FI60392C - FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV BETA- (2- (P-CHLOROPHENOXY) -ISOBUTYRYLOXY) -EHYLNICOTINAT - Google Patents
FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV BETA- (2- (P-CHLOROPHENOXY) -ISOBUTYRYLOXY) -EHYLNICOTINAT Download PDFInfo
- Publication number
- FI60392C FI60392C FI752079A FI752079A FI60392C FI 60392 C FI60392 C FI 60392C FI 752079 A FI752079 A FI 752079A FI 752079 A FI752079 A FI 752079A FI 60392 C FI60392 C FI 60392C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- chlorophenoxy
- isobutyryloxy
- reaction
- dimethylformamide
- chloride
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
j-ifVfr- -I rBl KUULUTUSJULKAISU s r\-r r\ π «V M WutlAogningsskiuft 60392 ijSsSHj C Patentti ayönnetty 11 01 1982 ^ Patent aeddelat (Si) ^Wci1 0 07 D 215/80 SUOMI —FINLAND (21) Ptt.nttih.k.mu._PuGnttMöknlnf 7520J9 (22) H»k«mltpllvi — Araeknlngcdaf 18.07*75 ' (23) Alkuptlvi — Glltlgh«ttd«f 18.07*75 (41) Tullut JulklMlul — Bllvtt offuntlig 06.03-76j-ifVfr- -I rBl ANNOUNCEMENT sr \ -rr \ π «VM WutlAogningsskiuft 60392 ijSsSHj C Patent granted 11 01 1982 ^ Patent aeddelat (Si) ^ Wci1 0 07 D 215/80 FINLAND —FINLAND (21) Ptt.nttih. .mu._PuGnttMöknlnf 7520J9 (22) H »k« mltpllvi - Araeknlngcdaf 18.07 * 75 '(23) Alkuptlvi - Glltlgh «ttd« f 18.07 * 75 (41) Tullut JulklMlul - Bllvtt offuntlig 06.03-76
Patentti- ja rekisterihallitus .... .,...,, , , „ _. ' . . ___ . (44) Nlhtlvikslpanoo ja kuuLjulkalsun pvm. — „ Q.Patent and Registration Office .... .,...,, , , " _. '. . ___. (44) Date of issue and date of issue. - 'Q.
Patent- och registerstyrelien v ' An*ök»n utiagd och uti.tkrift«n pubikand 30.09-81Patent- and registerstyrelien v 'An * ök »n utiagd och uti.tkrift« n pubikand 30.09-81
(32)(33)(31) Pyy4atty etuoikeus—Ba(>rd prioritct 05-09-7^ Englanti-England(GB) 38778/7U(32) (33) (31) Privilege requested - Ba (> rd priority 05-09-7 ^ England-England (GB) 38778 / 7U
(71) Merz + Co., Eckenheimer Landstrasse 100-lOU, 6 Frankfurt am Main,(71) Merz + Co., Eckenheimer Landstrasse 100-LOU, 6 Frankfurt am Main,
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Arthur Scherm, Bad Homburg v.d.H., Dezsö Peteri, Hammersbach/Federal Republic of Germany-Förbundsrepubliken Tyskland (DE) (72) Arthur Scherm, Bad Homburg v.d.H., Dezsö Peteri, Hammersbach /
Marköbel, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (7^) Oy Kolster Ab (5Π) Menetelmä ^-/2-(p-kloorifenoksi)-isobutyryylioksi7~etyylinikoti-naatin valmistamiseksi - Förfarande för framställning av d-/2-(p-klorfenoxi)-isobutyryloxi_7-etylnikotinatMarköbel, Federal Republic of Germany Förbundsrepubliken Tyskland (DE) (7 ^) Oy Kolster Ab (5Π) Method for the preparation of ^ - / 2- (p-chlorophenoxy) -isobutyryloxy7-ethylnicotinate - Förfarande för framställning av d- / 2- (p -klorfenoxi) -isobutyryloxi_7-etylnikotinat
Keksintö koskee menetelmää/3-/2-(p-kloorifenoksi)-isobuty-ryylioksU-etyylinikotinaatin valmistamiseksi.The invention relates to a process for the preparation of β- [2- (p-chlorophenoxy) -isobutyryloxy] ethyl nicotinate.
