FI58127C - Foerfarande foer framstaellning av pao det centrala nervsystemet verkande pyridinodibensoazepin- oxazepin- -tiatzepin- och -diazepinderivat och deras salter - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av pao det centrala nervsystemet verkande pyridinodibensoazepin- oxazepin- -tiatzepin- och -diazepinderivat och deras salter Download PDFInfo
- Publication number
- FI58127C FI58127C FI1284/74A FI128474A FI58127C FI 58127 C FI58127 C FI 58127C FI 1284/74 A FI1284/74 A FI 1284/74A FI 128474 A FI128474 A FI 128474A FI 58127 C FI58127 C FI 58127C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- dibenzo
- och
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 title claims description 7
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 97
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 42
- -1 pyrrolidino, piperidino Chemical group 0.000 claims description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 20
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 8
- SFJGCXYXEFWEBK-UHFFFAOYSA-N oxazepine Chemical compound O1C=CC=CC=N1 SFJGCXYXEFWEBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- NYERMPLPURRVGM-UHFFFAOYSA-N thiazepine Chemical compound S1C=CC=CC=N1 NYERMPLPURRVGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 125000002576 diazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC=C1)* 0.000 claims description 3
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims 2
- GUGCLZQUEANZKP-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C1=NNC=CC=C1 Chemical class OC(=O)C1=NNC=CC=C1 GUGCLZQUEANZKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000036848 Porzana carolina Species 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 229940099352 cholate Drugs 0.000 claims 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 claims 1
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 46
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 46
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 35
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran-1-carboxylic acid Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2C(=O)O UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 9
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 6
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 6
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 6
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 5
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005644 Wolff-Kishner reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 3
- 230000000794 anti-serotonin Effects 0.000 description 3
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 3
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 3
- FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N vinyl methyl ketone Natural products CC(=O)C=C FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N ethylmethylamine Chemical compound CCNC LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- LIVNPJMFVYWSIS-UHFFFAOYSA-N silicon monoxide Chemical compound [Si-]#[O+] LIVNPJMFVYWSIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDWNSAXOQLJYOF-UHFFFAOYSA-N 11h-benzo[c][1]benzazepine Chemical compound C1=NC2=CC=CC=C2CC2=CC=CC=C21 IDWNSAXOQLJYOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEAPBVRJAOFOGE-UHFFFAOYSA-N 2-cyanomethylidene-1,2,3,4,10,14b-hexahydro-pyridino[1,2-a]-dibenzo[c,f]-azepine Chemical compound C1C2=CC=CC=C2N2CCC(=CC#N)CC2C2=CC=CC=C21 YEAPBVRJAOFOGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYUQWQRTDLVQGA-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropylamine Chemical compound NCCCC1=CC=CC=C1 LYUQWQRTDLVQGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006214 Clemmensen reduction reaction Methods 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001602876 Nata Species 0.000 description 1
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006856 Wolf-Kishner-Huang Minlon reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- WPUJEWVVTKLMQI-UHFFFAOYSA-N benzene;ethoxyethane Chemical compound CCOCC.C1=CC=CC=C1 WPUJEWVVTKLMQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAZBBWJDISBOAL-UHFFFAOYSA-N benzo[d][1,2]benzothiazepine Chemical compound S1N=CC2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C12 YAZBBWJDISBOAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004044 bronchoconstricting agent Substances 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 230000003435 bronchoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008533 dibenzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- PBZROIMXDZTJDF-UHFFFAOYSA-N hepta-1,6-dien-4-one Chemical compound C=CCC(=O)CC=C PBZROIMXDZTJDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 1
- 229910003480 inorganic solid Inorganic materials 0.000 description 1
- KPJPHPFMCOKUMW-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound I[CH2] KPJPHPFMCOKUMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- MJGFBOZCAJSGQW-UHFFFAOYSA-N mercury sodium Chemical compound [Na].[Hg] MJGFBOZCAJSGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003328 mesylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- ACZDIYRNSLIEDZ-UHFFFAOYSA-N pyrido[1,2-a]azepine Chemical compound C1=CC=CC=C2C=CC=CN21 ACZDIYRNSLIEDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N pyrroline Natural products C1CC=NC1 ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001023 sodium amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007070 tosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- PRXNKYBFWAWBNZ-UHFFFAOYSA-N trimethylphenylammonium tribromide Chemical compound Br[Br-]Br.C[N+](C)(C)C1=CC=CC=C1 PRXNKYBFWAWBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXORVIZLPOGIRG-UHFFFAOYSA-N β-methylphenethylamine Chemical compound NCC(C)C1=CC=CC=C1 AXORVIZLPOGIRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
[5Sr^l [B] (11)KUULUTUS]ULKAISU C q-| 2 7 flgBj LJ UTLÄGGNI NGSSKRIFT J Ä ' •jSSg (4s) Patent n-'.’:·: 1st (S1) K».ik.Va.3 C 07 D 471/04, 498/04, 513/04 SUOM I — Fl N LAN D (21) P«MnttllMk*mu» —P*t«»«nrtkiUn| 1281+/7^
(22) H«k«nitpWvi —Ameknlnfrfig 25- OU. 7 U
^ ^ (23) AlkupUvl—GiW|h«tad«( 25. OU. 7U
(41) Tullut Julkhulul — Bllrlt offentllj 27.10.7 k
Pacanttl- )a raldataritallltM. (+t) NlhtMtolpmou |. la.uLl.nata *«.- p0 nB R.
Patent- och reglsterstyralaan ' Antökan utiagd och utUkriftun publtetnd ·Uö ·Ö(J
(32)(33)(31) Pyydutty Muoikuus—Buglrd prlorltat 26.Ok. 73
Hollanti-Holland(NL) 7305811 (71) Akzo N.V., IJssellaan 82, Arnhem, Hollanti-Holland(NL) (72) Willem Jacob van der Burg, Heesch, Hollanti-Holland(NL) (7M Oy Kolster Ab (5*0 Menetelmä keskushermostoon vaikuttavien pyridinodibentsoatsepiini-, oksatse-piini-, -tiatsepiini- ja -diatsepiinijohdannaisten ja niiden suolojen valmistamiseksi - Förfarande för framställning av pä det centrala nervsystemet verkande pyridinodibensoazepin-, oxazepin-, -tiatzepin- och -diazepinderivat och deras salter Tämän keksinnön kohteena on menetelmä keskushermostoon vaikuttavien pyridino-_ dibentsoatsepiini-, -oksatsepiini-, -tiatsepiini- ja -diatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on •'<Ö> f
(CH ) -N^ 5 I
jossa X on happi, rikki, -NCH^“ tai -CH^-, 2 58127 R.j ja R^ ovat vety, hydroksi, halogeeni, 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai alkoksi, tai -CF^, R^ ja Rg ovat vety tai 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, tai ne muodostavat yhdessä viereisen typpiatomin kanssa pyrrolidino-, piperidino- tai morfolinoryh-män, ja n on 0 tai 1 sekä näiden yhdisteiden suolojen valmistamiseksi.
On havaittu, että yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet samoin kuin niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat omaavat arvokkaita keskushermostovaikutuksia. Häiden yhdisteiden myrkyllisyys on äärimmäisen pieni.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että “ a) pelkistetään yhdiste, jonka yleinen kaava on vCX"X^·· S ^{CH ) 5 t 2n X·- jossa X, R^ , R^, R^, Rg ja n merkitsevät samaa kuin edellä, tai tämän yhdisteen happoadditiosuola, tai b) yhdiste, jonka yleinen kaava on
E1-Of A- R3 III
VA» /V
Q
<CH2>„-Y
jossa X, R , R ja n merkitsevät samaa kuin edellä ja Y on halogeeni tai eetteröity
R
tai esteröity hydroksyyliryhmä, kondensoidaan ammoniakin tai kaavan / 5 'mukaisen amiinin tai tämän happoadditiosuolan kanssa, tai ^^6 c) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa n=1 ja R. ja Rg ovat vetyatomeja, pelkistetään yhdiste, jonka kaava on 3 58127
E1 -f^X ΊΓ^- R3 IV
CN
jossa X, R^ ja merkitsevät samaa kuin edellä tai _ d) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa n=0 ja R,.
ja Rg ovat vetyatomeja, pelkistetään yhdiste, jonka kaava on ri ~X~X v V^iA/ o N3 jossa R^, ja X merkitsevät samaa kuin edellä, tai e) pelkistetään yhdiste, jonka kaava on
H, VI
^—I /V' CH-ir ^ ' jossa X, R^, R^j R^. ja Rg merkitsevät samaa kuin edellä, tai tämän yhdisteen happo-additiosuola, tai f) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa n=0, saatetaan yhdiste, jonka yleinen kaava on 58127 B, —^^-R3 VI1 0 jossa X, R1 ja R merkitsevät samaa kuin edellä, reagoimaan ammoniakin tai kaavan /V' ...
^mukaisen amiinin tai tämän happoadditiosuolan kanssa, pelkistävän aineen 6' ’ läsnäollessa, tai g) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa n=0 ja R^ „ ja ovat vetyatomeja, pelkistetään kaavan bi —fJxf vni
Q
NOH
mukainen yhdiste, jossa kaavassa X, ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, tai h) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa n=1, pelkistetään kaavan
Ri-f- 11-1-¾ ix '—( /V', C-N 5 11 \r /' 0 R6' mukainen yhdiste, jossa kaavassa X, R^ ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, 5 581 27 jonka jälkeen edellä kohdassa a), b), c), d), e), f), g) tai h) saatu yhdiste, mikäli R,_ ja/tai Rg merkitsee vetyä, haluttaessa N-alkyloidaan ja/tai saatu yhdiste, mikäli se on optisten isomeerien tai stereoisomeerien seos, haluttaessa jaetaan optisesti aktiivisiksi isomeereiksi tai stereoisomeereiksi, ja/tai saatu yhdiste haluttaessa muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditio-suolaksi tai kvaternääriseksi alkyyliammoniumyhdisteeksi, jonka alkyyliryhmät sisältävät 1-U hiiliatomia.
