FI57947C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-amino-4-(2-(1-laegre-alkyl-5-nitroimidazol-2-yl)vinyl)pyrimidiner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-amino-4-(2-(1-laegre-alkyl-5-nitroimidazol-2-yl)vinyl)pyrimidiner Download PDFInfo
- Publication number
- FI57947C FI57947C FI3570/73A FI357073A FI57947C FI 57947 C FI57947 C FI 57947C FI 3570/73 A FI3570/73 A FI 3570/73A FI 357073 A FI357073 A FI 357073A FI 57947 C FI57947 C FI 57947C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- amino
- pyrimidine
- methyl
- vinyl
- nitroimidazol
- Prior art date
Links
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 14
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 title claims description 11
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 title 1
- ORGHESHFQPYLAO-UHFFFAOYSA-N vinyl radical Chemical class C=[CH] ORGHESHFQPYLAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 49
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 10
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- WOHZDIYMDFTQMP-UHFFFAOYSA-N NC1N(C=CC=N1)C=CC=1N(C(=CN1)[N+](=O)[O-])C Chemical compound NC1N(C=CC=N1)C=CC=1N(C(=CN1)[N+](=O)[O-])C WOHZDIYMDFTQMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 4
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 31
- 241000224527 Trichomonas vaginalis Species 0.000 description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 15
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 12
- -1 5-nitroimidazol-2-yl Chemical group 0.000 description 10
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 9
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 9
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 9
- 150000001241 acetals Chemical group 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 241000224526 Trichomonas Species 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 208000010484 vulvovaginitis Diseases 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000003716 antitrichomonal agent Substances 0.000 description 4
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- JLQLFVSTEDRFAD-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-nitroimidazole-2-carbaldehyde Chemical compound CN1C(C=O)=NC=C1[N+]([O-])=O JLQLFVSTEDRFAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010037075 Protozoal infections Diseases 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000005448 Trichomonas Infections Diseases 0.000 description 3
- 206010044620 Trichomoniasis Diseases 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000000842 anti-protozoal effect Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- IBXPYPUJPLLOIN-UHFFFAOYSA-N dimetridazole Chemical compound CC1=NC=C(N(=O)=O)N1C IBXPYPUJPLLOIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- OODNPMFPBHNJQG-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2H-pyrimidin-2-amine Chemical compound CN1C(N=CC=C1)N OODNPMFPBHNJQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 241000589562 Brucella Species 0.000 description 2
- KMVGYYFFKSMZCW-UHFFFAOYSA-N CCOC(N1C=CC=NC1N)OCC Chemical compound CCOC(N1C=CC=NC1N)OCC KMVGYYFFKSMZCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000001046 Lactobacillus acidophilus Species 0.000 description 2
- 235000013956 Lactobacillus acidophilus Nutrition 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000607683 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Pullorum Species 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 2
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000003904 antiprotozoal agent Substances 0.000 description 2
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 2
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFPZPJSADLPSON-UHFFFAOYSA-N dinitrogen tetraoxide Chemical compound [O-][N+](=O)[N+]([O-])=O WFPZPJSADLPSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940039695 lactobacillus acidophilus Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000005706 microflora Species 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- JSAQDPJIVQMBAY-UHFFFAOYSA-N (1-methyl-5-nitroimidazol-2-yl)methanol Chemical compound CN1C(CO)=NC=C1[N+]([O-])=O JSAQDPJIVQMBAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trioxane Chemical group C1OCOCO1 BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHANOKKLVMZDGL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-5-nitroimidazole-2-carbaldehyde Chemical compound CCN1C(C=O)=NC=C1[N+]([O-])=O KHANOKKLVMZDGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLZXSFPSJJMRIX-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-nitroimidazole Chemical compound CN1C=NC=C1[N+]([O-])=O JLZXSFPSJJMRIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYWCIRZOGSMFAW-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(5-nitrofuran-2-yl)ethenyl]pyrimidine Chemical class O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1C=CC1=NC=CC=N1 QYWCIRZOGSMFAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBTBFTRPCNLSDE-UHFFFAOYSA-N 3,7-bis(dimethylamino)phenothiazin-5-ium Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 RBTBFTRPCNLSDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTPABEPAZTWGPP-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobut-3-en-2-one Chemical compound CC(=O)C=CCl HTPABEPAZTWGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDUJAVSKWUFJHO-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1-pentylimidazole-2-carbaldehyde Chemical compound CCCCCN1C(C=O)=NC=C1[N+]([O-])=O UDUJAVSKWUFJHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000004881 Amebiasis Diseases 0.000 description 1
- 206010001980 Amoebiasis Diseases 0.000 description 1
- 241000228197 Aspergillus flavus Species 0.000 description 1
- 241000228245 Aspergillus niger Species 0.000 description 1
- 241000194106 Bacillus mycoides Species 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000588779 Bordetella bronchiseptica Species 0.000 description 1
- 206010006326 Breath odour Diseases 0.000 description 1