fi- [2- (p-k.loori f enoksi )-isobutyryylioksi7-etyylinikotinaat-ti on tunnettu kemiallinen yhdiste, joka sulaa ^7°C:ssa. Farmaseuttisten preparaattien aineosana β-[2-(p-kloorifenoksi)-isobu-tyryylioksij-etyylinikotinaatilla on lipidien määrää alentava vaikutus veren liikarasvaisuus-tapauksissa ja triglyseridi- ja koles-teriini-arvojen lisääntymistapauksissa. Kliiniset kokeet ovat osoittaneet, että potilaan saadessa päivää kohden 300 mg β-Γ2~ (p-kloorifenoksi)-isobutyryylioksi7-etyylinikotinaattia potilaiden veren kolesteriini-, triglyseridi-, fosfatidi- ja vapaiden rasvahappojen pitoisuudet alenivat merkittävästi.[2- (p-chlorophenoxy) -isobutyryloxy] -ethylnicotinate is a known chemical compound that melts at -7 ° C. As a component of pharmaceutical preparations, β- [2- (p-chlorophenoxy) -isobutyryloxy] ethyl nicotinate has a lipid-lowering effect in cases of blood obesity and in cases of increased triglycerides and cholesterol. Clinical trials have shown that patients receiving 300 mg β-Γ2- (p-chlorophenoxy) -isobutyryloxy7-ethylnicotinate per day had a significant reduction in blood cholesterol, triglyceride, phosphatide and free fatty acid levels.
(p-kloorif enoksi) -isobutyryy li oksij-etyy Unikot inaat in valmistusmenetelmä on jo tunnettu. Saksalaisen patentin n:o 1 91} 1 217 mukaisesti 2-(p-kloorifenoksi )-isovoihapon annetaan rea- 2 60392 goida etyleeniglykoli-ylimäärän kanssa katalyyttisten fosforihap-po- ja p-tolueenisulfonihappomäärien läsnäollessa, jolloin saadaan puoliesteriä, ja tämän puoliesterin annetaan reagoida nikotiinihap-pokloridi-ylimäärän kanssa tetrahydrofuraanissa jäissä jäähdyttäen. Etikkahaposta suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen saadaan 70 %:n saannoin /3-/2-(p-kloori fenoksi)-isobutyryyIloksi?-etyylinikotinaat-tihydrokloridia, jonka sulamispiste on 100°C.(p-Chlorophenoxy) -isobutyryl-ethyl-Poppy The method for preparing poppies is already known. According to German Patent No. 1 91} 1,217, 2- (p-chlorophenoxy) isobutyric acid is reacted with an excess of ethylene glycol in the presence of catalytic amounts of phosphoric acid and p-toluenesulfonic acid to give a half ester, and this half ester is reacted with an excess of nicotinic acid perchloride in tetrahydrofuran under ice-cooling. After recrystallization from acetic acid, β- [2- (p-chlorophenoxy) -isobutyryloxy] ethyl nicotinate hydrochloride with a melting point of 100 ° C is obtained in 70% yield.
Vaikkakin tällä tunnetulla menetelmällä saadaan haluttua yhdistettä käyttökelpoisin saannoin, siihen liittyy kuitenkin tiettyjä varjopuolia.Although this known method provides the desired compound in useful yields, it does have certain drawbacks.
Nikotiinihappokloridi, jonka annetaaan reagoida puoliesterin kanssa, on yhdiste, joka hydrolysoituu helposti ja tästä syystä reaktio on suoritettava kosteudelta suojatuissa olosuhteissa. Lisäksi tämän reaktion aikana muodostuu vapaata suolahappoa, mikä asettaa erikoisvaatimuksia käytettävän kojeiston korrosiokestävyy-delle.Nicotinic acid chloride, which is allowed to react with a half ester, is a compound which is easily hydrolyzed and therefore the reaction must be carried out under conditions protected from moisture. In addition, free hydrochloric acid is formed during this reaction, which places special demands on the corrosion resistance of the switchgear used.
Tämän keksinnön tarkoituksena on saada aikaan aikaisempia parempi menetelmä (p-kloorifenoksi)-isobutyryylioks 17-etyyli- nikotinaatin valmistamiseksi, joka menetelmä pääosiltaan sulkee pois edellä mainitut epäkohdat ja parantaa halutun tuotteen saantoa.It is an object of the present invention to provide an improved process for the preparation of (p-chlorophenoxy) -isobutyryloxy 17-ethylnicotinate which substantially eliminates the above-mentioned drawbacks and improves the yield of the desired product.
