FI58070C - Luft- och fuktighetstaet tropikbestaendig tablettbelaeggning - Google Patents

Description

2 58070 1. Tarvitaan suuria määriä liuotinaineita, koska näissä päällystys-aineissa ei voida useimmiten valita kiinteäainepitoisuutta paljon korkeammaksi kuin 20 % viskositeetin vuoksi.

2. Veteen nähden kalliit liuotinaineet menevät kuivauksessa joko täysin hukkaan tai niitä voidaan saada takaisin vain hyvin hankalalla laitteistolla. » .1 ! 3. Liuotinainehöyryjen myrkyllisen vaikutuksen takia täytyy työhuoneissa ryhtyä erikoisiin varovaisuustoimenpiteisiin henkilökunnan suoj aamiseksi.

4. Orgaaniset liuotinaineet ovat suurimmaksi osaksi palavia ja liuo-tinainehöyryjen seokset ilman kanssa räjähtäviä, niin että täytyy työskennellä kalliilla tulen- ja räjähdyssuojatuilla laitteilla.

Saksalaisesta kuulutusjulkaisusta 1 229 678 on tunnettua levittää esilämmitettyjen tablettiytimien päälle sulatettua polyetyleeniglyko-lia. Tämä menetelmä välttää kyllä liuotinaineiden käytön, mutta vaatii työskentelyn kuumilla sulatteilla. Yli 130°C lämpötilat ovat tablettipäällysteiden valmistuksessa epätavallisen korkeita. Kaikki johdot, suihkuttimet jne. täytyy tähän tarkoitukseen olla kuumennettavissa polyetyleeniglykolin jähmettymisen välttämiseksi laitteiston sisällä. Sitä paitsi täytyy tablettien olla esilämmitettyjä, mitä on vältettävä mahdollisuuksien mukaan herkillä tehoaineilla. Tämän menetelmän eräs toinen epäkohta on siinä, että tällä tavoin voidaan työskennellä vain tunnetusti huonolta maistuvalla polyetyleeniglyko-lilla.

Saksalaisessa kuulutusjulkaisussa 1 216 486 on edelleen esitetty tablettien päällysteseos, joka muodostuu suurimmaksi osaksi sokerista, mutta joka sisältää myös pienen määrän vesiliukoista, kalvoa muodostavaa polymeeriä. Koska polymeeri on vesiliukoista ja sen määrä on pieni, se ei kuitenkaan anna tyydyttävää suojaa kosteuden vaikutukselta .

Nyt on yllättävällä tavalla havaittu, että voidaan välttää kaikki mainitut tunnettujen menetelmien ja päällysteiden epäkohdat, kun käytetään keksinnön mukaista tabletinpäällystettä, jolle on tunnusomaista, että se muodostuu yhdestä tai useasta kerroksesta fysiologisesti 3 58070 hyväksyttävää muovikalvoa, joka on valmistettu 15-57 painoprosenttia veteen liukenematonta kalvon muodostavaa muovia sisältävästä muovin vesidispersiosta, muodostaa 5-15 painoprosenttia ytimen painosta ja sisältää 2,3-15,2 painoprosenttia vähintään yhtä vesiliukoista tai alkaliliukoista ainetta, jonka mahaneste tai ohutsuolen alkaaliset nesteet kykenevät liuottamaan.

Kalvonmuodostavat muovin vesidispersiot ovat tunnetut maalaustekniikasta ja ne levitetään yleensä lepäävälle alustalle, jolloin vältetään huolellisesti lakatun pinnan liikuttamista tai koskettamista kunnes se on täysin kuivunut. Oli odotettavissa, että levitettäessä tämänlaatuista muovidispersiota drageerauskattilassa liikkuvalle tablet-tiytimelle ei saataisi missään nimessä sileää pintaa, vaan vain epätasainen, haljennut kerrostuma, joka enimmäkseen jäisi riippumaan kattilan seinille tai liimaisi tabletit kimpuiksi - varsinkin oli pelättävissä tablettien pintain toisiinsa hankauksen ja lisääntyvän väkevyyden johdosta dispersion ennenaikainen koagulaatio ja hajaantuminen kuivuessa. Tosiasiallisesti saadaan kaupallisilla, muovien vesidis-persioilla myös vain silloin sileä pinta, kun se sisältää lisäksi määrätyn määrän täyteaineita.