- OYDOJFBBOHOVRK-UHFFFAOYSA-N C(=O)N1C(N=CC=C1)N Chemical compound C(=O)N1C(N=CC=C1)N OYDOJFBBOHOVRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATTWWRSEYJGQDY-UHFFFAOYSA-N CN1C(=NC=C1[N+](=O)[O-])C=1C=NC(=NC1)C=C Chemical compound CN1C(=NC=C1[N+](=O)[O-])C=1C=NC(=NC1)C=C ATTWWRSEYJGQDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- 241001478240 Coccus Species 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000515012 Micrococcus flavus Species 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFPUDJUUWUASPR-UHFFFAOYSA-N NC1N(C=CC=N1)C(=C)C=1N(C(=CN1)[N+](=O)[O-])C Chemical compound NC1N(C=CC=N1)C(=C)C=1N(C(=CN1)[N+](=O)[O-])C SFPUDJUUWUASPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRIQBTKHKPDKHX-UHFFFAOYSA-N NC1N(C=CC=N1)C=CC=1N(C(=CN1)[N+](=O)[O-])CCC Chemical compound NC1N(C=CC=N1)C=CC=1N(C(=CN1)[N+](=O)[O-])CCC CRIQBTKHKPDKHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 240000009305 Pometia pinnata Species 0.000 description 1
- 235000017284 Pometia pinnata Nutrition 0.000 description 1
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 1
- 241000235347 Schizosaccharomyces pombe Species 0.000 description 1
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 1
- PNZVFASWDSMJER-UHFFFAOYSA-N acetic acid;lead Chemical compound [Pb].CC(O)=O PNZVFASWDSMJER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229940036589 antiprotozoals Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012550 audit Methods 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000003756 cervix mucus Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 239000000306 component Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229960000789 guanidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000020169 heat generation Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229960000907 methylthioninium chloride Drugs 0.000 description 1
- 208000015994 miscarriage Diseases 0.000 description 1
- QPNOPWWAMGQISP-UHFFFAOYSA-N n,n'-dicyclohexylmethanediimine;methylsulfinylmethane Chemical compound CS(C)=O.C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QPNOPWWAMGQISP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 201000006509 pleuropneumonia Diseases 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000013630 prepared media Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 150000007659 semicarbazones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 201000002311 trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
I. VI Γβ1 .... KUULUTUSjULKAISU _ „ Λ Λ _ jfiRp [β] («) utlAggningsskrift 57947 ygSsjft C Patentti ayonnetty 10 11 1930
Patent oeddelat ^ (51) K».!k.Va.3 C 07 D 403/06 // C 07 D 233/95, SUOMI—FINLAND (M) 3570/73 (22) H«kwnl*f*M—Af«eknlitpftf 20.11.73 ^ (23) Alkuptlvt—GIM|httx]tf 20.11.73 (41) Tullut |ulklNksl — Bllvlt offuntllg 25 · 05 · 7^+
Patentti· ja rekisterihallitut («) NlhOviktlp^ j. kuul.jutlc.taun pvm.- .. n7 Rn
Patent- och regItterstyreleen Anaekan uttagd oeh utt.*krifun pubikund .u r. ou (32)(33)(31) Pyydetty «uelkeu»—Begtrd priorltut 2U.11.72 25.05.73 USA(US) 309^83, 36U025 (71) Istituto Chemioterapico Italiano S.p.A., 12, Via Crocefisso, Milano,
Italia-Italien(lT) (72) Aido Garzia, Milano, Italia-Italien(lT) (71*) Oy Kolster Ab (5^4) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2-amino-U-/2-(l-alempi-alkyyli- 5-nitroimidatsol-2-yyli)vinyyli_/pyrimidiinien valmistamiseksi - Förfaran-de för framställning av terapeutiskt aktiva 2-amino-U-/2-(l-lägre-alkyl-5-nitroimidazol-2-yl)vinyl7pyrimidiner
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien 2-amino-U-/2-(1-alempi-alkyyli-5~ nitroimidatsol-2-yyli)vinyyli7pyrimidiinien valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia parannettaessa prototsooisia sairauksia ja bakteeri-infektioita.
Uudet yhdisteet ovat erikoisen tehokkaita käsiteltäessä terapeuttisesti trichomoniasis'ta, esimerkiksi prototsooin Trichomonas vaginalis aiheuttamaa vulvovaginitis'ta, jolloin taudin aiheuttava mikro-organismi (pathogenic protozoa) tuhoutuu tai sen kasvu estyy. Yhdisteitä käytetään myös sellaisten bakteeriperäisten infektioiden terapeuttiseen käsittelyyn, jotka aiheutuvat esimerkiksi mikro-organismeista (patogeenisistä bakteereista), kuten Brucella brochiseptica, Salmonella pullorum, Streptococcus pyogenes, Diplococcus pneumoniae, Klepsiella pneumoniae ja muut, jotka mikro-organismit nämä yhdisteet tuhoavat tai estävät niiden kasvun.
2 57947
Keksinnön tarkoituksena on saada aikaan yhdisteitä, joilla käsitellään vul-vovaginalis-sairautta, jonka usein aiheuttaa prototsooi Trichomonas vaginalis ja jota esiintyy naispuolisessa väestössä erittäin laajalti sekä myös miespuolisessa väestössä. Tämän vuoksi on pyritty etsimään Trichomonaksen vastaisia aineita, jotka olisivat erittäin tehokkaita ja myrkyttömiä ja jotka annosteltaessa raskaana oleville naisille eivät vaikuttaisi sikiön normaaliin kehittymiseen. On suotavaa, jos Trichononaksenvastainen aine ei vaikuta haitallisesti normaaliin vaginaaliseen mikrofloraan, mukaan luettuna Bacillus doderlein (Lactobacillus acidophilus).
"Metronidatsolia", 1-(2-hydroksietyyli)-2-metyyli-5-nitroimidatsoli, on esitetty käytettäväksi Trichomonaksen vastaisena aineena US-patentissa 2 9*+^ 061 ja se on nykyisin yleisesti käytetty, kaupallisesti saatava lääke vulvovaginitiksen hoitoon. Vaikkakin "metronidatsoli" on tavallisesti käytetty lääke Trichomonaksen hoitoon, ei sitä pidetä täysin tyydyttävänä, koska määrätyt Trichomonas vagina-lis’en lajit ovat kehittyneet vastustuskykyisiksi lääkettä vastaan. Muihin ehdotuksiin kuuluvat määrättyjen 1-alempi-alkyyli-2-(2-substituoitu-vinyyli)-5~nitro- I , imidatsolin käyttö välituotteina rikkipitoisiin antiprototsooisiin aineisiin US-patentissa 3 5^9 626 ja määrättyjen 2-(5~nitro-2-furyyli)vinyylipyrimidiinijohdannaisten käyttö Trichomonaksen vastaisina aineina US-patentissa 3 h6h 982.
Keksinnön kohteena on menetelmä antiprototsooisten ja antibakteeristen 2-amino-k-fe-(1-alempi-alkyyli-5-nitroimidatsol-2-yyli)vinyyli7pyrimidiinien (joita tämän jälkeen kutsutaan P-yhdisteiksi) valmistamiseksi, joiden kaava on nh2 --N N ^ N (I)
o n J !Lhc=ch J J
N ^
R
jossa R on alempi alkyyli, joka sisältää 1-6, edullisesti 1-3 hiiliatomia. Esimerkkejä P-yhdisteistä ovat 2-amino-U-/c!-(1-metyyli-5-nitroimidatsol-2-yyli)-vinyyli7pyrimidiini, 2-amino-l+-^2-( 1-etyyli-5~nitroimidatsol-2-yyli )vinyyli7-pyrimidiini, 2-amino-^-£2-(1-propyyli-5-nitroimidatsol-2-yyli)vinyylijpyrimidiini, 2-amino-4-/2-(1-pentyyli-5-nitroimidatsol-2-yyli)vinyyli7pyrimidiini ja vastaavat.