Tämän keksinnön kohteena on siten menetelmän /?-/2-(p-kloo-rifenoksi )-isobut-yryylioksi7-etyyUnikotinaatin valmistamiseksi . "enetelmälle on tunnusomaista että /3-/2-(p-kloorifenoksi)-isobuty-ryylioksi7-etyylikloridin annetaan regaoida 120-l80°C:ssa nikotii-nihapon alkalisuolan kanssa poolisessa liuottimessa, jonka kiehumispiste on vähintään 67°C, 20-200 minuuttia. Keksinnön mukaisissa reaktio-olosuhteissa haluttua esteriä muodostuu 90-95 $:n saannoin .The present invention therefore relates to a process for the preparation of p-2- (p-chlorophenoxy) -isobutyryloxy-7-ethyl nicotinate. "The process is characterized in that β- [2- (p-chlorophenoxy) -isobutyryloxy] -ethyl chloride is allowed to react at 120-180 ° C with an alkali salt of nicotinic acid in a polar solvent having a boiling point of at least 67 ° C, 20-200 Under the reaction conditions of the invention, the desired ester is formed in yields of $ 90-95.
Asiantuntijan kannalta on hämmästyttävää, että suurempimo-lekyylisen alkyylikloridin, /3-/2-(p-kloorifenoksi)-isobutyryyliok-si7-etyylikloridin reagoidessa pyridiini-johdannaisen, nikotiini-happosuolan, kanssa ei tapahdu käytännöllisesti katsoen lainkaan pyridiini-typen kvaternoitumista, vaikka teoksen Handbook of Synthetic Medicines (Synthetische Arzneimittel), julkaisija tri.It will be surprising to one skilled in the art that when a higher molecular alkyl chloride, β- [2- (p-chlorophenoxy) -isobutyryloxy] -ethyl chloride, reacts with a pyridine derivative, the nicotinic acid salt, there is virtually no quaternization of pyridine-nitrogen. Handbook of Synthetic Medicines (Synthetische Arzneimittel), published by Dr.
W. Knoblock, Akademie-Verlag, Berliini 1961, sivu 531, perusteella on tunnettua, että pyridiinin reagoidessa setyylikloridin tai muun suurimolekyylLsen alkyy likloridin kanssa saadaan pääasiallisesti N-setyylipyridiumkloridia. Sen vuoksi on yllättävää, että keksin- 3 60392 nön mukaisesti suoritetun ft-L2-(p-kloorifenoksi-isobutyryylioksij-etyylikloridin ja niktotiinihapon alkalisuolan välisen reaktion aikana ei tapahdu käytännöllisesti katsoen lainkaan pyridiinitypen alkyloitumista, vaan että haluttua β-CZ-(p-klooriTenoksi)-isobutyryy-lioksf]-etyylinikotinaattia saadaan 90-95 %:n saannoin.It is known from W. Knoblock, Akademie-Verlag, Berlin 1961, page 531, that the reaction of pyridine with cetyl chloride or another high-molecular alkyl chloride gives mainly N-cetylpyridium chloride. It is therefore surprising that during the reaction between ft-L2- (p-chlorophenoxyisobutyryloxy-ethyl chloride) and the alkali salt of nicotinic acid according to the invention, there is practically no alkylation of pyridine nitrogen, but that the desired β-chloro-p ) -isobutyryloxy] ethyl nicotinate is obtained in 90-95% yield.
Keksinnön mukaisessa reaktiossa käytetään lähinnä nikotii-nihapon natriumsuolaa (Na-nikotinaattia) joskin muutkin alkalisuo-lat, kuten esimerkiksi Li-nikotinaatti tai K-nikotinaatt5 , ovat sopivia.The sodium salt of nicotinic acid (Na-nicotinate) is mainly used in the reaction according to the invention, although other alkali salts, such as Li-nicotinate or K-nicotinate 5, are also suitable.
