FI59989C - Foerfarande foer framstaellning av n-aminoalkyl-substituerade bensamider - Google Patents

Description

ίν£*Τ·| ΓβΙ fl1,KUULUTUSJULKA.SU CQQQQ

Jgfij UTLAGGNI NGSSKRI FT

KS35 c (45) '" 1} 1 ’ :1 ^ ’ (51) Kv.ik?/Int.a.3 C 07 0 103/82 SUOMI—·FINLAND (21) P»t*nttlhik*mui — Pat*ntan«6knlng 3^hj/73 (22) Hskumispilvl —AnsBknlngtdtg 07.11*73 (13) Alkuptlvi—Gtttlghutsdtg 07*11*73 (41) Tullut luikituksi — Bllvlt offwitllg 10.05 * 7^

Patentti· ja rekisterihallitus .... ........ ......

_ . . . . (44) Nlhttvlkilpmon Js kuuLJulkstoun pvm.— Q,

Patent- och registerstyrelsen Antekan utlagd och utl.tkrift«<i publicurad 31*07* 8l (32)(33)(31) Pyydetty atuoikaut —Bugird prloritut 09*11*72

Japani-Japan(JP) 112708/72 (71) Societe D'Etudes Scientifiques et Industrielles de 1'Ile-de-France, k6 boulevard de Latour-Maubourg,75, Paris 7°» Ranska-Frankrike(FR) (72) Akira Morimoto, 0saka-fu, Hisashi Takasugi, Osaka-shi, Japani-Japani JP) (7^) Oy Kolster Ab (5U) Menetelmä N-aminoalkyyli-substituoitujen bentsamidien valmistamiseksi -Förfarande för framställning av N-aminoalkyl-substituerade bensamider Tämän keksinnön tarkoituksena on aikaansaada uusi menetelmä A-aminoalkyyli-substituoitujen bentsamidien (IV) valmistamiseksi. Näiden tuotteiden (IV) joukosta merkkinoidaan tällä hetkellä N-(2-dietyyliaminoetyyli )-2-metoksi-*+-amino- 5-klooribentsamidia.

Keksinnön kohteena on menetelmä N-aminoalkyylisubstituoitujen bentsamidien valmistamiseksi, joiden kaava on /R3

C0NH-W-N

1 ^ f ΙΓ <™>

V

R2 jossa R1 on vetyatomi tai 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, R2 on amino-, asetamino-, nitro- tai bentsyyliaminoryhmä, ja R^ tarkoittavat vetyatomia tai 1-3 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää, X on vety- tai halogeeniatomi ja 2 59989 W on 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyleeniryhmä.

Keksinnölle on tunnusomaista, että amiini, jonka kaava on

E5 S

\ / C=N-W-N ( I) / \

R6 RU

jossa R^» R^ ja W tarkoittavat samaa kuin edellä ja R^ ja Rg tarkoittavat asyylir^hmän tähdettä, josta ketjun päässä oleva karboksyyliryhmä on poistettu, saatetaan reagoimaan asylointiaineen kanssa asyyliryhmän liittämiseksi, jonka kaava on CO- A" R2 jossa R , Rg ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, bentsamidin saamiseksi, jonka kaava on

CO-A

- ® y (m)

x I

R2 jossa R^, Rg ja tarkoittavat samaa kuin edellä ja A on ryhmä, jonka kaava °n H, X 3 -N-W-N"

XR

^"R5

Y-C

^r6 ZQ.1 3 59989 ϊ© © /R3

-N-W-flT

c ?

X

R6 joissa kaavoissa R^, R^, R^, Rg ja W tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y on asyloivasta aineesta peräisin oleva anioninen ryhmä, ja että saatu substituoitu yhdiste hydrolysoidaan.

Tässä keksinnössä käytettävät amiinit (i) ovat uusia yhdisteitä ja niitä valmistetaan esimerkiksi seuraavilla menetelmillä:

{i) R

/ 3 R5 ^>co r6 V 1 \ \k /

> C=N-W-N<I

(ii) R^-COOH tai tämän reaktiokykyinen johdannainen, jolla on karboksyy-liryhmässä funktionaalinen ryhmä p . H N-W-l( 3 i /3 R5~CONH-W-N<^ U iminohalogenoiva ryhmä (esim. fosfori- pentahalidi) V /Ro

r5-c=n-w-n<^ J 1 . H

halogeeni P o iminoeetteröivä aine (esim. alkoholi) '5>c-h-w-h <" 3 r6 h (R^:n ollessa tässä tapauksessa alkoholijäännös ).

