JP2004010601A - Method for producing indole derivative and intermediate useful for the same - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide an intermediate used in producing 2-methylindole-4-acetic acid derivatives which are useful as pharmaceutical intermediates, and to provide a method for industrially producing an indole derivative. <P>SOLUTION: A tetrahydroindole derivative expressed by general formula (I) äthe bond composed of a solid line and a dotted line in the formula is a single bond or a double bond; R<SP>1</SP>is H, -SO<SB>2</SB>R<SP>3</SP>, -COOR<SP>3</SP>, -COR<SP>3</SP>, -(CH<SB>2</SB>)<SB>n</SB>OR<SP>3</SP>or -(CH<SB>2</SB>)<SB>n</SB>R<SP>3</SP>; R<SP>2</SP>is cyano, a carboxylate, haloformyl, -CO<SB>2</SB>R<SP>3</SP>or -CONR<SP>3</SP><SB>2</SB>; R<SP>3</SP>is H, a halogen, amino, a 1-6C alkyl, vinyl, allyl, phenyl or benzyl; and n is 1 or 2}. The method for producing the indole derivative comprises dehygrogenating the tetrahydroindole derivative expressed by general formula (I) in the presence of a dehydrogenating agent, such as quinone and chloranil, so as to form the indole derivative expressed by general formula (III). <P>COPYRIGHT: (C)2004,JPO

Description

但し、一般式Ｉ中、実線と点線からなる結合は単結合又は二重結合を示し、
Ｒ^１は水素原子、−ＳＯ_２Ｒ^３基、−ＣＯＯＲ^３基、−ＣＯＲ^３基、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^３基又は−（ＣＨ_２）_ｎＲ^３基を示し、
Ｒ^２はシアノ基、カルボキシラト基、ハロホルミル基、−ＣＯ_２Ｒ^３基又は−ＣＯＮＲ^３ _２基を示し、
ｎは１又は２を示し、
Ｒ^３は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、炭素数１〜６の低級アルキル基、ビニル基、アリル基、フェニル基又はベンジル基を示し、ここで、アミノ基は低級アルキル基により置換されていてもよく、低級アルキル基はハロゲン原子又は炭素数１〜６の低級アルコキシ基により置換されていてもよく、フェニル基及びベンジル基はハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基又はフェネチルオキシ基により置換されていてもよい。
ここで、Ｒ^１が水素原子、メタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、アセチル基、ベンゾイル基、４−（２−フェニルエチルオキシ）ベンゾイル基又はベンジル基であり、Ｒ^２がシアノ基、カルボキシラト基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基であるテトラヒドロインドール誘導体が好ましいテトラヒドロインドール誘導体として挙げられる。
【０００６】
また、本発明は、前記一般式Ｉで表されるテトラヒドロインドール誘導体を、脱水素剤存在下で脱水素反応することを特徴とする一般式ＩＩＩで表されるインドール誘導体の製造方法である。
【化４】

但し、一般式ＩＩＩ中、Ｒ^１及びＲ^２は一般式（Ｉ）におけるＲ^１及びＲ^２と同じ意味を有する。
ここで、脱水素剤がキノン、ｏ−クロラニル、ｐ−クロラニル又は酸素が、好ましい脱水素剤として挙げられる。
【０００７】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の一般式Ｉで表されるテトラヒドロインドール誘導体は、新規化合物である。一般式Ｉで表されるテトラヒドロインドール誘導体は一般式ＩＩＩで表されるインドール誘導体の中間体として有用であり、一般式ＩＩＩで表されるインドール誘導体は、２−メチルインドール−４−酢酸類の中間体として有用である。
【０００８】
上記一般式Ｉ及びＩＩＩにおいて、両式のＲ^１及びＲ^２は対応し、同一の意味を有する。Ｒ^１及びＲ^２は、本発明における脱水素反応を阻害しないものであれば特に制約を受けることは無い。しかし、２−メチルインドール−４−酢酸類の中間体とする場合は、Ｒ^２は容易にカルボキシル基に変換可能な基であることが好ましい。
【０００９】
Ｒ^１は水素原子、−ＳＯ_２Ｒ^３基、−ＣＯＯＲ^３基、−ＣＯＲ^３基、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^３基又は−（ＣＨ_２）_ｎＯＯＲ^３基を示し、Ｒ^３は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、ビニル基、アリル基、炭素数１〜６の低級アルキル基、フェニル基又はベンジル基を示し、ここで、アミノ基は低級アルキル基により置換されていてもよく、低級アルキル基はハロゲン原子又は炭素数１〜６の低級アルコキシ基により置換されていてもよく、フェニル基及びベンジル基はハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基又はフェネチルオキシ基により置換されていてもよい。また、ｎは１又は２を示す。
なお、低級アルキル基及び低級アルコキシ基は炭素数が１〜６、好ましくは１〜４であることがよい。
【００１０】