Reaktio suoritetaan lähinnä poolisessa liuottimessa, jolla on verrattain korkea kiehumispiste; tähän tarkoitukseen käyttökelpoisia liuottimia ovat tetrahydrofuraani, dimetyyliformamidi ja di-metyylisulfoksidi, dimetyyliformamidin ollessa erityisen suositeltava koska /?-Z2-kloor if enoksi)-is ohut yryy lioks 17-e tyylini kot inaat-tia saadaan tällöin parhain saannoin. Keksinnön mukainen reaktio suoritetaan verraten korkeassa lämpötilassa. 120-l80°C on sopiva reaktion tapahtuessa reaktio-osapuolten edellyttämässä poolisessa liuottimessa. Näissä lämpötiloissa käytännöllisesti katsoen loppuun asti tapahtuvan reaktion kesto on suunnilleen 20-200 minuuttia, lyhyempienkin reaktioaikojen riittäessä tyydyttävään reagoitumiseen reaktiolämpötilojen ollessa korkeammat.The reaction is carried out mainly in a polar solvent having a relatively high boiling point; Suitable solvents for this purpose include tetrahydrofuran, dimethylformamide and dimethylsulfoxide, with dimethylformamide being particularly preferred because the β-Z2-chlorophenoxy) -is thin layer solution of 17-ethylene is obtained in the best yields. The reaction according to the invention is carried out at a relatively high temperature. 120-180 ° C is suitable for the reaction in the polar solvent required by the reaction parties. At these temperatures, the reaction time is practically complete, approximately 20 to 200 minutes, with even shorter reaction times being sufficient for a satisfactory reaction at higher reaction temperatures.
Keksinnön mukaisella /3-Γ2-(p-kloorifenoksi )-isobutyryyliok-si7-etyylinikotinaatin valmistusmenetelmällä saadaan erityisen hyviä saantoja annettaessa fi>-(p-kloorifenoksi)-isobutyryylioksij-etyylikloridin reagoida Na-nikotinaatin kanssa 30-120 minuuttia kiehuvassa dimetyyliformamidissa. On edullista, että kiehuvasta dimetyyliformamidista poistetaan samanaikaisesti tislaamalla noin 5 % dimetyyliformamidia, jotta reaktioseoksesta saataisiin poistetuksi muodostuneet haihtuvat epäpuhtaudet. Reaktion päätyttyä reak-tioseos jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja muodostunut natriumklo-ridi suodatetaan pois, minkä jälkeen pestään useaan kertaan pienillä dimetyyliformamidi-erillä. Dimetyyliformamidi-pesunesteet yh distetään reaktioliuoksen ja dimetyyliformamidi poistetaan siitä sen jälkeen täydellisesti tislaamalla vakuumissa kohtuullisen korkeassa lämpötilassa. Raaka (p-kloorifenoksi)-isobutyryylioksi7~ etyylinikotinaatti, joka tällöin jää jäljelle ja jossa ei ole käytännöllisesti katsoen lainkaan dimetyyliformamidia, absorboidaan iso-propanoliin, sitä sekoitetaan kiehuvassa isopropanolissa noin 40-120 minuuttia valkaisuaineen lisäämisen jälkeen, ja tämän jälkeen vai- 60392 kaisuaine suodatetaan pois kuumasta liuoksesta: Esimerkkinä sopivas-ta valkaisuaineesta on "Tonsil 70 CC^". Halutun tuotteen sisältävä lämmin suodatettu liuos sekoitetaan sen jälkeen suunnilleen suhteessa 1:1 kylmän isopropanolin kanssa ja haluttu esteri kiteytyy. Seoksen oltua noin 6-10 tuntia 6-8°C:ssa haluttu tuote on suurimmaksi osaksi kiteytynyt erilleen ja kidemassa kerätään talteen, jauhetaan ja kuivataan. Tällöin saadaan 70-75 #:n saannoin β-[2-(p-kloorife-noksi)-isobutyryylioks£7-etyylinikotinaattia valkean - vaaleankeltaisena tuotteena. Käsittelemällä emänestettä uudelleen saadaan eristetyksi vielä noin 20 % nikotinaattia, joten keksinnön mukaisen menetelmän kokonaissaannoksi saadaan noin 90-95 %.The process for the preparation of β- [2- (p-chlorophenoxy) -isobutyryloxy] 7-ethyl nicotinate according to the invention gives particularly good yields when reacting β- (p-chlorophenoxy) -isobutyryloxy] ethyl chloride with Na-nicotinate in boiling dimethylformamide for 30-120 minutes. It is preferred that about 