Yhtä P-yhdistettä tai useampia yhdistettyinä voidaan annostella terapeuttisesti mikro-organismien kasvua estävinä määrinä lämminveriselle olennolle, joka kärsii prototsooien aiheuttamista sairauksista tai bakteerien aiheuttamista infektioista. Niitä voidaan annostella kohteelle jossain sopivassa muodossa, esimerkiksi farmaseuttisena valmisteena, joka sisältää farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan ja yhden tai useampia P-yhdisteitä ja joilla on aktiivisuutta virtsassa ja seerumissa.
3 57947 P-yhdisteet ovat erittäin tehokkaita Trichomonas vaginalis'ta vastaan vieläpä pieninä pitoisuuksina esimerkiksi noin 1-2 mikrogramman pitoisuuksina millilitraa kohti in vitro kokeissa. Trichomoniasista kärsiville ihmisille voidaan yleensä annostella P-yhdistettä noin 50-200 milligrammaa päivässä, erikoisesti noin 50-70 kilogrammaa painavalle ihmiselle.
Prototsooisiin tauteihin ja bakteeri-infektioihin, joita voidaan käsitellä keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä, kuuluvat prototsooiset taudit trichomoniasis, enterohepatitis, amoebiasis, trypanosomiasis, ja enteriset prototsooiset taudit ja bakteeri-infektioina patogeenisten bakteerien tärkeät gram-posi-tiiviset ja gram-negatiiviset lajit, erikoisesti bakteerien coccus-muotojen jäsenet, mukaanluettuna Diplococcus, Streptococcus ja vastaavat lajit; ja esimerkiksi, Salmonella, Brucella, Klebsiella-lajit; ja pleuropneumonia-tapaiset organismit (PPL), joiden kasvua P-yhdisteet ehkäisevät. Nämä yhdisteet eivät tuhoa tavallista ' vaginaalista mikroflooraa, mukaanluettuna Bacillus doderlein (Lactobacillus acidophilus ).
Kaavan (I) mukaisia P-yhdisteitä valmistetaan siten, että imidatsoli, jonka kaava on
.........N
OpN J jj_ H’ (II) »
R
jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan pyrimidiinin kanssa, jonka kaava on NH„ Ϊ2 N (III) R" jolloin kaavoissa (il) ja (III) substituentti R' tai R" on formyyli ja toinen niistä on metyyli, tai R" on di-alempi-alkoksimetyyli, josta in situ muodostuu formyyli, dehydratoivissa olosuhteissa dehydratoivan määrän läsnäollessa dehydratoin-tiainetta, jotta formyyliryhmä reagoi metyyliryhmän kanssa veden ja kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi.
* 57947
Dehydratointiolosuhteet käsittävät yleensä ilmakehän paineen ja lämpötilan noin 25°-150°C, edullisesti noin 30-90°C.
Dehydratointiaine on edullisesti vahva mineraalihappo ja sitä käytetään edullisesti yli stökiometrisesti tarvittavan määrän reaktion saamiseksi täydelliseksi. Esimerkkejä vahvoista mineraalihapoista, joita voidaan käyttää dehydratointi-aineina, ovat rikkihappo, suolahappo, fosforihappo ja vastaavat. Muitakin happoja, esimerkiksi aromaattisia sulfonihappoja, jotka sisältävät noin 6-11 hiiliatomia, kuten para-tolueenisulfonihappo, voidaan käyttää. Alempien rasvahappojen anhydride jä, esim. etikkahapon anhydridiä, voidaan myös käyttää. Dehydratointiainetta voidaan käyttää myös liuottimena liuoksen muodostamiseen riittävässä määrässä. Yleensä käytetyn dehydratointlaineen määrä on vähintäin 1,1-kertainen reaktion läpiviemiseen tarvittavasta stökiometrisesta määrästä ja se voi olla 20-30-ker-tainen reaktion läpiviemiseen tarvittavaan verrattuna, jos dehydratointiaine toimii myös liuotinväliaineena reaktiossa. Suurempia määriä voidaan käyttää, mutta sellaiset määrät olisivat epäkäytännöllisiä.
Tavallisesti käytetään sopivia liuottimia, edullisesti orgaanista karboksyy-lihappoa, esimerkiksi 1-6 hiiliatomia sisältävää asyklisesti tyydytettyä mono-happoa, kuten etikka- tai propionihappoa ja näistä on jääetikkahappo suositeltava. Tavallisesti käytetyn liuottimen painosuhde reaktiokomponentteihin mukaanluettuna dehydratointiaine on vähintään noin 2:1, edullisesti 3:1-10:1, vaikkakin suurempiakin määriä voidaan käyttää.
Erikoisen edullinen menetelmä P-yhdisteiden valmistamiseksi käsittää sellaisen 5-nitro-1-alempi-alkyyli-2-formyyli-imidatsolin reaktion, jossa alempi alkyyliryhmä vastaa alempaa alkyyliryhmää imidatsolyyli-ytimen 1-asemassa. Esimerkiksi eräs menetelmä 2-amino-1*-^2-( 1-metyyli-5-nitroimidatsol-2-yyli )vinyylij-pyrimidiinin (P-yhdiste) valmistamiseksi käsittää 5-nitro-1-metyyli-2-formyyli-imidatsolin saattamisen reagoimaan 2-amino-U-metyylipyrimidiinin kanssa P-yhdisteen saamiseksi. 2-amino-i+-metyylipyrimidiiniä voidaan käyttää hieman yli stökiometri-sen määrän, esimerkiksi 1-50 painoprosenttia enemmän kuin mitä tarvitaan imidatsolin reaktioon ja reaktio suoritetaan edullisesti dehydratointiaineen läsnäollessa ja edullisesti noin 30°-90°C:n lämpötilassa edullisesti noin 35"70°C:ssa. Muodostunut reaktioseos voidaan laimentaa vedellä ja neutraloida sopivalla emäksellä, esim. natriumbikarbonaatin kyllästetyllä liuoksella uuden yhdisteen muodostamiseksi sakkana.