Erittäin yksinkertainen lähtökohta kysymyksessä olevien yhdisteiden synteesiä varten on edellä mainittu yleisen kaavan VII mukainen 3-ketoniyhdiste, joka on uusi, ja se voidaan helposti valmistaa kondensoimalla vinyylimetyyliketoni ~’ (CH -C-CH=CH ) yleisen kaavan 5 ti <- 0 mukaisen morfaanitridiinin, dibentso-cksatsepiinin, dibentsotiatsepiinin tai di-bentsodiatsepiinin johdannaisen kanssa, jolloin R^ ja X tarkoittavat samaa kuin edellä. Tässä kondensointireaktiossa kaavan VII mukaista 2-ketoniyhdistettä saadaan verrattain hyvällä saannolla.
Kaavan VII mukainen 3-ketoniyhdiste voidaan myös valmistaa vastaavasta 2-ketoniyhdisteestä tavanomaisella tavalla, esimerkiksi 2-keto-yhdiste muutetaan vastaavaksi 2-keto-3-hydroksi-imino-yhdisteeksi isoamyylinitriitin ja kaliumin kanssa tert.-butanolissa (katso reaktiokaavaa k), jonka jälkeen karbonyyliryhmä asemassa 2 pelkistetään Wolff-Kishner-pelkistyksen avulla ja 3-hydroksi-imino-ryhmä täten saadussa yhdisteessä saippuoidaan happamissa olosuhteissa tai natrium-bisulfiitin avulla alkoholi-vesi-seoksessa.
Lähdettäessä kaavan VII mukaisesta yhdisteestä, kaavan I mukaisia lopputuotteita voidaan valmistaa eri tavoin. Kaikki nämä tavat ovat sinänsä tunnettuja standardimenetelminä, joita yleisesti käytetään vastaavia yhdisteitä valmistettaessa.
Periaatteessa kaavan I mukaiset amino(alkyyli)yhdisteet valmistetaan kaavan VII mukaisesta 2-keto-yhdisteestä muuttamalla ketoni-ryhmä halutuksi amino(alkyyli)-ryhmäksi.
Kaavein I mukaisia lopputuotteita voidaan valmistan esimerkiksi pelkistämällä yleisen kaavan 6 58127
S,—γ!Γ II
σ (CHA
j 2 η ^Ν\ ?5 ?6 / \ __ ν ' mukaisen yhdisteen tai sen suolan karbonyyliryhmä, jossa kaavassa Rj, R^, R^, Rg, n ja X tarkoittavat samaa kuin edellä.
Tämä pelkistys ( Z^rC=0 —> ϋΟΗ^) suoritetaan vastaavissa reaktioissa käytetyllä tavalla, esimerkiksi Wolff-Kishner-, Huang-Minlon- tai Clemmensen-pelkis-tyksen avulla tai vastaavasta keto-yhdisteestä V valmistetun dialkyylitioasetaalin hydrauksen avulla.
Menetelmä, jota voidaan yleisesti käyttää valmistettaessa keksinnön mukaisia yhdisteitä I, käsittää yleisen kaavan III
aX
I--R, III
{ Λ \3_γ (°η2)π-ϊ mukaisen yhdisteen, jossa R^, R^, n ja X tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y on —' halogeeni tai eetteröity tai esteröity hydroksyyliryhmä, kondensoinnin ammoniakin tai yleisen kaavan „>v· \ mukaisen amiinin tai sen happoadditiosuolan kanssa, jossa R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä.
Poistuvat ryhmät ovat tarkoin määritettyjä yhdisteitä, joita on esitetty kemian käsikirjoissa.
Sopivia poistuvia ryhmiä tähän kondensaatioreaktioon ovat esimerkiksi tosyy-lioksi-ryhmä, mesyylioksi-ryhmä, p-bromifenyyli-sulfonyylioksi-ryhmä sekä kloori-, bromi- tai jodiatomi.
T 58127 Tätä kondensaatioreaktiota varten tarvittava yhdiste III voidaan valmistaa lähtöaineesta II, joka on esitetty aikaisemmin, pelkistämällä ketoniryhmä hydrok-syyliryhmäksi, esimerkiksi katalyyttisesti hydraamalla tai metallihydridien, kuten LiAlH^:n, NaBH^in tai diboraanin avulla, jonka jälkeen hydroksyyliryhmä muutetaan halutuksi poistuvaksi ryhmäksi tavanomaisella tavalla, esimerkiksi tosyloimalla, mesyloimalla tai antamalla reagoida S0Clo:n, PCI :n, PBr :n jne
C- J -J
kanssa.
Kyseisiä yhdisteitä I voidaan valmistaa lisäksi pelkistämällä yleisen kaavan IV tai V
Rf“T li i ) r3 s, 4- f I 4-R*
R
IV V
mukaisen yhdisteen syanidi- tai atsidiryhmä, jolloin R1, R^, X ja n tarkoittavat samaa kuin edellä.
Pelkistys suoritetaan tavallisella näille yhdisteille käytetyllä tavalla. Syanidiryhmä pelkistetään edullisesti metallihydridien, erikoisesti litium-alumii-nihydridin avulla, atsidiryhmä metallihydridin, kuten LiAlH^.-n tai NaBH^rn avulla, tai hydraamalla metallikatalyytin, kuten palladiumin, Raney-nikkelin tms. läsnä-— ollessa.
Kaavojen IV ja V mukaisia lähtöaineita voidaan valmistaa esimerkiksi käsittelemällä sellaista kaavan III mukaista yhdistettä, jossa n=0, natriumsyanidilla ^ ja natriumatsidilla, tai käsittelemällä yhdistettä II HCN:llä, poistamalla hydrok syyliryhmä ja pelkistämällä muodostunut kaksoissidos, sekä mahdollisesti ryhmä -CN tai -N .
Yksinkertainen ja suora menetelmä sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa n=0, valmistamiseksi käsittää kaavan VII mukaisen yhdisteen reaktion ammoniakin tai amiinin kanssa pelkistävän aineen läsnäollessa, kuten muurahaishapon, metallihydridien, kuten LiAlH^:n, NaBH^rn tai Na(CN)BH^:n läsnäollessa tai vetyä käyttäen ja haluttaessa katalyytin, kuten palladiumin, platinan, palladium/hiilen tai nikkelin läsnäollessa.
8 581 27 Tämä pelkistävä aminointi on hyvin tunnettu orgaanisessa kemiassa ja se on esitetty jokaisessa kemian käsikirjassa.
Sellaisia keksinnön mukaisia yhdisteitä, joissa n=0, voidaan edelleen valmistaa pelkistämällä yleisen kaavan VIII
< /> νγ
N-OH
mukainen yhdiste, jossa kaavassa R^ , R^ ja X merkitsevät samaa kuin edellä. __ Tämä pelkistys suoritetaan yleisesti oksiimia pelkistettäessä käytetyllä tavalla, esimerkiksi natriumin tai natriumamalgaamin avulla alkoholissa, hydraa-malla edullisesti metallikatalyytin läsnäollessa tai metallihydridien, kuten LiAlH^:n avulla.
Yhdiste VIII valmistetaan suoraan vastaavasta keto-yhdisteestä VII käsittelemällä jälkimmäistä hydroksyyliamiinilla tavallisella tavalla tai epäsuorasti keto-yhdisteestä VII antamalla sen reagoida isoamyylinitriitti/kalium-tert.-butoksi-din kanssa, jota seuraa ketoryhmän Wolff-Kishner-pelkistys.
Erittäin sopiva menetelmä sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa n=l, on yleisen kaavan IX
R1~T ί |i 4“R3 IX
ί l)
\3__Y
c=o \ /B5 R6-' 9 58127 mukaisen amidin pelkistäminen, jolloin R^ , R^> R^, Rg ja X tarkoittavat samaa kuin edellä.
Pelkistys suoritetaan amidien pelkistyksessä yleisesti käytetyllä tavalla, esimerkiksi metallihydridien, erikoisesti LiAlH^in, avulla, Lähtöyhdisteet IX pelkistystä varten voidaan valmistaa hydrolysoimalla yleisen kaavan IV mukainen syano-yhdiste, jolloin saadaan vastaava karboksyyli-yhdiste, joka yhdiste muutetaan vastaavaksi amidiksi tavallisella tavalla, esimerkiksi halogenoimalla karboksyyliryhmä happohalogenidin saamiseksi, jonka jälkeen happohalogenidin annetaan reagoida kaavan VI mukaisen amiinin kanssa. Kaavan IX mukainen primaarinen amiini voidaan luonnollisesti valmistaa suoraan syano-yhdisteen IV osittaisen hydrolyysin avulla.
Lopuksi keksinnön mukaiset yleistä kaavaa I vastaavat yhdisteet voidaan valmistaa pelkistämällä yleisen kaavan
R-ι I I --R3 VI
(k i> Π xR5 CH-N^ ?
Xr6 mukainen yhdiste, jossa R,, R_, R_, R^ ja X tarkoittavat samaa kuin edellä.
i d P o Tämä pelkistys suoritetaan tavallisella tavalla, esimerkiksi hydraa-malla katalyytin, kuten palladiumin, palladium/hiilen tai Raney-nikkelin läsnä-ollessa.
Lähtöyhdisteitä VI tähän pelkistykseen voidaan valmistaa erittäin helposti lähtemällä keto-yhdisteestä II Wittig-reaktion avulla kaavan
^ Ph,P=CH-(CH0) -B
d d n—1 mukaista reagenssia käyttäen, jossa n tarkoittaa samaa kuin edellä, Ph merkitsee aryyliä, erikoisesti fenyyliä, ja B tarkoittaa amino-ryhmää , 5 \ \ tai "V' ryhmää, joka voidaan muuttaa aminoryhmäksi, kuten karboksyyliryhmää, karbonyyli-ryhmää, hydroksiryhmää tai syanidiryhmää.
10 581 27 Lähtöaine II sisältää epäsymmetrisen hiilen, mikä tarkoittaa, että se esiintyy paitsi rasemaattina myös optisina antipodeina.
Muutettaessa lähtöaine II kaavan I mukaiseksi amiiniksi saadaan toinenkin epäsymmetrinen keskus. Tämä epäsymmetrinen keskus johtaa yhdisteisiin, joissa 2- tai 3-asemassa oleva aminoalkyyli-substituentti on joko ekvatoriaalisessa tai aksiaalisessa asemassa, tai näiden yhdisteiden seokseen.