5% of dimethylformamide be simultaneously removed from the boiling dimethylformamide by distillation to remove the volatile impurities formed from the reaction mixture. After completion of the reaction, the reaction mixture is cooled to room temperature and the sodium chloride formed is filtered off, followed by washing several times with small portions of dimethylformamide. The dimethylformamide washings are combined with the reaction solution and the dimethylformamide is then completely removed by distillation in vacuo at a reasonably high temperature. The crude (p-chlorophenoxy) -isobutyryloxy-7-ethylnicotinate, which then remains practically free of dimethylformamide, is absorbed into isopropanol, stirred in boiling isopropanol for about 40-120 minutes after the addition of bleach, and then the mixture is filtered off. out of hot solution: An example of a suitable bleaching agent is "Tonsil 70 CCl4". The warm filtered solution containing the desired product is then mixed with approximately 1: 1 cold isopropanol and the desired ester crystallizes. After about 6-10 hours at 6-8 ° C, the desired product has largely crystallized apart and the crystalline mass is collected, ground and dried. This gives β- [2- (p-chlorophenoxy) -isobutyryloxy] -7-ethylnicotinate as a white to pale yellow product in yields of 70-75%. By reprocessing the mother liquor, a further about 20% of the nicotinate can be isolated, so that the total yield of the process according to the invention is about 90-95%.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettävät reagoivat aineet, liuottimet ja apuaineet ovat kaikki helposti käsiteltäviä lähtöaineita ja niitä on saatavissa kaupan olevina tuotteina. Ellei fr-£2-(p-kloorifenoksi)-isobutyryylioksl7-etyylikloridia ole saatavissa tarpeellisin määrin ja/tai riittävän puhtaana, tätä esteriä voidaan saada hyvin helposti esimerkiksi etanolikloridista ja p-kloori-fenoksi-isovoihaposta. Esimerkiksi ^ moolia etanolikloridia voidaan kuumentaa noin l00°C:ssa moolin kanssa p-kloorifenoksi-voihappoa katalyyttisten booritrifluoridi-määrien (noin 5 % hapon määrästä laskien) läsnäollessa, ja niiden voidaan antaa reagoida tässä lämpötilassa 50-60 minuuttia. Sen jälkeen ylimääräinen etanolikloridi poistetaan tislaamalla, jäännös absorboidaan kloroformiin ja pestään useaan kertaan 10-prosenttisella NaHCO^-liuoksella. Sen jälkeen suoritetaan jakotislaus ; f* - [2 - (p-kloorifenoksi)-isobutyryylioksi7-etyyli-kloridi voidaan tislata vesisuihkuvakuumissa yhdisteen hajoamatta. Kiehumispiste on l8l°C/13 torria.The reactants, solvents and excipients used in the process of the invention are all easily starting materials and are commercially available. If β- [2- (p-chlorophenoxy) -isobutyryloxy] -ethyl chloride is not available in the required amount and / or in sufficient purity, this ester can be obtained very easily from, for example, ethanol chloride and p-chlorophenoxyisobutyric acid. For example, moles of ethanol chloride can be heated at about 100 ° C with moles of p-chlorophenoxybutyric acid in the presence of catalytic amounts of boron trifluoride (based on about 5% of the amount of acid) and can be allowed to react at this temperature for 50-60 minutes. Excess ethanol chloride is then removed by distillation, the residue is taken up in chloroform and washed several times with 10% NaHCO3 solution. A fractional distillation is then performed; f * - [2- (p-chlorophenoxy) -isobutyryloxy] -ethyl chloride can be distilled in a water jet vacuum without decomposing the compound. The boiling point is 18 ° C / 13 torr.
Keksintöä selostetaan tämän jälkeen edelleen viittamalla seu-raavaan esimerkkiin.The invention will now be further described with reference to the following example.