5 57947 5-nitro-1-alempi-alkyyli-2-formyyli-imidatsoli on esitetty US-patentissa 3 bj2 861+ ja siinä on esitetty useita menetelmiä sen valmistamiseksi. Esimerkiksi 5_nitro-1-metyyli-2-formyyli-imidatsoli voidaan valmistaa saattamalla 5-nitro-1,2-dimetyyli-imidatsoli kosketukseen seleenidioksidin kanssa ja kuumentamalla, kunnes reaktio alkaa, joka ilmenee lämmön kehittymisenä. Eksotermisen reaktion päätyttyä seos jäähdytetään ja imidatsolit erotetaan uuttamalla orgaanisella liuottimena. Lopullinen puhdistus voidaan suorittaa muodostamalla liukenematon aldehydijohdannainen, kuten oksiimi, hydratsoni tai semikarbatsoni. Toinen menetelmä 5-nitro-1-metyyli-2-formyyli-imidatsolin saamiseksi on 1-metyyli-5-nitro-imidatsolin reaktio trioksimetyleenin kanssa dimetyylisulfoksidi-liuoksessa sul-^ jetussa putkessa 1-metyyli-2-hydroksimetyyli-5-nitroimidatsolin muodostamiseksi, joka sitten voidaan hapettaa hapettimella, kuten lyijytetra-asetaatilla, mangaanidioksidilla, typpitetroksidilla, dimetyylisulfoksidi-disykloheksyylikarbodi-^ imidilla, typpihapolla tai pyridiini-kroraitrioksi-dikompleksilla tai muulla rea- genssilla, joka pystyy muuttamaan 2-hydroksi-metyyli-substituentin 2-formyyli-radikaaliksi.
2-amino-l-metyylipyrimidiini voidaan saada guanidiinihydrokloridin ja kloori-vinyylimetyyliketonin reaktion avulla, kuten alalla hyvin tunnetaan ja yhdiste on mainittu esimerkiksi yhdisteenä P-2100 julkaisussa The Handbook of Chemistry and Physics, U6th edition, sivu C~523. Muita pyrimidiinin valmisteita on esitetty esimerkiksi julkaisussa Gillman, Organic Chemistry, An Advanced Treatise, Volume 1+, sivut 866 ja edelleen (1953).
Toinen menetelmä P-yhdisteiden valmistamiseksi käsittää 2-anri.no-l+-formyyli-pyrimidiinin esivaiheen, 2-amino-i+-(dialkoksimetyyli)-pyrimidiinin, jossa alkoksi-ryhmät voivat olla samoja tai erilaisia ja voi olla 1-6 hiiliatomia sisältävä alempi alkoksi, edullisesti etoksi, reaktion 1-alempialkyyli-2-metyyli-5-nitro-imidatsolin kanssa, jossa alempi alkyyli vastaa yhdisteen alempaa alkyylisubsti-tuenttia. Asetaalistruktuuri, aldehydin muodostavan määrän kanssa vettä muodostaa vastaavan aldehydin ja alkoholia. Asetaalin muuttuminen aldehydiksi voi tapahtua samassa reaktiossa samanaikaisesti dehydratointireaktion kanssa P-yhdisteen muodostamiseksi tai aldehydi voidaan valmistaa ennen imidatsolikomponentin reaktiota P-yhdisteen saamiseksi.
Asetaalin kanssa suoritettavassa reaktiossa käytettävän veden määrä on edullisesti yli stökiometrisesti tarvittavan määrän halutun pyrimidiiniaineosan määrän saamiseksi reaktiossa valmistettaessa P-yhdisteitä. Esimerkiksi, jos asetaali rf · · $ · 6 57947 saatetaan reagoimaan imidatsolikomponentin kanssa, jolloin valmistetaan 2-amino-li-formyylipyrimidiiniä in situ, dehydratointireaktiossa vapautunut vesi voi reagoida asetaalin kanssa pyrimidiiniryhmässä. Voi olla suotavaa käyttää vain kata-lyyttisesti tehokas määrä vettä reaktion aloittamiseksi, esimerkiksi noin 0,01 tai 1-50 % siitä määrästä vettä, joka tarvitaan halutun aldehydimäärän saamiseksi. Veden ylimäärä voi alentaa dehydratointiaineen tehokkuutta. Koska asetaali ja aldehydi ovat tasapainotilassa, on usein suotavaa käyttää asetaalia yli sen stökio-metrisen määrän, joka tarvitaan imidatsolin reaktioon, aldehydin muodostumisen edistämiseksi, esimerkiksi noin 1,1-5 kertaa tarvittava määrä. Jos asetaali muutetaan aldehydiksi ennen pyramidiini- ja imidatsolikomponenttien reaktiota P-yhdis-teen valmistamiseksi keksinnön mukaisesti vettä voidaan käyttää yli stökioraetri-sesti tarvittavan määrän halutun konversion saamiseksi esimerkiksi noin 1,1-10, edullisesti 1 ,5_5 kertaa tarvittava määrä. Yleensä voidaan käyttää noin 25°C-150°C:n lämpötilaa. Esimerkiksi P-yhdiste (jossa R on metyyli) voidaan valmistaa 2-amino-^-(dietoksimetyyli)pyrimidiinin, joka on esitetty julkaisussa J. Am. Chem. Soc.,
Voi. 69, s. 3072 (191*?), reaktion avulla l,2-dimetyyli-5-nitroimidatsolin kanssa, joka on esitetty julkaisussa J. Am. Chem. Soc., Voi. 127, s. 1832 (1925).
Dehydratointireaktio P-yhdisteiden valmistamiseksi voidaan suorittaa kahdessa vaiheessa. Ensin aldehydin ja metyyliryhmän reaktio voidaan suorittaa vahvan emäksen läsnäollessa, jota on yli reaktiossa stökiometrisesti tarvittava määrä, esimerkiksi noin 1,1 tai 1,5~10 tai 15 kertainen määrä, sekundaarisen alkoholin muodostamiseksi ja sekundaarinen alkoholi voidaan sitten dehydratoida edellä esitetyllä tavalla dehydratointiaineen kanssa.
Terapeuttisia tarkoituksia varten P-yhdisteitä voidaan annostella potilaalle jollakin tavanomaisella tavalla. Esimerkiksi P-yhdistettä voidaan käyttää paikallisesti sairastuneella alueella, annostella oraalisesti tai parenteraalisesti, esimerkiksi iholle, ihonalaisesti, suonensisäisesti ja vastaavasti ruiskeina. Oraaliset ja paikalliset käsittelyt ovat yleensä suositeltavia vulvovaginitiksen hoitoon helpon annostelun vuoksi. Yleensä ihmiselle annosteltavan P-yhdisteen määrä Trichomonaksenvastaisen vaikutuksen saamiseksi on noin 50-2 000 milligrammaa päivässä, erikoisesti 50-70 kilogrammaa painaville henkilöille. Tavallisesti annosteltava määrä käsiteltäessä lämminveristä olentoa, joka kärsii prototsooisesta taudista tai bakteeri-infektiosta, johon P-yhdiste vaikuttaa, on noin 1-U0, edullisesti noin U-20 milligrammaa yhdistettä kehonpainon kilogrammaa kohti päivässä. P-yhdistettä voidaan annostella kerran päivässä tai osa-annoksina jaksottain päivän aikana. Annosteltaessa oraalisesti on edullista käyttää kaksi tai kolme tai useampia osa-annoksia päivässä.