Keksinnön mukaisesti ovat vesiliukoisten tai alkaliliukoisten aineiden sellaiset lisäykset välttämättömiä, joita mahaneste tai ohutsuolen alkaalinen neste voi liuottaa, niin että aluksi täysin ilman- ja kosteudenpitävistä, ja sen vuoksi myös tropiikin kestävistä, muovikalvoista syntyy huokoinen, tehoaineita läpäisevä päällyste. Nämä vesi- ja alkaaliliukoiset aineet vaikuttavat tällöin samanaikaisesti myös menetelmäteknillisistä syistä täyteaineina. Voidaan kuitenkin sekoittaa myös lisäksi muita, liukenemattomia täyteaineita. Näiden lisäaineiden osuus ei tarvitse tällöin olla kovin korkea. On havaittu, että jo kaikkiaan 5-6 % lisäykset riittävät tekemään muovidis-persiot sopiviksi tablettipäällysteiksi.

Päällysteen vaatimusten mukaisesti käytetään 50 ?:iin asti liukenemattomia täyteaineita ja 2-50 % vesi- tai alkaaliliukoisten aineiden lisäystä (kulloinkin laskettuna käytetylle määrälle muovidispersiota). Vesi- tai alkaaliliukoisten aineiden määrän kasvaessa syöpyvät tablet-tipäällysteet nopeammin ja perusteellisemmin mahassa tai ohutsuolessa ja saavat aikaan sellaisen huokoisen päällysteen, että tablettien tehoaineet voivat diffundoitua lävitse. Kun lisätään tablettiytimiin suuria määriä voimakkaasti paisuvia aineita - ns. "räjähdysaineita" -, voidaan saada aikaan huokoisen päällysteen repeäminen maha-suoli- 11 58070 alueella; siten voidaan aina lisäyksen laadun ja määrän mukaan vaihdella mielivaltaisesti tehoaineen vapautumisen paikkaa ja aikaa. On joka tapauksessa mahdollista saavuttaa hajoamis- ja vapaaksipääsyaikoja, jotka ovat juuri niin lyhyitä tai vielä lyhyempiä kuin hyvien dragei-den vastaavat ajat.

Keksinnön mukaisesti voidaan kuitenkin myös valmistaa tabletteja, * joilla on voimakkaasti hidastettu tai yksinomaan suolensisäinen vapaaksipääsy, niin että uusia tablettipäällysteitä voidaan käyttää hyvin monipuolisesti.

Uusien päällysteiden lisäetuja käytettäessä vesipitoisia muovidisper-sioita on orgaanisten liuottimien välttäminen, työskentely huoneenlämmössä ja suhteellisen korkea kiinteäainepitoisuus. Vesipitoisten muovi-dispersioiden viskositeetti sallii nimittäin (päinvastoin kuin liuosten) myös 30-60 % väkevyyksissä vielä luotettavan työskentelyn. Tämän johdosta lyhenee (orgaanisiin liuottimiin nähden) pitempi ja lämpöäkuluttava kuivausaika veden poistamiseksi.

Keksinnön mukaisesti lisäyksillä varustettujen vesipitoisten muovi-dispersioiden levittäminen voi tapahtua sekä käsin valamalla että ruiskuttamalla käyttäen puoli- tai täysautomaattisesti toimivia laitteita. Edelleen voidaan työskennellä myös pyörrekerroslaitteilla (Wirbelschichtgeräten). Erikoisen suositeltavaa on uusien päällysteiden levittäminen saksalaisen kuulutusjulkaisun 1 5^7 mukaisella automaattisella drageelaitteella, jota valmistaa merkinnällä "ZDS" toiminimi Strunck & Co. Kölnissä. Kun päällysteseos on lisätty liikkuviin tablettiytimiin odotetaan tällöin edullisesti sen verran, että lisätty määrä voi jakaantua tasaisesti ytimien päälle. Sen jälkeen kuivataan kuumalla ilmalla, kuitenkin edullisesti normaalisti lämmitetyllä ilmalla, kunnes ytimet eivät enää tartu toisiinsa, vaan vierivät sileänä toistensa ohi. Aina tablettiytimen muodon ja koon mukaan sekä aina päällysteen kokoomuksen mukaan riittää jo 5-10 kerrosta kaikkiin vaatimuksiin riittävän tablettiytimen päällysteen aikaansaamiseksi .