^ 59989

Kussakin kaavassa R^» R^, R^ ja Kg tarkoittavat samaa kuin edellä.

Edellä esiintyvistä symboleista voidaan alkyyliryhminä R^, R^ ja mainita metyyli, etyyli, propyyli ja isopropyyli. Halogeeniin X kuuluvat kloori, bromi, jodi, fluori jne. Alkyleeniryhmänä W voidaan mainita esim. etylee-ni ja propyleeni.

Asyyliryhmän jäännöksenä R^ ja Rg, josta ketjun päässä oleva karbonyyli-ryhmä on poistettu, voidaan mainita esim. vetyatomi;, suoraketjuiset, haaraket-juiset ja sykliset, tyydytetyt ja tyydyttämättömät alifaattiset hiilivetyryhmät, jotka sisältävät hiiliketjussa tai molekyylin päissä happi- tai rikkiatomin; aromaattiset alifaattiset hiilivetyjäännökset, aromaattiset oksialifaattiset hiilivetyjäännökset, aromaattiset tioalifaattiset hiilivetyjäännökset, hetero-syklisellä ryhmällä substituoidut alifaattiset hiilivetyjäännökset, heterosykli-set oksialifaattiset hiilivetyjäännökset ja heterosykiiset tioalifaattiset jäännökset, jotka sisältävät edellä esitetyt alifaattiset hiilivetyjäännökset sitoutuneina suoraan tai happi- tai rikkiatomin kautta aromaattisiin hiilivetyjään-nöksiin tai heterosyklisiin ryhmiin; aromaattiset hiilivetyjäännökset ja hetero-sykliset ryhmät. Yllämainituista alifaattisista hiilivetyjäännöksistä voidaan esimerkkeinä mainita metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, butyyli-, iso-butyyli-, tert.butyyli-, pentyyli-, heksyyli-, syklopentyyli-, sykloheksyyli-, sykloheksenyyli-, sykloheksadienyyli-, vinyyli-, allyyli-, 1-propenyyli-, syklo-pentyylimetyyli-, sykloheksyylimetyyli-, sykloheptyylimetyyli-, sykloheksyyli-etyyli-, sykloheksenyylimetyyli-, sykloheksadienyylimetyyli-, metoksimetyyli-, sykloheksyylioksimetyyli- ja metyylitiometyyliryhmät. Yllämainituista aromaattisista hiilivetyjäännöksistä voidaan esimerkkeinä mainita fenyyli-, naftyyli-, tolyyli-, ksylyyli-, mesityyli- ja kumenyyliryhmät. Yllämainituista heterosykli-sistä ryhmistä voidaan esimerkkeinä mainita tyydytettyjen ja tyydyttämättömien, monosyklisten ja polysyklisten, renkaassaan vähintään yhden heteroatcmin sisältävien yhdisteiden, kuten furaanin, tiofeenin, pyrrolin, pyratsolin, imidatsolin, triatsolin, tiatsolin, isotiatsolin, oksatsolin, iso-oksatsolin, tiadiatsolin, oksadiatsolin, tiatriatsolin, oksetriatsolin, tetrasolin, pyridiinin, pyratsii-nin, pyrimidiinin, pyridatsinin, bentstiofeenin, bentsofuraanin, indonin, indatso-lin, bentsimidatsolin, bentsotiatsolin, bentsoksatsolin, puriinin, kinoliinin, isokinoliinin, ftalatsiinin, naftyridiinin, kinoksaliinin, kinatsoliin ja imidat-solidiinin jäännökset. Nämä alifaattiset hiilivetyjäännökset, aromaattiset hiilivetyjäännökset ja heterosykliset ryhmät voivat valinnaisissa asemissa sisältää vähintään yhden substituentin, joka on vetyatomi tai hydroksyyli-, merkapto-, karboksyyli-, alkyyli-, alkoksi-, alkyylitio-, nitro-, syano-, alkanoyyli, aralka-noyyli-, aryylikarbonyyli-, alkanolioksi-, aralkanoyylioksi- tai aryylikarbonyyli-oksiryhmä. Substituentteina esiintyvät hydroksyyli-, sulfonyyli- ja merkapto-ryhmät voidaan suojata tavallisilla suojaavilla ryhmillä.