τ 57947
Oraalisesti annosteltaessa P-yhdiste muodostetaan tavallisesti farmaseuttiseksi yksikköannokseksi kuten pilleriksi, tabletiksi tai kapseliksi farmaseuttisesti hyväksyttävän kantaja-aineen kanssa. Tällaiset yksikköannokset sisältävät esimerkiksi noin 50-500 milligrammaa P-yhdistettä ja ne ovat täysin riittäviä ja ne valmistetaan alan asiantuntijoiden tiedossa olevien menetelmien mukaan. Täten tällaiset yksikköannokset sisältävät tavanomaisia laimentimia, lisäaineita, voiteluaineita ja muita vastaavia aineita, joita tavallisesti käytetään tämäntapaisissa valmisteissa. Esimerkkejä kiinteistä kantaja-aineista ovat laktoosi, magne-siumstearaatti, kalsiumstearaatti, tärkkelys, valkosavi, dikalsiumfosfaatti, suk-roosi, talkki, steariinihappo, gelatiini, agar, pektiini tai akaasia.
Vaihtoehtoisesti P-yhdistettä voidaan suspendoida tai liuottaa nestemäiseen kantaja-aineeseen, joka on sopiva oraalisesti annosteltavaksi. Lopullinen valmiste voi olla liuoksena, emulsiona, suspensiona, siirappina tai vastaavana. Käytettä-- viksi kelpaavien nestemäisiin kantaja-aineisiin kuuluvat esimerkiksi maapähkinä öljy, sesamiöljy, oliiviöljy, vesi ja vastaavat aineet. Nestemäiset valmisteet voivat lisäksi sisältää kostutusaineita ja muita tavanomaisia lisäaineita, joita käytetään nestemäisissä farmaseuttisissa valmisteissa. Paikallisesti annosteltaessa käytetään yleensä hyytelöitä, voiteita, tai suppositorioita. Vaginaaliset annostus-muodot, jotka sisältävät ei-vaikuttavia komponentteja, laktoosia, tärkkelystä, hydrogenoitua risiiniöljyä, polyvinyylialkoholia tai jotain muuta vesiliukoista, myrkytöntä polymeeriä ja muita vastaavia aineita, ovat tavallisimmin käytettyjä. Vaginaalisia annostusmuotoja käytetään tavallisesti kerran päivässä mukavuussyistä ja niitä täydennetään usein esimerkiksi P-yhdisteen oraalisella annostuksella.
P-yhdiste voi myös sisältyä sopivaan steriiliin liuokseen tai suspensioon farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan kanssa parenteraalisiä injektioita varten. Lisäksi keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä käytettäessä niitä tuhoamaan prototsooisia tauteja tai bakteeri-infektioita aiheuttavia mikro-organismeja tai estämään niiden kasvua, tai näitä yhdisteitä sisältäviä valmisteita voidaan annos-' telia määrinä, jotka riittävät aikaansaamaan halutun antiprototsooisen tai anti- bakteerisen vaikutuksen, yksikköannoksia yhtä tai useampaa P-yhdistettä yhdessä muiden fysiologisesti vaikuttavien aineiden ja/tai lääkkeiden kanssa, esim. puskurien, happoja sitovien aineiden, sedatiivien, rauhoittavien aineiden, särkylääkkeiden ja vastaavien aineiden kanssa.
"•As & ! · β 57947 P-yhdisteitä voidaan käyttää myös eläinlääkinnässä hoidettaessa bakteerisia ja prototsooisia, erikoisesti Trichomonaksen aiheuttamia infektioita. Niitä voidaan käyttää esimerkiksi käsiteltäessä Trichomonas fetusta lehmillä. Trichomonas fetus aiheuttaa lehmille keskenmenon ja steriiliyden.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja P-yhdisteitä käytettyinä prototsooisten tai bakteeristen infektioiden hoidossa voidaan valmistaa yksikköannoksiksi jonkun sopivan alalla tunnetun menetelmän mukaan.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä. Kaikki osat ja prosenttimäärät ovat painon mukaan, ellei toisin ole mainittu.
Esimerkki 1
Seokseen, joka sisälsi 1,6 grammaa 2-amino-l+-metyylipyrimidiiniä 10 milli-litrassa jääetikkahappoa, lisättiin hitaasti 2,13 grammaa väkevää rikkihappoa. Tämän jälkeen lisättiin hitaasti pyrimidiiniseokseen sekoittaen seos, joka sisälsi 2,1+ grammaa 2-formyyli-1-metyyli-5-nitroiraidatsolia 20 millilitrassa jääetikkahappoa. Reaktioseosta pidettiin noin 55°C:n lämpötilassa neljä tuntia. Muodostunut seos laimennettiin sitten 200 millilitralla tislattua vettä ja neutraloitiin kyllästetyllä natriumbikarbonaattivesiliuoksella. Muodostui ruskeankeltainen sakka, joka otettiin talteen. Tuote analysoitiin infrapunaspektroskopian avulla ja sen havaittiin olevan 2-amino-l+-/’2-( 1-metyyli-5~nitroimidatsol-2-yyli )vinyyl\7pyrimi-diiniä.
Esimerkki 2
Esimerkki 1 toistettiin paitsi, että reaktiokomponentteina käytettiin 1,2-di-metyyli“5“nitroimidatsolia ja 2-amino-l+-(dietoksimetyyli)pyrimidiiniä. Väkevä rikkihappo (98 %) luovuttaa riittävästi vettä aloittamaan ja ylläpitämään pyrimi-diinin dietoksimetyyliryhmän muuttumisen formyyliryhmäksi ja etanoliksi, ja 2-amino-l+-/2-(1-metyyli-5~nitroimidatsol-2-yyli)vinyyli7pyrimidiini muodostui in situ.
Esimerkki 3
Esimerkki 1 toistettiin paitsi, että reaktiokomponentteina olivat 2-amino-U-metyylipyrimidiini ja 2-formyyli-1-etyyli-5-nitroimidatsoli. Reaktiossa muodostui 2-amino-l+-/5-(l-etyyli-5-nitroimidatsol-2-yyli)vinyyli7pyrimidiiniä. Se otettiin talteen ja sitä käytettiin in vitro Trichomonas vaginaliksen kasvun estoon koeryhmän A mukaisesti.
y\ l·· ,'Λ 9 57947
Esimerkki 1*
Esimerkki 1 toistettiin paitsi, että reaktiokomponentteina käytettiin 2-amino-U-metyylipyrimidiiniä ja 2-formyyli-1-pentyyli-5-nitroimidatsolia. Reaktiossa muodostui 2-amino-l*-/5-(1-pentyyli-5-nitroimidatsol-2-yyli)vinyyli7pyrimidiiniä.
