellä ja natrium-kloridin vesiliuoksella, kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin avulla, lisättiin aktiivihiiltä ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin alennetussa paineessa, ja jäännös kiteytettiin uudelleen seoksesta, jossa oli 50 ml bentseeniä ja 150 ml sykloheksaania.The extract was acidified with hydrochloric acid, and the formed precipitate was extracted with benzene. The benzene layer was washed with water and aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, activated carbon was added, and filtered. The filtrate was evaporated under reduced pressure, and the residue was recrystallized from a mixture of 50 ml of benzene and 150 ml of cyclohexane.
Täten saatiin 15,5 g (76,5%) 4-(4-metyylibentsoyyli)-1-indaanikarbok-syylihappoa. Kiteyttämällä uudelleen etanolin 40% vesiliuoksesta saatiin kiteitä, joiden Sp = 133...135 °C.There was thus obtained 15.5 g (76.5%) of 4- (4-methylbenzoyl) -1-indanecarboxylic acid. Recrystallization from 40% aqueous ethanol gave crystals with mp = 133-135 ° C.
Yhdisteen gH1gO^ alkuaineanalyysiElemental analysis of gH1gO ^ ^
Laskettu C 77,12 H 5,75Calculated C 77.12 H 5.75
Todettu C 77,18 H 5,41Found C 77.18 H 5.41
Esimerkki 3 4-bentsoyyli-1-indaanikarboksyylihappo 300 ml:aan dimetoksietaania lisättiin 23,6 g 4-bentsoyyli-1-indanonia ja 22,0 g tosyylimetyyli-isonitriiliä.Example 3 4-Benzoyl-1-indanecarboxylic acid To 300 ml of dimethoxyethane were added 23.6 g of 4-benzoyl-1-indanone and 22.0 g of tosylmethylisonitrile.
Seos jäähdytettiin -10 °C:een ja sekoitettiin. Tähän liuokseen lisättiin tunnin kuluessa tiputtaen liuos, jossa oli 22 g natriummetoksidin 28% metanoliliuosta, joka oli laimennettu 100 ml:11a dimetoksietaania. Tiputtaen suoritetun lisäyksen jälkeen seosta sekoitettiin -10 °C:ssa tunnin ajan, ja tämän jälkeen lisättiin tiputtaen liuos, jossa oli 7 g etikkahappoa 50 ml:ssa dimetoksietaania. Reaktioseos haihdutettiin alennetussa paineessa, ja jäännökseen lisättiin vettä. Seos uutettiin kloroformilla. Uutos pestiin vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla. Tämän jälkeen liuotin poistettiin alennetussa paineessa il', 62049 9 tislaamalla. Jäännökseen lisättiin 350 ml bentseeniä, ja seoksen annettiin hautomisen jälkeen jäähtyä. Muodostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla. Täten saatiin 33,4 g (77,5) 4-bentsoyyli- 1-/ (N-formyyliamino)-tosyylimetylideeni_7-indaania. Etanolista uudelleen kiteyttämällä saatiin kiteitä, joiden Sp = 230...232 °C. Yhdisteen C25H2104NS alkuaineanalyysiThe mixture was cooled to -10 ° C and stirred. To this solution was added dropwise over 1 hour a solution of 22 g of a 28% methanol solution of sodium methoxide diluted in 100 ml of dimethoxyethane. After the dropwise addition, the mixture was stirred at -10 ° C for 1 hour, and then a solution of 7 g of acetic acid in 50 ml of dimethoxyethane was added dropwise. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure, and water was added to the residue. The mixture was extracted with chloroform. The extract was washed with water and dried over magnesium sulfate. The solvent was then removed by distillation under reduced pressure. To the residue was added 350 ml of benzene, and after incubation, the mixture was allowed to cool. The formed crystals were collected by filtration. There was thus obtained 33.4 g of (77.5) 4-benzoyl-1 - [(N-formylamino) -tosylmethylidene-7-indane. Recrystallization from ethanol gave crystals with mp = 230-232 ° C. Elemental analysis for C25H2104NS
Laskettu C 69,58 H 4,91 N 3,25Calculated C 69.58 H 4.91 N 3.25
Todettu C 69,42 H 4,92 N 3,24Found C 69.42 H 4.92 N 3.24
Edellä saatu 4-bentsoyyli-1-/ (N-formyyliamino)-tosyylimetylideeni_7-indaani hydrolysoitiin samalla tavoin kuin esimerkissä 2, jolloin saatiin 4-bentsoyyli-1-indaanikarboksyylihappoa.The 4-benzoyl-1 - [(N-formylamino) -tosylmethylidene-7-indan obtained above was hydrolyzed in the same manner as in Example 2 to give 4-benzoyl-1-indanecarboxylic acid.