5 59989

On edullista, että asyloivaa ainetta kaavan II mukaisen asyyliryhmän tuomiseksi käytetään vastaavan karboksyylihapon reaktiokykyisen johdannaisen muodossa, jossa karboksyyliryhmä korvataan funktionaalisella ryhmällä, kuten hap-poanhydridi-, aktiivisilla amidi- ja aktiivisilla esteriryhmillä. Tällaisena johdannaisena voidaan mainita esimerkiksi happokloridit, happoatsidit, happo-anhydridit, esim. dialkyyli-fosforihapon sekoitetut anhydridit, fenyylifosfori-hapon sekoitetut anhydridit, difenyyli-fosforihapon sekoitetut anhydridit, di-bentsyyli-fosforihapon sekoitetut anhydridit, halogenoidun fosforihapon sekoitetut anhydridit, dialkyyli-fosforihapon sekoitetut anhydridit, rikkihapokkeen sekoitetut anhydridit, tiorikkihapon sekoitetut anhydridit, rikkihapon sekoitetut anhydridit, alkyylihiilihapon sekoitetut anhydridit, alifaattisen karboksyylihapon sekoitetut anhydridit (alifaattisena karboksyylihappona voidaan mainita esim. pivaalihappo, valeriaanahappo, isovaleriaanahappo, 2-etyylivoihappo ja trikloori-etikkahappo), aromaattisen karboksyylihapon sekoitetut anhydridit ( ar«naattisena karboksyylihappona voidaan mainita esim. bentsoehappo) ja symmetriset happo-anhydridit, happoamidit imidatsolin, 4-substituoidun imidatsolin, dimetyylipyrat-solin, triatsolin, tetrasolin ja näiden kaltaisten kanssa, ja esterit, esim. syaanometyyliesterit, metoksimetyyliesterit, vinyyliesterit, propargyyliesterit, p-nitrofenyyliesterit, 2,k-dinitrofenyyliesterit, trikloorifenyyliesterit, penta-kloorifenyyliesterit, metaanisulfonyylifenyyliesterit, fenyyliatsofenyyliesterit, fenyylitioesterit, p-nitrofenyylitioesterit, p-kresyylitioesterit, karboksimetyy-litioesterit, pyranyyliesterit, pyridyyliesterit, piperidyyliesterit, 8-kinolyyli-tioesterit, sekä esterit Ν,Ν-dimetyylihydroksyyliamiinin, l-hydroksi-2-(1H)-pyri-dolin, N-hydroksisukkinimidin ja N-hydroksiftalimidin kanssa. Nämä valitaan sopivasti riippuen käytettävästä orgaanisesta karboksyylihaposta.

Reaktio suoritetaan tavallisesti liuottimessa ja liuottimena voidaan mitä tahansa liuotinta, joka ei vaikuta reaktioon haitallisesti, kuten bentseeniä, di-kloorimetaania, kloroformia, tetrahydrofuraania jne.

Tässä keksinnössä ei lämpötila ole erityisen kriittinen ja reaktiolämpö-tila valitaan sopivasti riippuen käyttävien amiinin (i) ja asyloivan aineen mukaan. Näin muodostuneita substituoituja bentsamideja (lii), jotka ovat uusia yhdisteitä, voidaan eristämisen ja puhdistamisen jälkeen käyttää seuraavassa vaiheessa , mutta useissa tapauksissa käytetään nestemäistä reaktioseosta seuraavassa vaiheessa sellaisenaan.

Tämän jälkeen substituoitu bentsamidi (III) hydrolysoidaan halutuksi tuotteeksi (IV). Hydrolyysi edistyy riittävästi, mikäli kaadetaan tuotteen (Ui) sisältävä nestemäinen, edellisessä vaiheessa saatu reaktioseos veteen, mutta hydrolyysi voidaan suorittaa alkalimetalli- tai maa-alkalimetallihydroksidinj -karbonaatin tai -bikarbonaatin, esim. natriumhydroksidin, kaliumhydroksidin, magnesium-hydroksidin jne., emäksen kuten trialkyyliamiinin, pyridiinin ja pikoliinin tai 6 59989 hapon kuten etikkahapon, propionihapon, kloorivetyhapon, rikkihapon jne. läsnäollessa. Hydrolyysi voidaan myös suorittaa alkoholyysillä käyttäen alkoholi-liuot intä.

Tässä reaktiossa on asetaminoryhmä, myös tämä ryhmä joskus hydrolysoituu ja saadaan haluttu tuote (IV), jossa ryhmä on muuttunut aminoryhmäksi.

Tämä piirre kuuluu myös tietenkin tämän keksinnön piiriin.

Reaktiolämpötila tässä hydrolyysireaktiossa ei ole erityisen kriittinen ja reaktio edistyy riittävästi suunnilleeen huoneen lämpötiloissa.