Ｒ^１の具体例としては、水素原子、ホルミル基、アリル基、ヒドロキシメチル基、メタンスルホニル基（−ＳＯ_２−Ｍｅ）、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基、ベンゼンスルホニル基（−ＳＯ_２−Ｐｈ）、ｐ−トルエンスルホニル基、メシチレンスルホニル基、ｐ−メトキシフェニルスルホニル基等のスルホニル基類、アセチル基、ジクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、４−（２−フェニルエチルオキシ）ベンゾイル基等のアシル基類、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基等のアミノカルボニル基類、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基類、メトキシメチル基、エトキシメチル基、２−クロロエトキシメチル基、ｔ−ブトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、ベンジルオキシメチル基等のアルコキシメチル基類、２−クロロエチル基、（１−エトキシ）エチル基、エトキシエチル基、２−（４−ニトロフェニル）エチル基等の置換エチル基類、ベンジル基、３−メトキシベンジル基、４−メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、３，５−ジメトキシベンジル基、２−ニトロベンジル基等のベンジル基類が例示できる。
【００１１】
好ましいＲ^１としては、水素原子、ホルミル基、アリル基、ヒドロキシメチル基、メタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、アセチル基、ジクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、４−（２−フェニルエチルオキシ）ベンゾイル基、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、ジエトキシメチル基、２−クロロエトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、２−クロロエチル基、２−（４−ニトロフェニル）エチル基、ベンジル基、３−メトキシベンジル基、４−メトキシベンジル基が例示できる。
【００１２】
Ｒ^２はシアノ基、カルボキシラト基、ハロホルミル基、−ＣＯ_２Ｒ^３基又は−ＣＯＮＲ^３ _２基を示す。
Ｒ^２の具体例としては、カルボキシル基、カルボキシラト基（−ＣＯＯ‐）、シアノ基、カルバモイル基、メチルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、ピロリジニルカルボニル基、ピペリジニルカルボニル基等のアミノカルボニル基類、クロロホルミル基、ブロモホルミル基等のハロホルミル基類、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、テトラヒドロピラニルオキシカルボニル基、テトラヒドロフラニルオキシカルボニル基、メトキシエトキシメチルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基類が例示できる。
【００１３】
好ましいＲ^２置換基としては、カルボキシル基、カルボキシラト基、シアノ基、カルバモイル基、メチルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基が例示できる。
【００１４】
一般式Ｉで表されるテトラヒドロインドール誘導体を脱水素剤の存在下に脱水素して、一般式ＩＩＩで表されるインドール誘導体を製造する方法において、脱水素反応に用いる脱水素剤としては、キノン、ｏ−クロラニル、ｐ−クロラニル、テトラブロモ−１，２−ベンゾキノン、テトラブロモ−１，４−ベンゾキノン、テトラフルオロ−１，２−ベンゾキノン、テトラフルオロ−１，４−ベンゾキノン、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン等のベンゾキノン類、酸素、硫黄、セレン等の第１６グループ元素単体類及びその酸化物類が例示できる。
【００１５】
好ましい脱水素剤としては、キノン、ｏ−クロラニル、ｐ−クロラニル、テトラブロモ−１，２−ベンゾキノン、テトラブロモ−１，４−ベンゾキノン、テトラフルオロ−１，２−ベンゾキノン、テトラフルオロ−１，４−ベンゾキノン、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン、酸素が例示でき、より好ましい脱水素剤としては、キノン、ｏ−クロラニル、ｐ−クロラニル、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン、酸素が例示できる。
脱水素剤の使用量は脱水素すべき水素に対し、通常１〜１０倍当量、好ましくは１〜５倍当量であり、より好ましくは１〜２倍当量である。脱水素剤は多量使用しても特に差し支えないが、大過剰量使用しても格別の意味は無い。
【００１６】
脱水素反応は通常、一般式（Ｉ）で表されるテトラヒドロインドール誘導体と脱水素剤を、溶媒に溶かし加熱下で行われる。脱水素反応の反応温度はテトラヒドロインドール誘導体の種類及び反応溶媒によって異なるが、通常、０℃〜２００℃、好ましくは５０℃〜１８０℃である。
【００１７】
溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン、石油エーテル等の脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶剤類、アセトニトリル、ベンゾニトリルのようなニトリル類、ギ酸、酢酸等の有機酸類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジグライム、ジエチレングリコールジエチルエーテル等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、ジメチルアセトアミド、ジメチルフォルムアミド、ジメチルイミダゾリジノン、スルフォラン等の所謂非プロトン性極性溶媒類、メタノール、エタノール、２−プロパノール、エチレングリコール、ジエチレングリコール等のアルコール類、アニリン、トリエチルアミン、ピリジン、キノリン、イソキノリン等等のアミン類及び水を使用することができる。
【００１８】
本発明の一般式Ｉで表されるに示すテトラヒドロインドール誘導体は、公知の２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロインドール−４−オン（特公平５−３０８２４号公報参照）より出発し、１位への置換基Ｒ^１の導入及び４位への置換基＝ＣＨ−Ｒ^２の導入の組合せによる一般的な方法又は実施例記載の方法により製造できる。１位への置換基Ｒ^１の導入は、一般的には水素化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン等の塩基類と塩化物Ｒ^１−Ｃｌ又は酸無水物を作用させることにより行なうことができる（Ｇｒｅｅｎｅ，　Ｔ．Ｗ．　ｅｔ　ａｌ．　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　Ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；　Ｗｉｌｅｙ：　ＮＹ，　１９９９他参照）。
【００１９】
