FI59244C - FREEZER FOR FARMING OF PHARMACEUTICAL EQUIPMENT - Google Patents
FREEZER FOR FARMING OF PHARMACEUTICAL EQUIPMENT Download PDFInfo
- Publication number
- FI59244C FI59244C FI2311/73A FI231173A FI59244C FI 59244 C FI59244 C FI 59244C FI 2311/73 A FI2311/73 A FI 2311/73A FI 231173 A FI231173 A FI 231173A FI 59244 C FI59244 C FI 59244C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- acetic acid
- formula
- group
- chloro
- ethyl ester
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
- C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
- C07D209/86—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Public Health (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
RSF^l M (11, ULUTUSJULKAISU c O o 4 4 JSTf l J ' ' UTLÄGGNINGSSKRIFT -5 y ** ** C (45) Patentti myönnetty 10 07 1931 XrVgd Patent mcddelat V' T ^ (51) Kv.lk.3/lnt.CI.3 C 07 D 209/82 SUOMI—FINLAND (21) iwttihak#mu.-p«««t»M6k«rfng 2311/73 (22) Hakamiipllvl — AraBkningtdtg 23.07.73 (23) Alkupllv!—GMtlgtimdag 23.07*73 (41) Tullut |ulklMlul — Bllvlt offtmlig 25 01 γ1+RSF ^ l M (11, PUBLICATION PUBLICATION c O o 4 4 JSTf l J '' UTLÄGGNINGSSKRIFT -5 y ** ** C (45) Patent granted 10 07 1931 XrVgd Patent mcddelat V 'T ^ (51) Kv.lk.3 /lnt.CI.3 C 07 D 209/82 FINLAND — FINLAND (21) iwttihak # mu.-p «« «t» M6k «rfng 2311/73 (22) Hakamiipllvl - AraBkningtdtg 23.07.73 (23) Alkupllv! - GMtlgtimdag 23.07 * 73 (41) Tullut | ulklMlul - Bllvlt offtmlig 25 01 γ1 +
Patanttl. ja rekisteri hallitut Niht**k.ip«o« |. kuuL|U.k^n pvm._Patanttl. and register managed Niht ** k.ip «o« |. month | U.k ^ n pvm._
Patent- och ragistarstyralsan Ana&kan utligd och utUkrtfttn pubikend 31.03.81 (32)(33)(31) Pretty etuoikeus—Begird prlorltat 2k. 07.72 USA(US) 27^142 (71) F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Grenzacherstrasse 12L-18L,Patent- och ragistarstyralsan Ana & kan utligd och utUkrtfttn pubikend 31.03.81 (32) (33) (31) Pretty etuoikeus — Begird prlorltat 2k. 07.72 USA 27 ^ 142 (71) F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Grenzacherstrasse 12L-18L,
Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Leo Berger, Montclair, N.J., Alfred John Corraz, Wayne, N.J., USA(US) - (7*+) Oy Kolster Ab (5M Menetelmä farmaseuttisesti käytettävien karbatsolien valmistamiseksi -Förfarande för framställning av farmaceutiskt användbara karbazoler Tämän keksinnön kohteena on menetelmä farmaseuttisesti käytettävien karbatsolien valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on jossa H on vety tai halogeeniatomi, R-^ on halogeeniatomi, syaani-, metyyli-, metoksi-, metyylitio-, trifluorimetyyli- tai nitroryhmä, R^ on kaavan Φ- / 2 59244 jossa A on hydroksi tai ryhmä 0 11Basel, Switzerland-Switzerland (CH) (72) Leo Berger, Montclair, NJ, Alfred John Corraz, Wayne, NJ, USA (US) - (7 * +) Oy Kolster Ab (5M Process for the preparation of pharmaceutical carbazoles -Förfarande för framställning The present invention relates to a process for the preparation of pharmaceutically acceptable carbazoles of the general formula wherein H is hydrogen or a halogen atom, R 1 is a halogen atom, a cyano, methyl, methoxy, methylthio, trifluoromethyl or nitro group, R 1 is a halogen atom, is of the formula Φ- / 2 59244 wherein A is hydroxy or a group 0 11
-C-B-C-B
jossa B on hydroksiryhmä, 1-U hiiliatomia sisältävä alkoksiryhmä tai alkyyliom»saan 1-U hiiliatomia sisältävä di-alkyyliamino-alkoksiryhmä, Y ja X ovat vetyatomeja tai 1-U hiiliatomia sisältäviä alkyyliryhmiä, n on kokonaisluku 1-3 ja on' vety-atomi tai 1-U hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä sekä näiden yhdisteiden suolojen valmistamiseksi.wherein B is a hydroxy group, an alkoxy group having 1 to U carbon atoms or a dialkylaminoalkoxy group having 1 to U carbon atoms in the alkyl atom, Y and X are hydrogen atoms or alkyl groups having 1 to U carbon atoms, n is an integer from 1 to 3 and is an atom or an alkyl group containing 1-U carbon atoms, and to prepare salts of these compounds.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että annetaan kaavan RThe process according to the invention is characterized in that the formula R is given
^^
Β'ΠP ^ Jj "j“R2 IIΒ'ΠP ^ Jj "j“ R2 II
KK
mukaisen yhdisteen, jonka kaavassa R, R^ , R^ ja R^ merkitsevät kuten yllä, reagoida aromatisoimisaineen, kuten p-kloorianiliinin, kanssa, että kaavan I mukaisen esterin valmistamiseksi, jonka kaavassa B on 1-U hiiliatomia sisältävä alkoksi, este-röidään saatu kaavan I happo, jossa B on hydroksi, että kaavan I hapon valmistamiseksi, jossa B on hydroksi, hydrolysoidaan saatu kaavan I mukainen esteri, jossa B on 1-U hiiliatomia sisältävä alkoksi, että kaavan I mukaisen alkoholin valmistamiseksi, jossa A on hydroksi, pelkistetään saatu kaavan I mukainen esteri, jossa B on 1-U hiiliatomia sisältävä alkoksi, että haluttaessa muutetaan saadussa kaavan I mukaisessa hapossa, jossa B on hydroksi, tai hapon emässuolassa, ryhmä B di-alkyyliamino-alkoksiksi, jonka alkyyliosissa on 1-U hiiliatomia, että kaavan I yhdisteen optisesti aktiivisen isomeerin valmistamiseksi jaetaan saadun kaavan I mukainen rasemaatti optisesti aktiivisiksi isomeereikseen, ja haluttaessa eristetään haluttu isomeeri, ja että haluttaessa kaavan I mukainen yhdiste muutetaan suolakseen.to react with a flavoring agent such as p-chloroaniline to form an ester of formula I wherein B is alkoxy containing 1 to U carbon atoms is reacted with an aromatizing agent such as p-chloroaniline. an acid of formula I wherein B is hydroxy, to prepare an acid of formula I wherein B is hydroxy, to hydrolyze the resulting ester of formula I wherein B is alkoxy containing 1 to U carbon atoms to prepare an alcohol of formula I wherein A is hydroxy, reducing the resulting ester of formula I wherein B is alkoxy having 1 to U carbon atoms to convert, if desired, the group B in the resulting acid of formula I wherein B is hydroxy or an acid base salt to di-alkylaminoalkoxy having 1-U carbon atoms in the alkyl moieties that, in order to prepare an optically active isomer of a compound of formula I, the racemate of formula I obtained is divided into its optically active isomers and, if desired, the desired isomer is isolated, and if desired, the compound of formula I is converted into a salt.
Kaavan I mukaisia suositeltavia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa n on 1, A tai B on hydroksi, R vety ja/tai R^ halogeeni.Preferred compounds of formula I are those in which n is 1, A or B is hydroxy, R is hydrogen and / or R 1 is halogen.
Käsiteltävänä olevan patenttihakemuksen muut suositeltavat karbatsolit ovat kaavan 6 C-A' 1' i -3 3 59244 mukaiset yhdisteet, jossa kaavassa A' on kerhoksi tai hydroksimetyyli,Other preferred carbazoles of the present patent application are compounds of formula 6 C-A '1' i -3 352424, wherein A 'is club or hydroxymethyl,
Rf^ on halogeeni, metyyli tai metoksi, R'^ on vety tai 1-t hiiliatomia sisältävä alkyyli, ja X ja Y merkitsevät kuten yllä, ja jos X ja Y ovat erilaiset, niiden enantiomeerit sekä kaavan IJ mukaisten yhdisteiden suolat emästen kanssa.R f is halogen, methyl or methoxy, R f is hydrogen or alkyl having 1 to 1 carbon atoms, and X and Y are as defined above, and if X and Y are different, their enantiomers and salts of the compounds of formula IJ with bases.
Kaavan 1' mukaisissa suositeltavissa yhdisteissä R'^ on halogeeni ja/tai R’^ on vety.In preferred compounds of formula 1 ', R' is halogen and / or R 'is hydrogen.
Kaavan 1' mukaisia muita suositeltavia yhdisteitä ovat 2-karboksimetyyli-karbatsolit.Other preferred compounds of formula 1 'are 2-carboxymethylcarbazoles.
Kaavan I mukaisia suositeltavia yhdisteitä ovat: 6-kloori-cC-metyylikarbatsoli-2-etikkahapon rasemaatti, (+)-6-kloori-ct-metyylikarbatsoli-2-etikkahappo, (- )-6-kloori~e<.-metyylikarbatsoli-2-etikkahappo, 2-(6-kloori-2-karbatsolyyli)-propanoli, (+)-2-(6-kloori-2-karbatsolyyli)-propanoli, (-)-2-(6-kloori-2-karbatsolyyli)-propanoli, 6-kloorikarbatsoli-2-etikkahappo ja 6-kloori-9-metyylikarbatsoli-1-etikkahappo.Preferred compounds of formula I are: 6-chloro-α-methylcarbazole-2-acetic acid racemate, (+) - 6-chloro-.alpha.-methylcarbazole-2-acetic acid, (-) - 6-chloro-.alpha.-methylcarbazole- 2-acetic acid, 2- (6-chloro-2-carbazolyl) -propanol, (+) - 2- (6-chloro-2-carbazolyl) -propanol, (-) - 2- (6-chloro-2-carbazolyl) ) -propanol, 6-chlorocarbazole-2-acetic acid and 6-chloro-9-methylcarbazole-1-acetic acid.