Se otettiin talteen ja sitä käytettiin in vitro Trichomonas vaginaliksen kasvun estoon in vitro-kokeissa koeryhmän A mukaisesti.
Koeryhmä A
In vitro-kokeet määrättäessä 2-amino-l*-^2-(1-metyyli-5-nitroimidatsol-2-yyli)vinyyli7pyrimidiinin tehokkuus Trichomonas vaginalis'ta vastaan suoritettiin käyttäen kolmea prototsooi-kantaa: Serafino Belfonti, jota tämän jälkeen merkitään kirjaimella S ja jota saatiin Institute of Serum Therapy'stä, Milano ja kannat C1 ja C2, jotka saatiin professori Cantonilta, Institut of Inspection of Foods of Animal Orgin of the University of Miian. Kantojen säilytykseen käytetty väliaine oli yksinkertaistettua tripticase seerumityyppiä, joka on esitetty julkaisussa Kupferberg et ai. Proceedings of the Society of Experimental Biological Medicine, Volume 67» sivu 30l+, 19^8, ja johon oli lisätty 0,2 paino-# kloramfeni-kolia. Kloramfenikoli toimii saastuttavien bakteerien kehittymisen estämiseksi, mutta se ei vaikuta Trichomonas vaginalikseen näin pieninä pitoisuuksina. Ennen käyttöä väliaineen lämpötila nostettiin 100°C:een noin kahdeksi - kolmeksi minuutiksi huomattavan happimäärän poistamiseksi väliaineesta. Jäähdyttämisen jälkeen noin 37°C:een lisättiin 0,5 paino-# ihmisseerumia steriileissä olosuhteissa.
Noin 9 millilitraan tätä väliainetta lisättiin noin 0,25-0,30 aikaisemmin valmistettuna elatusainetta ja siirrot uusiin elatusaineisiin suoritettiin aina 1*8-72 tunnin kuluttua kantojen säilyttämiseksi. Kantojen inkubointi suoritettiin 37°C:ssa.
" Näitä kolmea kantaa käytettiin määrittämään 2-amino-l+-/5-(l-metyyli-5- nitroimidatsol-2-yyli)vinyyli7pyrimidiinin vaikutus siirtämällä normaali 0,25-0,30 millilitran viljelmä uuteen 9 millilitran suuruiseen elatusainemäärään, joka sisäl-si vastaavasti 0,5, 1,0, 1,5 tai 2,0 mikrogrammaa yhdistettä millilitraa kohti.
1*8 tunnin kuluttua elatuslientä tarkastettiin visuaalisesti samentumisasteen määräämiseksi viljelyputkissa ja siten prototsooin kehittyminen. Seerumin proteiinin
•\ % V
»·' ·. : '· 10 57947 koaguloitumisesta johtuva samentuma poikkeaa prototsooin kehittymisestä, mikä ilmenee väliaineen värin häviämisenä, koska prototsooin kehittymiseen liittyy mety-leenisinisen pelkistyminen väliaineessa. Elatusliemi tutkittiin myös faasikontras-timikroskooppia käyttäen Trichomonas vaginaliksen liikkuvuusasteen tai liikkuvuuden puuttumisen määräämiseksi. Mikroskooppinen tutkimus osoittaa myös solujen morfologian, sillä nuorten solujen rakenne on päärynämäinen ja vanhahkojen rakenne on pyöreämpi. Vertailun vuoksi suoritettiin vastaavat kokeet käyttämällä "metroni-datsolia" aktiivisena komponenttina. Tarkistuskokeet suoritettiin ilman lisäaineita. Tulokset on esitetty taulukoissa 1-6, joissa käytetään seuraavia merkintöjä: 2-amino-1t-/2-(1-metyyli-5~nitro-2-imidatsolyyli)vinyyli7pyrimidiini (P-yhdiste) on merkitty kirjaimella F; metronidatsoli kirjaimilla MET; erittäin liikkuvat solut kirjaimilla VM; liikkuvat solut kirjaimella M; heikosti liikkuvat solut kirjaimilla SM; liikkumattomat tai puuttuvat solut kirjaimella I; erittäin samea viljelmä kirjaimilla VT; sameat viljelmät kirjaimella T; heikosti sameat viljelmät kirjaimilla ST; kirkkaat viljelmät kirjaimella C.
: ..57947
Taulukko 1 '
Trichomonas vaginalie - kanta S -Mikroskooppitutkimus - • Mikrogrammaa aktiivista yhdistettä - - millilitraa kohti elatusliuosta
Koe Vertailu 0,5 1,0 1,5 2,0
( I ' VM VM SM‘ I I
( .
F ( II VM VM SM I I
/ .(. · -
(III · VM VM SM I ' I
(I VM VM M SM I
( · · MET (II VM VM . M SM I
( . ·--·
(III VM VM _ M SM I
I Viljelmän ulkonäkö • · u • ., * (I VT ' T ST C c
F (11 VT T ST C C
··'( (III VT . T ST .c c (1 VT VT .. T ST c
( '.··. '. ' · .. '· MET (II VT VT T ST C
(III VT VT T ST c 12 . . . ' ' ·· 5 7 947 . Taulukko 2 . * · · *Γ
Trichomonos vaginalis, . Kanta ε ... ^
Mikroskooppitutkimus * '
Mikrogrammaa aktiivista yhdistettä ; millilitraa kohti elatusliuosta_
Koe Vertailu P *5 I ί.ί.5 fLtfi.
( I VM SM I I I
( · F * ( II VM SM I I I ...
( ·
(III VM SM I I ·. I
( I VM M M . SM I .
(
MET (II VM M M . SM I
( *
(III .VM M M SM I
’ . · » * · *
Viljelmän ulkonäkö ' _ · r . ' .
( I VT ST ST c c
F (II VT / ST C C. C
(in vt * st c . :C. c . ?
( I VT T T T . ST
(
KET (II VT T T ; T ST
( r '
(III VT T T T . ST
····., .
«! . . i5 5 7 9 4 7
Taulukko 3 -- * '
Trichomonas vaginalis — kanta S -Mikroskooppitutkimus «
Mikrogrammaa aktiivista yhdistettä millilitraa kohti elatusliuosta — 0 ?5 1,0 2,0
(I VM SM I I I
(
F (II VM SM I I I
( .