また、４位への置換基＝ＣＨ−Ｒ^２の導入は、一般的には所謂Ｗｉｔｔｉｇ反応、Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応等が利用でき、具体的には水素化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン等の塩基類とＰｈ_３Ｐ−ＣＨ_２Ｒ^２のごときホスフィン類又は（ＥｔＯ）_２Ｐ（＝Ｏ）−ＣＨ_２Ｒ^２のごときリン酸エステル類を作用させることにより行なうことができる（特公平１−４５４６３号公報参照）。更に、このようにして４位に導入された置換基＝ＣＨ−Ｒ^２は、２重結合を単結合へと還元する一般的な手法の利用により−ＣＨ_２−Ｒ^２置換基へと変換することができ、具体的には、ラネーニッケル、パラジウム、白金等の触媒の存在下に水素を作用させることで行うことができる（Ｌａｒｏｃｋ，　Ｒ．Ｃ．　Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ；　Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：　ＮＹ，　１９９９他参照）。
【００２０】
本発明の式Ｉで表される化合物は、式ＩＩＩで表される化合物製造の中間体として有用であるだけでなく、抗菌剤の構造中に多く見られるようなピロール環を基本骨格としてを有しており、同様の活性発現が期待される。また、本発明の式ＩＩＩで表される化合物は、インドール酢酸類製造の中間体として有用である。
【００２１】
【実施例】
合成例１
２−メチル−１−トシル−４，５，６，７−テトラヒドロインドール−４−オン（１ａ）の合成
６７％水素化ナトリウム３．７ｇを無水ＤＭＦ８０ｍｌに懸濁させ、２−メチル−テトラヒドロインドール−４−オン１４．９ｇを攪拌しながら徐々に加えた。添加終了後、混合物を４０℃で３０分間攪拌した。混合物を２０℃に冷却後、塩化トシル１８．６ｇを攪拌しながら徐々に加えた。添加終了後、混合物を室温で１２時間攪拌した。蒸留水を加えて３０分間撹拌し、析出した固体を濾取した後、得られた固体を蒸留水とヘキサンにて洗浄し、減圧乾燥させて目的化合物（１ａ）２７．６ｇを得た。融点は報告値と一致した。
【００２２】
実施例１
一般式（Ｉ）において、Ｒ^１がトシル、Ｒ^２がエトキシカルボニル、４位の結合が二重結合である化合物４−エトキシカルボニルメチン−２−メチル−１−トシル−４，５，６，７−テトラヒドロインドール（１ｂ）の合成
６７％水素化ナトリウム７．１ｇを無水ＴＨＦ１８０ｇに懸濁させ、トリエチルホスホノアセテート４５．４ｇを４０℃で攪拌しながら徐々に加えた。次に、化合物（１ａ）３０．４ｇを攪拌しながら徐々に加えた。添加終了後、混合物を７０℃で２４時間攪拌した。減圧下でＴＨＦを留去した後、蒸留水を加えて３０分間撹拌し、析出した固体を濾取した後、得られた固体を蒸留水とヘキサンにて洗浄し、減圧乾燥させて目的化合物（１ｂ）３０．８ｇを得た。
【００２３】
元素分析値（計算値）：Ｃ　６４．３，　Ｈ　６．２，　Ｎ　３．８、（実測値）：Ｃ　６４．０，　Ｈ　６．２，Ｎ　３．７
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６０　（ｄｔ，　２Ｈ，　Ｊ　＝　８．７，　２．０　Ｈｚ），　７．３１　（ｄ，　２Ｈ，　Ｊ　＝　８．５　Ｈｚ），　６．１２　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　１．２　Ｈｚ），　５．８５　（ｓ，　１Ｈ），　４．１６　（ｑｕａｒｔｅｔ，　２Ｈ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ），　３．０１　（ｍ，　２Ｈ），　２．９５　（ｔ，　２Ｈ，　Ｊ　＝　６．２　Ｈｚ），　２．４２　（ｓ，　３Ｈ），　２．４０　（ｄ，　３Ｈ，　Ｊ　＝　０．５　Ｈｚ），　１．８６　（ｑｕｉｎｔｅｔ，　２Ｈ，　Ｊ　＝　６．３　Ｈｚ），　１．２８　（ｔ，　３Ｈ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１７０．１５，　１５３．２８，　１４７．８５，　１３９．９２，　１３９．７９，　１３５．７７，　１３３．０１，　１２９．２７，　１２５．０８，　１１２．０９，　１１１．００，　６２．３０，　２８．７７，　２７．２７，　２５．９８，　２４．３９，　１７．９６，　１７．１４
ＩＲ（ｎｅａｔ／ＫＢｒ）：２９７９，　２９３１，　１７０３，　１６１６，　１５４１，　１４９４，　１４２６，　１３７２，　１３３７，　１３０５，　１２６２，　１２３９，　１２２２，　１１９２，　１１６０，　１０９４，　１０５７，　１０３８，　１００２，　９５４，　９１６，　８５７，８１２，　７８３，　７５９，　７０９，　６７４，　６２７，　５８８，　５４３，　５０２，　４５３　ｃｍ^−１
融点：１４５−１４６℃
【００２４】
実施例２
一般式Ｉにおいて、Ｒ^１がトシル、Ｒ^２がエトキシカルボニル、４位の結合が単結合である化合物２−メチル−１−トシル−４，５，６，７−テトラヒドロインドール−４−酢酸エチルエステル（１ｃ）の合成
化合物（１ｂ）３．７ｇ、１０％パラジウム炭素１．０ｇ、エタノール５０ｍｌの懸濁液に水素ガスをバブルさせながら室温で終夜攪拌した。触媒を濾別した後、溶媒を減圧下で留去して粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）を用いて精製してペースト状の目的化合物（１ｃ）３．０ｇを得た。
【００２５】
元素分析値（計算値）：Ｃ　６４．０，　Ｈ　６．７，　Ｎ　３．７、（実測値　）：Ｃ　６４．１，　Ｈ　６．５，　Ｎ　３．９
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　　δ７．５５　（ｄｔ，　２Ｈ，　Ｊ　＝　８．７，　２．０　Ｈｚ），　７．２８　（ｄｄ，　２Ｈ，　Ｊ　＝　８．６，　０．７　Ｈｚ），　５．７８　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　０．７　Ｈｚ），　４．１５　（ｑｕａｒｔｅｔ，　２Ｈ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ），　３．０５−２．９５　（ｍ，　１Ｈ），　２．８５−２．７０　（ｍ，　２Ｈ），　２．５４　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　１５．２，　５．９　Ｈｚ），　２．４１（ｓ，　３Ｈ），　２．３６　（ｓ，　３Ｈ），　２．２８　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　１５．２，　８．５　Ｈｚ），　１．９０−１．８０　（ｍ，　２Ｈ），　１．７３−１．６０　（ｍ，　１Ｈ），　　１．４５−１．３０　（ｍ，　１Ｈ），　１．２６　（ｔ，　３Ｈ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ１７２．９１，　１４４．３５，　１３７．５６，　１３１．４０，　１３０．６２，　１２９．９５，　１２６．２２，　１２４．３１，　１１１．５１，　６０．３０，　４０．４９，　３０．４７，　２８．６１，　２４．４３，　２１．４９，　２１．２８，　１５．１１，　１４．１４
ＩＲ（ｎｅａｔ／ＫＢｒ）　３３６０，　３１９３，　２９２５，　２８５３，　１７３１，　１６６０，　１６３３，　１５９８，　１５４３，　１４９５，　１４４６，　１４０４，　１３６７，　１２９４，　１２７８，　１２２３，　１１７７，　１０９４，　１０６３，　１０３２，　９９７，　９４０，　８１２，　７５６，　７０８，　６６５，　５９１，　５４５　ｃｍ^−１
【００２６】
実施例３
２−メチル−１−トシルインドール−４−酢酸エチルエステル（１ｄ）の合成