Esimerkkejä kaavan I mukaisista yhdisteistä ovat: 6-kloorikarbatsoli-1-etikkahappo, 6-kloorikarbatsoli-2-etikkahappoetyyliesteri, 6-metyylikarbatsoli-3~etikkahappo, 6-metoksikarbatsoli-t-etikkahappo, 6-kloori-ot-metyylikarbat soli-1-etikkahappo, 6-nitrokarbatsoli-3-etikkahappo, T~kloorikarbatsoli-i+-et ikkahappo, 6-kloorikarbatsoli-2-etikkahappo, 6-kloorikarbatsoli-3_etikkahappoetyyliesteri, 6-metyylikarbatsoli-t-etikkahappo, 6-metoksikarbatsoli-l-etikkahappo, 6-kloori-et-metyylikarbatsoli-2-etikkahappo, 6-nitrokarbatsoli-4-etikkahappo, T-kloorikarbatsoli-1-etikkahappo, 6-kloorikarbatsoli-3-etikkahappo, β-kloorikarbatsoli-U-etikkahappoetyyliesteri, 6-metyylikarbat soli-1-etikkahappo, 6-metoksikarbatsoli-2-etikkahappo, 6-kloori-ofc-metyylikarbatsoli-3-etikkahappo, 11 59244 6- nitrokarbatsoli-1-etikkahappo, 7- kloorikarbatsoli-2-etikkahappo, 6-kloorikarbatsoli-U-etikkahappo, 6-kloorikarbatsoli-1-etikkahappoetyyliesteri, 6-metyylikarbatsoli-2-etikkahappo, 6-metoksikarbatsoli-3-etikkahappo, 6-kloori-«fc-metyylikarbatsoli-U-etikkahappo, 6- nitrokarbatsoli-2-etikkahappo, 7“kloorikarbatsoli-3-etikkahappo, 7- metyylikarbat soli-1-etikkahappo, 8- kloorikarbatsoli-2-etikkahappo, | 6-fluorikarbatsoli-3-etikkahappo, 6-bromikarbatsoli-k-etikkahappo, 6.7- dikloorikarbatsoli-1-etikkahappo, 5.6- dikloorikarbatsoli-2-etikkahappo, 6-trifluorimetyylikarbatsoli-3~etikkahappo, 6-kloori-7-metyylikarbatsoli-U-etikkahappo, 6- kloori-5-metyylikarbatsoli-1-etikkahappo, 9- metyylikarbatsoli-2-etikkahappo, 7.8- dikloorikarbatsoli-3_etikkahappo, 7- metyylikarbatsoli-2-etikkahappo, 8- kloorikarbatsoli-3~etikkahappo, 6-fluorikarbatsoli-J+-et ikkahappo, β-bromikarbatsoli-1-etikkahappo, 6.7- dikloorikarbatsoli-2-etikkahappo, 5.6- dikloorikarbatsoli-3-etikkahappo, 6-trifluorimetyylikarbatsoli-4-etikkahappo, 6-kloori-7_metyyli-karbatsoli-1-etikkahappo, 6- kloori-5-metyylikarbatsoli-2-etikkahappo, 9- metyylikarbatsoli-3-etikkahappo, 7.8- dikloorikarbatsoli-U-etikkahappo, 7- metyylikarbatsoli-3-etikkahappo, 8- kloorikarbatsoli-U-etikkahappo, 6-fluorikarbatsoli-1-etikkahappo, 6-bromikarbatsoli-2-etikkahappo, 2-(6-kloori-2-karbatsolyyli)-propanolimetyylieetterin rasemaatti, 6.7- dikloorikarbatsoli-3-etikkahappo, 59244 5.6- dikloorikarbatsoli-^-etikkahappo, 6-trifluorimetyylikarbatsoli-1-etikkahappo, 6-kloori-7_nietyylikarbatsoli-2-etikkahappo, 6- kloori-5-metyylikarbatsoli-3_etikkahappo, 9-metyylikarbatsoli-^-etikkahappo, 7,8-dikloorikarbatsoli-1-etikkahappo, 7- metyylikarbatsoli-U-etikkahappo, 8- kloorikarbatsoli-1-etikkahappo, 6-fluorikarbatsoli-2-etikkahappo, 6-bromikarbatsoli-3-etikkahappo, 6.7- dikloorikarbatsoli-H-etikkahappo, 5,6-dikloorikarbatsoli-1-etikkahappo, 6-trifluorimetyylikarbatsoli-2-etikkahappo> 6-kloori-7_metyylikarbatsoli-3-etikkahappo, 6-kloori-5-metyylikarbatsoli-^-etikkahappo, 9- metyylikarbatsoli-1-etikkahappo, 7.8- dikloorikarbatsoli-2-etikkahappo, 6-metyylitiokarbatsoli-2-etikkahappo, 6-syaanikarbatsoli-i+-etikkahappo, 6-etyylikarbatsoli-2-etikkahappo, 6-jodikarbatsoli-1-etikkahappo, 6-kloorikarbatsoli-2-etikkahappodimetyyliaminoetyyliesteri, 6.9- dimetyylikarbatsoli-3-etikkahappo, 6-kloorikarbatsoli-4-etikkahappodimetyyliaminoetyyliesterihydrokloridi, 6-metyylikarbatsoli-2-etikkahappoetyyliesteri, 6-metyylitiokarbatsoli-3-etikkahappo, 6-syaanikarbatsoli-1-etikkahappo, 6-etyylikarbatsoli-3_etikkahappo, 6-jodikarbatsoli-2-etikkahappo, 6-kloorikarbatsoli-3-etikkahappodimetyyliaminoesteri, 6.9- dimetyylikarbatsoli-i*-etikkahappo, 6-kloorikarbatsoli-1-etikkahappodimetyyliaminoetyyliesterihydrokloridi, 6-metyylikarbatsoli-3_etikkahappoetyyliesteri, 6-metyylitiokarbatsoli-^-etikkahappo, 6-syaanikarbatsoli-2-etikkahappo, 6-etyylikarbatsoli-U-etikkahappo, 6-jodikarbatsoli-3~etikkahappo, 6 59244 ö-kloorikarbatsoli-U-etikkahappodimetyyliaminoetyyliesteri, 6.9- dimetyylikarbatsoli-1-etikkahappo, karbatsoli-2-etikkahappodimetyyliaminoetyyliesterihydrokloridi, 6-metyylikarbatsoli-^-etikkahappoetyyliesteri, β-metyylitiokarbatsoli-1-etikkahappo, 6-syaanikarbatsoli-3-etikkahappo, 6-etyylikarbatsoli-1-etikkahappo, β-jodikarbatsoli-U-etikkahappo, 6-kloorikarbatsoli-1-etikkahappodimetyyliaminoetyyliesteri, 6.9- dimetyylikarbatsoli-2-etikkahappo, 6-kloorikarbatsoli-3-etikkahappodimetyyliarninoetyyliesterihydrokloridi, 6-metyylikarbatsoli-1-etikkahappoetyyliesteri, T-kloorikarbatsoli-2-etikkahappoetyyliesteri, 8-kloorikarbatsoli-2-etikkahappoetyyliesteri, 6-bromikarbatsoli-2-etikkahappoetyyliesteri, 6-metyylikarbatsoli-2-etikkahappoetyyliesteri, T-kloorikarbatsoli-3-etikkahappoetyyliesteri, 6-kloori-9-bentsyylikarbatsoli-2-etikkahappoetyyliesteri, 6-kloori-9_metyylikarbatsoli-2-etikkahappoetyyliesteri, 6-kloori-ei,9-dimetyylikarbatsoli-2-etikkahappoetyyliesteri, 6-kloori-9_metyylikarbatsoli-1-etikkahappoetyyliesteri, 6-kloorikarbatsoli-2-propionihappoetyyliesteri, 6-kloori-et,o£-dimetyylikarbatsoli-2-etikkahappoetyyliesteri, 6-kloorikarbatsoli-1-etikkahappoetyyliesteri, 6-kloorikarbatsoli-^-etikkahappoetyyliesteri, 6-trifluorimetyylikarbatsoli-2-etikkahappoetyyliesteri, T,8-dikloorikarbatsoli-2-etikkahappoetyyliesteri, 5.6- dikloorikarbatsoli-2-etikkahappoetyyliesteri, 6-metyylitiokarbatsoli-2-etikkahappoetyyliesteri, 6-fluorikarbatsoli-2-etikkahappoetyyliesteri, ot-metyylikarbatsoli-2-etikkahappoetyyliesteri, et-metyylikarbatsoli-3-etikkahappoetyyliesteri, 6-syaanikarbatsoli-2-etikkahappoetyyliesteri, 6.7- <iikloorikarbatsoli-2-etikkahappoetyyliesteri, 6-nitrokarbatsoli-2-etikkahappoetyyliesteri jne.Examples of compounds of formula I are: 6-chlorocarbazole-1-acetic acid, 6-chlorocarbazole-2-acetic acid ethyl ester, 6-methylcarbazole-3-acetic acid, 6-methoxycarbazole-t-acetic acid, 6-chloro-ot-methylcarboxylates acetic acid, 6-nitrocarbazole-3-acetic acid, T-chlorocarbazole-1-acetic acid, 6-chlorocarbazole-2-acetic acid, 6-chlorocarbazole-3-acetic acid ethyl ester, 6-methylcarbazole-t-acetic acid, 6-methoxylic acid, 6-methoxylic acid -chloro-eth-methylcarbazole-2-acetic acid, 6-nitrocarbazole-4-acetic acid, T-chlorocarbazole-1-acetic acid, 6-chlorocarbazole-3-acetic acid, β-chlorocarbazole-U-acetic acid ethyl ester, 6-methyl-carboxylate acetic acid, 6-methoxycarbazole-2-acetic acid, 6-chloro-ofc-methylcarbazole-3-acetic acid, 11 59244 6-nitrocarbazole-1-acetic acid, 7-chlorocarbazole-2-acetic acid, 6-chlorocarbazole-U-acetic acid, chlorocarbazole-1-acetic acid ethyl ester, 6-methylcarbazole-2-acetic acid, 6-methoxycarbazole-3-acetic acid , 6-chloro- β-methylcarbazole-U-acetic acid, 6-nitrocarbazole-2-acetic acid, 7'-chlorocarbazole-3-acetic acid, 7-methylcarbazole-1-acetic acid, 8-chlorocarbazole-2-acetic acid, | 6-fluorocarbazole-3-acetic acid, 6-bromocarbazole-k-acetic acid, 6,7-dichlorocarbazole-1-acetic acid, 5,6-dichlorocarbazole-2-acetic acid, 6-trifluoromethylcarbazole-3-acetic acid, 6-chloro-7-methyl-7-methyl-7-methyl acetic acid, 6-chloro-5-methylcarbazole-1-acetic acid, 9-methylcarbazole-2-acetic acid, 7.8-dichlorocarbazole-3-acetic acid, 7-methylcarbazole-2-acetic acid, 8-chlorocarbazole-3-acetic acid, 6-fluoroacid, 6-fluoroacetic acid acetic acid, β-bromocarbazole-1-acetic acid, 6.7-dichlorocarbazole-2-acetic acid, 5.6-dichlorocarbazole-3-acetic acid, 6-trifluoromethylcarbazole-4-acetic acid, 6-chloro-7-methylcarboxylic acid-1-ethylcarbazole-1-acetic acid -5-methylcarbazole-2-acetic acid, 9-methylcarbazole-3-acetic acid, 7.8-dichlorocarbazole-U-acetic acid, 7-methylcarbazole-3-acetic acid, 8-chlorocarbazole-U-acetic acid, 6-fluorocarbazole-1-acetic acid -bromocarbazole-2-acetic acid, 2- (6-chloro-2-carbazolyl) -propanol methyl ether racemate, 6.7-dichlorocarb Bazole-3-acetic acid, 59244 5,6-Dichlorocarbazole-4-acetic acid, 6-trifluoromethylcarbazole-1-acetic acid, 6-chloro-7-methylcarbazole-2-acetic acid, 6-chloro-5-methylcarbazole-3-acetic acid, 9-acetic acid, 9-acetic acid, 9-acetic acid , 7,8-dichlorocarbazole-1-acetic acid, 7-methylcarbazole-U-acetic acid, 8-chlorocarbazole-1-acetic acid, 6-fluorocarbazole-2-acetic acid, 6-bromocarbazole-3-acetic acid, 6.7-dichloroacetic acid-H , 5,6-dichlorocarbazole-1-acetic acid, 6-trifluoromethylcarbazole-2-acetic acid> 6-chloro-7-methylcarbazole-3-acetic acid, 6-chloro-5-methylcarbazole-4-acetic acid, 9-methylcarbazole-1-acetic acid - dichlorocarbazole-2-acetic acid, 6-methylthiocarbazole-2-acetic acid, 6-cyanocarbazole-1-acetic acid, 6-ethylcarbazole-2-acetic acid, 6-iodocarbazole-1-acetic acid, 6-chloroacetic acid, 6-chloroacetic acid 2-chloroacetic acid -3-Acetic acid, 6-chlorocarbazole-4-acetic acid dimethylaminoethyl ester hydroxide chloride, 6-methylcarbazole-2-acetic acid ethyl ester, 6-methylthiocarbazole-3-acetic acid, 6-cyanocarbazole-1-acetic acid, 6-ethylcarbazole-3-acetic acid, 6-iodocarbazole-2-acetic acid, 6-chloroacetic acid, 6-chloroacetic acid dimethylcarbazole-1 * -acetic acid, 6-chlorocarbazole-1-acetic acid dimethylaminoethyl ester hydrochloride, 6-methylcarbazole-3-acetic acid ethyl ester, 6-methylthiocarbazole-4-acetic acid, 6-cyanoacetic acid, 6-cyano-carbazole-2-acetic acid -acetic acid, 6 59244 δ-chlorocarbazole-U-acetic acid dimethylaminoethyl ester, 6.9-dimethylcarbazole-1-acetic acid, carbazole-2-acetic acid dimethylaminoethyl ester hydrochloride, 6-methylcarbazole-1-ethyl-acetic acid, β-acetic acid, β-acetic acid , 6-ethylcarbazole-1-acetic acid, β-iodocarbazole-U-acetic acid, 6-chlorocarbazole-1-acetic acid dimethylaminoethyl ester, 6.9-dimethylcarbazole-2-acetic acid , 6-chlorocarbazole-3-acetic acid dimethylaminoethyl ester hydrochloride, 6-methylcarbazole-1-acetic acid ethyl ester, T-chlorocarbazole-2-acetic acid ethyl ester, 8-chlorocarbazole-2-acetic acid azole, 2-bromoacetyl ester, 6-bromoethyl ester, 6-bromo -chlorocarbazole-3-acetic acid ethyl ester, 6-chloro-9-benzylcarbazole-2-acetic acid ethyl ester, 6-chloro-9-methylcarbazole-2-acetic acid ethyl ester, 6-chloro-ei, 9-dimethylcarbazole-2-acetic acid-6-acetic acid-ethyl -acetic acid ethyl ester, 6-chlorocarbazole-2-propionic acid ethyl ester, 6-chloro-ethyl,? T, 8-dichlorocarbazole-2-acetic acid ethyl ester, 5.6-dichlorocarbazole-2-acetic acid ethyl ester, 6-methylthiocarbazole-2-acetic acid ethyl ester, 6-fluoro carbazole-2-acetic acid ethyl ester, α-methylcarbazole-2-acetic acid ethyl ester, eth-methylcarbazole-3-acetic acid ethyl ester, 6-cyanocarbazole-2-acetic acid ethyl ester, 6,7-chloro-carbazole-2-acetic acid-6-acetic acid
7 592447 59244
Kaavan II mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi antamalla reagoida aromatisoimisaineen, esim. p-kloorianiliinin, o-kloorianiliinin, 2,3-dikloori~5,6-disyaanibentsokinonin, rikin, hiilellä olevan palladiumin tai lyijyoksidin kanssa. Tämä reaktio suoritetaan sopivimmin liuottimessa, esim. ksy-leenissä, bentseenissä, tolueenissa, kinoliinissa, dimetyylisulfoksidissa tai di-metyyliformamidissa. Aromatisoiminen voidaan suorittaa n. huoneen lämpötilan ja reaktioseoksen palautuslämpötilan välisessä lämpötilassa, mieluiten reaktioseoksen palautuslämpötilassa. Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan sinänsä tunnetuin keinoin eristää esim. suodattamalla.Compounds of formula II may be converted to compounds of formula I by reaction with an aromatising agent, e.g. p-chloroaniline, o-chloroaniline, 2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone, sulfur, palladium on carbon or lead oxide. This reaction is preferably carried out in a solvent, e.g. xylene, benzene, toluene, quinoline, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide. The aromatization can be performed at a temperature between about room temperature and the reflux temperature of the reaction mixture, preferably at the reflux temperature of the reaction mixture. The compounds of the formula I can be isolated by means known per se, e.g. by filtration.