Yleensä saadaan yhdisteitä, joissa amino-substituentti on ekvatoriaalisessa asemassa. Vain tapauksissa, jolloin poistetaan suojaryhmiä, saadaan pääasiassa aksiaalisia yhdisteitä.
Ekvatoriaalisten ja aksiaalisten yhdisteiden seos voidaan haluttaessa jakaa erittäin helposti, esimerkiksi pylväskromatografian avulla, tai yksinkertai- — sesti kiteyttämällä HCl-suolana tai muuna happoadditiosuolana.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat happoadditiosuoloja ja kvaternäärisiä ammoniumyhdisteitä, ^
Kaavan I mukaiset uudet yhdisteet voidaan eristää reaktioseoksesta farmaseuttisesti hyväksyttävinä happoadditiosuoloina, tai mikäli tuotteena on vapaa emäs, käsittelemällä vapaata emästä farmaseuttisesti hyväksyttävällä orgaanisella tai epäorgaanisella hapolla. Tässä yhteydessä käyttökelpoisia happoja ovat suolahappo, bromivetyhappo, jodivetyhappo, fosforihappo, etikkahappo, propionihappo, glykolihappo, maleiinihappo, malonihappo, sukkiinihappo, viinihappo, sitruuna-happo, askorbiinihappo, salisyylihappo ja bentsoehappo.
Kvaternäärisiä ammoniumyhdisteitä ja varsinkin alempi-alkyyli-(1-H C)-kvaternäärisiä ammoniumyhdisteitä saadaan antamalla yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden reagoida alkyylihalogenidien, esimerkiksi metyylijodidin tai metyyli-bromidin kanssa.
On luonnollisesti mahdollista liittää substituentteja yhteen tai useampaan fenyylirunkoon tai modifioida niitä myös edellä esitettyjen kondensointireaktioi- — den jälkeen. Täten hydroksyyliryhmä voidaan muuttaa alkoksiryhmäksi, aminoryhmä hydroksi- tai halogeeniryhmäksi, metoksiryhmä hydroksiryhmäksi jne.
Substituoimattomat tai monosubstituoidut yleisen kaavan I mukaiset amiinit — (R^ ja/tai Rg = H) voidaan alkyloida tavallisella tavalla, esimerkiksi antamalla niiden reagoida alkyyli- tai aralkyylihalogenidin kanssa. Yleisempi tähän tarkoitukseen on kuitenkin kysymyksessä olevan typpiatomin asylointi esimerkiksi happo-kloridin tai -imhydridin kanssa, jota seuraa täten saadun N-asyylijohdannaisen karbonyyliryhmän pelkistys. Metyyliryhmien liittämiseksi typpiatomiin on suositeltavaa käyttää Eschveiler-Clarke-menettelyä (kuumentamista formaldehydin ja muurahaishapon seoksessa) tai reaktiota formaldehydin ja natriumsyanoborohydridin kanssa sopivassa liuottimessa, kuten asetonitriilissä.
11 58127 1-6 hiiliatomia sisältävällä alkyyliryhmällä tarkoitetaan haaroittunutta tai suoraketjuista alkyyliryhmää, kuten metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, butyyli-, isohutyyli-, tert.-butyyli-, n.-pentyyli-, isopentyyli- ja heksyyli-ryhmää.
Alkyyliryhmällä alkoksi- tai alkyylitio-osassa on sama merkitys.
Yleisen kaavan / 5 s, mukaisia amiineja, joita voidaan käyttää keksinnön mukaisissa kondensointireaktioissa, ovat esimerkiksi ammoniakki, metyyliamiini, dimetyyliamiini, dietyyliamiini, isopropyyliamiini, dibutyyliamiini, tert,-butyyli-amiini, bentsyyliamiini, fenyylietyyliamiini, fenyylipropyyliamiini, 2-fenyyli-1-w metyylietyyliamiini, pyrroliini, pyrrolidiini, piperidiini , oksatsolidiini, morfo- liini, piperatsiini jne,
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on arvokas vaikutus keskushermostoon. Tämä CNS-vaikutus voidaan päätellä erilaisten farmaseuttisten kokeiden tulosten perusteella, kuten seuraavassa on esitetty,
Kaavan I mukaisten yhdisteiden yllättävän voimakas vaikutus reserpiinin aiheuttamaa antagonista hypotermiaa vastaan (reserpiinin antagonismikoe) antaa selvän osoituksen siitä, että näitä yhdisteitä voidaan käyttää antidepressant-teina.
Farmakologiset kokeet ja niiden tulokset
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden antidepressantti-vaikutus määritettiin hyvin tunnetun reserpiinin antagonismikokeen avulla, ja antihistamiini- ja antiserotoniini-vaikutus määritettiin hyvin tunnetun keuhkoputkien supis-tuskokeen avulla. Reserpiiniantagonismikokeessa mitattiin kehon lämpötilan aleneminen; tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa antagonismin voimakkuutta %:na. (+-merkki) tai lievennyksen voimakkuutta %:na (- -merkki).
12 58127
Keuhkoputkien supistuskoe Reserpiinin anta-_gonismikoe__
Yhdiste Antihistamii- Antiserotonii- nivaikutus nivaikutus Annos % ed50 (pe/kg) ED50 (}ig/kg)
Vertailuyhdiste L L J J 5,6 2,8 10 Inaktii- / ^ vinen (-3) \—n Πθ Inaktii- qH vinen (-5)
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet j i° j: Ί| 'SM2 hy Ί CH lY 3
Xch3 X substi- stereo- tuentti konfig.
CHq - ekvat. 15 29 10+1+1+ " 1+0 +75 NCH - ekvat. 66 1*+5 10 +85 3 hO +102 NCH - aksiaali 23 38 10 +1+0 3 hO +57 0 - ekvat. 26 3h 10 +58 _ 32 +72 S - ekvat. 2k 68 10 +1+1+ 32 +73 0 11-CH ekvat. >100 100 10 +6h 3 hO +78 S 13-CH ekvat. 131 58 10 +13 CH3 3 1+0 +25 M [I J ekvat. Inaktiivinen Inaktiivinen 10 +75 1+0 +82
Q
NH2
YYY
M / Y
N \ aksiaali Inaktiivinen Inaktiivinen 10 +26 1 ) 1+0 +21 _f' C!I,,-NH0 13 581 27
Kokeiden tuloksista ilmenee, että tunnetulla yhdisteellä (suomalaiset patenttijulkaisut 51 69k ja 52 863) on pienempi reserpiini-antagonismiaktiivisuus kuin uusilla yhdisteillä; lisäksi uusilla yhdisteillä on se etu, että niillä on paljon pienempi antihistamiini- ja antiserotoniini-vaikutus.
Yhdisteitä I voidaan annostella sekä oraalisesti että parenteraalisesti , päiväannoksen ollessa edullisesti 0,1-10 mg ruumiin painon kilogrammaa kohti.
Sekoitettuina sopivien lisäaineiden kanssa esitetyt yhdisteet voidaan puristaa kiinteiksi yksikköannoksiksi, kuten pillereiksi, tableteiksi tai päällystetyiksi tableteiksi tai niistä voidaan valmistaa kapseleita. Sopivien nesteiden avulla yhdisteitä voidaan käyttää injektiovalmisteina liuoksina, emulsioina tai w suspensioina.
Edullisesti käytetään yhdisteitä I, joissa X tarkoittaa metyleeni-osaa (-CH^-) tai > N-alkyyliosaa, erikoisesti N-CH^-osaa. Erikoisesti yhdisteiden — jälkimmäisellä tyypillä (X= .> N-alkyyli) on erinomainen antidepressiivinen vaiku tus .
Esimerkeissä on käytetty seuraavaa nimikkeistöä: 10 9 v/ 11 8 y jf^ ^12 1,2,3,^,10,lVb-heksahydropyridino-^Ί ,2-a/- „ u. JJ 1. dibentso/c ,f7-atsepiini 7 3 b" 9 10 n
8 ^ ^ ^'12 X=0 tai S
7 13 1,3,^,1 ^b-tetrahydro-2H-pyrido-/T,2-d7- A dibentso-/b,f7-( 1,1+)-oksatsepiini tai \v o/ -tiatsepiini 1 10 11 j | 1,2,3,U,10,1 Vb-heksahydropyridino-£i ,2-d7~ 7 N ^ dibentso-/b,f7-( 1 ,U)-diatsepiini 6 / 5 \ 1^ 111 58127
Esimerkissä on esitetty erilaisten lähtöaineiden valmistus. Analogisten lähtöaineiden valmistus tapahtuu tarkoin samalla tavalla, Lähtöaineet 1. Yleisen kaavan II mukaisten 2-keto-yhdisteiden valmistus A. 2-keto-1,2,3,*+,10,l4b-heksahydropyridino^i,2-a7~dibentso-/c,f7~atsepiini.
Liuokseen, joka sisältää 100 g morfantridiiniä 2,5 litrassa bentseeniä, lisätään 100 ml metyylivinyyliketonia. Seos kuumennetaan kiehumislämpötilaan.
Kiehuvaan seokseen lisätään tipoittain 50 ml liuosta, joka sisältää 35 % HCl:ää etanolissa, jonka jälkeen seosta refluksoidaan 15 tuntia. Seoksen jäähdyttyä bentseenikerros pestään 3 kertaa 500 ml:lla vettä ja haihdutetaan sitten tyhjössä.
Jäännös uudelleenkiteytetään etanolista. ” Täten saadaan M g tuotetta, jonka sulamispiste on 1*40-1*+2°C; R^-arvo 0,80 (Sioilla, eluointiaineena tolueeni/etyyliasetaatti (9:1))·
Samalla tavalla kuin kohdassa A valmistetaan: — B. 2-keto-8-bromo-1,2,3,*+ ,10b-heksahydropyrido/3,2-a7dibentso/c,f7atsepiini; sulamispiste 183~185°C.