Esimerkki 8,310 kg(p-kloorifenoksi)-isobutyryylioksij-etyylikloridia, ^,350 kg Na-nikotinaattia ja 60,000 litraa dimetyyliformamidia pannaan reaktioastiaan, joka on varustettu sekoituslaitteella ja kolonnilla, ja aineiden annetaan reagoida sekoittamalla ja lämmittämällä 150-155°C:ssa 60 minuuttia. Reaktion aikana poistetaan tislauskolonnin kautta normaalipaineessa 3 litraa dimetyyliformamidia. Reaktion päätyttyä jäännös jäähdytetään huoneen lämpöiseksi ja erottunut keittosuola poistetaan suodattamalla. Seuraava suodatinkakun pesu suoritetaan noin 8 litralla dimetyyliformamidia. Suodos tislataan 5 60392 15-20 torrin vakuumissa, minkä prosessin aikana poistetaan noin 60 litraa dimetyyliformamidia. Tislausjäännöstä sekoitetaan kiehuttaen 5 litran kanssa isopropanolia ja 0,5 kg:n kanssa aktiivihiiltä 60 minuuttia, ja sitten suodatetaan painesuodattimella. Suodatinkakku pestään sen jälkeen noin 2 litralla isopropanolia. Lopuksi suodos sekoitetaan 3 litraan kylmää isopropanolia ja kiteytetään 10°C:ssa.Example 8.310 kg of (p-chlorophenoxy) -isobutyryloxy] ethyl chloride, 350 kg of Na-nicotinate and 60,000 liters of dimethylformamide are placed in a reaction vessel equipped with a stirrer and column and the substances are allowed to react by stirring and heating at 150-155 ° C for 60 minutes. . During the reaction, 3 liters of dimethylformamide are removed through a distillation column at normal pressure. After completion of the reaction, the residue is cooled to room temperature and the separated salt is removed by filtration. The next wash of the filter cake is performed with about 8 liters of dimethylformamide. The filtrate is distilled under a vacuum of 5 60392 15-20 torr, during which process about 60 liters of dimethylformamide are removed. The distillation residue is stirred by boiling with 5 liters of isopropanol and 0.5 kg of activated carbon for 60 minutes, and then filtered through a pressure filter. The filter cake is then washed with about 2 liters of isopropanol. Finally, the filtrate is mixed with 3 liters of cold isopropanol and crystallized at 10 ° C.
Yön ajan paikoillaan ollut reaktiotute sentrifugoidaan ja kuivataan vakuumi-kuivauskaapissa 30°C:ssa. Seuraavassa erässä isopropanolin asemesta käytetään emänestettä.The overnight reaction product is centrifuged and dried in a vacuum oven at 30 ° C. In the next batch, an mother liquor is used instead of isopropanol.
Saadaan noin 10 kg β-Q-(p-kloorifenoksi)-isobutyryylioksiJ-etyylinikotinaattia, jonka sulamispiste on 46-48°C (91 % teoreettisesta määrästä). Tuotteen analyysiarvot ovat seuraavat: C: laskettu 59,40 %, saatu: 59,22 % H: " 4,95 %, " 4,98 %About 10 kg of β-Q- (p-chlorophenoxy) -isobutyryloxy] -ethyl nicotinate with a melting point of 46-48 ° C (91% of theory) are obtained. The analytical values of the product are as follows: C: calculated 59.40%, obtained: 59.22% H: "4.95%," 4.98%
Cl: " 9,80 %, " 9,59 % N: " 3,85 %, " 3,88 %.Cl: "9.80%," 9.59% N: "3.85%," 3.88%.
Keksinnön mukaisesti valmistettu /i-/2-(p-kloorifenoksi )-iso-butyryylioksij-etyylinikotinaatti on vaaleankeltaista, kiteistä jauhetta, jota voidaan käyttää aktiviisena aineena lääkepreparaateissa.The [1- [2- (p-chlorophenoxy) -isobutyryloxy] ethyl nicotinate prepared according to the invention is a pale yellow crystalline powder which can be used as an active ingredient in pharmaceutical preparations.
Veren kolesteriinin, triglyseridi-fosfatidien ja vapaiden rasvahappojen määriä voidaan vähentää merkittävästi antamalla yhdistettä esim. tablettien, pastillien, pehmeiden gelatiinikapselien tai kovien gelatiinikapselien muodossa suun kautta sekä ihmisille että eläimille.The amounts of blood cholesterol, triglyceride phosphatides and free fatty acids can be significantly reduced by administering the compound, e.g., in the form of tablets, lozenges, soft gelatin capsules, or hard gelatin capsules, orally to both humans and animals.