Kaavan I mukainen happo, jossa on karboksi, voidaan sinänsä tunnetuin keinoin muuttaa esteriksi. Niinpä esim. a) voidaan antaa kaavan I hapon reagoida alkanolin, esim. metanolin, etanolin tai propanolin kanssa happaman katalyytin, esim. halogeenivetyhapon kuten kloorivetyhapon tai bromivetyhapon läsnäollessa huoneenlämpötilan ja reaktioseoksen palautuslämpötilan välisessä lämpötilassa, tai b) voidaan antaa kaavan I mukaisen hapon alkalimetallisuolan, esim. natrium-suolan reagoida sinänsä tunnettuun tapaan mahdollisesti substituoidun alkyylihalo-genidin kanssa esim. reagoimattomassa liuottimessa, esim. bentseenissä, tolueenissa tai dimetyyliformamidissa noin huoneen lämpötilan ja reaktioseoksen palautuslämpötilan välisessä lämpötilassa.The acid of formula I having a carboxy can be converted into an ester by means known per se. Thus e.g. a) an acid of formula I may be reacted with an alkanol, e.g. methanol, ethanol or propanol in the presence of an acid catalyst, e.g. hydrohalic acid such as hydrochloric acid or hydrobromic acid at a temperature between room temperature and the reflux temperature of the reaction mixture, or b) an acid of formula I may be e.g. the sodium salt is reacted in a manner known per se with an optionally substituted alkyl halide, e.g. in an unreacted solvent, e.g. benzene, toluene or dimethylformamide at a temperature between about room temperature and the reflux temperature of the reaction mixture.
Kaavan I yhdiste, jossa B on 1-U hiiliatomia sisältävä alkoksi, voidaan sinänsä tunnettuun tapaan hydrolysoida kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa B on hydroksi esim. alkalimetallihydroksidilla kuten natriumhydroksidilla tai kaliumhydroksidilla liuottimen, esim. alkanolin kuten metanolin tai etanolin läsnäollessa. Hydrolyysi voidaan suorittaa n. huoneen lämpötilan ja reaktioseoksen palautuslämpötilan välisessä lämpötilassa, mieluiten reaktioseoksen palautuslämpötilassa. Kaavan I mukainen yhdiste voidaan sinänsä tunnettuun tapaan eristää reak-tioseoksesta.A compound of formula I in which B is alkoxy having 1 to U carbon atoms can be hydrolysed in a manner known per se to a compound of formula I in which B is hydroxy, e.g. with an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or potassium hydroxide in the presence of a solvent, e.g. The hydrolysis can be performed at a temperature between about room temperature and the reflux temperature of the reaction mixture, preferably at the reflux temperature of the reaction mixture. The compound of the formula I can be isolated from the reaction mixture in a manner known per se.
Kaavan I mukainen esteri voidaan sinänsä tunnettuun tapaan muuttaa sellaiseksi kaavan I mukaiseksi esteriksi, jossa A on esim. hydroksi, esim. antamalla reagoida reagenssin, esim. litiumalumiinihydridin kanssa n. huoneen lämpötilan ja reaktioseoksen palautuslämpötilan välisessä lämpötilassa. Muodostunut alkoholi voidaan sinänsä tunnettuun tapaan eristää reaktioseoksesta.The ester of the formula I can be converted in a manner known per se into an ester of the formula I in which A is e.g. hydroxy, e.g. by reacting with a reagent, e.g. lithium aluminum hydride, at a temperature between about room temperature and the reflux temperature of the reaction mixture. The alcohol formed can be isolated from the reaction mixture in a manner known per se.
Kaavan I mukainen happo, esim. kaavan I mukainen yhdiste, jossa B on hydroksi, tai tällaisen hapon emässuola, voidaan sinänsä tunnettuun tapaan muuttaa kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa B on di-alkyyliaminoalkoksi, esim. antamalla 8 59244 reagoida di-alkyyliamino-alkyylihalogenidin, esim. aminoetyylikloridin, metyyli-aminoetyylibromidin tai dietyyliaminometyylikloridin kanssa, jolloin joka kerta saadaan haluttu tuote. Reaktiolämpötila ei ole kriittinen. Kuitenkin on tarkoituksenmukaista suorittaa reaktio huoneen lämpötilan ja reaktioseoksen palautus-lämpötilan välisessä lämpötilassa. On tarkoituksenmukaista suorittaa reaktio poo-lisessa liuottimessa, esim. dimetyyliformamidissa tai dimetyylisulfoksidissa. Rea-genssien määräsuhde ei ole kriittinen. Kuitenkin on eduksi, että se on 1:1.An acid of formula I, e.g. a compound of formula I in which B is hydroxy, or a base salt of such an acid, can be converted in a manner known per se into a compound of formula I in which B is a dialkylaminoalkoxy, e.g. by reacting 8 59244 with a dialkylaminoalkyl halide , e.g. with aminoethyl chloride, methylaminoethyl bromide or diethylaminomethyl chloride to give the desired product each time. The reaction temperature is not critical. However, it is convenient to carry out the reaction at a temperature between room temperature and the reflux temperature of the reaction mixture. It is convenient to carry out the reaction in a polar solvent, e.g. dimethylformamide or dimethyl sulfoxide. The ratio of reagents is not critical. However, it is an advantage that it is 1: 1.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa B on hydroksi, muodostavat suoloja farmaseuttisesti hyväksyttävien emästen kanssa. Esimerkkejä tällaisista emäksistä ovat alkalimetallihydroksidit, esim. natriumhydroksidi tai kaliumhydroksidi, maa-alkalihydroksidit, esim. kalsiumhydroksidi tai bariumhydroksidi, natriumalkoksi-dit, esim. natriumetanolaatti tai kaliumetanolaatti ja orgaaniset emäkset, esim. piperidiini, dietanoliamiini tai N-metyyliglukamiini. Voidaan myös valmistaa kaavan I mukaisten yhdisteiden alumiinisuoloja.Compounds of formula I wherein B is hydroxy form salts with pharmaceutically acceptable bases. Examples of such bases are alkali metal hydroxides, e.g. sodium hydroxide or potassium hydroxide, alkaline earth hydroxides, e.g. calcium hydroxide or barium hydroxide, sodium alkoxides, e.g. sodium ethanolate or potassium ethanolate, and organic bases, e.g. Aluminum salts of the compounds of formula I can also be prepared.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa X ja Y ovat erilaiset, saostuvat yleensä raseemisina seoksina. Tällaisten rasemaattien pilkkoaminen optisesti aktiivisiksi isomeereikseen voidaan suorittaa sinänsä tunnettuun tapaan. Eräät raseemiset seokset voidaan esim. saostaa eutekteina, jotka erotetaan toisistaan. Kemiallinen erottaminen on kuitenkin suositeltavaa. Tällöin raseemisesta seoksesta muodostuu diastereomeerejä optisesti aktiivisen pilkkoamisaineen, esim. optisesti aktiivisen emäksen kuten d-oC-metyylibentsyyliamiinin kanssa, joka reagoi karboksyyliryhmän kanssa. Muodostuneet diastereomeerit erotetaan kiteyttämällä selektiivisesti ja muutetaan vastaaviksi optisiksi isomeereiksi. Siten käsiteltävänä oleva keksintö koskee sekä kaavan I mukaisia rasemaatteja että niiden optisesti aktiivisia isomeerejä.Compounds of formula I in which X and Y are different generally precipitate as racemic mixtures. The cleavage of such racemates into their optically active isomers can be carried out in a manner known per se. For example, some racemic mixtures can be precipitated as eutectics, which are separated from each other. However, chemical separation is recommended. The racemic mixture then forms diastereomers with an optically active cleavage agent, e.g. an optically active base such as d-oC-methylbenzylamine, which reacts with the carboxyl group. The diastereomers formed are selectively separated by crystallization and converted into the corresponding optical isomers. Thus, the present invention relates both to racemates of formula I and to their optically active isomers.
Kaavan II mukaiset lähtöyhdisteet voidaan valmistaa siten kuin on selitetty saksalaisessa hakemusjulkaisussa 2 337 3^0.The starting compounds of the formula II can be prepared as described in German application 2 337 3 ^ 0.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoiset suolat tehoavat tulehduksiin ja reumaan ja lievittävät kipuja. Siten niitä voidaan käyttää tulehduksiin ja reumaan tehoavina ja kipua lieventävinä lääkkeinä erityisesti siksi, että kaavan I mukaiset yhdisteet aiheuttavat hyvin vähän haavaumia. Nämä farmakologisesti arvokkaat vaikutukset voidaan osoittaa vakiomenetelmien avulla.The compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable salts are effective in inflammation and rheumatism and relieve pain. Thus, they can be used as effective and analgesic drugs for inflammation and rheumatism, in particular because the compounds of the formula I cause very few ulcers. These pharmacologically valuable effects can be demonstrated by standard methods.
Niinpä esim. 6-kloori-o(-metyylikarbatsoli-2-etikkahapolla on arvolla LD^ *+00 mg suun kautta hiirille tulehduksenestovaikutus ED^Q:n ollessa 0,17 mg suun kautta ja annoksen 0,03 mg suun kautta. Samalla yhdisteellä on samoin hiirissä 9 59244 kuumeenestovaikutus ED^in ollessa 15 mg suun kautta. Kuten yllä on kuvattu on kaavan I mukaisilla yhdisteillä, niiden enantiomeereillä ja suoloilla samanlainen kvalitatiivinen vaikutus kuin fenyylibutatsonilla ja indometatsiinillä, jotka ovat tunnettuja terapeuttisesti käytöstään ja ominaisuuksistaan näissä sairauksissa.Thus, for example, 6-chloro-o (-methylcarbazole-2-acetic acid has an anti-inflammatory effect of LD ^ * + 00 mg orally in mice with an ED50 of 0.17 mg orally and a dose of 0.03 mg orally. also has an antipyretic effect in mice of 9,524,244 with an ED 2 of 15 mg orally As described above, the compounds of formula I, their enantiomers and salts have a similar qualitative effect to phenylbutazone and indomethacin, which are known for their therapeutic use and properties in these diseases.