化合物（１ｂ）３．７ｇ、ｐ−クロラニル２．５ｇ、トルエン５０ｍｌの溶液を１００℃で２４時間攪拌した。冷却後、析出物を濾別し、有機層を蒸留水及び１Ｍのチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した後、溶媒を減圧下で留去して粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）を用いて精製してペースト状の目的化合物（１ｄ）３．０ｇを得た。収率は８１モル％であった。
【００２７】
元素分析値（計算値）：Ｃ　６４．７，　Ｈ　５．７，　Ｎ　３．８、（実測値）：　Ｃ　６４．５，　Ｈ　５．９，　Ｎ　３．７
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０８　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　８．３　Ｈｚ），　７．６７　（ｄｔ，　２Ｈ，　Ｊ＝　８．３，　１．８　Ｈｚ），　７．２３−７．１９　（ｍ，　３Ｈ），　７．１１　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　７．３，　０．８　Ｈｚ），　６．４３　（ｔ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　１．１　Ｈｚ），　４．１２　（ｑｕａｒｔｅｔ，　２Ｈ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ），　３．７４　（ｓ，　２Ｈ），　２．６１　（ｄ，　３Ｈ，　Ｊ　＝　１．１　Ｈｚ），　２．３５　（ｓ，　３Ｈ），　１．２１　（ｔ，　３Ｈ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１７１．３３，　１４４．８２，　１３７．４６，　１３７．０５，　１３６．３９，　１２９．９４，　１２９．２３，　１２６．４５，　１２５．５２，　１２４．３９，　１２３．８８，　１１３．５３，　１０７．７２，　６０．８８，　３８．８４，　２１．４６，
１５．７５，　１４．０４
ＩＲ（ｎｅａｔ／ＫＢｒ）：２９８１，　２９２８，　１７３２，　１５９８，　１５７３，　１４９３，　１４３１，　１３６７，　１３０５，　１２５６，　１２２２，　１１７０，　１１５６，　１０９８，　１０６５，　１０３１，　１０１１，　９４２，　８１２，　７８２，　７６０，　７０４，　６８１，　６５２，　６３５，　５８４，　５６２，　５４４，　４９２ｃｍ^−１
【００２８】
実施例４
化合物（１ｃ）３．７ｇ、ｐ−クロラニル５．０ｇ、トルエン５０ｍｌの溶液を１００℃で２４時間攪拌した。冷却後、析出物を濾別し、有機層を蒸留水及び１Ｍのチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した後、溶媒を減圧下で留去して粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）を用いて精製して目的化合物（１ｄ）２．９ｇを得た。収率は７８モル％であった。
【００２９】
実施例５
化合物（１ｂ）１１．８ｇ、１０％パラジウム炭素３．２ｇ、ジエチレングリコールジエチルエーテル６０ｍｌの懸濁液を１８０℃で２時間攪拌した。触媒を濾別した後、溶媒を減圧下で留去して粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）を用いて、精製して化合物（１ｄ）４．８ｇを得た。更に、得られた化合物（１ｄ）４．８ｇ、２０％水酸化ナトリウム水溶液２５ｇ、メタノール７．３ｇの溶液を８０℃で６時間攪拌した。室温に冷却後、２０％塩酸２６ｇを攪拌しながら徐々に加えた後、室温で更に３０分間攪拌した。析出物を濾過し、水洗後減圧乾燥して２−メチルインドール−４−酢酸の２．０ｇを得た。収率は８２モル％であった。
【００３０】
融点：２１０℃（分解）
元素分析値（計算値）：Ｃ　６９．８，　Ｈ　５．９，　Ｎ　７．４、（実測値）：Ｃ　６９．５，　Ｈ　５．９，Ｎ　７．５
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．１５　（ｂｒ，　１Ｈ），　１０．８９　（ｂｒ，　１Ｈ），　７．１５　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　８．０　Ｈｚ），　６．９１　（ｔ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　７．６　Ｈｚ），　６．７９　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ），　６．１２　（ｔ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　１．０　Ｈｚ），　３．６７　（ｓ，　２Ｈ），　２．３６　（ｓ，　３Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１７２．９７，　１３６．０３，　１３５．３０，　１２８．５６，　１２５．２５，　１１９．９６，　１１９．５５，　１０９．２９，　９７．８６，　３９．０３，　１３．３４
【００３１】
実施例６
合成例１と同様の方法により、塩化トシルの代わりに塩化ベンゼンスルホニルを用いることにより、２−メチル−１−ベシル−４，５，６，７−テトラヒドロインドール−４−オン（３ａ）を合成した。この化合物（３ａ）を使用して、実施例１と同様の方法により、４−エトキシカルボニルメチリデン−２−メチル−１−ベシル−４，５，６，７−テトラヒドロインドール（３ｂ）を合成した。この化合物（３ｂ）を使用して、実施例２と同様の方法により、２−メチル−１−ベシル−４，５，６，７−テトラヒドロインドール−４−酢酸エチルエステル（３ｃ）を合成した。この化合物（３ｃ）を使用して、実施例３と同様の方法により、２−メチル−１−ベシルインドール−４−酢酸エチルエステル（３ｄ）を合成し、化合物（３ｄ）の加水分解により２−メチルインドール−４−酢酸を得た。
【００３２】
実施例７
実施例６と同様の方法により、塩化トシルの代わりに塩化メタンスルホニルを用いることにより、２−メチル−１−メシル−４，５，６，７−テトラヒドロインドール−４−オン（４ａ）、４−エトキシカルボニルメチリデン−２−メチル−１−メシル−４，５，６，７−テトラヒドロインドール（４ｂ）、２−メチル−１−メシル−４，５，６，７−テトラヒドロインドール−４−酢酸エチルエステル（４ｃ）、２−メチル−１−メシルインドール−４−酢酸エチルエステル（４ｄ）を合成し、化合物（４ｄ）の加水分解により２−メチルインドール−４−酢酸を得た。
【００３３】
【発明の効果】
本発明により、医薬中間体として有用な２−メチルインドール−４−酢酸類の経済的かつ大量生産に最適な工業的製造方法が可能となる。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to an intermediate useful for producing 2-methylindole-4-acetic acid useful as a pharmaceutical intermediate and a method for producing the intermediate.