C. 2-keto-8-kloro-1,2,3,*+,10,1*+b-heksahydropyrido£i ,2-a7dibentso/c,f'/-atsepiini; sulamispiste 1*+*+-li+7°C.
D. 2-keto-11 ,12-dimetyyli-1,2,3 ,*♦, 10,1 Vb-heksahydropyrido/i ,2-a7dibentso-{c,f7-atsepiini (öljy).
E. 2-keto-8-hydroksi-1,2,3,*+,10,lhb-heksahydropyrido£i ,2-a7dibentso/c,f7~ atsepiini (öljy).
F. 2-keto-8-metoksi-1,2,3,*+,10,lhb-heksahydropyrido/1 ,2-a7dibentso/c,f7~ atsepiini (öljy).
G. 2-keto-7-kloro-1,3,*+,1*+b-tetrahydro-2H-pyrido£i ,2-d7dibentso/b,f7( 1 ,*+)-tiatsepiini (öljy).
H. 2-keto-7-trifluorometyyli-1,3,*+, lJ+b-tetrahydro-^H-pyrido/j ,2-d7dibentso-/fc,£7( 1 ,*+)-tiatsepiini (öljy).
I. 2-keto-13“metyyli-1 ,3,*+,1*+b-tetrahydro-2H-pyrido^i ,2-d7dibentso£b,f7-(1 ,k)-tiatsepiirii> sulamispiste 10*+-107°C.
K. 2-keto-7~metyyli-1,3,*+>1*+b-tetrahydro-2H-pyridoTi ,2-d7dibentso7|6,f7-(1 ,l*)-oksatsepiini; sulamispiste 105-107°C.
L. 2-keto-11-metyyli-1,3,*+,1*+b-tetrahydro-2H-pyrido7l,2-d7dibentso/b,f7-(1 ,U)-oksatsepiini; sulamispiste 16*+-166°C.
M. 2-keto-7,11-dimetyyli-1 ,3»*+»1*+b-tetrahydro-2H-pyridoT'l ,2-d7dibentso-Zb,f7( 1 ,*+)-oksatsepiini (öljy).
N. 2-keto-10-metyyli-1,2,3,*+,10,1*+b-heksahydropyrido£i ,2-d7dibentso/B ,f7~ (1 ,1+ )-diatsepiini ; sulamispiste 176-17Ö°C.
P. 2-keto-10-metyyli-13-metoksi-1,2,3,*+,10,lUb-heksahydropyrido/j ,2-d7~ 7b»t7(1 ,*+)~diatsepiini ; sulamispiste 127~128°C.
Q. 2-keto-1,3,*+, 1*+b-tetrahydro-2H-pyrido£i ,2-d7dibentso/5,f7( 1 ,*+ )-oksatse-piini; sulamispiste 101-103°C.
15 581 27 2. Kaavan II mukaisten 3-keto-yhdisteiden valmistus A. 3-keto-1,2,3,1*, 10, ll+b-heksahydropyridino/i ,2-a7dibentso/c ,f7-atsepiini · 2,6 g 2-keto-1,2,3,1+,10,11+b-heksahydropyrido/J ,2-a7dibentso/c ,f7-atsepiiniä lisätään typpiatmosfäärissä liuokseen, joka sisältää 3,9 S kaliumia tertiäärisessä butanolissa. Seosta sekoitetaan 10 tuntia, jolloin 2 tunnin välein lisätään 1+ ml isoamyylinitriittiä (isoamyylinitriitin kokonaismäärä on 20 ml).
Seoksen suodattamisen jälkeen sakka (2-keto-3-oksiimiyhdiste) pestään tert.-butanolilla ja eetterillä. Tuotteeseen lisätään 17 ml dietyleeniglykolia, jonka jälkeen lisätään 5 ml hydratsiinihydraattia ja 2 g K0H:a ja saatua seosta kuumennetaan l60°C:ssa U tuntia. Reaktioseos kaadetaan veteen, jonka jälkeen saostunut oksiimi suodatetaan. 3-oksiimin saanto: 2,0 g.
Oksiimia refluksoidaan seoksessa, joka sisältää 20 ml vettä, 20 ml etanolia ja b g natriumbisulfiittia, 2,5 tuntia. Alkoholi tislataan eroon, ja liuoksen — loppuosa uutetaan eetterillä. Eetterikerros erotetaan ja haihdutetaan kuiviin.
3-keto-yhdisteen saanto: 1,8 g (öljy).
Rf (SiO^, tolueeni/etyyliasetaatti (9:1)) = 0,90.
Samalla tavalla valmistetaan: B. 3-keto-8-bromi-1,2,3,^+, 10,lUb-heksahydropyrido/j ,2-a7dibentso/c ,fJ-atsepiini
Rf (SiO , tolueeni) =0,15 C. 3-keto-7_trifluorimetyyli-1 ,3,1*, l1*b-tetrahydro-2H-pyrido/l ,2-b7dibentso-£b,f7(1,l*)-diatsepiini R^. (SiO^, tolueeni/etyyliasetaatti (9:1)) = 0,90.
D. 3-keto-11-metyyli-1 ^»^»l^+b-tetrahydro^H-pyrido^ ,2-d7dibentso/b,ζ7~ (1,1* )-oksatsepiini .
(Si02, tolueeni/etyyliasetaatti (8:2)) = 0,75.
E. 3-keto-10-metyyli-1 ,2,3,1*, 10,lUb-heksahydropyrido/? ,2-d7dibentso/b ,f7~ (1 ,k)-diatsepiini
Rf (SiOg, tolueeni/etyyliasetaatti (9:1)) = 0,90 ^ Rf (SiOg, heksaani/asetoni (9:1)) = 0,20.
3· 2-hydroksi-1,2,3,**,10,lVb-heksahydropyridoZ!i ,2-a7dibentso/c,£7-atsepiini Suspensioon, joka sisältää 10 g LiAlH^ä 800 ml:ssa kuivaa eetteriä, lisätään liuos, joka sisältää 30 g 2-keto-1,2,3,1+,10,lUb-heksahydropyridinoZl»2-a7“ dibentso/c,f7~atsepiiniä 1 litrassa eetterin ja tetrahydrofuraanin seosta (7:3). Saatua suspensiota kuumennetaan sekoittaen 30 minuuttia.
Seoksen jäähdyttyä lisätään varovaisesti 1*0 ml vettä LiAlH^:n ylimäärän hajoittamiseksi, jonka jälkeen liuos suodatetaan ja suodos haihdutetaan ja uudel-leenkiteytetään. Tällöin saadaan 25 g tuotetta; sulamispiste 1U6—11+7°C (ekvatoriaa- li).
16 581 27
Rf (SiOg, tolueeni/etyyliasetaatti (8:2)) = 0,25.
4. 2-tosyylioksi-1 ,2,3,4, 10,14b-heksahydropyrido/j ,2-a7dibentso^c ,f7~ atsepiini 4 g kohdassa 3 saatua 2-hydroksi-yhdistettä liuotetaan 50 ml:aan kuivaa pyridiiniä. Liuos jäähdytetään jäähauteessa, ja sitten lisätään 5 g tosyyliklo-ridia sekoittaen.
Liuoksen annetaan olla 24 tuntia huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen se kaadetaan 400 m].:aan vettä. Vesiliuos uutetaan eetterillä, ja eetterikerros pestään 2N suolahapolla ja sitten vedellä. Tämän jälkeen eetterikerros kuivataan ja haihdutetaan kuiviin.
Tällä tavalla saadaan 5 g tuotetta; sulamispiste 130-132°C (ekvat.). —
Rf (Si02, heksaani/asetoni (95:5)) = 0,45 (tolueeni 0,31).
5. 2-syano-1,2,3,4,10,14b-heksahydropyrido£l ,2-a7dibentso/c,f7~atsepiini 4,6 g kohdassa 4 saatua yhdistettä liuotetaan 50 ml:aan dimetyylisulfoksi- ^ dia, jonka jälkeen lisätään 2 g jauhemaista NaCN:a, Seosta kuumennetaan sekoittaen 90°C:ssa 2 tuntia. Seoksen jäähdyttyä se kaadetaan 300 ml:aan vettä, jolloin saadaan keltainen sakka. Sakka kuivataan. Tällä tavalla saadaan 2,2 g tuotetta; sulamispiste 184-186°C (aksiaalinen). Rf (SiOg, heksaani/asetoni (95:5)) = 0,60.
6. 2-atsido-1,2,3,4,10,14b-heksahydropyrido/j,2-q7dibentso/c,f/-atsepiini 4,5 g:aan kohdassa 4 saatua yhdistettä lisätään dimetyyliformamidia (25 ml) ja sen jälkeen 1,5 g aktivoitua natriumatsidia, Seosta refluksoidaan 5 tuntia, jonka jälkeen seos kaadetaan veteen ja uutetaan eetteriin, jonka jälkeen eetteri-kerros kuivataan ja haihdutetaan kuiviin, Sakkaa käytetään välittömästi seuraa-vissa konversioissa. R^ (Si02> heksaani/asetoni (9:1)) = 0,65 (aksiaalinen asema).
7. 2-syanometylideeni-1,2,3,4,10,l4b-heksahydropyridino/1,2-a7dibentso- [c ,f7~atsepiini 1 g 2-keto-1,2,3,4,10,l4b-heksahydropyridino£i ^-ajdibentso/c,f7~atsepiiniä sekoitetaan 1 ml:aan bentseeniä. Lisätään 0,5 ml asetonitriiliä, 0,5 g molekyyli-seula-ainetta (4 Ä) ja 50 mg natriumetoksidia, ja seosta kuumennetaan 3 tuntia (90-100°C). Seoksen jäähdyttyä molekyyliseula-aine suodatetaan ja suodos haihdutetaan. Sakka kiteytetään uudelleen etanolista, Tällä tavalla saadaan 200 mg tuotetta; sulamispiste 215~217°C.
8. 2-karboksi-1,2,3,4,10,l4b-heksahydropyridino£i ,2-a7dibentso/c,f7~atse-piini (aksiaalinen) 1,1 g kohdassa 5 saatua 2-syano-yhdistettä ja 55 ml väkevöityä suolahappo-liuosta kuumennetaan suljetussa ampullissa 4 tuntia. Muodostunut sakka suodatetaan ja kuivataan. Saanto: 8,6 g otsikkoyhdisteen HCl-suolaa; sulamispiste 260-263°C.