Yllättävällä tavalla on sitä paitsi uusilla päällystysaineilla ensi kerran mahdollista suorittaa niiden lisääminen, jakaminen ja kuivaaminen samanaikaisesti, niin ettei enää - kuten tähän asti tavallista -vedetä useita kerroksia peräkkäin, vaan syntyy jatkuvana tapahtumana 5 58070 yksi ainoa, homogeeninen päällyste.

Vesipitoisina muovidispersioina keksinnön mukaisiin päällyksiin tulevat kysymykseen kaikki farmakologisesti vaarattomat kalvonmuodostavat vesipitoiset dispersiot; esim. kaupalliset polyvinyyliestereiden, polyvinyyliäsetaattien, polyvinyylikloridien, butadieenistyroli-sekapolymeerien ja polyakryylihappoestereiden dispersiot.

Tyypillisiä menetelmäteknillisesti lisättäviä liukenemattomia täyteaineita ovat talkki, liitu, kaoliini, maissitärkkelys, riisitärkke-lys, korkeadispersinen piihappo jne.

Edullisia vesiliukoisia aineita ovat suolat, sokeri, polyetyleenigly-koli, polyvinyylipyrrolidoni, jolloin polyetyleeniglykoli vaikuttaa myös samanaikaisesti liukumisaineena ja polyvinyylipyrrolidoni myös liima-aineena. Eräs muu haluttaessa lisättävä vesiliukoinen liima-aine on tärkkelyssiirappi.

Alkaaliliukoisina aineina mahanestettä kestäviin päällysteihin tulee kysymykseen kaikki fysiologisesti vaarattomat, kiinteät aineet kuten korkeammat rasvahapot, esim. lauriinihappo.

Muita lisäaineita, joita haluttaessa voidaan lisätä muovidispersioon, ovat väriaineet ja väripigmentit sekä makuaineet ja säilyteaineet.

Siinä tapauksessa, että valmiin kalvon tulee olla erikoisen pehmeä ja elastinen, voidaan myös lisätä pehmittimiä, kuten ftaalihappoeste-reitä, edullisesti emulsion muodossa.

Valmiin seoksen valmistamiseksi on toivottavaa sekoittaa jauhemaiset kiinteät aineet etukäteen suolattomaksi tehdyn veden kanssa sekä mah-, dollisesti pienen määrän kanssa emulgaattoria, ja/tai kostutusainetta suspensioksi, jolla on samanlainen viskositeetti kuin muovidispersiol-la ja sitten sekoittaa hitaasti viimemainitun kanssa. Perusteellisen homogenisoinnin jälkeen on sellainen seos välittömästi käyttövalmis.

On osoittautunut muutamissa tapauksissa edulliseksi levittää tabletti-ytimien päälle ennen ensimmäisen kerroksen levitystä kerros puhdasta polyvinyylialkoholia, polyvinyylipyrrolidonia tai kiinteää polyetylee-niglykolia. ja vasta sitten aloittaa keksinnön mukaisen päällysteen 6 58070 levittäminen. Sitä paitsi voidaan luonnollisesti levittää ensin mahanestettä kestävä kerros, joka sitten päällystetään muilla kerroksilla. Täten saadaan tabletteja, joiden tehoaine vapautuu hidastetusta ohutsuolessa hitaasti diffusioituen.

Keksinnön mukaisesti valmiiksi päällystetyt tablettiytimet ovat yleensä vain 5~15 % painavampia kuin alkuperäiset ytimet, koska jo päällyste, jota on noin 3 % ytimen painosta, on täysin suljettu. Jälkeenpäin tapahtuva kiilloitus tai vahaaminen kuten drageilla on samoin tarpeetonta, koska valmiilla muovipäällysteillä itsessään on kestävä silkki-mäinen kiilto.

Seuraavissa esimerkeissä on kuvattu muutamia uusien päällysteiden tyypillisiä kokoonpanoja.