[0002]
[Prior art]
Conventionally, as a method for producing 2-methylindole-4-acetic acids, (1) a method of producing from 2-methyl-4-hydroxyindole through a five-step reaction (WO 01/66520) is known. I was just there. In addition, as a method for synthesizing a compound having a similar structure, as a method for producing indole-4-acetic acid and 4-cyanomethylindole which is a synthetic equivalent thereof, (2) 1-acetoamino-5,8-dihydro A method in which naphthalene is decomposed by ozonolysis at a low temperature, followed by synthesis through several steps (Ber. 1956, 89, 270, etc.), and (3) a method in which synthesis is performed from 2-methyl-3-nitrobenzoic acid through 10 or more steps ( J. Org. Chem., 1979, 44, 4003), (4) a method of synthesizing from 4,5,6,7-tetrahydroindol-4-one through several steps (Japanese Patent Publication No. 1-45453, etc.) Was known.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
However, these production methods have the following problems, and there has been a demand for an improved production method suitable for industrial production. The problems with the production method (1) are caused by the use of expensive reaction reagents such as trifluoromethanesulfonic anhydride, di-t-butyldicarbonate, dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, and trimethylsilylacetylene, and low substrate concentrations. Low production efficiency. In addition, the problems in applying the production methods (2) and (3) to the production of the target compounds include the large number of steps, the complicated operation, the use of an ozonolysis reaction which is industrially difficult to carry out, and the use of cyanogen. Poisonous substances such as potassium are used. Furthermore, a problem in applying the production method (4) to the target compounds is that a low selectivity in a dehydrogenation reaction using palladium carbon as a catalyst as seen in Comparative Examples in Examples of the present specification. It is.
An object of the present invention is to provide a method for industrially producing 2-methylindole-4-acetic acid which is economical and most suitable for mass production, and an intermediate which can be used for the method, which overcomes the above problems.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have conducted intensive studies to achieve the above object, and as a result, 2-methylindole-4-acetic acids can be very economically produced by a dehydrogenation reaction of a tetrahydroindole derivative in the presence of a dehydrogenating agent. We have found what we can achieve and arrived at the present invention.
[0005]
The present invention is a tetrahydroindole derivative represented by the general formula I.
Embedded image

However, in the general formula I, a bond consisting of a solid line and a dotted line represents a single bond or a double bond,
R ¹ represents a hydrogen atom, a —SO ₂ R ³ group, a —COOR ³ group, a —COR ³ group, a — (CH ₂ ) _n OR ³ group, or a — (CH ₂ ) _n R ³ group,
R ² represents a cyano group, carboxylato group, haloformyl group, _-CO 2 ^{R 3} group or -CONR ³ ₂ group,
n represents 1 or 2,
R ³ represents a hydrogen atom, a halogen atom, an amino group, a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a vinyl group, an allyl group, a phenyl group or a benzyl group, wherein the amino group is substituted by a lower alkyl group; The lower alkyl group may be substituted with a halogen atom or a lower alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and the phenyl group and the benzyl group may be a halogen atom, a nitro group, an amino group, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a lower alkyl group. It may be substituted by an alkoxy group or a phenethyloxy group.
Here, R ¹ is a hydrogen atom, a methanesulfonyl group, a benzenesulfonyl group, a p-toluenesulfonyl group, an acetyl group, a benzoyl group, a 4- (2-phenylethyloxy) benzoyl group or a benzyl group, and R ² is a cyano group. A preferred tetrahydroindole derivative is a tetrahydroindole derivative which is a group, carboxylate group, carboxyl group, methoxycarbonyl group or ethoxycarbonyl group.
[0006]
The present invention also provides a method for producing an indole derivative represented by the general formula III, wherein the tetrahydroindole derivative represented by the general formula I is subjected to a dehydrogenation reaction in the presence of a dehydrogenating agent.
Embedded image

However, in the general formula III, ^{R 1} and ^{R 2} have the same meaning as ^{R 1} and ^{R 2} in the general formula (I).
Here, quinone, o-chloranyl, p-chloranil or oxygen is mentioned as a preferable dehydrogenating agent.
[0007]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
Hereinafter, the present invention will be described in detail.
The tetrahydroindole derivative represented by the general formula I of the present invention is a novel compound. The tetrahydroindole derivative represented by the general formula I is useful as an intermediate of the indole derivative represented by the general formula III, and the indole derivative represented by the general formula III is an intermediate of 2-methylindole-4-acetic acid. Useful as a body.
[0008]
In the above general formulas I and III, R ¹ and R ^{2 in} both formulas correspond and have the same meaning. R ¹ and R ² are not particularly limited as long as they do not inhibit the dehydrogenation reaction in the present invention. However, when an intermediate of 2-methylindole-4-acetic acid is used, R ² is preferably a group that can be easily converted to a carboxyl group.
[0009]
R ¹ represents a hydrogen atom, a —SO ₂ R ³ group, a —COOR ³ group, a —COR ³ group, a — (CH ₂ ) _n OR ³ group, or a — (CH ₂ ) _n OOR ³ group, and R ³ represents a hydrogen atom. A halogen atom, an amino group, a vinyl group, an allyl group, a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a phenyl group or a benzyl group, wherein the amino group may be substituted by a lower alkyl group, The group may be substituted by a halogen atom or a lower alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and the phenyl group and the benzyl group may be a halogen atom, a nitro group, an amino group, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group or a phenethyloxy group. May be substituted by a group. N represents 1 or 2.
The lower alkyl group and the lower alkoxy group have 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms.
[0010]
Specific examples of R ¹ include a hydrogen atom, a formyl group, an allyl group, a hydroxymethyl group, a methanesulfonyl group (—SO ₂ —Me), an ethanesulfonyl group, a propanesulfonyl group, a dimethylaminosulfonyl group, a benzenesulfonyl group (− SO ₂ -Ph), p-toluenesulfonyl group, mesitylenesulfonyl group, sulfonyl groups such as p-methoxyphenylsulfonyl group, acetyl group, dichloroacetyl group, trifluoroacetyl group, pivaloyl group, benzoyl group, 4- (2 Acyl groups such as -phenylethyloxy) benzoyl group, aminocarbonyl groups such as dimethylaminocarbonyl group and diethylaminocarbonyl group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propyloxycarbonyl group, isopropyloxycarbonyl group, phenoxy Alkoxycarbonyl groups such as rubonyl group, 2,2,2-trichloroethyloxycarbonyl group, t-butoxycarbonyl group, methoxymethyl group, ethoxymethyl group, 2-chloroethoxymethyl group, t-butoxymethyl group, pivalo Alkoxymethyl groups such as yloxymethyl group and benzyloxymethyl group; substituted ethyl groups such as 2-chloroethyl group, (1-ethoxy) ethyl group, ethoxyethyl group and 2- (4-nitrophenyl) ethyl group; Examples thereof include benzyl groups such as a benzyl group, a 3-methoxybenzyl group, a 4-methoxybenzyl group, a 3,4-dimethoxybenzyl group, a 3,5-dimethoxybenzyl group, and a 2-nitrobenzyl group.