17 581 27
Liuottamalla suola 2N NaOH:iin ja neutraloimalla alkalinen liuos 0,1N HCl:n avulla muodostuu vapaata emästä sisältävä sakka, joka suodatetaan ja kuivataan. Saanto: 5,1 g; sulamispiste 207-209°C. R (SiO^, tolueeni/etanoli (8:2)) = 0,55· Esimerkki 1 2-amino-1,2,3,1+,10, ll+b-heksahydropyrido/1 ,2-a7dibentso/c ,f7~atsepiinin valmistus 15 g 2-keto~1 ,2,3,l+,10,ll+b-heksahydropyrido£i ,2-a7dibentso/c ,£7-atsepiiniä liuotetaan 500 ml:aan etanolia. Liuokseen lisätään 5 g hydroksyyliamiinihydro-kloridia ja 10 ml pyridiiniä. Liuosta kuumennetaan höyryhauteessa yhden tunnin ajan, jonka jälkeen liuos haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Sakka liuotetaan eette-riin ja pestään laimealla hapolla. Eetterikerros pestään vedellä vielä kerran ja haihdutetaan kuiviin. Vastaavan 2-oksiimin saanto on 18 g (öljyä). R (SiO^, tolueeni/etyyliasetaatti (8:2)) = 0,1+5· —' 600 mg oksiimia liuotetaan 30 ml:aan isopropanolia, jonka jälkeen 2 g natriumia lisätään liuokseen. Seosta kuumennetaan, kunnes kaikki natrium on liuennut. Liuoksen jäähdyttyä se kaadetaan 300 ml:aan vettä ja uutetaan eetterillä. Eetterikerros haihdutetaan kuiviin, ja sakka uudelleen kiteytetään etanolista. Sulamispiste: 5Ö-61°C (NH^-ryhmän asema:ekvatoriaalinen). Hydrokloridin sulamispiste: 223_226°C (ekvatoriaalinen). (Si02, metanoli/asetoni (9:1)) = 0,15· Vastaavalla tavalla pelkistämällä valmistetaan seuraavat yhdisteet: 2-amino-8-bromi-1,2,3,1+,10,1 l+b-heksahydropyridino/j ,2-a7dibentso^p ,f7-atsepiini (öljy); Rf (Si02, metanoli/asetoni (9:1)) = 0,10, 2-amino-8-metoksi-1,2,3,1+,10,1Ub-heksahydropyridinoZi ,2-aJdibentso/c,f7~atsepiini ; R^, (Si02, metanoli/asetoni (85:15)) = 0,15· 2-amino-13-metyyli-1,3,1+, 1bh-tetrahydro-2H-pyridino/l ,2-d7dibentso/b,£7( 1,1+)-tiatsepiini (öljy); R (SiO^, metanoli/asetoni (9:1)) = 0,12.
2-amino-7-trifluorimetyyli-1 ,3,1+, ll+b-tetrahydro-2H-pyridino//l ,2-d7dibentso/b ,C7-(1 ,1+ )-tiatsepiini (öljy); R^, (Si02, kloroformi/metanoli (8:2)) = 0,30. 2-amino-7~kloori-10-metyyli-1 ,2,3,1+,10,11+b-heksahydropyridino/j , 2-dJdibentso-^ £B,f7( 1 ,l+)-diatsepiini (öljy).
2-amino-1 ,3,1+, 1 l+b-tetrahydro-2H-pyridino£i ,2-d7dibentso/b ,f7( 1 ,1+ )-oksatsepiini ; HCl-suolan sulamispiste 230-235°C (hajaantuu), 2-amino-10-metyyli-13-rnetoksi-1,2,3,1+, 10,ll+b-heksahydropyridino/ϋ ,2-d7dibentso-Zb ,f7( 1 ,l+)diatsepiini (öljy); R^. metanoli/asetonissa (8:2) = 0,20 Sioilla. Esimerkki 2 2-metyyliamino-1,2,3,l+>10,ll+b-heksahydropyridino/l ,2-d7dibentso/b,f7( 1,1+)-atsepiinin valmistus 1 g 2-keto-1,2,3,1+, 10,ll+b-heksahydropyridino/l ,2-a7dibentso/c,f7~atsepiiniä liuotetaan 100 ml:aan etanolia, jonka jälkeen lisätään 10 ml metyyliamiinia ja 2 g palladiumhiiltä (10—JS). Seoksen lävitse johdetaan vetyvirta, kunnes vetyä ei enää absorboidu.
is 58127
Seos suodatetaan, suodos haihdutetaan ja uudelleen kiteytetään etanolista.
Tällä tavalla saadaan 0,9 g tuotetta (öljynä).
Rf (Si02, metanoli/asetoni (9:1)) = 0,15.
Fumaraatin sulamispiste 185-187 C (ekvatoriaalinen asema).
Esimerkki 3 2-dimetyyliamino-1,2,3, 10, ll*b-heksahydropyridino£l ,2-a7dibentso/c ,f7-atsepiini 20 g 2-keto-1 ,2,3 , 10,1ltb-heksahydropyridino/Ί ,2-%7dibentso/c,f7~atsepiinia suspendoidaan 600 ml:aan etanolia. Suspensioon lisätään 25 ml dimetyyliamiinia ja 2 g palladiumhiiltä (10-/2). Seosta hydrataan, kunnes vetyä ei enää absorboidu.
Tämän jälkeen katalyytti suodatetaan, suodos haihdutetaan, ja sakka uudelleen kiteytetään etanolista. Tällä tavalla saadaan 16 g tuotetta. Vapaan emäksen sulamispiste 83-89°C (ekvatoriaalinen), HCl-suolan sulamispiste 266-269°C (ekvatoriaalinen). R^, (SiO^, metanoli/asetoni (9:1)) = 0,20. _ Käsittelemällä vapaata emästä metyylijodidilla saadaan jodimetylaattia; sulamispiste 202-205°C.
Jos keto-yhdisteen annetaan ensin reagoida dimetyyliamiinin kanssa matalassa lämpötilassa, esim. 0°C:ssa, Lewis-hapon, kuten TiCl^:n, AlCl^rn jne. läsnäollessa, voidaan muodostunut enamiini eristää välituotteena ja pelkistää myöhemmin.
Vastaavalla tavalla valmistetaan seuraavat yhdisteet lähtien vastaavasta 2-keto-yhdi steestä: 2-öimetyyliamino-8-bromi-1,2,3,1*,10,lUb-heksahydropyridino/ΐ ,2-a7dibentso/c,f7_ atsepiini (öljy); R^ (SiO^, metanoli/asetoni (8:2)) = 0,20 (ekvatoriaalinen). 2-dimetyyliamino-13-metyyli-1,3,1*,ll+b-tetrahydro-RH-pyridino/l,2-d7dibentso/b,£/-(1,l+)-tiatsepiini> maleaattisuolan sulamispiste 192-195°C (ekvatoriaalinen). 2-dimetyyliamino-8-metoksi-1,2,3,^,10,1l*b-heksahydropyridino£i ,2-%7dibentso/c,f7~ atsepiini (öljy); R^. (SiO^, metanoli/asetoni (8:2)) = 0,25 (ekvat.) ^ 2-dimetyyliamino-T~trifluorimetyyli-1,3,1*,ll*b-tetrahydro-2H-pyridino£l ,2-<J7-dibentso/b,f)7( 1 ,U)-tiatsepiini (öljy); R^. (SiO^, kloroformi/metanoli (8:2)) = 0,1*5 (ekv.). — 2-dimetyyliamino-7-kloori-1,3,lf, ll*b-tetrahydro-2H-pyridino/?i ,2-d7dibentso/b,f7-(1,l*)-tiatsepiini; vapaan emäksen sulamispiste 63-68°C (ekvatoriaalinen). 2-dimetyyliamino-11-metyyli-1,3,l+,ll+b-tetrahydro-2H-pyridino/)i ,2-d7dibentso-^b,f7( 1 ,l*)oksatsepiini; vapaan emäksen sulamispiste 111 — 113°C (ekvat.); HCl-suolan sulamispiste 263-265°C (ekvat.).
2-dimetyyliamino-1 ,3,l*,ll*b-tetrahydro-2H-pyridino/1 ,2-cf/dibentso/Ti> ,f7( 1 ,1*)-oksatsepiini; HCl-suolan sulamispiste 260-265°C (ekvat.).
19 581 27 2-dimetyyliamino-7 > 11-dimetyyli-1,3,lt,ll+b-tetrahydro-2H-pyridino/l,2-d7dibentso-/b,f7( 1 ,l+)oksatsepiini (öljy); Rf (SiO^, metanoli/asetoni (9:1)) = 0,20 (ekvat.). 2-dimetyyliamino-10-metyyli-1,2,3,1+,10,1Vb-heksahydropyridino/l,2-d7dibentso-£>,f70,Mdiatsepiini; HCl-suolan sulamispiste 209~211°C (ekvat.). 2-dimetyyliamino-10-metyyli-13-metoksi-1,2,3,1+,10,ll+b-heksahydropyridino/-1 ,2-d7~ dibentso/13,^7(1,¾)diatsepiini; HCl-suolan sulamispiste 19^-19T°C (ekvat.). 2-dimetyyli amino-10-metyyli-13-kloori-1,2,3,1+,10,1l+b-heksahydropyridino/Ί,2-d7_ dibentso/b ,f] (1,1* )diatsepiini.
Esimerkki 1+ 2-aminometyyli-1 ,2,3 ,1+, 10, ll+b-heksahydropyridino/Ί ,2-a7dibentso/c ,f/-_ atsepiini
Suspensioon, joka sisältää 10 g LiAlH^ä 1+00 ml:ssa kuivaa eetteriä, lisätään liuos, joka sisältää 8 g 2-syano-1,2,3,1+, 10,1 l+b-heksahydropyridino/"i,2-a7~ dibentso/c,f7atsepiiniä (aksiaalista) 300 mlrssa tetrahydrofuraania. Seosta ref-luksoidaan 30 minuuttia, jonka jälkeen se jäähdytetään jäähauteessa. Tämän jälkeen lisätään seokseen varovaisesti 1+0 ml vettä niin, että ylimääräinen LiAlH^ hydrolysoituu. Muodostunut sakka suodatetaan, jonka jälkeen suodos haihdutetaan kuiviin. Tällä tavalla saadaan 8,0 g tuotetta öljynä. R^, (SiO^, metanoli/asetoni (9:1)) = 0,1+5· Maleaattisuolan sulamispiste 1T2-17^°C (aksiaalinen asema).