(III VM SM I I · I
^ ' ( I VM M M M I
(
MET (II VM M ' M M I
( *
. (III .VM M M M M
• ·. - mr
Viljelmän ulkonäkö \ y e · ‘ · .
. ( I VT ST c c c
F (II VT T - C C C
(m vt . t c :c c (I VT T T ST c ( .
MET (II VT T T‘ ST C
(
(1ΊΙ VT T T ST ST
J< u .57947
Taulukko U .
Trichomonas vaginalis - kanta S Mikroskooppitutkimus
Mikrogrammaa aktiivist yhditettä millilitraa kohti elatualiuosta
Koe Vertailu Q,5 ,\,Q 1,5 2,0
( I VM I : I . I I
F ( II VM . I I I · I
(III VM; I 1' · I · X
( I VM VM I I I
MET ( II VM M SM I I
(III VM 'M ' ’ SM I I
Viljelmän ulkonäkö * · / ( I VT c c c c ( ···
F ( II VT C C C C
(III VT ST C C C
( I VT T C C C
MET ( II VT T ST C C
(III VT’ T ST C C
.41 . 15 . 5 7947
Taulukko 5 ψ
Trichomonas vaginalis - kanta Cl ......
Mikroskooppitutkimus
Milligrammaa aktiivista ainetta millilitraa kohti elatusliuosta - Koe Vertailu P y 5 1 »0 3- »5 2,0
( I VM SM I I I
( . .
F ( II VM I I I I
• c ·; · · -
(III VM SM 1’ I · I
(I · VM M M SM I
(
MET ( II VM M M . SM I
(
(III VM 'M M SM I
r 1 -
Viljelmän ulkonäkö ( I VT ST c . c c ( . ·* ·
F (II VT ST C C C
( · .·· .
(III VT · · ST c . c c ( I VT T T ST c (
MET (II VT T T ST C
( (III VT T T ST c \ • 'Μ 16 57947
Taulukko 6
Trichomonas vaginalis ** kanta C2 ' ’ Mikroskooppitutkimus ^ «
Mikrogrammaa aktiivista ainetta millilitraa kohti elatusliuosta
Koe Vertailu 0^5 · 1*0 1,5 2^0
( I VH SM I I I
(
• P ( II VM I I I I
(
(XII VM SM I. I I
( I VM VM M SM I
(
MET ( II VM · VM M SM I
(
(III VM ., .M M SM - I
Viljelmän ulkonäkö ( I VT - ST c c c ( F ( II VT c c c c ( - (III VT . T c c c ( I VT VT T T c (
MET ( II VT VT T T C
( (III VT VT T T c t '7 57947
Koeryhmän A tulokset osoittavat, että P-yhdiste vaikuttaa ehkäisevästi Trichomonas vaginaliksen, mikro-organismin vastustuskykyiset kannat mukaanluettuina, oleellisesti pienempinä pitoisuuksina in vitro-kokeissa kuin "metronidatsoli".
Koeryhmä B
Tässä koeryhmässä määrättiin 2-amino-l+-/2-(1-metyyli-5-nitro-2-imidatsolyy-li)vinyyli7pyrimiäiinin vaikutus in vitro Trichomonas vaginaliksen kypsiin viljelmiin. Yhdeksän millilitran otokset Trichomonas vaginalis-kannoista S, C1 ja C2 valmistettiin koeryhmän A mukaisesti ja niitä inkuboitiin 1+8 tuntia. Viljelmät siirrettiin sitten steriileihin putkiin, jotka sisälsivät samaa aktiivisen yhdisteen tiivistettä kuin koeryhmässä A. Liikkuvuuden mikroskooppinen tutkimus suori-' tettiin 2i+ ja 1+8 tunnin kuluttua inkuboinnista aktiivisen yhdisteen lisäämisen jälkeen. Tulokset on esitetty taulukoissa 7 ja 8 käyttäen samoja merkintöjä kuin taulukoissa 1-6. Elatusliemen visuaalista tarkastusta ei suoritettu kokeen luon-- teestä johtuen.
M 57947 I
. I
Taulukko 7 j ! i i
Mikroskooppinen tarkastus 2b tunnin kuluttua j
aktiivisen yhdisteen lisäämisen jälkeen_ I
\
Mikrogrammaa aktiivista yhdistettä millilitraa kohti elatusliuosta j * 1 |
La.ji Vertailu 0,5 1 + 0 1+5 2 ^0
( s VM M SM SM SM
• f (Cl VM SM SM ' SM SM
( C2 VM M SM SM SM
( g VM ' VM M M SM
(
Met ( ci vm m m m sm
( C2 VM . · M M M SM
. t . ’ .
. J
• 4 , ' # 1 . · * 19 5 794 7
Taulukko 8
Mikroskooppinen tarkastus Π8 tunnin kuluttua aktiivisen yhdisteen lisäämisen .jälkeen_ «
Mikrogrammaa aktiivista yhdistettä millilitraa kohti elatusliuosta
Laji V^tailu ^ 1^0 lj.5 Ιώ
C S M SM SM SM I
p ( 01 M SM syi I I
( C2 '· M SM SM SM I
(S M M M M I
MET (Cl M M M SM I
(
{02 M . M M M I
* · j * 4 ’ _ * « * .
' · · 20 579 4 7
Koeryhmän B tulokset osoittavat, että P-yhdisteet vaikuttavat Trichomonas vaginaliksen kasvuun ehkäisevästi, mukaanluettuina mikro-organismin vastustuskykyiset kannat, huomattavasti pienempinä pitoisuuksina kuin metronidatsoli.