Farmakologiset kokeet ja niiden tulokset Määritettiin tutkittavien yhdisteiden tulehdusta ehkäisevä vaikutus käyttäen koe-eläiminä 125-155 g painavia albino-rottia (Hart-kanta). Koe-eläimille annettiin tutkittavaa yhdistettä päivittäin (10 tai 30 mg/kg) 5 vuorokauden ajan. Kolmen tunnin kuluttua ensimmäisestä käsittelystä annettiin koe-eläimille 0,05 ml 0,5~% bakteerisuspensiota (lämmöllä inaktivoitua ttycobakterium butyricumia, oliiviöljyssä; steriloitu höyryllä 30 min ajan) oikeanpuoliseen takajalkaan. Jalan tilavuus mitattiin välittömästi tämän jälkeen, ja uudestaan 96 tunnin kuluttua. Erotus ilmaisee turpoamisasteen. Tulehdusta ehkäisevä vaikutus laskettiin vähentämällä em. mittaustuloksesta vertailueläimellä saatu erotus (esitetty #:na). Kokeiden tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.Pharmacological experiments and their results The anti-inflammatory effect of the test compounds was determined using Albino rats (Hart strain) weighing 125-155 g as experimental animals. The test animals were administered the test compound daily (10 or 30 mg / kg) for 5 days. Three hours after the first treatment, the experimental animals were given 0.05 ml of a 0.5% bacterial suspension (heat-inactivated ttycobacterium butyricum, in olive oil; steam sterilized for 30 min) on the right hind leg. Foot volume was measured immediately thereafter, and again after 96 hours. The difference indicates the degree of swelling. The anti-inflammatory effect was calculated by subtracting the difference obtained with the control animal from the above measurement result (shown as #). The results of the experiments are shown in the following table.
Tutkittu yhdiste Annos Tulehdusta ehkäisevä _(mg/kg)_vaikutus (%)_ 6-nitrokarbatsoli-2-etikkahappo 30 -22,6 6-metyylitiokarbatsoli-2-etikkahappo 30 -8,0 ras. 6-kloori-o(,-metyylikarbatsoli-2-etikkahappo ~70,3 6-kloori-9-metyylikarbatsoli-1-propionihappo 30 -19,2 ras. 6-kloori-ol,9-dimetyylikarbatsoli-2-etikkahappo 30 -35,6 6-kloori-9-metyylikarbatsoli-1-etikkahappo 10 -30,3 6-syanikarbatsoli-2-etikkahappoetyyliesteri 30 ”5,5 6-bromikarbatsoli-2-etikkahappo 30 “57,6 6-kloori-8-metoksi-et-metyylikarbatsoli-2-etikka- happoetyyliesteri 30 -12,0 6-kloori-8-metoksi-o(.-inetyylikarbatsoli-2-etikka- happo 30 “7,0 6-kloorikarbatsoli-2-etikkahappo 30 “50,8 6-kloorikarbatsoli-2-propionihappo 30 -22,1 ras. 6-kloori-ofc-metyylikarbatsoli-3-etikkahappo 30 -38,3Test compound Dose Anti-inflammatory _ (mg / kg) _effect (%) _ 6-nitrocarbazole-2-acetic acid 30 -22.6 6-methylthiocarbazole-2-acetic acid 30 -8.0 ras. 6-chloro-o (, - methylcarbazole-2-acetic acid ~ 70.3 6-chloro-9-methylcarbazole-1-propionic acid 30 -19.2 ras 6-chloro-ol, 9-dimethylcarbazole-2-acetic acid 30 - 35.6 6-Chloro-9-methylcarbazole-1-acetic acid 10 -30.3 6-Cyanocarbazole-2-acetic acid ethyl ester 30 "5.5 6-Bromocarbazole-2-acetic acid 30" 57.6 6-chloro-8-methoxy -eth-methylcarbazole-2-acetic acid ethyl ester 30 -12.0 6-chloro-8-methoxy-o (.-ethylcarbazole-2-acetic acid 30 "7.0 6-chlorocarbazole-2-acetic acid 30" 50, 8 6-Chlorocarbazole-2-propionic acid 30 -22.1 ras 6-chloro-ofc-methylcarbazole-3-acetic acid 30 -38.3
Seuraavat yhdisteet ovat saksalaisesta hakemusjulkaisusta 21 25 926 tun-nettuja yhdisteitä:__ 6-metyylit i o-1,2,3,U-tetrahydrokarbat soli-2-et ik- kahappo 30 +17,6 6-syani-1,2,3,U-tetrahydrokarbatsoli-2-etikka- happoetyyliesteri 30 +18,0 6-kloori-8-metoksi-ofc-metyyli-1,2,3,^-tetrahydro- karbatsoli-2-etikkahappoetyyliesteri 30 +0,1" 6-kloori-8-metoks i-e<-me tyyli-1,2,3, U-t etrahydro- karbatsoli-2-etikkahappo 30 -3,3 10 592 4 4The following compounds are known from German Offenlegungsschrift No. 21 25 926: __ 6-methyls-1,2,3,3-tetrahydrocarbazol-2-acetic acid 30 +17,6 6-cyano-1,2, 3,5-Tetrahydrocarbazole-2-acetic acid ethyl ester 30 +18.0 6-chloro-8-methoxy-α-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-2-acetic acid ethyl ester 30 +0.1 "6 -Chloro-8-methoxy-ethyl-1,2,3,10-tetrahydrocarbazole-2-acetic acid 30 -3.3 10 592 4 4
Kuten taulukossa esitetyistä koetuloksista ilmenee, ovat uudet, kaavan I mukaiset yhdisteet paljon aktiivisempia kuin tunnetut yhdisteet.As can be seen from the experimental results shown in the table, the new compounds of formula I are much more active than the known compounds.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä, niiden enantiomeerejä ja farmaseuttisesti käyttökelpoisia suoloja voidaan käyttää lääkkeinä esim. farmaseuttisten valmisteiden muodossa. Nämä muodostavat seoksia enteraaliseen tai parenteraaliseen antoon sopivan, farmaseuttisen, orgaanisen tai epäorgaanisen, reagoimattoman kantajan, esim. veden, gelatiinin, arabikumin, maitosokerin, tärkkelyksen, magnesiumstea-raatin, talkin, kasviöljyjen, polyalkyleeniglykolien ja vaseliinin kanssa. Farmaseuttiset valmisteet voivat olla kiinteitä, esim. tabletteina, rakeina, peräpuikkoina tai kapseleina tai puolikiinteinä, esim. voiteina tai nesteinä, esim. liuoksina, suspensioina tai emulsioina. Mahdollisesti ne on steriloitu ja/tai sisältävät apuaineita, esim. säilöntä-, stabiloimis- tai emulgoimisaineita sekä suoloja osmoottisen paineen tai puskuroinnin muuttamiseksi. Lisäksi ne voivat sisältää muita lääkkeellisesti arvokkaita aineita.The compounds of the formula I, their enantiomers and their pharmaceutically acceptable salts can be used as medicaments, e.g. in the form of pharmaceutical preparations. These form mixtures with a pharmaceutical, organic or inorganic, unreacted carrier suitable for enteral or parenteral administration, e.g. water, gelatin, acacia, lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols and petrolatum. The pharmaceutical preparations can be solid, e.g. tablets, granules, suppositories or capsules, or semi-solids, e.g. creams or liquids, e.g. solutions, suspensions or emulsions. Optionally, they are sterilized and / or contain adjuvants, e.g. preservatives, stabilizers or emulsifiers, as well as salts for altering the osmotic pressure or buffering. In addition, they may contain other pharmaceutically valuable substances.
Esimerkki 1 6-kloori-ofr-metyylikarbatsoli-2-etikkahappoetyyliesterin valmistamiseksiExample 1 for the preparation of 6-chloro-tert-methylcarbazole-2-acetic acid ethyl ester
"XjuOl —* cirViQ"XjuOl - * cirViQ
-^^choooc2h5 COOO K- ^^ choooc2h5 COOO K
* ΓΗ i i ^ j H 3 H CH3 (d) (e)* ΓΗ i i ^ j H 3 H CH3 (d) (e)
Kuumennetaan ilma poissulkien kuivassa typpisuojassa ja sekoittaen seosta, jossa on 3^,9 g 6-kloori-«t-metyyli-1,2,3 ,l+-tetrahydrokarbatsoli-2-etikkahappo-etyyliesteriä (diastereomeeriseosta), 350 ml ksyleeniä ja 56,0 g p-kloorianiliinia. Kuusituntisen sekoittamisen jälkeen palautustislauslämpötilassa reaktioseoksen annetaan jäähtyä yli yön huoneen lämpötilassa. Neste dekantoidaan suodattimen läpi, jäännöstä hierretään 100 ml:ssa bentseeniä, neste dekantoidaan suodattimen läpi ja menettely toistetaan kolmasti. Yhdistettyihin suodoksiin lisätään 300 ml eetteriä, liuosta uutetaan kolmasti 100 ml:n annoksilla 2-n natriumhydroksidi-liuosta, pestään neutraaliksi vedellä ja kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Kuivausaineen poistamisen jälkeen suodattamalla ja liuottimen haihduttamisen jälkeen saadaan 35,5 g jäännöstä. Kiteyttämällä 50 ml:sta metanolia saadaan 1U,8 g 6-kloori~ot-metyylikarbatsoli-2-etikkahappoetyyliesteriä, sp.Heat the air to dryness under dry nitrogen and stirring a mixture of 3.9 g of 6-chloro-n-methyl-1,2,3,1 + -tetrahydrocarbazole-2-acetic acid ethyl ester (diastereomeric mixture), 350 ml of xylene and 56 ml of 0 g of p-chloroaniline. After stirring for 6 hours at reflux temperature, the reaction mixture is allowed to cool overnight at room temperature. Decant the liquid through the filter, triturate the residue in 100 ml of benzene, decant the liquid through the filter and repeat the procedure three times. To the combined filtrates is added 300 ml of ether, the solution is extracted three times with 100 ml portions of 2N sodium hydroxide solution, washed neutral with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. After removal of the desiccant by filtration and evaporation of the solvent, 35.5 g of residue are obtained. Crystallization from 50 ml of methanol gives 1U, 8 g of 6-chloro-α-methylcarbazole-2-acetic acid ethyl ester, m.p.
106-107,5°c (1+3,2 %).106-107.5 ° C (1 + 3.2%).
5924459244
Samalla tavoin voidaan valmistaa seuraavat yhdisteet: Käytettäessä yhdisteen (d) asemasta 6-kloori-1,2,3j^-tetrahydrokarbatsoli-2-etikkahappoetyyliesteriä saadaan 6-kloorikarbatsoli-2-etikkahappoetyyliesteri , sp. 1Τ6-1Τ800 (metanoli).In a similar manner, the following compounds can be prepared: Using 6-chloro-1,2,3β-tetrahydrocarbazole-2-acetic acid ethyl ester in place of compound (d), 6-chlorocarbazole-2-acetic acid ethyl ester is obtained, m.p. 1Τ6-1Τ800 (methanol).
Käytettäessä yhdisteen (d) asemasta 7-kloori-1,2,3,^-tetrahydrokarbatsoli-2-etikkahappoetyyliesteriä saadaan 7-kloorikarbatsoli-2-etikkahappoetyyliesteri, sp. 200-202°C (metanoli).When 7-chloro-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-2-acetic acid ethyl ester is used in place of compound (d), 7-chlorocarbazole-2-acetic acid ethyl ester is obtained, m.p. 200-202 ° C (methanol).
Käytettäessä yhdisteen (d) asemasta 8-kloori-l,2,3,^-tetrahydrokarbatsoli-2-etikkahappoetyyliesteriä saadaan 8-kloorikarbatsoli-2-etikkahappoetyyliesteri, sp. 110-113°C (metanoli).When 8-chloro-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-2-acetic acid ethyl ester is used in place of compound (d), 8-chlorocarbazole-2-acetic acid ethyl ester is obtained, m.p. 110-113 ° C (methanol).
Käytettäessä yhdisteen (d) asemasta 6-kloori-9-etyyli-1,2,3,^~tetrahydro-karbatsoli-1-etikkahappoetyyliesteriä saadaan 6-kloori-9-etyylikarbatsoli-1-etikkahappoetyyliesteriä.Using 6-chloro-9-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-carbazole-1-acetic acid ethyl ester instead of compound (d) gives 6-chloro-9-ethylcarbazole-1-acetic acid ethyl ester.