Sp: 101,5...103 °C, tuotos 75%.M.p .: 101.5-103 ° C, yield 75%.
Esimerkki 4 4-(4-klooribentsoyyli)-1-indaanikarboksyylihappo 20 ml:aan dimetoksietaania lisättiin 1,8 g 4-(4-klooribentsoyyli)- 1-indanonia ja 1,5 g tosyylimetyyli-isonitriiliä. Seos jäähdytettiin -10 °C:een ja sekoitettiin. Täten saatuun liuokseen lisättiin 15 minuutin kuluessa tiputtaen liuos, jossa oli 1,5 g natriumetoksidin 20% metanoliliuosta laimennettuna 5 ml:11a dimetoksietaania. Tiputtaen suoritetun lisäyksen päätyttyä seosta sekoitettiin -10 °C:ssa tunnin ajan, ja tämän jälkeen lisättiin tiputtaen liuos, jossa oli 0,5 g etikkahappoa 5 ml:ssa dimetoksietaania. Reaktioseos haihdutettiin alennetussa paineessa ja jäännökseen lisättiin vettä. Seos uutettiin kloroformilla. Uutos pestiin vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla. Tämän jälkeen liuotin poistettiin alennetussa paineessa tislaamalla. Jäännökseen lisättiin 20 ml bentseeniä, ja seoksen annettiin hautomisen jälkeen jäähtyä. Muodostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla.Example 4 4- (4-Chlorobenzoyl) -1-indanecarboxylic acid To 20 ml of dimethoxyethane were added 1.8 g of 4- (4-chlorobenzoyl) -1-indanone and 1.5 g of tosylmethylisononitrile. The mixture was cooled to -10 ° C and stirred. To the solution thus obtained, a solution of 1.5 g of a 20% methanol solution of sodium ethoxide diluted in 5 ml of dimethoxyethane was added dropwise over 15 minutes. At the end of the dropwise addition, the mixture was stirred at -10 ° C for 1 hour, and then a solution of 0.5 g of acetic acid in 5 ml of dimethoxyethane was added dropwise. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure, and water was added to the residue. The mixture was extracted with chloroform. The extract was washed with water and dried over magnesium sulfate. The solvent was then removed by distillation under reduced pressure. To the residue was added 20 ml of benzene, and after incubation, the mixture was allowed to cool. The formed crystals were collected by filtration.
Täten saatiin 2,45 g (79%) 4-(4-klooribentsoyyli)-1-/ (N-formyyliamino )-tosyylimetylideeni_7-indaania. Etanolista uudelleen kiteyttämällä saatiin kiteitä, joiden Sp = 185...188 °C.There was thus obtained 2.45 g (79%) of 4- (4-chlorobenzoyl) -1 - [(N-formylamino) tosylmethylidene] -7-indane. Recrystallization from ethanol gave crystals with mp = 185-188 ° C.