Siinä tapauksessa, että reaktiotuotteen (IV) X on vety, voidaan se haluttaessa muuttaa sellaiseksi yhdisteeksi, jossa X on klooriatomi, reagoittamalla klooraavan aineen kanssa. Klooraavana .aineena voidaan mainita esim.kloori, iso-syanuurihappokloridi ja N-klocriihappoamidit tai -imidit, kuten N-klcoriasetamidi ja N-kloorisukkinimidi. Kloorausreaktio suoritetaan tavallisesti liuottimessa ja liuottimena voidaan käyttää mitä tahansa liuotinta, jolla ei ole tähän reaktioon haitallisia vaikutuksia, kuten alempia alkoholeja* kuten dioksaania ja etikka-happoa. Vaikkei lämpötila tässä kloorausreaktiossa ol«s erityisen kriittinen, suoritetaan reaktio monissa tapauksissa jäähdyttäen tai kuumentaen.

Siinä tapauksessa, että tuotteen Rg on nitro- tai bentsyyliaminoryhmä, tämä voidaan muuttaa aminoryhmäksi esimerkiksi hydrolysoimalla.

Tätä keksintöä kuvataan nyt viittaamalla esimerkkeihin.

Esimerkki 1 Lähtöaineena käytettävän U-(N-(2-dietyyliaminoetyyli)amino)-pentan-2- onin valmistaminen: 12 g 2,U-pentaanidionia liuotettiin 10 ml:aan vedetöntä etanolia ja 13,9 g 2-(dietyyliaminoetyyli)amiinia 20 ml:aan vedetöntä etanolia liuotettuna lisättiin mainittuun liuokseen. Seosta hämmennettiin huoneen lämpötilassa ^ tunnin ajan ja liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa. Jäännös tislattiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 17 g U-(N-(2-dietyyliaminoetyyli)imino)-pentan-2-oni, joka kiehui lämpötilassa llU-115°C, paineessa k mm Hg.

N-(dietyyliaminoetyyli)-2-metoksi-U-asetamido-5-klooribentsamidin valmistaminen: 2,97 g edellä esitetyllä tavalla valmistettua U-(N-(2-dietyyliaminoetyyli)-imino)pentan-2-onia liuotettiin 20 ml:aan kuivattua kloroformia ja liuos lisättiin tipoittain sekoittaen liuokseen, joka sisälsi 2,62 g 2-metoksi-U-asetamido- 5-klooribentsoehappokloridia Uo ml:ssa kuivattua formaldehydiä huoneen lämpötilassa, vesihöyryltä suojatuissa olosuhteissa ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 5 tunnin ajan. Saatua nestemäistä reaktioseosta uutettiin 10 %'. 11a suolahapolla ja uutos pestiin etyylieetterillä. pH säädettiin arvoon 9 kaliumkarbonaatilla ja nestettä uutettiin kloroformilla. Uutos pestiin vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Sitten liuotin poistettiin tislaamalla 3,2 g:n N-(2-di- 7 59989 etyyliaminoetyyli )-2-metoksi-it-asetamido-5-klooribentsamidia saamiseksi.

Näin saatu tuote uudelleenkiteytettiin etyylieetteristä kiteiden saamiseksi, joiden sulamispiste oli 99,5-101°C.

Toistettaessa ylläesitetyn esimerkin proseduurit, käyttäen b-(N-(2-di-etyyliaminoetyyli)imino)-pentan-2-onin sijasta N-(2-dietyyliaminoetyyli)-imino-metyylibentseeniä (kp. 97-101°C, 0,3 mm Hg), 2-( N-(2-dietyyliaminoetyyli)imino) -metyylifenolia (kp. lli+-ll6°C, 0,2 ran Hg) ja etyyli-2-(N-(2-dietyyliaminoetyyli)-iminopropionaattia (kp. 137-139°C, 8 mm Hg), saatiin samalla tavoin N-(2-di-etyyliaminoetyyli )-2-metoksi-l+-asetamido-5-klooribentsamidi.

Samanlaisilla proseduureilla valmistettiin seuraavia yhdisteitä: N-(2-dietyyliaminoetyyli)-2-metoksi-U-amino-5-klooribentsamidi (sp. lk5-li(6°C), N-(2-dietyyliaminoetyyli)-2-metoksi-b-nitro-5-klooribentsamidi( (sp. 70-72°0), N-(2-dietyyliaminoetyyli )-2-metoksi-lt-aminobentsamidi (keltainen tahmean pastan muodossa), N-(2-aminoetyyli )-2-metoksi-l+-amino-5-klooribentsamidi (sp. 150-153°C) ja N-(2-dietyyliaminoetyyli)-2-metoksi-!+-bentsyyliaminobentsamidi (sp. 106-108°C).