fi-Ci-(p-kloorifenoksi)-isobutyryylioksi7-etyylinikotinaatista voidaan valmistaa myös tabletteja, pastilleja ja kapseleita, joista aktiivinen aine vapautuu tietyn ajan kuluttua. Sopiva suun kautta annettava lääke voi olla esimerkiksi gelatiinikapselien muodossa, joista kukin sisältää 300 mg β-Ci-(p-kloorifenoksi)-isobutyryylioksi/-etyylinikotinaattia 245 mg:ssa vahaseosta.Tablets, lozenges and capsules can also be prepared from β-C- (p-chlorophenoxy) -isobutyryloxy-7-ethyl nicotinate, from which the active substance is released after a certain time. For example, a suitable oral drug may be in the form of gelatin capsules, each containing 300 mg of β-Ci- (p-chlorophenoxy) -isobutyryloxy / ethyl nicotinate in 245 mg of a wax mixture.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB3877874A GB1442474A (en) | 1974-09-05 | 1974-09-05 | Process for the production of beta-2-p-chlorophenoxy-isobutyryloxy -ethyl nicotinate |
| GB3877874 | 1974-09-05 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI752079A FI752079A (en) | 1976-03-06 |
| FI60392B FI60392B (en) | 1981-09-30 |
| FI60392C true FI60392C (en) | 1982-01-11 |
Family
ID=10405641
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI752079A FI60392C (en) | 1974-09-05 | 1975-07-18 | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV BETA- (2- (P-CHLOROPHENOXY) -ISOBUTYRYLOXY) -EHYLNICOTINAT |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS597702B2 (en) |
| AR (1) | AR205658A1 (en) |
| AT (1) | AT344173B (en) |
| BE (1) | BE832618R (en) |
| CA (1) | CA1054153A (en) |
| CH (1) | CH584198A5 (en) |
| DE (1) | DE2531254A1 (en) |
| DK (1) | DK145929C (en) |
| ES (1) | ES440711A1 (en) |
| FI (1) | FI60392C (en) |
| FR (1) | FR2283892A2 (en) |
| GB (1) | GB1442474A (en) |
| HU (1) | HU169891B (en) |
| NL (1) | NL7510526A (en) |
| NO (1) | NO752762L (en) |
| PL (1) | PL97697B1 (en) |
| YU (1) | YU37132B (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4375545A (en) * | 1981-06-22 | 1983-03-01 | Westwood Pharmaceuticals, Inc. | Process for the synthesis of the nicotinyl ester of 6-aminonicotinic acid |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2304405A1 (en) * | 1972-03-08 | 1973-09-13 | Hurka Wilhelm | 4-chlorophenoxy-isobutyric acid esters - with antiarteriosclerotic activity |
-
1974
- 1974-09-05 GB GB3877874A patent/GB1442474A/en not_active Expired
-
1975
- 1975-01-01 AR AR260267A patent/AR205658A1/en active
- 1975-07-12 DE DE19752531254 patent/DE2531254A1/en not_active Withdrawn
- 1975-07-18 FI FI752079A patent/FI60392C/en not_active IP Right Cessation
- 1975-07-28 YU YU1923/75A patent/YU37132B/en unknown
- 1975-07-30 AT AT591475A patent/AT344173B/en not_active IP Right Cessation
- 1975-08-06 NO NO752762A patent/NO752762L/no unknown
- 1975-08-21 BE BE159356A patent/BE832618R/en active
- 1975-08-25 CA CA234,142A patent/CA1054153A/en not_active Expired
- 1975-08-29 DK DK390875A patent/DK145929C/en not_active IP Right Cessation
- 1975-08-30 JP JP50105573A patent/JPS597702B2/en not_active Expired
- 1975-09-04 ES ES440711A patent/ES440711A1/en not_active Expired
- 1975-09-04 HU HUME1893A patent/HU169891B/hu not_active IP Right Cessation
- 1975-09-05 CH CH1151575A patent/CH584198A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-09-05 FR FR7527367A patent/FR2283892A2/en active Granted
- 1975-09-05 NL NL7510526A patent/NL7510526A/en unknown
- 1975-09-05 PL PL1975183136A patent/PL97697B1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI752079A (en) | 1976-03-06 |