Yhdisteen ^gH^O^NSCl alkuaineanalyysiElemental analysis of ^ gH ^ O ^ NSCl
Laskettu C 64,44 H 4,33 N 3,01 Cl 7,61Calculated C 64.44 H 4.33 N 3.01 Cl 7.61
Todettu C 64,58 H 4,39 N 2,99 Cl 7,55 '· Γ* - 10 62049Found C 64.58 H 4.39 N 2.99 Cl 7.55 · · * * - 10 62049
Hydrolysoimalla 4-(4-klooribentsoyyli)-1-/“(N-formyyliamino)-tosyyli-metylideeni_7-indaani samalla tavalla kuin esimerkissä 2 saatiin 4-(4-klooribentsoyyli)-1-indaanikarboksyylihappoa.Hydrolysis of 4- (4-chlorobenzoyl) -1 - [(N-formylamino) tosyl-methylidene-7-indane in the same manner as in Example 2 gave 4- (4-chlorobenzoyl) -1-indanecarboxylic acid.
Sp: 137,5...139,5 °C, tuotos 78%.M.p .: 137.5-139.5 ° C, yield 78%.
Esimerkki 5 6-kloori-5-sykloheksyyli-1-indaanikarboksyylihappo 15 ml:aan dimetoksietaania lisättiin 1,25 g 6-kloori-5-sykloheksyyli- 1-indanonia ja 1,1 tosyylimetyyli-isonitriiliä. Seos jäähdytettiin -10 °C:een ja sekoitettiin. Täten saatuun liuokseen lisättiin 15 minuutin kuluessa tiputtaen liuos, jossa oli 1,1 g natriummetoksidin 28% metanoliliuosta laimennettuna 5 ml:11a dimetoksietaania. Tiputtaen suoritetun lisäyksen päätyttyä seosta sekoitettiin -10 °C:ssa tunnin ajan, ja tämän jälkeen lisättiin tiputtaen liuos, jossa oli 0,35 g etikkahappoa 5 ml:ssa dimetoksietaania. Reaktioseos haihdutettiin alennetussa paineessa ja jäännökseen lisättiin vettä. Seos uutettiin kloroformilla, uutos pestiin vedellä ja kuivattiin magnesium-sulfaatin avulla. Tämän jälkeen liuotin poistettiin alennetussa paineessa tislaamalla. Jäännös liuotettiin lämmittäen 100 ml:aan eetteriä ja suodatettiin. Suodoksen annettiin jäähtyä ja muodostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla. Täten saatiin 1,3 g (71%) 6-kloori-5-sykloheksyyli-1-/”(N-formyyliamino)-tosyylimetylideeni_7-indaania, Sp 195...199 °C.Example 5 6-Chloro-5-cyclohexyl-1-indanecarboxylic acid To 15 ml of dimethoxyethane were added 1.25 g of 6-chloro-5-cyclohexyl-1-indanone and 1,1-tosylmethylisonitrile. The mixture was cooled to -10 ° C and stirred. To the solution thus obtained, a solution of 1.1 g of a 28% methanol solution of sodium methoxide diluted in 5 ml of dimethoxyethane was added dropwise over 15 minutes. At the end of the dropwise addition, the mixture was stirred at -10 ° C for 1 hour, and then a solution of 0.35 g of acetic acid in 5 ml of dimethoxyethane was added dropwise. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure, and water was added to the residue. The mixture was extracted with chloroform, the extract was washed with water and dried over magnesium sulfate. The solvent was then removed by distillation under reduced pressure. The residue was dissolved in 100 ml of ether with heating and filtered. The filtrate was allowed to cool and the formed crystals were collected by filtration. There was thus obtained 1.3 g (71%) of 6-chloro-5-cyclohexyl-1 - [(N-formylamino) -tosylmethylidene] -7-indan, mp 195-199 ° C.
Yhdisteen ^24^26^3^^ alkuaineanalyysiElemental analysis of ^ 24 ^ 26 ^ 3 ^^
Laskettu C 64,92 H 5,90 N 3,16Calculated C 64.92 H 5.90 N 3.16
Todettu C 64,94 H 6,07 N 3,15.Found C 64.94 H 6.07 N 3.15.