Käytettäessä 6-kloori-1,2,3,i+-tetrahydrokarbatsoli-2-propionihappoetyyli-esteriä saadaan 6-kloorikarbatsoli-2-propionihappoetyyliesteri , sp. 11*9~150,5°C (metanoli).Using 6-chloro-1,2,3,1-tetrahydrocarbazole-2-propionic acid ethyl ester, 6-chlorocarbazole-2-propionic acid ethyl ester is obtained, m.p. 11 * 9 ~ 150.5 ° C (methanol).
Käytettäessä yhdisteen (d) asemasta 6-kloori-«i,*.-dimetyyli-1,2,3,U-tetra-hydrokarbatsoli-2-etikkahappoetyyliesteriä saadaan 6-kloori-e^e£-dimetyylikarbatso-li-2-etikkahappoetyyliesteri.Using 6-chloro-N, N-dimethyl-1,2,3,10-tetrahydrocarbazole-2-acetic acid ethyl ester instead of compound (d) gives 6-chloro-N, N-dimethylcarbazole-2-acetic acid ethyl ester. .
Käytettäessä yhdisteen (d) asemasta 6-kloori-1 ,2,3,l+-tetrahydrokarbatsoli-1-etikkahappoetyyliesteriä saadaan 6-kloorikarbatsoli-1-etikkahappoetyyliesteri, sp. 152,5-15^0 (metanoli).Using 6-chloro-1,2,3,1 + -tetrahydrocarbazole-1-acetic acid ethyl ester instead of compound (d), 6-chlorocarbazole-1-acetic acid ethyl ester is obtained, m.p. 152.5-15 ^ 0 (methanol).
Käytettäessä yhdisteen (d) asemasta 6-kloori-1,2,3,U-tetrahydrokarbatsoli-U-etikkahappoetyyliesteriä saadaan 6-kloorikarbatsoli-^-etikkahappoetyyliesteri, sp. 15^-155°C (metanoli).Using 6-chloro-1,2,3,10-tetrahydrocarbazole-U-acetic acid ethyl ester instead of compound (d), 6-chlorocarbazole-4-acetic acid ethyl ester is obtained, m.p. 15 DEG-155 DEG C. (methanol).
Käytettäessä yhdisteen (d) asemasta 6-trifluorimetyyli-1,2,3,^-tetrahydro-karbatsoli-2-etikkahappoetyyliesteriä saadaan 6-trifluorimetyylikarbatsoli-2-etikkahappoetyyliesteri, sp. 130-131°C (hiilitetrakloridi).Using 6-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydro-carbazole-2-acetic acid ethyl ester instead of compound (d), 6-trifluoromethylcarbazole-2-acetic acid ethyl ester is obtained, m.p. 130-131 ° C (carbon tetrachloride).
Käytettäessä yhdisteen (d) asemasta 7,8-dikloori-1,2,3,k-tetrahydrokarbat-soli-2-etikkahappoetyyliesteriä saadaan 7,8-dikloorikarbatsoli-2-etikkahappoetyyli-esteri, sp. 15^-155°C (metanoli).Using 7,8-dichloro-1,2,3, k-tetrahydrocarbazole-2-acetic acid ethyl ester instead of compound (d), 7,8-dichlorocarbazole-2-acetic acid ethyl ester is obtained, m.p. 15 DEG-155 DEG C. (methanol).
Käytettäessä yhdisteen (d) asemasta 5,6-dikloori-1,2,3,1+-tetrahydrokarbatso-li-2-etikkahappoetyyliesteriä saadaan 5,6-dikloorikarbatsoli-2-etikkahappoetyyli-esteri, sp. 139-1^0°C (metanoli).Using 5,6-dichloro-1,2,3,1 + -tetrahydrocarbazole-2-acetic acid ethyl ester instead of compound (d) gives 5,6-dichlorocarbazole-2-acetic acid ethyl ester, m.p. 139-140 ° C (methanol).
Käytettäessä yhdisteen (d) asemasta 6-metyylitio-1,2,3,U-tetrahydrokarbatso-li-2-etikkahappoetyyliesteriä saadaan 6-metyylitiokarbatsoli-2-etikkahappoetyyli-esteri.Using 6-methylthio-1,2,3,10-tetrahydrocarbazole-2-acetic acid ethyl ester instead of compound (d), 6-methylthiocarbazole-2-acetic acid ethyl ester is obtained.
12 59244 Käytettäessä yhdisteen (d) asemasta 6-fluori-l,2,3,^-tetrahydrokarbatsoli-2-etikkahappoetyyliesteriä saadaan 6-fluorikarbatsoli-2-etikkahappoetyyliesteri, sp. 1T8—179°C (metanoli).1224244 Using 6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-2-acetic acid ethyl ester instead of compound (d), 6-fluorocarbazole-2-acetic acid ethyl ester is obtained, m.p. 1T8-179 ° C (methanol).
Käytettäessä yhdisteen (d) asemasta oC-metyyli-1,2,3,^-tetrahydrokarbatso-li-2-etikkahappoetyyliesteriä saadaan o^-metyylikarbatsoli-2-etikkahappoetyyli-esteri, sp. 10^-105°C (heksaani).Using oC-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-acetic acid ethyl ester in place of compound (d), o-methylcarbazole-2-acetic acid ethyl ester is obtained, m.p. 10 DEG-105 DEG C. (hexane).
Käytettäessä yhdisteen (d) asemasta oi-metyyli-1,2,3,^-tetraiiydrokarbatso-li-3-etikkahappoetyyliesteriä saadaan e6-metyylikarbatsoli-3-etikkahappoetyyli-esteriä, sp. 97,5~99°C (metanoli).Using o-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-3-acetic acid ethyl ester in place of compound (d) gives ε-methylcarbazole-3-acetic acid ethyl ester, m.p. 97.5-99 ° C (methanol).
Käytettäessä yhdisteen (d) asemasta ö-syaani-l^jSj^-tetrahydrokarbatsoli-2-etikkahappoetyyliesteriä saadaan 6-syaanikarbatsoli-2-etikkahappoetyyliesteri, sp· 157“15Ö°C (metanoli).Using o-cyano-1H-tetrahydrocarbazole-2-acetic acid ethyl ester in place of compound (d) gives 6-cyano-carbazole-2-acetic acid ethyl ester, m.p. 157-15 ° C (methanol).
Käytettäessä yhdisteen (d) asemasta 6,7-dikloori-1,2,3,^-tetrahydrokarbat-soli-2-etikkahappoetyyliesteriä saadaan 6,7-dikloorikarbatsoli-2-etikkahappoetyy-liesteri, sp. 186—187»5°C (metanoli).When 6,7-dichloro-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-2-acetic acid ethyl ester is used instead of compound (d), 6,7-dichlorocarbazole-2-acetic acid ethyl ester is obtained, m.p. 186-187 ° C (methanol).
Käytettäessä yhdisteen (d) asemasta 6-nitro-1,2,3,^-tetrahydrokarbatsoli-2-etikkahappoetyyliesteriä saadaan 6-nitrokarbatsoli-2-etikkahappoetyyliesteri, sp. 161+-165°C (metanoli).When 6-nitro-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-2-acetic acid ethyl ester is used instead of compound (d), 6-nitrocarbazole-2-acetic acid ethyl ester is obtained, m.p. 161 + -165 ° C (methanol).
Esimerkki 2 6-kloori-«<«-metyylikarbatsoli-2-etikkahapon (rasemaatin) valmistus.Example 2 Preparation of 6-chloro-N-methylcarbazole-2-acetic acid (racemate).
[ I I Hydrolyysi ^ |j |j J[I I Hydrolysis ^ | j | j J
ΰ CH ? CHΰ CH? CH
H CH3 H 3 (e) (f)H CH3 H 3 (e) (f)
Kuumennetaan sekoittaen typpisuojakaasussa seosta, jossa on 11 g 6-kloori-ot-metyylikarbatsoli-2-etikkahappoetyyliesteriä, 100 ml etanolia ja 100 ml 3-n nat-riumhydroksidiliuosta. Palautustislauslämpötilassa kaliden tunnin kuluttua reaktio-seos haihdutetaan kuiviin vakuumissa, seokseen lisätään 300 ml vettä ja 200 g jäitä, ja seos tehdään heikosti happameksi lisäämällä väkevää suolahappoa. Hapanta seosta uutetaan kolmasti 200 ml:n annoksilla eetteriä, yhdistettyjä uutteita pestään kolmasti 100 ml:n annoksilla vettä ja kuivataan vedettömällä magnesiumsul- 13 59244 faatilla. Kuivausaineen suodattamisen ja liuottimen haihduttamisen jälkeen saadaan 9,8 g (98,2 %) ainetta. Kloroformista uudelleenkiteyttämisen jälkeen saadaan 6,2 g (62,0 %) 6-kloori-ot-metyylikarbatsoli-2-etikkahappoa, sp. 197-198°C. Emäliuok-sista saatiin 1,6 g ainetta, sp. 195~199°C.A mixture of 11 g of 6-chloro-α-methylcarbazole-2-acetic acid ethyl ester, 100 ml of ethanol and 100 ml of 3N sodium hydroxide solution is heated under stirring under a nitrogen blanket. After refluxing at potassium for 1 hour, the reaction mixture is evaporated to dryness in vacuo, 300 ml of water and 200 g of ice are added to the mixture, and the mixture is made slightly acidic by adding concentrated hydrochloric acid. The acidic mixture is extracted three times with 200 ml portions of ether, the combined extracts are washed three times with 100 ml portions of water and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration of the desiccant and evaporation of the solvent, 9.8 g (98.2%) of material are obtained. After recrystallization from chloroform, 6.2 g (62.0%) of 6-chloro-α-methylcarbazole-2-acetic acid are obtained, m.p. 197-198 ° C. 1.6 g of material were obtained from the mother liquors, m.p. 195 ~ 199 ° C.
Samalla tavoin voidaan valmistaa seuraavat yhdisteet: Käytettäessä yhdisteen (e) asemasta 6-kloorikarbatsoli-2-etikkahappoetyyli-esteriä saadaan 6-kloorikarbatsoli-2-etikkahappo, sp. 255-257°C (etyyliasetaatti).In a similar manner, the following compounds can be prepared: Using 6-chlorocarbazole-2-acetic acid ethyl ester instead of compound (e), 6-chlorocarbazole-2-acetic acid is obtained, m.p. 255-257 ° C (ethyl acetate).
Käytettäessä yhdisteen (e) asemasta 7~kloorikarbatsoli-2-etikkahappoetyyli-esteriä saadaan 7-kloorikarbatsoli-2-etikkahappo, sp. 252-25^°C (metanoli).Using 7-chlorocarbazole-2-acetic acid ethyl ester in place of compound (e) gives 7-chlorocarbazole-2-acetic acid, m.p. 252-25 ° C (methanol).
Käytettäessä yhdisteen (e) asemasta 8-kloorikarbatsoli-2-etikkahappoetyyli-esteriä saadaan 8-kloorikarbatsoli-2-etikkahappo, sp. 210-211°C (kloroformi).Using 8-chlorocarbazole-2-acetic acid ethyl ester instead of compound (e) gives 8-chlorocarbazole-2-acetic acid, m.p. 210-211 ° C (chloroform).
Käytettäessä yhdisteen (e) asemasta 6-bromikarbatsoli-2-etikkahappoetyyli-esteriä saadaan 6-bromikarbatsoli-2-etikkahappo, sp. 21+9-2500C (metanoli).Using 6-bromocarbazole-2-acetic acid ethyl ester instead of compound (e) gives 6-bromocarbazole-2-acetic acid, m.p. 21 + 9-25 ° C (methanol).
Käytettäessä yhdisteen (e) asemasta 6-metyylikarbatsoli-2-etikkahappoetyy-liesteriä saadaan 6-metyylikarbatsoli-2-etikkahappo, sp. 272-27^°C (hajoaa, etyyliasetaatti ).Using 6-methylcarbazole-2-acetic acid ethyl ester instead of compound (e) gives 6-methylcarbazole-2-acetic acid, m.p. 272-27 ° C (decomposes, ethyl acetate).