[0011]
Preferred R ¹ is a hydrogen atom, formyl group, allyl group, hydroxymethyl group, methanesulfonyl group, benzenesulfonyl group, p-toluenesulfonyl group, acetyl group, dichloroacetyl group, trifluoroacetyl group, pivaloyl group, benzoyl group , 4- (2-phenylethyloxy) benzoyl group, dimethylaminocarbonyl group, diethylaminocarbonyl group, 2,2,2-trichloroethyloxycarbonyl group, t-butoxycarbonyl group, methoxymethyl group, ethoxymethyl group, diethoxy Methyl group, 2-chloroethoxymethyl group, pivaloyloxymethyl group, benzyloxymethyl group, 2-chloroethyl group, 2- (4-nitrophenyl) ethyl group, benzyl group, 3-methoxybenzyl group, 4-methoxy A benzyl group can be illustrated.
[0012]
R ² represents a cyano group, carboxylato group, haloformyl group, _-CO 2 ^{R 3} group or -CONR ³ ₂ group.
Specific examples of R ² include the carboxyl group, carboxylato group (-COO-), a cyano group, a carbamoyl group, methylaminocarbonyl group, dimethylaminocarbonyl group, pyrrolidinylcarbonyl group, an amino such piperidinylcarbonyl group Carbonyl groups, chloroformyl group, haloformyl groups such as bromoformyl group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propyloxycarbonyl group, tetrahydropyranyloxycarbonyl group, tetrahydrofuranyloxycarbonyl group, methoxyethoxymethyloxycarbonyl group, Examples thereof include alkoxycarbonyl groups such as an allyloxycarbonyl group, a phenoxycarbonyl group, and a benzyloxycarbonyl group.
[0013]
Preferred R ² substituents, a carboxyl group, carboxylato group, a cyano group, a carbamoyl group, methylaminocarbonyl group, a dimethylaminocarbonyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propyloxy group, an allyloxycarbonyl group, a phenoxy Examples thereof include a carbonyl group and a benzyloxycarbonyl group.
[0014]
In the method for producing an indole derivative represented by the general formula III by dehydrogenating a tetrahydroindole derivative represented by the general formula I in the presence of a dehydrogenating agent, quinone is used as the dehydrogenating agent used in the dehydrogenation reaction. , O-chloranil, p-chloranil, tetrabromo-1,2-benzoquinone, tetrabromo-1,4-benzoquinone, tetrafluoro-1,2-benzoquinone, tetrafluoro-1,4-benzoquinone, 2,3-dichloro-5 Examples thereof include benzoquinones such as 1,6-dicyano-1,4-benzoquinone and the like, and elemental oxides of the 16th group such as oxygen, sulfur and selenium, and oxides thereof.
[0015]
Preferred dehydrogenating agents include quinone, o-chloranil, p-chloranil, tetrabromo-1,2-benzoquinone, tetrabromo-1,4-benzoquinone, tetrafluoro-1,2-benzoquinone, tetrafluoro-1,4-benzoquinone , 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone and oxygen, and more preferred dehydrogenating agents are quinone, o-chloranyl, p-chloranyl, 2,3-dichloro-5, 6-dicyano-1,4-benzoquinone and oxygen can be exemplified.
The amount of the dehydrogenating agent to be used is usually 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, more preferably 1 to 2 equivalents, to the hydrogen to be dehydrogenated. Although a large amount of the dehydrogenating agent may be used, there is no particular significance even if a large excess is used.
[0016]
The dehydrogenation reaction is usually carried out by dissolving a tetrahydroindole derivative represented by the general formula (I) and a dehydrogenating agent in a solvent and heating. The reaction temperature of the dehydrogenation reaction varies depending on the type of the tetrahydroindole derivative and the reaction solvent, but is usually 0 ° C to 200 ° C, preferably 50 ° C to 180 ° C.
[0017]
Examples of the solvent include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane and petroleum ether, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, halogenated solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane and chlorobenzene, and acetonitrile. , Nitriles such as benzonitrile, organic acids such as formic acid and acetic acid, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, diglyme, diethylene glycol diethyl ether, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, and esters such as methyl acetate and ethyl acetate. , Aprotic polar solvents such as dimethylacetamide, dimethylformamide, dimethylimidazolidinone, sulfolane, etc., methanol, ethanol, 2-propanol, ethylene glycol, diethyl Alcohols such as glycol, may be used, triethylamine, pyridine, quinoline, amines such as isoquinoline and water.
[0018]
The tetrahydroindole derivative represented by the general formula I of the present invention starts from a known 2-methyl-4,5,6,7-tetrahydroindole-4-one (see Japanese Patent Publication No. Hei 5-30824). can be prepared by the process of general method or embodiment described by the combination of the introduction of a substituent = CH-R ² to the introduction and 4-position substituents R ¹ to position 1. Introduction of the substituent R ^{1 at} the 1-position is generally carried out by reacting a base such as sodium hydride, potassium hydroxide, potassium carbonate, triethylamine and the like with chloride R ¹ -Cl or an acid anhydride. (See Greene, TW et al. Protective Groups In Organic Synthesis; Wiley: NY, 1999 et al.).
[0019]
Moreover, the introduction of a substituent = ^{CH-R 2} to 4-position, generally the so-called Wittig reaction can be utilized are Wadsworth-Emmons reaction, etc., sodium hydride specifically, potassium hydroxide, potassium carbonate, triethylamine bases and _Ph 3 _P-CH 2 such phosphines of ^{R 2} or the like _{(EtO) 2 P (= O} ) a _-CH 2 ^{R 2} of such phosphoric acid esters can be carried out by the action (KOKOKU 1-445463). Further, the substituent = CH-R ² introduced into the 4-position in this way, the double bond is converted to -CH ₂ -R ² substituent by use of a general approach to reduced to a single bond Specifically, the reaction can be carried out by reacting hydrogen in the presence of a catalyst such as Raney nickel, palladium, and platinum (Larock, RC Comprehensive Organic Transformations; Wiley-VCH: NY, 1999, etc.). reference).
[0020]
The compound represented by the formula I of the present invention is not only useful as an intermediate for the production of the compound represented by the formula III, but also has a pyrrole ring as a basic skeleton which is often found in the structure of an antibacterial agent. Therefore, similar activity expression is expected. Further, the compound represented by the formula III of the present invention is useful as an intermediate for producing indoleacetic acids.