Samalla tavalla valmistetaan: 2-aminometyyli-1,2,3,1+,10,lUb-heksahydropyridino/l ,2-a7dibentso/c,fjatsepiini (öljy); R (SiO^, metanoli/asetoni (9:1)) = 0,1+5 (aksiaalinen), vastaavasta 2-syano-yhdisteestä (aksiaalinen).
2-ami nometyyli-13~metyyli-1 ,3,1+,1 l+b-tetrahydro-2H-pyridino/l ,2-d7dibentso/b ,fj-(1 ,1+)tiatsepiini (öljy); (S1O2, metanoli/asetoni (8:2)) = 0,35, vastaavasta 2-syano-yhdisteestä (aksiaalinen).
^ Esimerkki 5 2-aminometyyli-1,2,3,1+, 10, ll+b-heksahydropyridino/Ί ,2-a7dibentso/c ,f/~ atsepiini ^ Diboraanikaasua, joka on valmistettu 1,2 g:sta NaBH^:ä ja 5,2 ml:sta BF^~ eetteraattia, johdetaan liuokseen, joka sisältää 200 mg 2-syanometylideeni-1,2,3, 1+, 10, ll+b-heksahydropyridino/*1,2-a7dibentso/c ,f7atsepiiniä 15 ml:ssa tetrahydrofuraania (typpiatmosfäärissä).
Tämän jälkeen seosta refluksoidaan 1 tunnin ajan. Ylimääräinen hajo tetaan sitten lisäämällä etanolia, jonka jälkeen liuos haihdutetaan kuiviin.
Jäännös liuotetaan 18 ml:aan väkevän HCl:n ja veden seosta (1:1), jonka jälkeen liuosta kuumennetaan jonkin aikaa. Hapan vesikerros jäähdytetään, tehdään alkaliseksi ja uutetaan eetterillä. Kun liuotin on haihdutettu, saadaan 0,85 g otsikossa mainittua tuotetta öljynä.
20 5 81 2 7
Esimerkki 6 2-amino-1,2,3,1,10,1lb-heksahydropyridino/ΐ,2-a/dibentso/c,f7atsepiini 1 g 2-atsido-1,2,3,l,10,llb-heksahydropyridino/*l ,2-a7dibentso/c,£7atsepii-niä (aksiaalista) lisätään suspensioon, joka sisältää 3 g LiAlH^rä kuivassa eetterissä. Saatua seosta kuumennetaan 1 tunnin ajan, ja jäähdytetään. Tämän jälkeen lisätään 12 ml vettä tipoittain seokseen, jolloin muodostuu epäorgaaninen seikka. Epäorgaaninen jäännös poistetaan suodattamalla, jonka jälkeen suodos haihdutetaan kuiviin. Tällä tavalla saadaan 3,5 g tuotetta (öljynä); R^ (SiO^, metanoli/asetoni (9:1)) s 0,28 (aksiaalinen asema).
Samalla tavalla valmistetaan 2-aminometyyli-1,2,3,1,10,llb-heksahydropyridino/Ί,2-a7dibentsoZc,f7atsepiini vas- "" taavasta 2-atsidometyyli-yhdisteestä (aks.); maleaatin sulamispiste 170-17l°C (aks.).
Esimerkki 7 2-dimetyyliaminometyyli-1,2 ,3,l,10,1lb-heksahydropyridino/l ,2-a7dibentso-[c ,f/atsepiini 1 g esimerkissä 1 saatua aminometyyliyhdistettä liuotetaan 100 ml:aan metyyliformiaattia. Liuosta kuumennetaan 2l tuntia l0°C:ssa. Tämän jälkeen liuotin (metyyliformiaatti) tislataan pois tyhjössä.
Tällä tavalla saadaan 1,5 g öljymäistä formyyliaminojohdannaista.
Rf (Si02, metancli/asetoni (9:1)) = 0,90.
1,5 g tätä öljyä liuotetaan 250 ml:aan tetrahydrofuraania ja lisätään suspensioon, joka sisältää 5 g litiumalumiinihydridiä 250 ml:ssa kuivaa eetteriä.
Suspensiota refluksoidaan 2 tuntia. Kun suspensio on jäähdytetty jäähauteessa, lisätään 20 ml vettä tipoittain, jonka jälkeen saatu seos suodatetaan. Suodos haihdutetaan kuiviin. Tällä tavalla saadaan 1,3 g aksiaalista 2-metyyliaminometyyli-yhdistettä.
(SiO^, metanoli/asetoni (8:2)) = 0,15.
Edellä mainittua tuotetta käsitellään uudestaan samalla tavalla metyylifor-miaatilla (N-formyyli-N-metyyliaminometyyli-yhdisteen sulamispiste 117-119°C) ~ ja pelkistetään sitten. Tällä tavalla saadaan 3,1 g tuotetta. Sulamispiste (aks.); 2-dimetyyliaminometyyli-1,2,3,1,10,llb-heksahydropyridino/Ί,2-a7dibentsoZc ,f7~ atsepiinifumaraatti 17l-176°C.
R^, (SiOg, metanoli/asetoni (9:1)) = 0,10.
Esimerkki 8
Aksiaalisen ja ekvatoriaalisen 2-dimetyyliamino-1,2,3,l,10,llb-heksahydro-dibentso/c .f/pyridino/'l ,2-a7atsepiinin erottaminen 1,18 g esimerkissä 1 saatua emäliuosta (aksiaalisen ja ekvatoriaalisen yhdisteen seos) liuotetaan metanolin ja asetonin seokseen (9:1). Liuos kromatogra-foidaan pylväässä, joka sisältää 1,5 kg Si02:a. Pylväs eluoidaan metanolin ja asetonin seoksella (9:1)· 2' 58127 R (SiO^, metanoli/asetoni (9:1)) = 0,38 (aksiaalinen).
Rj. (SiOg, metanoli /asetoni (9:1)) = 0,16 (ekvatoriaalinen).
Aksiaalisen yhdisteen sulamispiste fumaraattina 190-192°C.
Ekvatoriaalisen yhdisteen sulamispiste HCl-suolana 266-269°C.
Esimerkki 9 2-dimetyyliamino-1,2,3,1+,10,lUb-heksahydropyridino/l ,2-%7dibentso/c,f}- atsepiini 1+ g 2-tosyylioksi-1,2,3,1+, 10,1 l+b-heksahydropyridino/l ,2-a7dibentso/c ,f/-atsepiiniä (ekv.) liuotetaan 50 ml:aan dimetyylisulfoksidia. Tämän jälkeen lisätään 15 ml dimetyyliamiinia liuokseen. Liuosta kuumennetaan suljetussa ampullissa höyryhauteessa 2 tuntia. Liuoksen jäähdyttyä se kaadetaan 300 ml:aan vettä, jonka jälkeen seos uutetaan kolme kertaa 200 ml:11a eetteriä. Eetterikerrokset pestään ja kuivataan, jonka jälkeen liuotin haihdutetaan pois ja jäännös uudelleen kitey-—- tetään. Saanto 1,3 g· Sulamispiste 81+-87°C (aksiaalinen muoto); fumaraatin sulamis piste 192-193°C. R (SiO^, metanoli/asetoni (9:1)) = 0,1+5· Lähtien vastaavasta ekvatoriaalisesta 2-yhdisteestä valmistetaan analogisella tavalla seuraavat aksiaaliset yhdisteet: 2-dimetyyliamino-8-bromi-1,2,3,^,10,1 l+b-heksahydropyridino/Ί,2-a/dibentso/c tfJ-atsepiini (öljy); R^ (SiO^, metanoli/asetoni (8:2)) = 0,1+0.
2-morfolino-1 ,2,3,1+,10,1 l+b-heksahydropyridino/l ,2-a7dibentso/c,f7atsepiini (öljy);
Rf (SiO^, metanoli/asetoni (9:1)) = 0,50.
2-pyrrolidino-1 ,3,1+, ll+b-tetrahydro-2H-pyridino/i,2-d7dibentso/b ,f7oksatsepiini (öljy); Rj. (SiO^, metanoli/asetoni (9:1)) = 0,1+5.
2-amino-l ,2,3,1+, 10, ll+b-heksahydropyridino/ϊ ,2-a7dibentso/c ,£7atsepiini ;
Rj (SiO , metanoli/asetoni (9:1)) = 0,30.
2-metyyliamino-1,2,3,1+, 10, ll+b-heksahydropyridino/l ,2-^dibentso/c ,f7atsepiini (öljy); Rf (Si02, metanoli/asetoni (9:1)) = 0,35· Lähtien vastaavista ekvatoriaalisista 2-yhdisteistä valmistetaan seuraavat aineet edellä esitetyllä tavalla (katso myös esimerkkiä 1+, mesyylioksi-yhdisteiden valmistaminen): 2-dimetyyliamino-11-metyyli-1 ,3,1+, 1 l+b-tetrahydro-2H-pyridino/i ,2-d/dibentso/b ,f7~ (1 ,l+)oksatsepiini (aksiaalinen), 2-amino-1 ,2,3,1+, 10, 11+b-heksahydropyridino/l ,2-a7dibentso/c ,f7atsepiini (aksiaalinen); R (SiO , metanoli/asetoni (9:1)) = 0,30.
2-dimetyyliamino-1,2,3,1+, 10, ll+b-heksahydropyridino/i,2-a7dibentso/c ,f7atsepiini (aksiaalinen); R (SiO^, metanoli/asetoni (9:1)) = 0,1+5; sulamispiste 81+-86°C.
22 581 27 Lähtien vastaavasta aksiaalisesta 2-tosyylioksimetyyli-yhdisteestä saadaan seuraavat yhdisteet: 2-aminometyyli-1,2,3 ,10,1Ub-heksahydropyridino/T ,2-a/dibentso/c jf/atsepiini; maleaatin sulamispiste 170-175°C (aksiaalinen), 2-dimetyyliaminometyyli-1,2,3,1+,10,lVb-heksahydropyridino/Ί,2-^7dibentso/c,ζ7~ atsepiini; fumaraatin sulamispiste 172-175°C (aksiaalinen).