Käytettäessä yhdisteen (e) asemasta 6-metoksikarbatsoli-2-etikkahappoetyyli-esteriä saadaan 6-metoksikarbatsoli-2-etikkähappo, sp. 205~206°C (hajoaa, etyyliasetaatti ).Using 6-methoxycarbazole-2-acetic acid ethyl ester instead of compound (e) gives 6-methoxycarbazole-2-acetic acid, m.p. 205-206 ° C (decomposes, ethyl acetate).
Käytettäessä yhdisteen (e) asemasta 6-kloori-9-metyylikarbatsoli-1-etikka-happoetyyliesteriä saadaan 6-kloori-9-metyylikarbatsoli-1-etikkahappo, sp.Using 6-chloro-9-methylcarbazole-1-acetic acid ethyl ester instead of compound (e) gives 6-chloro-9-methylcarbazole-1-acetic acid, m.p.
223_225°C (etyyliasetaatti).223-225 ° C (ethyl acetate).
Käytettäessä yhdisteen (e) asemasta 6-kloori-9_metyylikarbatsoli-2-etikka-happoetyyliesteriä saadaan 6-kloori-9-metyylikarbatsoli-2-etikkahappo, sp.Using 6-chloro-9-methylcarbazole-2-acetic acid ethyl ester instead of compound (e) gives 6-chloro-9-methylcarbazole-2-acetic acid, m.p.
235-236°C (etyyliasetaatti).235-236 ° C (ethyl acetate).
Käytettäessä yhdisteen (e) asemasta raseemista 6-kloori-*i9_dimetyylikarb-atsoli-2-etikkahappoetyyliesteriä saadaan raseeminen 6-kloori-ci,9_dimetyylikarbat-soli-2-etikkahappo, sp. 176-178°C (bentseeni).When racemic 6-chloro- [9-dimethylcarbazole-2-acetic acid ethyl ester is used instead of compound (e), racemic 6-chloro-9,9-dimethylcarbazole-2-acetic acid, m.p. 176-178 ° C (benzene).
Käytettäessä yhdisteen (e) asemasta 6-kloorikarbatsoli-3~etikkahappoetyyli-esteriä saadaan 6-kloorikarbatsoli-3_etikkahappo, sp. 2k6-2hj°C (etyyliasetaatti).Using 6-chlorocarbazole-3-acetic acid ethyl ester instead of compound (e) gives 6-chlorocarbazole-3-acetic acid, m.p. 2k6-2hj ° C (ethyl acetate).
Käytettäessä yhdisteen (e) asemasta 7-kloorikarbatsoli-3~etikkahappoetyyli-esteriä saadaan 7-kloorikarbatsoli-3-etikkahappo, sp. 236-237°C (etyyliasetaatti).Using 7-chlorocarbazole-3-acetic acid ethyl ester instead of compound (e) gives 7-chlorocarbazole-3-acetic acid, m.p. 236-237 ° C (ethyl acetate).
Käytettäessä yhdisteen (e) asemasta 6-kloori-9~etyylikarbatsoli-1-etikka-happoetyyliesteriä saadaan 6-kloori-9-etyylikarbatsoli-1-etikkahappo, sp. 192-193°C (metanoli).Using 6-chloro-9-ethylcarbazole-1-acetic acid ethyl ester instead of compound (e) gives 6-chloro-9-ethylcarbazole-1-acetic acid, m.p. 192-193 ° C (methanol).
'*· 59244 Käytettäessä yhdisteen (e) asemasta 6-kloorikarbatsoli-2-propionihappo-etyyliesteriä saadaan 6-kloorikarbatsoli-2-propionihappo, sp. 230-231°C (metanoli).Using 6-chlorocarbazole-2-propionic acid ethyl ester instead of compound (e), 6-chlorocarbazole-2-propionic acid is obtained, m.p. 230-231 ° C (methanol).
Käytettäessä yhdisteen (e) asemasta 6-kloori-oi,e£-bimetyylikarbatsoliset ikkahappoetyy li es teriä saadaan 6-kloori-oi,o(rdimetyylikarbatsoli-2-etikkahappo, sp. 221-222,5°C (etyyliasetaatti-heksaani).Using 6-chloro-oi, eE-bimethylcarbazole acetic acid esters instead of compound (e) gives 6-chloro-oi, o (dimethylcarbazole-2-acetic acid, mp 221-222.5 ° C (ethyl acetate-hexane)).
Käytettäessä yhdisteen (e) asemasta 6-kloorikarbatsoli-1-etikkahappoetyyli-esteriä saadaan 6-kloorikarbatsoli-1-etikkahappo, sp. 155-157°C (hajoaa). Tämän aineen piperidiinisuolan sp. on 118-120°C (asetoni-eetteri).Using 6-chlorocarbazole-1-acetic acid ethyl ester instead of compound (e) gives 6-chlorocarbazole-1-acetic acid, m.p. 155-157 ° C (dec.). The piperidine salt of this substance m.p. 118-120 ° C (acetone-ether).
Käytettäessä yhdisteen (e) asemasta 6-kloorikarbatsoli-l+-etikkahappoetyyli-esteriä saadaan 6-kloorikarbatsoli-4-etikkahappo, sp. 175~176°C (hajoaa, bentsee-ni).Using 6-chlorocarbazole-1-acetic acid ethyl ester instead of compound (e) gives 6-chlorocarbazole-4-acetic acid, m.p. 175-176 ° C (decomposes, benzene).
Käytettäessä yhdisteen (e) asemasta 6-metyylitiokarbatsoli-2-etikkahappo-etyyliesteriä saadaan 6-metyylitiokarbatsoli-2-etikkahappo, sp. 202-20U°C (etyyliasetaatti ).Using 6-methylthiocarbazole-2-acetic acid ethyl ester instead of compound (e) gives 6-methylthiocarbazole-2-acetic acid, m.p. 202-20 U ° C (ethyl acetate).
Käytettäessä yhdisteen (e) asemasta oi.-metyylikarbatsoli-2-etikkahappoetyy-liesteriä saadaan ot-metyylikarbatsoli-2-etikkahappo, sp. 2U6-2^7°C (hajoaa, kloroformi).When oi-methylcarbazole-2-acetic acid ethyl ester is used instead of compound (e), α-methylcarbazole-2-acetic acid is obtained, m.p. 2U6-2 ^ 7 ° C (decomposes, chloroform).
Käytettäessä yhdisteen (e) asemasta ot-metyylikarbatsoli-3-etikkahappoetyyli-esteriä saadaan o£-metyylikarbatsoli-3~etikkahappo, sp. 213~216°C (hajoaa, etyyliasetaatti ).Using o-methylcarbazole-3-acetic acid ethyl ester instead of compound (e) gives o? -Methylcarbazole-3-acetic acid, m.p. 213-216 ° C (decomposes, ethyl acetate).
Käytettäessä yhdisteen (e) asemasta 6-nitrokarbatsoli-2-etikkahappoetyyli-esteriä saadaan 6-nitrokarbatsoli-2-etikkahappo, sp. 262-26i+°C (metanoli).Using 6-nitrocarbazole-2-acetic acid ethyl ester in place of compound (e) gives 6-nitrocarbazole-2-acetic acid, m.p. 262-26i + ° C (methanol).
Esimerkki 3 (-)-6-kloori-eC-metyylikarbatsoli-2-etikkahapon valmistus.Example 3 Preparation of (-) - 6-chloro-eC-methylcarbazole-2-acetic acid.
Liuokseen, jossa on 8,0 g (+)-ot-metyylibentsyyliamiinia (Mf = +39°) kO ml:ssa asetonia lisätään hitaasti liuosta, jossa on 18,0 g raseemista 6-kloori-ot-metyylikarbatsoli-2-etikkahappoa 360 ml:ssa asetonia. Seosta seisotetaan kolme päivää huoneen lämpötilassa, suodatetaan ja suodoskakkua pestään pienellä määrällä kylmää asetonia, jolloin kuivaamisen jälkeen saadaan 10,6 g (-)-6-kloori-ot-metyyli-karbatsoli-2-etikkahapon (+)-metyylibentsyyliamiinisuolaa, /*7^° = +9,9°· Yhdistetyt suodokset ja pesuvedet haihdutetaan kuiviin ja jäljelle jäävä vapaa happo otetaan talteen myöhempää resolvointia varten. Kun suola on kiteytetty uudelleen 22 o 200 ml:sta asetonia saadaan 6,0 g ainetta, £c7n = +11,1 . Suolan kahden lisäki- ^22 o teyttämisen jälkeen saadaan 1,85 g ainetta, M-q ~ +13,2 . Kiteytettäessä suola uudelleen asetonista ei havaita mitään ominaiskiertokyvyn kasvua. Liuotetaan 1,85 g suolaa 50 ml:aan lämmintä metanolia. Liukenematon aines poistetaan suodattamalla ja liuos kaadetaan sekoittaen jään ja suolahapon seokseen. Suodattamisen ja kuivaamisen jälkeen saadaan 1,2 g happoa. Kloroformista kiteyttämisen jälkeen saadaan 1,0 g (-)-6-kloori-c<*-metyylikarbatsoli-2-etikkahappoa, sp. 198-201°C, ~ “53,0° (c = 1,H metanoli).To a solution of 8.0 g of (+) -? - methylbenzylamine (Mf = + 39 °) in 10 ml of acetone is slowly added a solution of 18.0 g of racemic 6-chloro-.alpha.-methylcarbazole-2-acetic acid 360 in acetone. The mixture is allowed to stand for three days at room temperature, filtered and the filter cake is washed with a small amount of cold acetone to give, after drying, 10.6 g of (-) - 6-chloro-α-methyl-carbazole-2-acetic acid (+) - methylbenzylamine salt, / * 7 ^ ° = + 9.9 ° · The combined filtrates and washings are evaporated to dryness and the remaining free acid is collected for later resolution. After recrystallization of the salt from 22 o 200 ml of acetone, 6.0 g of substance are obtained, E7 = 711. After two additional concentrations of the salt, 1.85 g of material are obtained, M-q ~ +13.2. Upon recrystallization of the salt from acetone, no increase in specific rotation is observed. Dissolve 1.85 g of salt in 50 ml of warm methanol. The insoluble matter is removed by filtration and the solution is poured into a mixture of ice and hydrochloric acid with stirring. After filtration and drying, 1.2 g of acid are obtained. After crystallization from chloroform, 1.0 g of (-) - 6-chloro-cis-methylcarbazole-2-acetic acid is obtained, m.p. 198-201 ° C, ~ 53.0 ° (c = 1, H methanol).
15 5924415 59244
Esimerkki UExample U
(+)-6-kloori-o£-metyylikarbatsoli-2-etikkahapon valmistus.Preparation of (+) - 6-chloro-o-methylcarbazole-2-acetic acid.
Liuos, jossa on U,3 g (-)-e(-metyylibentsyyliamiinia 20 ml:ssa asetonia lisätään liuokseen, jossa on 9,7 g osittain hajotettua 6-kloori-oL-metyylikarbatsoli-2-etikkahappoa, joka saatiin suodattamalla aikaisemmin resolvoitu rasemaatti.A solution of U, 3 g of (-) - e (methylbenzylamine in 20 ml of acetone) is added to a solution of 9.7 g of partially decomposed 6-chloro-oL-methylcarbazole-2-acetic acid obtained by filtration of the previously resolved racemate. .
Seosta seisotetaan vuorokausi huoneen lämpötilassa, suodatetaan ja suodoskakkua pestään kylmällä asetonilla, jolloin kuivaamisen jälkeen saadaan 7,3 g ainetta.The mixture is allowed to stand overnight at room temperature, filtered and the filter cake is washed with cold acetone to give 7.3 g of material after drying.
Kun on kahdesti kiteytetty asetonista saadaan 1,9 g ( + )-6-kloori-ot-metyylikarbat- 22 o soli-2-etikkahapon (-)-ot-metyylibentsyyliamiinisuolaa, = -13,6. Kiteytet täessä uudelleen asetonista ei havaittu ominaiskiertokyvyn kasvua. Suola liuotetaan 50 ml:aan lämmintä asetonia, liuos suodatetaan ja kaadetaan 500 ml:aan laimeata suolahappoa. Suodattamisen ja kuivaamisen jälkeen saadaan 1,¼ g ainetta. Kiteyttämällä kloroformista saadaan 0,9 g ( + )-6-kloori-oi-metyylikarbatsoli-2-etikkahappoa, sp. 198-201°C, = +53,2° (c = 1,33, metanoli).After double crystallization from acetone, 1.9 g of (+) - 6-chloro-α-methylcarbazol-22-sol-2-acetic acid (-) -? -Methylbenzylamine salt are obtained, = -13.6. When recrystallized from acetone, no increase in specific rotation was observed. The salt is dissolved in 50 ml of warm acetone, the solution is filtered and poured into 500 ml of dilute hydrochloric acid. After filtration and drying, 1. g of substance is obtained. Crystallization from chloroform gives 0.9 g of (+) - 6-chloro-o-methylcarbazole-2-acetic acid, m.p. 198-201 ° C, = + 53.2 ° (c = 1.33, methanol).