[0021]
【Example】
Synthesis Example 1
Synthesis of 2-methyl-1-tosyl-4,5,6,7-tetrahydroindol-4-one (1a) 3.7 g of 67% sodium hydride was suspended in 80 ml of anhydrous DMF, and 2-methyl-tetrahydroindole- 14.9 g of 4-one was added slowly with stirring. After the addition was completed, the mixture was stirred at 40 ° C. for 30 minutes. After cooling the mixture to 20 ° C., 18.6 g of tosyl chloride was slowly added with stirring. After the addition was completed, the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. Distilled water was added and the mixture was stirred for 30 minutes. The precipitated solid was collected by filtration, and the obtained solid was washed with distilled water and hexane and dried under reduced pressure to obtain 27.6 g of the target compound (1a). Melting points were in agreement with reported values.
[0022]
Example 1
In the general formula (I), a compound 4-ethoxycarbonylmethine-2-methyl-1-tosyl-4,5,6,7 wherein R ¹ is tosyl, R ² is ethoxycarbonyl and the bond at the 4-position is a double bond. Synthesis of tetrahydroindole (1b) 7.1 g of 67% sodium hydride was suspended in 180 g of anhydrous THF, and 45.4 g of triethylphosphonoacetate was gradually added at 40 ° C. while stirring. Next, 30.4 g of the compound (1a) was gradually added with stirring. After the addition was completed, the mixture was stirred at 70 ° C. for 24 hours. After distilling off THF under reduced pressure, distilled water was added and the mixture was stirred for 30 minutes. The precipitated solid was collected by filtration, and the obtained solid was washed with distilled water and hexane and dried under reduced pressure to dry the desired compound ( 1b) 30.8 g were obtained.
[0023]
Elemental analysis value (calculated value): C 64.3, H 6.2, N 3.8, (actual value): C 64.0, H 6.2, N 3.7
1H-NMR (CDCl3): δ 7.60 (dt, 2H, J = 8.7, 2.0 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.12 (d, 1H) , J = 1.2 Hz), 5.85 (s, 1H), 4.16 (quartet, 2H, J = 7.2 Hz), 3.01 (m, 2H), 2.95 (t, 2H) , J = 6.2 Hz), 2.42 (s, 3H), 2.40 (d, 3H, J = 0.5 Hz), 1.86 (quintet, 2H, J = 6.3 Hz), 1.28 (t, 3H, J = 7.2 Hz
13C-NMR (CDCl3): [delta] 170.15, 153.28, 147.85, 139.92, 139.79, 135.77, 133.01, 129.27, 125.08, 112.09, 111.00. , 62.30, 28.77, 27.27, 25.98, 24.39, 17.96, 17.14.
IR (neat / KBr): 2979, 2931, 1703, 1616, 1541, 1494, 1426, 1372, 1337, 1305, 1262, 1239, 1222, 1192, 1160, 1094, 1057, 1038, 1002, 954, 916, 857 , 812, 783, 759, 709, 674, 627, 588, 543, 502, 453 cm ^-1.
Melting point: 145-146 ° C
[0024]
Example 2
In the general formula I, a compound 2-methyl-1-tosyl-4,5,6,7-tetrahydroindole-4-acetic acid ethyl ester wherein R ¹ is tosyl, R ² is ethoxycarbonyl and the bond at the 4-position is a single bond A suspension of the synthetic compound (1b) (3.7 g), 3.7 g of 10% palladium carbon (1.0 g), and ethanol (50 ml) was stirred at room temperature overnight while bubbling hydrogen gas into the suspension. After filtering off the catalyst, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a crude product. Purification was performed using silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 2/1) to obtain 3.0 g of the target compound (1c) as a paste.
[0025]
Elemental analysis value (calculated value): C 64.0, H 6.7, N 3.7, (actual value): C 64.1, H 6.5, N 3.9
1H-NMR (CDCl 3) δ 7.55 (dt, 2H, J = 8.7, 2.0 Hz), 7.28 (dd, 2H, J = 8.6, 0.7 Hz), 5.78 ( d, 1H, J = 0.7 Hz), 4.15 (quartet, 2H, J = 7.2 Hz), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.85-2.70 (m , 2H), 2.54 (dd, 1H, J = 15.2, 5.9 Hz), 2.41 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.28 (dd, 1H, J = 15.2, 8.5 Hz), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.73-1.60 (m, 1H), 1.45-1.30 (m, 1H) , 1.26 (t, 3H, J = 7.2 Hz)
13C-NMR (CDCl3) [delta] 172.91, 144.35, 137.56, 131.40, 130.62, 129.95, 126.22, 124.31, 111.51, 60.30, 40.49, 30.47, 28.61, 24.43, 21.49, 21.28, 15.11, 14.14
IR (neat / KBr) 3360, 3193, 2925, 2853, 1731, 1660, 1633, 1598, 1543, 1495, 1446, 1404, 1367, 1294, 1278, 1223, 1177, 1094, 1063, 1032, 997, 940, 812, 756, 708, 665, 591, 545 cm ^-1
[0026]
Example 3
Synthesis of 2-methyl-1-tosylindole-4-acetic acid ethyl ester (1d) A solution of 3.7 g of compound (1b), 2.5 g of p-chloranil, and 50 ml of toluene was stirred at 100 ° C. for 24 hours. After cooling, the precipitate was separated by filtration, and the organic layer was washed with distilled water and a 1M aqueous solution of sodium thiosulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a crude product. Purification was performed using silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 2/1) to obtain 3.0 g of the target compound (1d) as a paste. The yield was 81 mol%.