Esimerkki 10 2-dimetyyliaminometyyli-1,2,3,^,10,1 Vb-heksahydropyridino/Ί,2-%7dibentso-fc ,f7atsepiini 10 g aksiaalista 2-dimetyyliaminokarbonyyli-1 ^»Si^jIOjli+b-heksahydropyri-dino/l ,2-a7dibentso/c,£7atsepiiniä, joka on saatu vastaavasta (aks.) 2-karboksyyli- -- 1 ^^»^»lOjlUb-heksahydropyridino/l ,2-a7dibentso/c,f7atsepiinistä (sp. 207~209°C) liuotetaan 100 ml:aan tetrahydrofuraania. Liuos lisätään hitaasti sekoittaen suspensioon, joka sisältää 15 g LiAlH^ä tetrahydrofuraanissa. Seosta refluksoidaan _ 2 tuntia ja jäähdytetään,
Seosta sekoittaen siihen lisätään hitaasti 60 ml vettä, jonka jälkeen vesi-seos suodatetaan epäorgaanisten kiinteiden aineiden poistamiseksi. Suodos haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 9,8 g öljymäistä jäännöstä. Jäännöstä käsitellään alkoholissa, olevalla fumaarihapolla, jolloin saadaan otsikossa mainitun yhdisteen fumaarihapposuola; sulamispiste 17^-176°C (aks.).
Esimerkki 11 2-aminometyyli-1,2,3,^,10,l4b-heksahydropyridino/T ,2-a7dibentso£c,fj- atsepiini 3 g 2-syano-1 ^»Sj^jlQjlVb-heksahydropyridino/! ,2-ä7dibentso/c,f7atsepiiniä (aks.) liuotetaan 27 ml:aan väkevää rikkihappoa ja 0,3 ml:aan vettä. Liuosta kuumennetaan höyryhauteessa noin 2 tuntia. Reaktioseos kaadetaan sitten 500 ml:aan vettä, jonka jälkeen saatu vesipitoinen seos uutetaan eetterillä.
Eetterikerrokset pestään vedellä ja kuivataan. Saatu aksiaalinen amidi-jäännös (sp. 200-202°C) muutetaan vastaavaksi aksiaaliseksi 2-aminometyylijohdannaiseksi esimerkissä 10 esitetyllä tavalla. Maleaatin sulamispiste 172-17^°C. -
Esimerkki 12 2-dimetyyliamino-1,2,3,1+,10,1l+b-heksahydropyridino/Ί,2-a7dibentso/c,f7~ atsepiini (2-ekvatoriaalinen) 10,5 g 3“keto-1,2,3,1+, 10, lltb-heksahydropyridino/Ί ,2-%7dibentso/c »fjatsepiiniä liuotetaan 1 litraan tetrahydrofuraania. Liuos jäähdytetään 0°C:een. Sekoittaen lisätään 30 g fenyylitrimetyyliammoniumtribromidia ja 20 minuutin kuluttua 250 ml NallCO ^-liuosta (kyllästettyä).
23 5 81 2 7
Seosta uutetaan eetterillä ja eetterikerros pestään, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös (öljy) puhdistetaan kromatografian avulla. Tällä tavalla saadaan 3 g kiteistä 2-bromidia; sulamispiste ll+9-151°C. Tämä aine liuotetaan 90 mitään dimetyylisulfoksidia, johon lisätään 10 ml dimetyyliamiinia. Kun seoksen on annettu olla huoneen lämpötilassa 2 päivää, dimetyyliamiinin ja dimetyylisulfok-sidin ylimäärät poistetaan pyörivässä kalvohaihduttimessa. Jäännös liuotetaan veteen.
Uuttamalla tämä liuos eetterillä, pesemällä eetteriuute vedellä, kuivaamalla se Na^SO^tllä ja haihduttamalla liuotin pois saadaan 5»2 g raakaa 2-dimetyy-liamino-3-ketonia, joka kromatografoidaan alumiinioksidilla. Tällä tavalla saadaan l+,3 g öljyä. Osa tästä öljystä kiteytyy jonkin ajan kuluttua; sp. 118-122°C. Öljy liuotetaan 25 ml:aan glykolia, johon on lisätty 5 g kiinteää K0H:ta ja 6 ml hyd-ratsiinihydraattia.
_ Seosta kuumennetaan 150°C:ssa 12 tuntia ja kaadetaan sitten 200 ml:aan vettä. 2-dimetyyliamino-johdannainen eristetään uuttamalla seosta eetteribentseeni-seoksella (1:1), uute pestään vedellä, kuivataan se Na^SO^llä ja liuotin haihdutetaan pois. Tällä tavalla saadaan 2,8 g tuotetta (öljyä). Isomeerit erotetaan piidioksidigeelipylvästä käyttäen esimerkissä 8 esitetyllä tavalla. Sulamispiste (ekvatoriaalinen) hydrokloridina 268-270°C.
Tällä tavalla valmistetaan myös seuraavat yhdisteet: 2-dimetyyliamino-1,2,3,^,10,1 Vb-heksahydropyridino/ί ,2-a/dibentso/c,f7atsepiini (2-aksiaalinen); sulamispiste 87-88°C, 2-dimetyyliamino-7-trifluorometyyli-1 ,3^*iVb-tetrahydro-SH-pyridino/l ,2-d7dibentso-/b,t7(1,1+)tiatsepiini (2-ekvatoriaalinen) (öljy); R (SiO^, kloroformi/metanoli (8:2)) = 0,1+5.
2-dimetyyliamino-11-metyyli-1 ,3»*+»lVb-tetrahydro-2H-pyridino£i ,2-d7dibentso/L·,f*7-^ (1 ,l+)oksatsepiini (2-ekvatoriaalinen); sulamispiste 113— 11 U°C.
2-dimetyyliamino- 10-metyyli-1,2,3,1+,10,1 l+b-heksahydropyridino/'ΐ ,2-d7dibentso/b ,fj-(1,1+Jdiatsepiini (2-ekvatoriaalinen); hydrokloridin sulamispiste 210-212°C.
Esimerkki 13 2-dimetyyliaminometyyli-1,2,3,1+,10,ll+b-heksahydropyridino/l ,2-a7dibentso-[o. ,f7atsepiini
Seosta, joka sisältää 1+ g 3-keto-1,2,3,1+,10,11+b-heksahydropyridino^i ,2-aJ-dibentso^c,f7atsepiiniä, 60 ml etanolia, 1,3 g dimetyyliamiinihydrokloridia, 0,5 g paraformaldehydiä ja 2 tippaa väkevää suolahappoa, kuumennetaan 6 tuntia, jonka jälkeen alkoholi tislataan. Jäännös pannaan veteen ja tehdään voimakkaasti alkali-seksi 1+N natriumhydroksidilla. Uuttamalla eetterillä, pesemällä uute vedellä ja haihduttamalla eetteri saadaan 3,7 g 2-dimetyyliaminometyyli-3-ketonia, jolle suoritetaan Wolff-Kishner-pelkistys. Saanto: 2,9 g 2-dimetyyliaminometyyliyhdistettä. Pylväskromatografisen puhdistuksen jälkeen tuotetta käsitellään alkoholipitoisella fumaarihappoliuoksella. Saatu fumaraatti sulaa 168-173°C.
Claims (3)
- 2** 58127 Patenttivaatimus: Menetelmä keskushermostoon vaikuttavien pyridinodibentsoatsepiini-, -oksat-sepiini-, -tiatsepiini- ja -diatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on R1 —h II | +-*3 I Q ,, (CH ) -H' 5 . 2 Π 1 R6" jossa X on happi, rikki, -HCH^- tai -CH^-* R1 ja ovat vety, hydroksi, halogeeni, 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai alkoksi, tai -CF^, R^ ja Rg ovat vety tai 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, tai ne muodostavat yhdessä viereisen typpiatomin kanssa pyrrolidino-, piperidino- tai morfolino-ryhmän, ja n on 0 t£ii 1 , sekä näiden yhdisteiden suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) pelkistetään yhdiste, jonka yleinen kaava on rA/xy\ Ri-f | I —r3 \Λη 3 ^ ^ n )-( x /V'
- 0 CCH ) 2 , 2 n \r / R6 ' jossa X, Rj, R^, R^, Rg ja n merkitsevät samaa kuin edellä, tai tämän yhdisteen happoadditiosuola, tai 25 58127 b) yhdiste, jonka yleinen kaava on r^Tx R. --- | I -\—R_ III Q (CH ) -Y d n jossa X, R j R ja n merkitsevät samaa kuin edellä ja Y on halogeeni tai eetteröity '5 p - tai esteröity hydroksyyliryhmä, kondensoidaan ammoniakin tai kaavan /5 N, mukai- .... . . . ' sen amiinin tai tämän happoadditiosuolan kanssa, tai 6' c) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa n=1 ja R^ ja Rg ovat vetyatomeja, pelkistetään yhdiste, jonka kaava on "it f f 4-r3 iv CN jossa X, ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, tai d) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa n=0, R^ ja Rg ovat vetyatomeja, pelkistetään yhdiste, jonka kaava on R, | --Rj y Q N3 jossa R^, R^ ja X merkitsevät samaa kuin edellä, tai 26 58127 e) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa n=l, pelkistetään yhdiste, jonka kaava on R,~W Sh-b/"5 jossa X, R^, R^s R^ ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, tai tämän yhdisteen happo-additiosuola, tai f) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa n=0, saa-tetaan yhdiste, jonka yleinen kaava on R1 I ~ I --R3 VII o jossa X, R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, reagoimaan ammoniakin tai kaavan /r5 . .. . . HR mukaisen amiinin tai tämän happoadditiosuolan kanssa, pelkistävän aineen Xr6 läsnäollessa, tai g) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa n=0 ja R^ ja Rg ovat vetyatomeja, pelkistetään kaavan — R1 — *3 VI11 NOH 27 5 81 2 7 mukainen yhdiste, jossa kaavassa X, R^ ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, tai h) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa n=1 , pelkistetään kaavan R1 l·' I Γ R3 IX C-n/ 5 ” \n