Saadusta 6-kloori-5-sykloheksyyli-1-/-(N-formyyliamino)-tosyyli-metylideeni_7-indaanista saatiin samalla tavalla kuin esimerkissä 2 hydrolysoimalla 6-kloori-5-sykloheksyyli-1-indaani-karboksyyli-happoa.From the obtained 6-chloro-5-cyclohexyl-1 H - (N-formylamino) tosyl-methylidene-7-indane was obtained in the same manner as in Example 2 by hydrolysis of 6-chloro-5-cyclohexyl-1-indanecarboxylic acid.
Sp: 151...152 °C, tuotos 76%.M.p .: 151-152 ° C, yield 76%.
Esimerkki 6 4-(4-metyylibentsoyyli)-1-indaanikarboksyylihappo 60 ml:aan dimetoksietaania lisättiin 5,0 g 4-(4-metyylibentsoyyli)-''ihdiainonia ja 4,4 g tosyyli-metyyli-isonitriiliä. Seos jäähdytettiin 1 1 62049 sekoittaen -10 °C:een. Tähän liuokseen lisättiin tiputtaen 30 minuutin kuluessa liuos, jossa oli 4,4 g natriummetoksidin 20% metanoli-liuosta laimennettuna 20 ml:11a dimetoksietaania. Tiputtaen suoritetun lisäyksen päätyttyä seosta sekoitettiin -10 °C:ssa tunnin ajan. Tämän jälkeen liuotin poistettiin alennetussa paineessa tislaamalla, ja jäännökseen lisättiin 100 ml dioksaania ja 100 ml konsentroitua kloorivetyhappoa. Seosta keitettiin 4 tuntia palautustislausta soveltaen, minkä jälkeen reaktioseos haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännökseen lisättiin vettä. Seos uutettiin bentseenillä, ja uutos pestiin vedellä ja uutettiin sitten kaliumkarbonaatin 5% vesiliuoksella. Uutos pestiin bentseenillä ja tehtiin happameksi kloorivetyhapon avulla, ja saatu sakka uutettiin bentseenillä. Bentseenikerros pestiin vedellä ja natriumkloridin vesiliuoksella, kuivattiin natrium-sulfaatin avulla, lisättiin aktiivihiiltä ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin uudelleen etanolin 4% vesiliuoksessa. Täten saatiin 2,28 g (50%) 4-(4-metyylibentsoyyli)-1-indaani-karboksyylihappoa. Spektrianalyysin avulla todettiin tämän tuotteen olevan identtisestä samaa kuin esimerkin 3 mukaan saadut kiteet.Example 6 4- (4-Methylbenzoyl) -1-indanecarboxylic acid To 60 ml of dimethoxyethane were added 5.0 g of 4- (4-methylbenzoyl) -1'-diamininone and 4.4 g of tosylmethylisonitrile. The mixture was cooled to -10 ° C with 1 L of 62049 with stirring. To this solution was added dropwise over 30 minutes a solution of 4.4 g of a 20% methanol solution of sodium methoxide diluted in 20 ml of dimethoxyethane. At the end of the dropwise addition, the mixture was stirred at -10 ° C for 1 hour. The solvent was then removed by distillation under reduced pressure, and 100 ml of dioxane and 100 ml of concentrated hydrochloric acid were added to the residue. The mixture was refluxed for 4 hours, after which the reaction mixture was evaporated under reduced pressure. Water was added to the residue. The mixture was extracted with benzene, and the extract was washed with water and then extracted with 5% aqueous potassium carbonate solution. The extract was washed with benzene and acidified with hydrochloric acid, and the resulting precipitate was extracted with benzene. The benzene layer was washed with water and aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, activated carbon was added and filtered. The filtrate was evaporated and the residue was recrystallized from 4% aqueous ethanol. There was thus obtained 2.28 g (50%) of 4- (4-methylbenzoyl) -1-indanecarboxylic acid. Spectral analysis showed that this product was identical to the crystals obtained in Example 3.