Esimerkki 1 13 osaa talkkia, 1 osa polyetyleeniglykolia 20 000 ja 1 osa tartratsii-nia (Lebensmittel-Gelb Nr. 2, EWG-Nr. E 102) suspendoidaan 70 osan kanssa suolattomaksi tehtyä vettä ja sekoitetaan yhtämittaa sekoittaen 200 osan kanssa noin 50 %:sta vesipitoista polyvinyyliasetaatti-dispersiota ("Mowilith DM 1”). Tämän päällystysaineen kiinteäaine-pitoisuus on 40,3 %· Tavallisessa drageerauskattilassa pyöriville Placebo-ytimille levitetään käsin niin paljon tätä seosta, että kaikki ytimet ovat kostuneet. Odotetaan, kunnes levitetty neste on jakautunut tasaisesti liikkeessä olevien ytimien päälle, ja kuivataan sitten puhaltamalla ilmaa. Heti kun ensimmäinen kerros on kuivunut, joka nähdään ytimien sileästä toistensa ohi liukumisesta, levitetään samalla tavalla seuraava kerros. 8 kerroksen levittämisen jälkeen on syntynyt täysin suljettu, silkinkiiltoinen lakkapäällyste, joka ei tarvitse mitään muuta käsittelyä. Tablettiytimet ovat lisänneet painoaan keskimäärin 10 %:lla.

Esimerkki 2 6 osaa talkkia, b osaa ruokosokeria, 3 osaa polyetyleeniglykolia 20 000 ja 1 osa tartratsiinia suspendoidaan 90 osan kanssa suolattomaksi tehtyä vettä ja sekoitetaan yhtämittaa hämmentäen 200 osan kanssa noin 50 %:sta polyvinyyliasetaatti-dispersiota ("Mowilith DM 1"). Seoksen kiinteäainepitoisuus on 38,2 %. Tavallisessa drageerauskattilassa pyöriville Placebo-ytimille levitetään ZDS-ruiskutus-automaatilla saksalaisen kuulutusjulkaisun 1 247 5^7 mukaisesti usei- 7 58070 ta kerroksia siten, että 6 kerrosta aiheuttaa noin 4-5 %:n painon-lisäyksen. Tasaisilla, silkinkiiltoisilla ytimillä on hyvien dragei-den kaltainen hajoamisaika.

Samanlaisia tuloksia saadaan seoksella, jossa on 200 osaa polyvinyyli-asetaatti-dispersiota ("Mowilith DM 1”) ja suspensiota, joka sisältää 25 osaa talkkia, 5 osaa polyetyleeniglykolia 20 000 ja 3 osaa polyvi-nyylialkoholia ("Mowiol N 30-98") 100 osassa suolattomaksi tehtyä vettä.

Esimerkki 3 10 osaa ruokosokeria, 5 osaa polyetyleeniglykolia 4000 ja 1 osaa Ponceau 6R (Lebensmittel-Rot Nr. 1, EWG-Nr. E 126) liuotetaan 125 osaan suolattomaksi tehtyä vettä ja sekoitetaan 200 osan kanssa poly-vinyyli-asetaatti-dispersion ("Mowilith DM 1") kanssa. Tätä dispersiota ruiskutetaan tavallisessa drageerauskattilassa pyöriville Placebo-ytimille jatkuvasti, ja lisäksi siinä määrin, että se vastaa noin 30 % ytimenpainosta; samanaikaisesti kuivataan voimakkaasti ilmalla. Tällä työmenetelmällä tulee ottaa vain huomioon se, että ei kuivata liian heikosti. Liian voimakas kuivaus ei vahingoita (lukuunottamatta energian tuhlausta). Tällä tavoin saadaan tabletteja, joilla on yksi ainoa homogeeninen päällyste, joka on noin 10 % ytimen painosta. Hajoamisajat vastaavat hyvien drageiden hajoamisaikoja.

Esimerkki 4

Suspensiot, joilla on taulukossa I esitetyt kokoomukset, sekoitetaan kulloinkin 200 osan kanssa vesipitoista, noin 50 %:sta polyvinyyli-asetaatti-dispersiota ("Mowilith DM 20").

8 58070

Taulukko I

Ohje n:o 1 2 3 4 5

Talkkia 13 10

Liitua 40

Riisitärkkelystä 50 100

Korkea dispersistä piihappoa ("Aerosil") 2,5 5 . *

Ruokosokeria 5 10 10 !