| PL97697B1 (en) | 1978-03-30 |
| JPS597702B2 (en) | 1984-02-20 |
| JPS5168572A (en) | 1976-06-14 |
| YU37132B (en) | 1984-08-31 |
| ATA591475A (en) | 1977-11-15 |
| AT344173B (en) | 1978-07-10 |
| ES440711A1 (en) | 1977-03-16 |
| DE2531254A1 (en) | 1976-03-25 |
| CA1054153A (en) | 1979-05-08 |
| FI60392B (en) | 1981-09-30 |
| DK145929C (en) | 1983-09-26 |
| HU169891B (en) | 1977-02-28 |
| BE832618R (en) | 1975-12-16 |
| NL7510526A (en) | 1976-03-09 |
| CH584198A5 (en) | 1977-01-31 |
| GB1442474A (en) | 1976-07-14 |
| YU192375A (en) | 1983-04-27 |
| DK390875A (en) | 1976-03-06 |
| DK145929B (en) | 1983-04-18 |
| FR2283892B2 (en) | 1980-08-08 |
| NO752762L (en) | 1976-03-08 |
| FR2283892A2 (en) | 1976-04-02 |
| AR205658A1 (en) | 1976-05-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4564686A (en) | Phosphoric acid diesters or their salts and process for producing the same | |
| CA2373834C (en) | A process for the production of thiazolidine | |
| DE102007045476A1 (en) | Novel heteroaryl-substituted acetone derivatives, suitable for the inhibition of phospholipase A2 | |
| JPS60260581A (en) | 1-(hydroxymethyl)-1,6,7,11b-tetrahydro-2h,4h-(1,3)oxazino- or -thiazino(4,3-a)isoquinoline derivative | |
| NO803266L (en) | ALKYLURINE INGREDIENT DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF DISEASES IN THE FAT SHIFT, FREMG.M. FOR YOU, THEY USE. IN PHARMACEUTICALS FOR TREATMENT. OF FATHER SHIFT PERSONS, BODY. Holds. THESE, AND FORWARD. FOREVER. OF THE MEDICINAL PRODUCTS | |
| FI60392C (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV BETA- (2- (P-CHLOROPHENOXY) -ISOBUTYRYLOXY) -EHYLNICOTINAT | |
| GB2061274A (en) | 3-benzoyl-2-nitrophenylacetic acids metal salts amides and esters | |
| JPH0526782B2 (en) | ||
| NZ199624A (en) | 1-(3-hydroxy-4-methoxybenzoyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidine and pharmaceutical compositions | |
| EP0296040B1 (en) | Actinonin derivatives having physiological activities | |
| KR850000845B1 (en) | Process for preparing pyrrolidine derivatives | |
| JPH0374230B2 (en) | ||
| US4328235A (en) | Suppressing pain with benzothiazol-2(3H)-ones | |
| JPS63119455A (en) | Glycine derivative | |
| JPS61126082A (en) | Aminopyrrolidone derivative, its ester and its salt | |
| KR790001360B1 (en) | Process for preparation of -(2-(p-chloro phenoxy)-isobutyryl) - -nicotinoyl glycol ester | |
| KR20150042275A (en) | Pharmaceutical formulations containing 3-(4-cinnamyl-l-piperazinyl) amino derivatives of 3-formylrifamycin sv and 3-formylrifamycin s and a process of their preparation | |
| Fujii et al. | Facile syntheses of 4-(trifluoromethyl)-L-spinacine and 4-(trifluoromethyl) spinaceamine | |
| US3892800A (en) | Trichloroamino (and acylamino)phenylalkanoic acids and esters thereof | |
| KR810000473B1 (en) | Process for preparing-2,6-dichlorophenyl-2-amino pyrimidine | |
| EP0040433B1 (en) | Nicotinic derivatives of glucosamine, process for their preparation and related pharmaceutical compositions | |
| EP0058009A1 (en) | Novel benzanilide derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI60712B (en) | PROCEDURE FOR FRAMSTATION OF AV 6- (M- (6-HALOGENICOTINOYLAMINO) PHENYL) - ELLER 6- (M- (6-HALOGENISICOTINOYLAMINO) PHENYL) -2,3,5,6-TETRAHYDROIMIDAZIA- (2,1-BOL) SOM MASKMEDEL | |
| WO1992019597A1 (en) | Gallic acid derivative, and pharmaceutical compositions containing it | |
| JPS63275567A (en) | Novel quinoline derivative, ester and salt thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: MERZ + CO., GMBH & CO. |