Esimerkki 7 5-sykloheksyyli-1-indaanikarboksyylihappoExample 7 5-Cyclohexyl-1-indanecarboxylic acid
Samankaltaisella tavalla kuin esimerkissä 6 valmistettiin 1,2 g (50%) 5-sykloheksyyli-1-indaanikarboksyylihappoa käyttämällä lähtöaineina 2,1 g 5-sykloheksyyli-1-indanonia ja 2,2 g tosyylimetyyli-isonitriiliä. Sp 1 40.. .1 44 °C.In a similar manner to Example 6, 1.2 g (50%) of 5-cyclohexyl-1-indanecarboxylic acid were prepared using 2.1 g of 5-cyclohexyl-1-indanone and 2.2 g of tosylmethylisonitrile as starting materials. Mp 40.41 44 ° C.
Claims (1)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP50152358A JPS6012341B2 (en) | 1975-12-19 | 1975-12-19 | Method for producing indane derivatives |
| JP15235875 | 1975-12-19 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI763625A FI763625A (en) | 1977-06-20 |
| FI62049B FI62049B (en) | 1982-07-30 |
| FI62049C true FI62049C (en) | 1982-11-10 |
Family
ID=15538786
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI763625A FI62049C (en) | 1975-12-19 | 1976-12-17 | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV INDANDERIVAT |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6012341B2 (en) |
| AT (1) | AT346837B (en) |
| AU (1) | AU505609B2 (en) |
| BE (1) | BE849561A (en) |
| CA (1) | CA1076139A (en) |
| CH (1) | CH603534A5 (en) |
| DE (1) | DE2656784A1 (en) |
| DK (1) | DK568476A (en) |
| ES (1) | ES454292A1 (en) |
| FI (1) | FI62049C (en) |
| FR (1) | FR2336371A1 (en) |
| GB (1) | GB1537906A (en) |
| GR (1) | GR62073B (en) |
| HU (1) | HU171842B (en) |
| MX (1) | MX3741E (en) |
| NL (1) | NL7614110A (en) |
| NO (1) | NO764290L (en) |
| SE (1) | SE419213B (en) |
| SU (1) | SU667127A3 (en) |
| ZA (1) | ZA767225B (en) |
-
1975
- 1975-12-19 JP JP50152358A patent/JPS6012341B2/en not_active Expired
-
1976
- 1976-12-03 ZA ZA767225A patent/ZA767225B/en unknown
- 1976-12-07 AT AT905576A patent/AT346837B/en not_active IP Right Cessation
- 1976-12-08 MX MX765197U patent/MX3741E/en unknown
- 1976-12-13 HU HU76TA00001420A patent/HU171842B/en unknown
- 1976-12-13 GB GB51889/76A patent/GB1537906A/en not_active Expired
- 1976-12-14 AU AU20553/76A patent/AU505609B2/en not_active Expired
- 1976-12-14 GR GR52398A patent/GR62073B/en unknown
- 1976-12-15 DE DE19762656784 patent/DE2656784A1/en not_active Withdrawn
- 1976-12-16 CA CA268,042A patent/CA1076139A/en not_active Expired
- 1976-12-16 ES ES454292A patent/ES454292A1/en not_active Expired
- 1976-12-16 SE SE7614169A patent/SE419213B/en unknown
- 1976-12-17 CH CH1594676A patent/CH603534A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-12-17 FR FR7638182A patent/FR2336371A1/en active Granted
- 1976-12-17 DK DK568476A patent/DK568476A/en unknown
- 1976-12-17 SU SU762429706A patent/SU667127A3/en active
- 1976-12-17 BE BE173403A patent/BE849561A/en not_active IP Right Cessation
- 1976-12-17 NO NO764290A patent/NO764290L/no unknown
- 1976-12-17 FI FI763625A patent/FI62049C/en not_active IP Right Cessation
- 1976-12-17 NL NL7614110A patent/NL7614110A/en not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI763625A (en) | 1977-06-20 |