Esimerkki 5 6-kloori-ot-metyylikarbatsoli-2-etikkahappo-tert.-butyyliesterin valmistus.Example 5 Preparation of 6-chloro-α-methylcarbazole-2-acetic acid tert-butyl ester.
Liuosta, jossa on 2 g 6-kloori-ofc-metyylikarbatsoli-2-etikkahappoa (valmistettu esimerkin 2 menetelmän mukaan) 10 ml:ssa tetrahydrofuraania lisätään tiputtaen ja sekoittaen liuokseen, jossa on 1,b g karbonyylidi-imidatsolia 10 ml:ssa tetrahydrofuraania. Seosta kuumennetaan palautustislauslämpötilassa sekoittaen. Seosta pidetään tunti sekoittaen palautuslämpötilassa (muodostuu hiilidioksidia) ja jäähdytetään sitten 25°C:een. Viiden minuutin aikana lisätään liuos, jossa on 0,5 g natrium-tert.-butoksidia, 5 g tert.-butyylialkoholia ja 10 ml tetrahydrofuraania. Sitten seosta kuumennetaan h tuntia palautustislauslämpötilassa, jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännöksen annetaan jakaantua eetteriin ja 2-n kaliumkarbonaattiliuokseen. Eetterikerros eristetään, pestään uuttamalla vedellä ja kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Kuivausaineen suodattamisen ja eetterin haihduttamisen jälkeen saadaan 2,2 g ainetta. Kiteyttämällä etanoli-vedestä saadaan 1,7 g 6-kloori-et-metyylikarbatsoli-2-etikkahappo-tert.-butyyliesteriä, sp. 152-15^°0.A solution of 2 g of 6-chloro-α-methylcarbazole-2-acetic acid (prepared according to the method of Example 2) in 10 ml of tetrahydrofuran is added dropwise and with stirring to a solution of 1.2 g of carbonyldiimidazole in 10 ml of tetrahydrofuran. The mixture is heated to reflux with stirring. The mixture is kept under reflux (carbon dioxide is formed) with stirring for one hour and then cooled to 25 ° C. A solution of 0.5 g of sodium tert-butoxide, 5 g of tert-butyl alcohol and 10 ml of tetrahydrofuran is added over 5 minutes. The mixture is then heated at reflux for 1 hour, cooled to room temperature and evaporated to dryness in vacuo. The residue is partitioned between ether and 2N potassium carbonate solution. The ether layer is isolated, washed with extraction with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration of the desiccant and evaporation of the ether, 2.2 g of material are obtained. Crystallization from ethanol-water gives 1.7 g of 6-chloro-ethyl-methylcarbazole-2-acetic acid tert-butyl ester, m.p. 152-155 ° ^ 0.
Esimerkki 6Example 6
Raseemisen 6-kloori-«C-metyylikarbatsoli-2-etikkahappometyyliesterin valmistus .Preparation of racemic 6-chloro-C-methylcarbazole-2-acetic acid methyl ester.
Sekoitetaan ja seisotetaan huoneen lämpötilassa seosta, jossa on 1 g 6-kloori-et-metyylikarbatsoli^-etikkahappoa (valmistettu esimerkin 1 menetelmän mukaan), 100 ml metanolia ja kolme tippaa väkevää rikkihappoa. Liuos haihdutetaan 16 59244 kuiviin vakuumissa ja jäännös uutetaan eetterin ja laimean natriumkarbonaattiliuoksen seoksella. Eetterikerros eristetään, pestään vedellä ja kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla. Kuivausaineen suodattamisen ja eetterin haihduttamisen jälkeen saadaan 1,2 g esteriä. Kiteyttämällä uudelleen heksaanista saadaan 0,7 g rasee-mista 6-kloori-c(.-metyylikarbatsoli-2-etikkahappometyyliesteriä, sp. 111-112°C.A mixture of 1 g of 6-chloro-ethylcarbazole-4-acetic acid (prepared according to the method of Example 1), 100 ml of methanol and three drops of concentrated sulfuric acid are stirred and allowed to stand at room temperature. The solution is evaporated to dryness in vacuo and the residue is extracted with a mixture of ether and dilute sodium carbonate solution. The ether layer is isolated, washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration of the desiccant and evaporation of the ether, 1.2 g of ester are obtained. Recrystallization from hexane gives 0.7 g of racemic 6-chloro-c (.-Methylcarbazole-2-acetic acid methyl ester, mp 111-112 ° C).
Esimerkki 7 6-kloori-oC-metyylikarbatsoli-2-etikkahappo-2-dimetyyliaminoetyyliesterin valmi stus.Example 7 Preparation of 6-chloro-α-methylcarbazole-2-acetic acid-2-dimethylaminoethyl ester.
Liuos, jossa on 3 g 6-kloori-cC-metyylikarbatsoli-2-etikkahappoa 10 mlrssa dimetyyliformamidia lisätään sekoittaen seokseen, jossa on 0,1*8 g mineraaliöljyssä olevan natriumhydridin 51*,5 #:sta dispersiota 30 ml:ssa dimetyyliformamidia.A solution of 3 g of 6-chloro-cC-methylcarbazole-2-acetic acid in 10 ml of dimethylformamide is added with stirring to a mixture of 0.1 * 8 g of a 51 * dispersion of sodium hydride in mineral oil in 30 ml of dimethylformamide.
Seosta seisotetaan tunti huoneen lämpötilassa ja lisätään tiputtaen 10 minuutin -aikana liuosta, jossa on vasta valmistettua dimetyyliaminoetyylikloridia 10 ml:ssa dimetyyliformamidia. Sitten reaktioseosta seisotetaan neljä tuntia sekoittaen n. 70°C:ssa. Lämmin seos kaadetaan 300 g:aan jäitä ja jäiden sulettua uutetaan eetterillä. Sitten eetteriliuosta uutetaan laimealla kaliumkarbonaattiliuoksella ja sitten vedellä ja pesty eetteriliuos kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Kuivausaineen suodattamisen ja eetterin haihduttamisen jälkeen vakuumissa saadaan 2,7 g ainetta. Kun jäännös on kiteytetty eetterin ja heksaanin seoksesta saadaan 2,1 g 6-kloori-oi-metyylikarbatsoli-2-etikkahappo-2-dimetyyliaminoetyyli-esteriä, sp. 89_90°C.The mixture is allowed to stand for one hour at room temperature and a solution of freshly prepared dimethylaminoethyl chloride in 10 ml of dimethylformamide is added dropwise over 10 minutes. The reaction mixture is then allowed to stand for four hours with stirring at about 70 ° C. The warm mixture is poured onto 300 g of ice and, after the ice has closed, extracted with ether. The ether solution is then extracted with dilute potassium carbonate solution and then with water, and the washed ether solution is dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration of the desiccant and evaporation of the ether in vacuo, 2.7 g of material are obtained. After crystallization of the residue from a mixture of ether and hexane, 2.1 g of 6-chloro-o-methylcarbazole-2-acetic acid-2-dimethylaminoethyl ester are obtained, m.p. 89_90 ° C.
Esimerkki 8Example 8
Raseemisen 6-kloori-ofc-metyylikarbatsoli-2-etikkahappoetyyliesterin valmistus .Preparation of racemic 6-chloro-α-methylcarbazole-2-acetic acid ethyl ester.
Seosta, jossa on 10 g 6-kloori-et-metyylikarbatsoli-2-etikkahappoa ja 1*00 ml 2 g kloorivetyä sisältävää etanolia pidetään 12 tuntia palautustislauslämpötilassa typpisuojassa sekoittaen ja tämän jälkeen yli yön huoneen lämpötilassa. Kun on lisätty 50 ml bentseeniä reaktioseos haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jäännös liuotetaan 200 ml:aan etanolia ja kun on lisätty 2 g kloorivetyä liuosta pidetään jälleen viisi tuntia palautustislauslämpötilassa. Kun on jäähdytetty n. 50°C:een ja lisätty 50 ml bentseeniä liuos haihdutetaan kuiviin, jäännös liuotetaan i*00 ml:aan eetteriä ja eetteriliuosta uutetaan 100 ml:n annoksella 0,01-m kalium-karbonaattiliuosta ja sitten kahdesti 100 ml:n annoksella vettä. Kun on kuivattu vedettömällä magnesiumsulfaatilla kuivausaine suodatetaan eroon ja eetteri haihdutetaan pois, jolloin saadaan 10,6 g (96 %) ainetta. Kun on kiteytetty uudelleen metanolista saadaan 8,1 g raseemista 6-kloori-ct-metyylikarbatsoli-2-etikkahappo-etyyliesteriä (7** %), sp. 106-107°C.A mixture of 10 g of 6-chloro-ethyl-carbazole-2-acetic acid and 1 * 00 ml of ethanol containing 2 g of hydrogen chloride is kept at reflux temperature for 12 hours under nitrogen, stirring and then overnight at room temperature. After adding 50 ml of benzene, the reaction mixture is evaporated to dryness in vacuo, the residue is dissolved in 200 ml of ethanol and, after adding 2 g of hydrogen chloride, the solution is again kept at reflux for five hours. After cooling to about 50 ° C and adding 50 ml of benzene, the solution is evaporated to dryness, the residue is dissolved in 1 * 00 ml of ether and the ether solution is extracted with 100 ml portions of 0.01 M potassium carbonate solution and then twice with 100 ml: n dose of water. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the desiccant is filtered off and the ether is evaporated off to give 10.6 g (96%) of material. Recrystallization from methanol gives 8.1 g of racemic 6-chloro-α-methylcarbazole-2-acetic acid ethyl ester (7 **%), m.p. 106-107 ° C.
17 5924417 59244
Esimerkki 9 2-(6-kloori-2-karbatsolyyli)-propanoli.Example 9 2- (6-Chloro-2-carbazolyl) -propanol.
Seokseen, jossa oli 30 ml eetteriä ja 0,5 g litiumalumiinihydridiä lisättiin tiputtaen ja sekoittaen 20 minuutin aikana liuosta, jossa oli 1 g 6-kloori- o4-metyylikarbatsoli-2-etikkahappoetyyliesteriä 80 ml:ssa eetteriä. Sitten reaktio-seosta sekoitetaan 10 tuntia palautustislauslämpötilassa. Sitten reaktioseos jäähdytetään jäähauteessa ja lisätään tiputtaen 30 ml kylmää vettä siten, että lämpötila ei ylitä +10°C. Seosta seisotetaan 1 1/2 tuntia sekoittaen huoneen lämpötilassa, suodatetaan ja suodoskakkua pestään kahdesti 25 ml:n annoksella eetteriä. Yhdistetyt suodokset ja pesuvedet kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Kuivausaineen suodattamisen ja eetterin haihduttamisen jälkeen saadaan 0,8 g (93,3 %) jäännöstä. Kun tuote on kiteytetty bentseenistä saadaan 0,7 g (81,5 %) 2-(6-kloori-2-karbatsolyyli)-propanolia, sp. 170-171,5°C.To a mixture of 30 ml of ether and 0.5 g of lithium aluminum hydride was added dropwise with stirring over 20 minutes a solution of 1 g of 6-chloro-4-methylcarbazole-2-acetic acid ethyl ester in 80 ml of ether. The reaction mixture is then stirred for 10 hours at reflux temperature. The reaction mixture is then cooled in an ice bath and 30 ml of cold water are added dropwise so that the temperature does not exceed + 10 ° C. The mixture is allowed to stand for 1 1/2 hours with stirring at room temperature, filtered and the filter cake is washed twice with 25 ml of ether. The combined filtrates and washings are dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration of the desiccant and evaporation of the ether, 0.8 g (93.3%) of a residue are obtained. After crystallization from benzene, 0.7 g (81.5%) of 2- (6-chloro-2-carbazolyl) -propanol are obtained, m.p. 170 to 171.5 ° C.