Näin saadut N-(2-dietyyli)-2-metoksi-U-asetamido-5-klooribentsamidi, N-( 2-dietyyliaminoetyyli)-2-metoksi-t-nitro-6-klooribentsamidi ja N-( 2-dietyyliaminoetyyli )-2-metoksi-ii-bentsyyliamino-5-klooribentsamidi muutettiin N-(2-dietyyliaminoetyyli)-2-metoksi-t-amino~5-klooribentsamidiksi , jonka sulamispiste on 1^5-11+6°C, esim. hydrolysoimalla kuumentaen natriumhydroksidin vesiliuoksessa, pelkistämällä etanolissa Raney-nikkeli-katalyyttiä käyttäen tai pelkistämällä etanolissa palladium-hiili-katalyyttiä käyttäen, tässä järjestyksessä.

1,0 g vastaavilla proseduureilla valmistettua N-(2-dietyyliaminoetyyli)-2-metoksi-t-aminobentsamidia liuotettiin 26 ml:aan etikkahappoa ja tähän lisättiin tipoittain 20 minuutin aikana 10 ml etikkahappoa, joka sisälsi 0,35 g klooria, samalla pitäen liuoksen lämpötila arvossa 15-20°C sekoittaen. Saadun seoksen annettiin seistä yli yön sekoittamatta. Reaktion tapahduttua tislattiin reaktio-seoksesta etikkahappoa ja jäännöstä uutettiin etyyliasetaatilla. Uutos pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja liuotin poistettiin tislaamalla. Jäännöksen uudelleenkiteyttäminen bentseenistä antoi N-(2-dietyyliaminoetyyli )-2-metoksi-l*-amino-5-klooribentsamidin, joka suli lämpötilassa lJ+0-ll+2°C.

Claims (1)

1. 8 59989 Patenttivaatimus: Menetelmä N-aminoalkyylisubstituoitujen bentsamidien valmistamiseksi, joiden kaava on /H3 CONH-W-N ""RU *|) _a!i (iv) x I R2 jossa R1 on vetyatomi tai 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, Rg on amino-, asetamino-, nitro- tai bentsyyliaminoryhmä, R^ ja R^ tarkoittavat vety-atomia tai 1-3 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää, X on vety- tai halogeeni-atomi ja W on 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyleeniryhmä, tunnettu siitä, että amiini, jonka kaava on H5 *3 ^ C =N-W-N (I) r6 rU jossa R^, ja W tarkoittavat samaa kuin edellä ja R^ ja Rg tarkoittavat asyyli-ryhmän tähdettä, josta ketjun päässä oleva karboksyyliryhmä on poistettu, saatetaan reagoimaan asylointiaineen kanssa asyyliryhmän liittämiseksi, jonka kaava on C0- ^ ®1 (II) R2 jossa Rj, Rg ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, bentsamidin saamiseksi, jonka kaava on 9 59989 CO-A f^S)— ® 1 \ (III) x ^ Y R2 jossa R^, ja X tarkoittavat samaa kuin edellä ja A on ryhmä, jonka kaava on -N-W-N^ 3 I Λ Rc Y-C ^ 5 ^R6 tai Θ -H -N-W-N J t-T' C 3 \R R6 joissa kaavoissa R^, R^, R^, R^ ja W tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y on asyloivasta aineesta peräisin oleva unioninen ryhmä, ja että saatu sutostituoitu yhdiste hydrolysoidaan. 59989 10 Förfarande för framställning av N-aminoalkylsubstituerade bensamider raed formeIn Ro ^ 3 C0NH-W-N sy >—cr R2 väri R1 är en vateatom eller en alkylgrupp med 1-3 kolatomer, Rg är en amino-, acetamino-, nitro- eller bensylaminogrupp, och R^ betecknar en väteatom eller en alkylgrupp med 1-3 kolatomer, X är en väte- eller halogenatom och W är en alkenylgrupp med 1-3 kolatomer, kännetecknat därav, att en amin med formeIn R«- R- 5\ / 3 ^C=N-W-N (I) väri R^, R^ och W har ovan angiven betydelse och R^ och Rg betecknar resten av en acylgrupp, varav karboxylgruppen i kedjans ända avlägsnats, cmsättes med ett acyleringsämne för införande av en acylgrupp med formeln CO- A" R2 väri R2 och X har ovan angiven betydelse, för erhällande av en bensamid med f ormeln CO-A - OR1 (lii) r2