| AU2055376A (en) | 1978-06-22 |
| HU171842B (en) | 1978-03-28 |
| ES454292A1 (en) | 1977-12-16 |
| BE849561A (en) | 1977-06-17 |
| FR2336371A1 (en) | 1977-07-22 |
| CH603534A5 (en) | 1978-08-31 |
| JPS5277044A (en) | 1977-06-29 |
| FI62049B (en) | 1982-07-30 |
| DK568476A (en) | 1977-06-20 |
| DE2656784A1 (en) | 1977-06-30 |
| FR2336371B1 (en) | 1980-05-16 |
| ZA767225B (en) | 1977-11-30 |
| ATA905576A (en) | 1978-04-15 |
| CA1076139A (en) | 1980-04-22 |
| AT346837B (en) | 1978-11-27 |
| GR62073B (en) | 1979-02-20 |
| NL7614110A (en) | 1977-06-21 |
| SE419213B (en) | 1981-07-20 |
| AU505609B2 (en) | 1979-11-29 |
| MX3741E (en) | 1981-06-05 |
| GB1537906A (en) | 1979-01-10 |
| JPS6012341B2 (en) | 1985-04-01 |
| SU667127A3 (en) | 1979-06-05 |
| NO764290L (en) | 1977-06-21 |
| SE7614169L (en) | 1977-06-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO163403B (en) | TRISUBSTITUTED BENZOIC ACID INTERMEDIATES. | |
| EP3265439B1 (en) | Process for preparing 3-chloro-2-vinylphenylsulfonates | |
| US3997533A (en) | Process for the preparation of 7-acylamino-desacetoxycephalosporanic derivatives | |
| JPH05331124A (en) | Production of alpha-ketamide derivative | |
| US4596885A (en) | Process for the preparation of phenylglyoxylic acid esters | |
| FI62049C (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV INDANDERIVAT | |
| EP0135304B1 (en) | Preparation of substituted benzamides | |
| US4317920A (en) | Arylacetic acid derivatives | |
| US4186270A (en) | Process for making 2-(4-isobutylphenyl)propionic acid and related compounds | |
| JPH0794420B2 (en) | Process for producing substituted phenoxyacetaldehyde oximes | |
| FI66833C (en) | FOERFARANDE OCH MELLANPRODUKT FOER FRAMSTAELLNING AV FENYLALKYLKARBOXYLSYRADERIVAT | |
| US4080505A (en) | α-Chlorocarboxylic acids | |
| NO139782B (en) | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF DERIVATIVES OF 3-BENZOYLPHENYLACIC ACID OR 2- (3-BENZOYLPHENYL) PROPHIC ACID | |
| US4925970A (en) | Process for producing cyclohexadiene thioether | |
| US4264500A (en) | Process of making 6-chloro-α-methyl-carbazole-2-acetic acid | |
| HU216093B (en) | Process for preparation of 2,4,6-trimethyl-phenylacetic acid | |
| US4213905A (en) | Preparation of 5-aroyl-1-loweralkylpyrrole-2-acetic acid salts | |
| BE858864A (en) | NEW ESTERS OF PHENYL- AND PYRIDINE-3-CARBOXYLIC ACIDS AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION | |
| EP0012512B1 (en) | A process for the production of 2-alkyl- or 2-alkenyl-4,6-diacetyl resorcinols; 2-allyl-4,6-diacetyl resorcinol | |
| FI56671C (en) | FREEZING FOR INDICATING INDAN-1-CARBOXYLSYRADERIVAT | |
| JPS644508B2 (en) | ||
| US3833573A (en) | Phenothiazine derivatives | |
| EP0309626A1 (en) | Process for the preparation of dibenzothiepin derivative | |
| US4465855A (en) | Process for the preparation of arylacetic acid derivatives | |
| US2889325A (en) | Derivatives of 1, 3 (2h)-dioxo-1-pyrazolo [a]-benzo [c] cinnoline |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: TAKEDA CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. |