Polyetyleeniglykolia ' 20 000 10 10 15 5 20

Polyvinyyli-pyrroli- donia ("Kollidon 25") 4 3 Tärkkelyssiirappia 5

Polyvinyylialkoholia ("Mowiol N 30-98") 5

Emulgaattoria ("Cremophor EL") 0,5 0,5

Tartratsiinia 2 11

Ponceau 6R 11

Suolattomaksi tehtyä vettä 150 75 100 130 180

Ohjeiden 1-5 valmiiksi sekoitettujen päällysteiden kiinteäaineosuus vaihtelee 34 ja 46 %:n välillä.

Kaikki yllämainitut seokset antavat moitteettoman päällysteen, varsinkin ohjeet 4 ja 5 tuottavat tablettipäällysteitä, joilla on epätavallisen alhainen hajoamisaika, joka alittaa paljon hyvien drageiden hajoamisajan.

Esimerkki 5 100 osaa talkkia, 25 osaa polyetyleeniglykolia 20 000, 0,5 osaa nat-riumlauryylisulfaattia, 2 osaa titaanidioksidia ja 1 osa tartratsiinia suspendoidaan 170 osaan suolattomaksi tehtyä vettä ja sekoitetaan 200 osan kanssa noin 50 %:sta vesipitoista polyvinyyli-propio-naatti-dispersiota ("Propiofan 590 D"). Levitettäessä tätä seosta tablettiytimilie esimerkin 2 mukaisesti saadaan hyvältä näyttäviä, farmakologisesti moitteettomia tablettipäällysteitä.

Moitteettomia tuloksia saavutetaan myös sekoitettaessa 200 osaa samaa muovi-dispersiota suspension kanssa, jossa on 20 osaa polyetyleeniglykolia 4000, 5 osaa rauta-III-oksidi-pigmenttiä 50 osassa suolattomaksi tehtyä vettä.

9 58070

Esimerkki 6 15 osaa liitua, 8 osaa ruokosokeria, 0,5 osaa natriumlauryylisulPaattia, 10 osaa titaanidioksidia ja 60 osaa suolattomaksi tehtyä vettä sekoitetaan keskenään ja sekoitetaan 200 osan kanssa noin 50 %:sta vesipitoista polyvinyylikloridi-dispersiota ("Lutofan 300 D") sisäisesti. Käsiteltäessä esimerkkien 1 ja 2 mukaisesti saadaan moitteettomia tablettipäällysteitä.

Esimerkki 7 20 osaa maissitärkkelystä, 5 osaa polyetyleeniglykolia, 5 osaa poly-vinyylialkoholia ("Mowiol N 30-98”), 3 osaa titaanidioksidia, 1 osa Ponceau 6 R ja 90 osaa suolattomaksi tehtyä vettä sekoitetaan suspension muodossa 200 osan kanssa noin 50 %:sta vesipitoista polyakryyli-happoesterin dispersiota ("Acronol 14 D"), ja levitetään tablettiyti-mille kuten edellisissä esimerkeissä. Siten saadaan hyvin kiiltäviä, farmakologisesti moitteettomia, ruusunpunaisiksi värjättyjä tabletti-päällysteitä .

Toisenlaisen ja voimakkaamman punaiseksi värjättyjä ja vähän lyhyemmän hajoamisajan omaavia päällysteitä saadaan sekoitettaessa samaa muovi-dispersiota vesipitoisen suspension kanssa, jossa on 25 osaa talkkia, 5 osaa ruokosokeria, 5 osaa polyetyleeniglykolia 20 000, 5 osaa rauta- III-oksidi-pigmenttiä ja 2 osaa titaanidioksidia 80 osassa suolattomaksi tehtyä vettä.

Esimerkki 8 20 osaa talkkia, 30 osaa liitua, 7 osaa ruokosokeria, 2 osaa polyvi-nyylipyrrolidonia ("Kollidon 25"), 10 osaa rauta-III-oksidi-pigmenttiä suspendoidaan 120 osaan suolattomaksi tehtyä vettä ja sekoitetaan 200 osan kanssa noin 50 $:sta vesipitoista butadieeni-styroli-seka-polymeraatin dispersiota ("Litex SB 40"). Levitettäessä tablettiyti-mille esimerkkien 1 ja 2 mukaisesti saadaan hyvältä näyttäviä, farmakologisesti moitteettomia tablettipäällysteitä, jotka hajoavat suunnilleen yhtä nopeasti kuin hyvät drageet.