- 0 R6 mukainen yhdiste, jossa kaavassa X, R^ ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, _ jonka jälkeen edellä kohdassa a), b), c), d), e), f), g) tai h) saatu yhdiste, mikäli R^ ja/tai Rg merkitsee vetyä, haluttaessa N-alkyloidaan ja/tai saatu yhdiste, mikäli se on optisten isomeerien tai stereoisomeerien seos, haluttaessa jaetaan optisesti aktiivisiksi isomeereiksi tai stereoisomeereiksi, ja/tai saatu yhdiste haluttaessa muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditio-suolaksi tai kvaternääriseksi alkyyliammoniumyhdisteeksi, jonka alkyyliryhmät sisältävät 1-4 hiiliatomia. 28 581 27 Förfarande för framställning av pä det centrala nervsystemet verkande pyridinodibensoazepin-, -oxazepin-, -tiatzepin- och diazepinderivat med den ai 1manna formeln R1—l·- I '!-- Q .. (CH)-tj(' 5 2n NV' där X är syre, svavel, -NCH^- eller -CHg-, och R^ är väte, hydroxi, halogen, en 1-6 kolatomer innehällande alkyl eller alkoxi, eller CF^, och Rg är väte eller en 1-6 kolatomer innehällande alkyl, eller de bildar tillsammans med den invidliggande kväveatomen en pyrrolidino-, piperidino-eller morfolinogrupp, och n är 0 eller 1, samt för framställning av dessa föreningars salter, kännetecknat därav, att a) man reducerar en förening med den allmänna formeln E1 H— |T I — R3 n (cvXE5; r6 där X, R1, R^, R^, Rg och n betecknar detsamma som tidigare, eller denna förenings syraadditionssalt, eller 29 5 81 2 7 b) en förening med den allmänna formeln R1—p | | --R3 III -Ay Q (CH2)n-Y ^ där X, och n betecknar detsamma sora tidigare och Y är halogen eller en företrad eller en förestrad hydroxylgrupp, kondenseras med ammoniak eller en amin med formeln T/ 5 \ eller ett syraadditionssalt av denna förening, eller “"V' ^ c) för framställning av en sadan förening med formeln I, i vilken n=1 , och R,_ och Rg är väteatomer, reduceras en förening med formeln R1 —I ---R3 iv CN där X, R1 och R^ betecknar detsamma som tidigare, eller d) för framställning av en sadan förening med formeln I, där n=0 och R,_ ^ och Rg är väteatomer, reduceras en förening med formeln X R—(-- | -4-Ro V 'N N3 där R^, R^ och X betecknar detsamma som tidigare, eller \ äo 58127 e) för framställning av en sädan förening med formeln 1 där n=l reduceras en förening med formeln R1 ^ I i R3 VI <Z. CHHSr ' R6 där X, R1, R^> R^ och Rg betecknar detsamma som tidigare, eller ett syraadditions-salt av denna förening, eller f) för framställning av en sadan förening med formeln I, där n=0, en förening med den allmänna formeln ~ R1 -r~ | |--R3 vii 0 där X, R^ och R^ betecknar detsamma som tidigare, omsättes med ammoniak eller med en amin med formeln eller dennas syraadditonssalt, i närvaro av ett HN''n.R/. reducerande medel, eller o g) för framställning av en sadan förening med formeln I, där n=0 och R^ och Rg är väteatomer, reduceras en förening med formeln H,---- || | _Lr3 Vili NOH där X, R^ och R^ betecknar detsamma som tidigare, eller
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NL7305811A NL7305811A (fi) | 1973-04-26 | 1973-04-26 | |
NL7305811 | 1973-04-26 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI58127B FI58127B (fi) | 1980-08-29 |
FI58127C true FI58127C (fi) | 1980-12-10 |
Family
ID=19818726
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI1284/74A FI58127C (fi) | 1973-04-26 | 1974-04-25 | Foerfarande foer framstaellning av pao det centrala nervsystemet verkande pyridinodibensoazepin- oxazepin- -tiatzepin- och -diazepinderivat och deras salter |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3966723A (fi) |
JP (1) | JPS5758350B2 (fi) |
BE (1) | BE814180A (fi) |
CH (4) | CH614955A5 (fi) |
DE (1) | DE2420168A1 (fi) |
DK (1) | DK142322B (fi) |
ES (1) | ES425628A1 (fi) |
FI (1) | FI58127C (fi) |
FR (1) | FR2227003B1 (fi) |
GB (1) | GB1471784A (fi) |
HU (1) | HU171855B (fi) |
IE (1) | IE39233B1 (fi) |
NL (1) | NL7305811A (fi) |
SE (2) | SE419867B (fi) |
ZA (1) | ZA742620B (fi) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2547189B1 (fr) * | 1983-06-09 | 1987-02-13 | Aspiramatic | Perfectionnements aux installations de nettoyage central par aspiration |
JPS63150656U (fi) * | 1987-03-25 | 1988-10-04 | ||
TWI297685B (en) * | 2002-04-04 | 2008-06-11 | Organon Nv | Non-steroidal progesterone receptor modulators |
TWI375676B (en) * | 2005-08-29 | 2012-11-01 | Msd Oss Bv | Non-steroidal glucocorticoid receptor modulators |
US8063037B2 (en) * | 2007-05-07 | 2011-11-22 | N. V. Organon | Progesterone receptor modulators |
-
1973
- 1973-04-26 NL NL7305811A patent/NL7305811A/xx not_active Application Discontinuation
-
1974
- 1974-04-24 GB GB1798574A patent/GB1471784A/en not_active Expired
- 1974-04-24 ZA ZA00742620A patent/ZA742620B/xx unknown
- 1974-04-24 US US05/463,712 patent/US3966723A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-04-24 IE IE872/74A patent/IE39233B1/xx unknown
- 1974-04-24 ES ES425628A patent/ES425628A1/es not_active Expired
- 1974-04-25 HU HU74AO00000382A patent/HU171855B/hu unknown
- 1974-04-25 CH CH1590177A patent/CH614955A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-04-25 FI FI1284/74A patent/FI58127C/fi active
- 1974-04-25 BE BE143606A patent/BE814180A/xx unknown
- 1974-04-25 SE SE7405558A patent/SE419867B/xx unknown
- 1974-04-25 CH CH567174A patent/CH605941A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-04-25 DE DE2420168A patent/DE2420168A1/de not_active Withdrawn
- 1974-04-26 JP JP49047484A patent/JPS5758350B2/ja not_active Expired
- 1974-04-26 FR FR7414570A patent/FR2227003B1/fr not_active Expired
- 1974-04-26 DK DK231174AA patent/DK142322B/da unknown
-
1977
- 1977-04-29 SE SE7704987A patent/SE423235B/xx unknown
- 1977-12-22 CH CH1590377A patent/CH619711A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-12-22 CH CH1590277A patent/CH619710A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CH619710A5 (fi) | 1980-10-15 |
JPS5758350B2 (fi) | 1982-12-09 |
ES425628A1 (es) | 1976-12-01 |
NL7305811A (fi) | 1974-10-29 |
SE423235B (sv) | 1982-04-26 |
SE419867B (sv) | 1981-08-31 |
DK142322C (fi) | 1981-02-23 |
FR2227003A1 (fi) | 1974-11-22 |
US3966723A (en) | 1976-06-29 |
DK142322B (da) | 1980-10-13 |
IE39233L (en) | 1974-10-26 |
GB1471784A (en) | 1977-04-27 |
CH614955A5 (fi) | 1979-12-28 |
BE814180A (fr) | 1974-10-25 |
FR2227003B1 (fi) | 1977-11-10 |
FI58127B (fi) | 1980-08-29 |
HU171855B (hu) | 1978-04-28 |
IE39233B1 (en) | 1978-08-30 |
CH605941A5 (fi) | 1978-10-13 |
CH619711A5 (fi) | 1980-10-15 |
JPS5035199A (fi) | 1975-04-03 |
AU6827974A (en) | 1975-10-30 |
ZA742620B (en) | 1975-04-30 |
DE2420168A1 (de) | 1974-11-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU727654B2 (en) | Tricyclic pyrazole derivative | |
EP0187524B1 (en) | A diaryl butyric acid derivative and the production process thereof | |
KR100464180B1 (ko) | 11-아미노-3-클로로-6,11-디하이드로-5,5-디옥소-6-메틸-디벤조[c,f][1,2]티아제핀의 제조 방법 및 티아네프틴의합성을 위한 이의 용도 | |
US4797489A (en) | Adamantyl- and fluorenyl-arylpiperazines and -arylpiperidines | |
JP3447291B2 (ja) | 医薬として有用であるインドールピペラジンから誘導される5−ht1d−5−ht1b受容体の選択的リガンド | |
CA1084490A (en) | Synthesis for the preparation of tetracyclic compounds | |
FI58127C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av pao det centrala nervsystemet verkande pyridinodibensoazepin- oxazepin- -tiatzepin- och -diazepinderivat och deras salter | |
CA1053230A (en) | 4-arylpiperidine derivatives and processes for the production thereof | |
EP0012208B1 (en) | 9-(3-(3,5-cis-dimethylpiperazino)propyl)-carbazole, its preparation and pharmaceutical compositions containing it | |
FI63014C (fi) | Foer framstaellning av nya farmakologiskt aktiva aminobensocykloheptenderivat och deras salter avsedda 5-hydroxi- och 5-oxo-6,7,8,9-tetrahydroaminobensocykloheptenderivat och deras salter | |
IE46908B1 (en) | Pyridobenzodiazepines | |
US3068222A (en) | Trifluoromethyl substituted dibenzxze- | |
US3950425A (en) | Amino-substituted tetracyclic compounds | |
FI64138C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara ny bensobicyklononenderivat | |
CA1065310A (en) | Morpholine derivatives and production thereof | |
US4054572A (en) | Hexahydro pyridine [1,2d] dibenza [b,f] (1,4)-diazepines | |
US4016161A (en) | Amino-substituted 1,2,3,4,10,146-hexahydro-pyridino[1,2-a]dibenzo[c,f]azepines | |
CN110655466B (zh) | 盐酸苄非他明的制备方法 | |
US4013679A (en) | Substituted 6,7-dihydro [1,7-ab](1) benzazepine compounds | |
US4062840A (en) | Amino-substituted 1,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo[b,d,f]azepines | |
HU183490B (en) | Process for producing biologically active tricyclic amines | |
CA1056378A (en) | Amino-substituted piperidino-derivatives | |
US3314954A (en) | 1-(diloweralkylamino)-3-(aminoloweralkyl)-3-phenyloxindoles | |
EP0332246A1 (en) | Tricyclic amine derivatives | |
CA1074788A (en) | Antidepressant 1,1a,6,10b-tetrahydrodibenzo (a,e)-cyclopropa (c) cyclohepten-6-substituted oximes |