Esimerkki 10Example 10
Samalla tavoin kuin esimerkissä 8 muutetaan (-J-ö-kloori-^metyylikarbat-soli-2-etikkahappo vastaavaksi optisesti aktiiviseksi 6-kloori-«t-metyylikarbatsoli-2-etikkahappoetyyliesteriksi. Samalla tavoin kuin esimerkissä 9 muutetaan optisesti aktiivinen 6-kloori-°C-metyylikarbatsoli-2-etikkahappoetyyliesteri (+)-2- o 22 (6-kloori-2-karbatsolyyli)-propanoliksi, sp, 186-187,5 C (bentseeni), &J-q ~ +20,6° (c = 1 ,8l , metanoli).In the same manner as in Example 8, (-J-δ-chloro-4-methylcarbazole-2-acetic acid is converted to the corresponding optically active 6-chloro-β-methylcarbazole-2-acetic acid ethyl ester. In the same manner as in Example 9, the optically active 6-chloro ° C-methylcarbazole-2-acetic acid ethyl ester to (+) - 2- o 22 (6-chloro-2-carbazolyl) -propanol, m.p. 186-187.5 ° C (benzene), c = 1.8l, methanol).
Esimerkki 11Example 11
Samalla tavoin kuin esimerkissä 8 muutetaan ( + )-6-kloori-ot-metyylikarbatso-li-2-etikkahappo vastaavaksi optisesti aktiiviseksi 6-kloori-et-metyylikarbatsoli-2-etikkahappoetyyliesteriksi. Samalla tavoin kuin esimerkissä 9 muutetaan optisesti aktiivinen 6-kloori-°G-metyylikarbatsoli-2-etikkahappoetyyliesteri (-)-2-(6-kloori-2-karbatsolyyli)-propanoliksi, sp. 186-186,5°C = -20,6° (c = 1,6, metanoli).In the same manner as in Example 8, (+) - 6-chloro-α-methylcarbazole-2-acetic acid is converted to the corresponding optically active ethyl 6-chloro-ethylcarbazole-2-acetic acid. In the same manner as in Example 9, the optically active 6-chloro-N-methylcarbazole-2-acetic acid ethyl ester is converted into (-) - 2- (6-chloro-2-carbazolyl) -propanol, m.p. 186-186.5 ° C = -20.6 ° (c = 1.6, methanol).
Claims (5)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US27414272A | 1972-07-24 | 1972-07-24 | |
| US27414272 | 1972-07-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI59244B FI59244B (en) | 1981-03-31 |
| FI59244C true FI59244C (en) | 1981-07-10 |
Family
ID=23046965
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI2311/73A FI59244C (en) | 1972-07-24 | 1973-07-23 | FREEZER FOR FARMING OF PHARMACEUTICAL EQUIPMENT |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5740144B2 (en) |
| KR (1) | KR780000289B1 (en) |
| AR (1) | AR205331A1 (en) |
| AT (1) | AT325607B (en) |
| AU (1) | AU475534B2 (en) |
| BE (1) | BE802596A (en) |
| CA (1) | CA1026348A (en) |
| CH (1) | CH587819A5 (en) |
| DD (1) | DD107681A5 (en) |
| DE (1) | DE2337340C2 (en) |
| DK (1) | DK138537B (en) |
| FI (1) | FI59244C (en) |
| FR (1) | FR2193611B1 (en) |
| GB (1) | GB1385620A (en) |
| HK (1) | HK49878A (en) |
| HU (1) | HU167611B (en) |
| IE (1) | IE37942B1 (en) |
| IL (1) | IL42799A (en) |
| KE (1) | KE2847A (en) |
| LU (1) | LU68071A1 (en) |
| MY (1) | MY7800315A (en) |
| NL (1) | NL169877C (en) |
| NO (1) | NO142865C (en) |
| SE (2) | SE402283B (en) |
| SU (1) | SU509220A3 (en) |
| ZA (1) | ZA734047B (en) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4146542A (en) * | 1978-06-12 | 1979-03-27 | Hoffmann-La Roche Inc. | Dihydrocarbazole acetic acid and esters thereof |
| US4150031A (en) * | 1978-06-26 | 1979-04-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | Hydroxy methyl carbazole acetic acid and esters |
| US4158007A (en) * | 1978-08-21 | 1979-06-12 | Hoffmann-La Roche Inc. | Carbazole methyl malonates |
| US4501908A (en) * | 1981-03-12 | 1985-02-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | 2,3-Isopropylidene ribonic acid, 1,4-lactones |
| JPS6040256U (en) * | 1983-08-25 | 1985-03-20 | 伊東 璋 | Container cleaning machine |
| DE3768097D1 (en) * | 1986-01-23 | 1991-04-04 | Merck Frosst Canada Inc | TETRAHYDROCARBAZOL-1-ALKANIC ACIDS. |
| ATE90076T1 (en) | 1986-03-27 | 1993-06-15 | Merck Frosst Canada Inc | TETRAHYDROCARBAZOLE ESTER. |
| CA1326030C (en) * | 1987-07-21 | 1994-01-11 | John W. Gillard | Cyclohept[b]indolealkanoic acids |
| EP0307077A1 (en) * | 1987-07-21 | 1989-03-15 | Merck Frosst Canada Inc. | Tetrahydrocarbazoles for the improvement of cyclosporin therapy |
| PT95692A (en) * | 1989-10-27 | 1991-09-13 | American Home Prod | PROCESS FOR THE PREPARATION OF INDOLE-, INDENO-, PYRANOINDOLE- AND TETRA-HYDROCARBAZOLE-ALCANOIC ACID DERIVATIVES, OR WHICH ARE USEFUL AS PLA2 INHIBITORS AND LIPOXIGENASE |
| JP2004010601A (en) * | 2002-06-11 | 2004-01-15 | Nippon Steel Chem Co Ltd | Method for producing indole derivative and intermediate useful for the same |
| WO2004064771A2 (en) | 2003-01-14 | 2004-08-05 | Merck & Co., Inc. | Geminally di-substituted nsaid derivatives as abeta 42 lowering agents |
| MXPA05011850A (en) * | 2003-05-06 | 2006-05-25 | Air Prod & Chem | Hydrogen storage reversible hydrogenated of pi-conjugated substrates. |
| JP2007502251A (en) * | 2003-08-15 | 2007-02-08 | ユニヴェルシテ・ラヴァル | Monomers, oligomers, and polymers of 2-functionalized and 2,7-difunctionalized carbazoles |
| US7662831B2 (en) | 2006-07-27 | 2010-02-16 | Wyeth Llc | Tetracyclic indoles as potassium channel modulators |
| PT2802320T (en) * | 2011-11-15 | 2019-06-17 | Yissum Res Dev Co Of Hebrew Univ Jerusalem Ltd | Tricyclic compounds, compositions comprising them and uses thereof |
| JP5940036B2 (en) * | 2013-10-08 | 2016-06-29 | テックフィールズ バイオケム カンパニー リミテッド | Positively charged water-soluble prodrugs of aryl- and heteroarylpropionic acids with very fast skin permeability |
| WO2021193708A1 (en) * | 2020-03-25 | 2021-09-30 | Jnc株式会社 | Compound, liquid crystal composition, and liquid crystal display element |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DD70880A (en) * | ||||
| US3580926A (en) * | 1969-11-10 | 1971-05-25 | Parke Davis & Co | Carbazole-4-alkanoic acids and tetrahydrocarbazole-4-alkanoic acids |
| ZA715217B (en) * | 1970-08-20 | 1972-04-26 | Org Nv | Anti-inflammatory preparations |
-
1973
- 1973-01-01 AR AR249230A patent/AR205331A1/en active
- 1973-06-14 ZA ZA734047A patent/ZA734047B/en unknown
- 1973-06-15 CH CH871673A patent/CH587819A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-07-20 KR KR7301174A patent/KR780000289B1/en active
- 1973-07-20 HU HUHO1597A patent/HU167611B/hu unknown
- 1973-07-20 BE BE133691A patent/BE802596A/en not_active IP Right Cessation
- 1973-07-20 IL IL42799A patent/IL42799A/en unknown
- 1973-07-23 CA CA177,061A patent/CA1026348A/en not_active Expired
- 1973-07-23 DK DK405973AA patent/DK138537B/en not_active IP Right Cessation
- 1973-07-23 DE DE2337340A patent/DE2337340C2/en not_active Expired
- 1973-07-23 IE IE1252/73A patent/IE37942B1/en unknown
- 1973-07-23 JP JP48081008A patent/JPS5740144B2/ja not_active Expired
- 1973-07-23 SE SE7310244A patent/SE402283B/en unknown
- 1973-07-23 LU LU68071A patent/LU68071A1/xx unknown
- 1973-07-23 GB GB3496873A patent/GB1385620A/en not_active Expired
- 1973-07-23 FI FI2311/73A patent/FI59244C/en active
- 1973-07-23 AU AU58390/73A patent/AU475534B2/en not_active Expired
- 1973-07-23 AT AT649773A patent/AT325607B/en not_active IP Right Cessation
- 1973-07-23 NO NO2975/73A patent/NO142865C/en unknown
- 1973-07-23 DD DD172456A patent/DD107681A5/xx unknown
- 1973-07-24 SU SU1950151A patent/SU509220A3/en active
- 1973-07-24 NL NLAANVRAGE7310275,A patent/NL169877C/en not_active IP Right Cessation
- 1973-07-24 FR FR7327020A patent/FR2193611B1/fr not_active Expired
-
1976
- 1976-05-21 SE SE7605813A patent/SE7605813L/en unknown
-
1978
- 1978-06-13 KE KE2847A patent/KE2847A/en unknown
- 1978-08-31 HK HK498/78A patent/HK49878A/en unknown
- 1978-12-30 MY MY315/78A patent/MY7800315A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI59244C (en) | FREEZER FOR FARMING OF PHARMACEUTICAL EQUIPMENT | |
| KR960007524B1 (en) | Substituted imidazolyl-alkyl-piperazine and diazepine derivatives for treating cerebrovascular disease | |
| NL8000641A (en) | TETRAHYDROQUINOLINE-2-CARBONIC ACIDS AND THEIR SALTS. | |
| RU2065864C1 (en) | Glycyrhetic acid derivatives, and process for preparation thereof | |
| JPS63264442A (en) | Lipoxygenase inhibitive compound | |
| EP0040401A1 (en) | Triazoloquinoxalin-4-ones and such oxaline-4-thiones | |
| US3957850A (en) | Phenylacetic acid derivatives | |
| JPH01503233A (en) | pharmaceutical active compound | |
| PT87277B (en) | METHOD FOR PREPARING NEW BICYCLE COMPOUNDS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS UNDERSTANDING THE SAME | |
| EP0816338B1 (en) | 3-(bis-substituted-phenylmethylene)oxindole derivatives | |
| JPS62126180A (en) | 7-acylbenzoxazinone and derivative, manufacture and drug | |
| JPH02178263A (en) | Azaazulene derivative, production thereof and anti-allergic and anti-inflammatory containing the derivative as active component | |
| FI66857C (en) | FRAMEWORK FOR THE FRAMEWORK OF THREE PHARMACEUTICALS OF THE 3-SUBSTITUTE DIBENSOFURANDERIVAT | |
| EP0121806B1 (en) | Pyrazolo(1,5-a)pyridine derivatives and compositions containing them | |
| US4555513A (en) | 1,2 Dihydro- and 1,2,3,4-tetrahydro quinolylacetic acids and analgesic use thereof | |
| JPH04234359A (en) | New derivatives of 1-diphenylmethylpiperazine, process for producing same and use thereof as medicines | |
| SU1579462A3 (en) | Method of obtaining substituted 3-phenyl-7h-thiazolo/3,2-b/ /1,2,4/triazin-7-ons | |
| US4552876A (en) | Bisbenzoxazines and pharmaceutical use | |
| JPH0662608B2 (en) | Carbostyril derivative | |
| HU201082B (en) | Enolethers of 6-chloro-4-hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-thieno(2,3-e)-1,2-thiazin-3-carboxylic acid amide-1,1-dioxide, a process for their preparation and their use. | |
| JPH06135943A (en) | New uracil derivative and therapeutic agent for allergic disease comprising the same as active ingredient | |
| JP3153822B2 (en) | Medications used to promote blood circulation | |
| JPS6183179A (en) | Novel flavone derivative | |
| US4859669A (en) | Antiinflammatory and anti-hyperproliferative naphthyridin-4-ones | |
| JPS6160832B2 (en) |