[0027]
Elemental analysis value (calculated value): C 64.7, H 5.7, N 3.8, (actual value): C 64.5, H 5.9, N 3.7
1H-NMR (CDCl3): δ 8.08 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.67 (dt, 2H, J = 8.3, 1.8 Hz), 7.23-7.19 (M, 3H), 7.11 (dd, 1H, J = 7.3, 0.8 Hz), 6.43 (t, 1H, J = 1.1 Hz), 4.12 (quartet, 2H, J = 7.1 Hz), 3.74 (s, 2H), 2.61 (d, 3H, J = 1.1 Hz), 2.35 (s, 3H), 1.21 (t, 3H, J = 7.1 Hz)
13C-NMR (CDCl3): δ 171.33, 144.82, 137.46, 137.05, 136.39, 129.94, 129.23, 126.45, 125.52, 124.39, 123.88. , 113.53, 107.72, 60.88, 38.84, 21.46,
15.75, 14.04
IR (neat / KBr): 2981, 2928, 1732, 1598, 1573, 1493, 1431, 1367, 1305, 1256, 1222, 1170, 1156, 1098, 1065, 1031, 1011, 942, 812, 782, 760, 704 , 681, 652, 635, 584, 562, 544, 492 cm ^-1
[0028]
Example 4
A solution of 3.7 g of the compound (1c), 5.0 g of p-chloranil, and 50 ml of toluene was stirred at 100 ° C. for 24 hours. After cooling, the precipitate was separated by filtration, and the organic layer was washed with distilled water and a 1M aqueous solution of sodium thiosulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a crude product. Purification was performed using silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 2/1) to obtain 2.9 g of the desired compound (1d). The yield was 78 mol%.
[0029]
Example 5
A suspension of 11.8 g of the compound (1b), 3.2 g of 10% palladium on carbon, and 60 ml of diethylene glycol diethyl ether was stirred at 180 ° C. for 2 hours. After filtering off the catalyst, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a crude product. Purification was performed using silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 2/1) to obtain 4.8 g of compound (1d). Further, a solution of 4.8 g of the obtained compound (1d), 25 g of a 20% aqueous sodium hydroxide solution, and 7.3 g of methanol was stirred at 80 ° C. for 6 hours. After cooling to room temperature, 26 g of 20% hydrochloric acid was gradually added with stirring, and the mixture was further stirred at room temperature for 30 minutes. The precipitate was filtered, washed with water and dried under reduced pressure to obtain 2.0 g of 2-methylindole-4-acetic acid. The yield was 82 mol%.
[0030]
Melting point: 210 ° C (decomposition)
Elemental analysis value (calculated value): C 69.8, H 5.9, N 7.4, (actual value): C 69.5, H 5.9, N 7.5
1H-NMR (DMSO-d6): δ 12.15 (br, 1H), 10.89 (br, 1H), 7.15 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.91 (t, 1H) , J = 7.6 Hz), 6.79 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 6.12 (t, 1H, J = 1.0 Hz), 3.67 (s, 2H), 2.36 (s, 3H)
13C-NMR (DMSO-d6): δ172.97, 136.03, 135.30, 128.56, 125.25, 119.96, 119.55, 109.29, 97.86, 39.03, 13 .34
[0031]
Example 6
By using benzenesulfonyl chloride instead of tosyl chloride in the same manner as in Synthesis Example 1, 2-methyl-1-besyl-4,5,6,7-tetrahydroindole-4-one (3a) was synthesized. . Using this compound (3a), 4-ethoxycarbonylmethylidene-2-methyl-1-besyl-4,5,6,7-tetrahydroindole (3b) was synthesized in the same manner as in Example 1. . Using this compound (3b), 2-methyl-1-besyl-4,5,6,7-tetrahydroindole-4-acetic acid ethyl ester (3c) was synthesized in the same manner as in Example 2. Using this compound (3c), 2-methyl-1-besylindole-4-acetic acid ethyl ester (3d) was synthesized in the same manner as in Example 3, and the compound (3d) was hydrolyzed to give 2-ethyl-1-besilindole-4-acetic acid ethyl ester. Methylindole-4-acetic acid was obtained.
[0032]
Example 7
By using methanesulfonyl chloride instead of tosyl chloride in the same manner as in Example 6, 2-methyl-1-mesyl-4,5,6,7-tetrahydroindole-4-one (4a), Ethoxycarbonylmethylidene-2-methyl-1-mesyl-4,5,6,7-tetrahydroindole (4b), ethyl 2-methyl-1-mesyl-4,5,6,7-tetrahydroindole-4-acetate Ester (4c) and 2-methyl-1-mesylindole-4-acetic acid ethyl ester (4d) were synthesized, and 2-methylindole-4-acetic acid was obtained by hydrolysis of compound (4d).
[0033]
【The invention's effect】
INDUSTRIAL APPLICABILITY According to the present invention, an industrial production method suitable for economical and mass production of 2-methylindole-4-acetic acids useful as a pharmaceutical intermediate becomes possible.

Claims (4)

A tetrahydroindole derivative represented by the general formula I.

However, in the general formula I, a bond consisting of a solid line and a dotted line represents a single bond or a double bond,
R ¹ represents a hydrogen atom, a —SO ₂ R ³ group, a —COOR ³ group, a —COR ³ group, a — (CH ₂ ) _n OR ³ group, or a — (CH ₂ ) _n R ³ group,
R ² represents a cyano group, carboxylato group, haloformyl group, _-CO 2 ^{R 3} group or -CONR ³ ₂ group,
n represents 1 or 2,
R ³ represents a hydrogen atom, a halogen atom, an amino group, a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a vinyl group, an allyl group, a phenyl group, a benzyl group, a pyrrolidinyl group, a piperidinyl group, a tetrahydropyranyl group or a tetrahydrofuranyl group. Wherein the amino group may be substituted with a lower alkyl group, the lower alkyl group may be substituted with a halogen atom or a lower alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and the phenyl group and the benzyl group may be substituted with a halogen atom. , A nitro group, an amino group, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group or a phenethyloxy group. A method for producing an indole derivative represented by the general formula III, wherein the tetrahydroindole derivative according to claim 1 is subjected to a dehydrogenation reaction in the presence of a dehydrogenating agent.

However, in the general formula III, ^{R 1} and ^{R 2} have the same meaning as ^{R 1} and ^{R 2} in the general formula (I). In the general formula (I) according to claim 1, R ¹ is a hydrogen atom, a methanesulfonyl group, a benzenesulfonyl group, a p-toluenesulfonyl group, an acetyl group, a benzoyl group, a 4- (2-phenylethyloxy) benzoyl group or A tetrahydroindole derivative which is a benzyl group and R ² is a cyano group, a carboxylato group, a carboxyl group, a methoxycarbonyl group or an ethoxycarbonyl group. The method for producing an indole derivative according to claim 2, wherein the dehydrogenating agent is quinone, o-chloranil, p-chloranil, or oxygen.