Koeryhmä C
2-amino-l+-^5-(1-metyyli-5-nitro-2-imidatsolyyli)vinyyli7pyrimidiinin vaikutus määrättyjä muita mikro-organismeja vastaan määrättiin käyttäen hyvin tunnettua juova-levymenetelmää. Mikro-organismit saatiin sellaisen Difco Brain Heart Infusion Agar'in 2h tunnin viistekäsittelyn kuluttua, jota inkuboitiin 37°C:ssa· Juovat tehtiin mikro-organismin suspension avulla 5-6 millilitrassa steriiliä fysiologista liuosta. Mycetes-luokan kantojen tapauksissa käytettiin Difco Malt Agar Agar elatusliuosta ja inkubointi suoritettiin 30°C:ssa. Täten valmistettuja juovia inkuboitiin 2h tuntia. Tulokset on esitetty taulukossa 9·
Taulukko 9
Minimiestopitoisuus (mikrogrammaa aktiivista
Mikro-organismi ainetta millilitraa kohti elatusliuosta
F MET
Aerobacter aerogenes 20 (1) >100 >100
Bacillus cereus var. mycoides ATCC 963b <12,5-25 >100
Bacillus subtilis ATCC 6633 <12,5 >100
Brucella bronchiseptica <12,5 >100
Escherichia coli b6 (1) >100 >100
Micrococcus flavus ATCC 102U0 >100 >100
Proteus mirabilis 61 (1) »100 >100
Proteus vulgaris ATCC 6897 >100 >100
Pseudomonas aeruginosa 77 (1) >100 >100
Salmonella pullorum ATCC 9120 <12,5 >100
Salmonella typhimurium >100 >100
Shigella dissenteriae Madsen (1) >100 >100
Staphylococcus aureus 168 (1) (2) >100 >100
Streptococcus faecalis >100 >100
Streptococcus pyogenes <12,5 >100
Diplococcus pneumoniae <12,5 >100
Klebsiella pneumoniae <12,5 >100
Candida albicans >100 >100
Schizosaccharomyces pombe >100 >100
Aspergillus niger >100 >100
Aspergillus flavus >100 *100 (1) virulentti kanta, eristetty sairaalassa (2) penisilliinille vastustuskykyinen kanta 21 57947
Koeryhmässä C on osoitettu, että P-yhdisteet voidaan luokitella rajoitetun spektrin omaavaksi antibakteeriseksi aineeksi niin, että gram-positiiviset ja muutamat gram-negatiiviset mikro-organismit estyvät kehittymästä 12,5 pg/mL:aa olevilla pitoisuuksilla tai pienemmillä.
Koeryhmä D
Neljälle vulvovaginitis'ta sairastavalle naispuoliselle potilaalle annosteltiin oraalisesti 2-amino-U-/2-(1-metyyli-5-nitro-2-imidatsolyyli)vinyyli7pyrimi-diiniä 500 mg:n annoksina päivittäin. Kahden potilaan kohdalla käsittely kesti yhden päivän ja kahden muun kohdalla kolme päivää. Virtsanäytteet otettiin ja tarkastettiin siinä olevan aktiivisen yhdisteen pitoisuuden määräämiseksi. Kaikissa _ tapauksissa aktiivisen yhdisteen pitoisuus virtsassa oli vähintäin kolminkertai nen siihen keskimääräiseen pitoisuuteen verrattuna, joka vaaditaan Trichomonalis vaginaliksen tuhoamiseksi in vitro.
Koeryhmä E
Kuudelle naispotilaalle, joille oli tarkoitus suorittaa kohdun poisto ala-tietä, annosteltiin päivittäin kaksi kapselia, jotka sisälsivät 250 milligrammaa 2-amino-U-/2-(1-metyyli-5_nitro-2-imidatsolyyli)vinyyli7pyrimidiiniä, muutamia päiviä ennen leikkausta. Aktiivisen yhdisteen pitoisuus määrättiin mikrobiologisesti vaginaalisia homogenaattilevyjä käyttäen. Pitoisuuden havaittiin olevan noin 8 mikrogrammaa homogenaattia kohti.
Koeryhmä F
Kolmellekymmenelle naispuoliselle potilaalle, jotka sairastivat vulvovagi-nitista ja joiden vaginaeritteessä esiintyi Trichomonas vaginalista annosteltiin oraalisesti päivittäin kaksi kapselia, jotka sisälsivät 250 milligrammaa 2-amino-1+-/5-(1-metyyli-5-nitro-2-imidatsolyyli)vinyylijpyrimidiiniä. Viiden päivän kuluttua ei havaittu Trichomonas vaginaliksen läsnäoloa, ei myöskään merkkiä valkovuodosta, mikä osoittaa onnistunutta käsittelyä. Vertailun vuoksi annosteltaessa "metronidatsolia" oraalisesti sama määrä tarvitaan tavallisesti kymmenen päivän lääkintä täyteen käsittelyyn.
„ Samoinkuin muiden imidatsolia sisältävien lääkkeiden yhteydessä voidaan havaita eräissä tapauksissa määrättyjä sivuvaikutuksia, kuten kuvotusta, ripulia, pahanhajuista hengitystä, nokkosihottumaa, uretaalista ja vaginaalista polttoa, huimausta, päänsäkryä, unettomuutta ja harvoissa tapauksissa hetkittäistä valko-slukatoa.
Claims (2)
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2-amino-U-^2-{1-alempi-alkyyli-5-nitroimidatsol-2-yyli)vinyyl£7pyrimidiinien valmistamiseksi, joiden kaava on nh2 j--N N N ! || Il j (i) ON “V /’LHC=CH ^ N R jossa R on 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, tunnettu siitä, että imidatsoli, jonka kaava on ] 1 OgH-'vg y-V (II) R jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan pyrimidiinin kanssa, jonka kaava on NH i KK (III) B" ^ jolloin kaavoissa (II) ja (ill) substituentti R’ tai R" on formyyli ja toinen niistä on metyyli, tai R" on di-alempi-alkoksimetyyli, josta in situ muodostuu formyyli, dehydratoivissa olosuhteissa dehydratoivan määrän läsnäollessa dehydra-tointiainetta, jotta formyyliryhmä reagoi metyyliryhmän kanssa veden ja kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 2-amino-U-/2-(1-metyyli-5-nitroimidatsol-2-yyli)vinyyli7pyrimidiinin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että lähtöaineena käytetään kaavan (II) mukaista yhdistettä, jossa R on metyyli. .l' Ί · ν'
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US30948372A | 1972-11-24 | 1972-11-24 | |
US30948372 | 1972-11-24 | ||
US364025A US3882105A (en) | 1972-11-24 | 1973-05-25 | 2-Amino-4-{8 2-(1-lower alkyl-5-nitro-2-imidazolyl)-vinyl{9 -pyrimidines |
US36402573 | 1973-05-25 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI57947B FI57947B (fi) | 1980-07-31 |
FI57947C true FI57947C (fi) | 1980-11-10 |
Family
ID=26976847
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI3570/73A FI57947C (fi) | 1972-11-24 | 1973-11-20 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-amino-4-(2-(1-laegre-alkyl-5-nitroimidazol-2-yl)vinyl)pyrimidiner |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3882105A (fi) |
JP (1) | JPS5145598B2 (fi) |
CA (1) | CA998048A (fi) |
CH (1) | CH590268A5 (fi) |
DE (1) | DE2358483C3 (fi) |
ES (1) | ES420768A1 (fi) |
FI (1) | FI57947C (fi) |
FR (1) | FR2207716B1 (fi) |
GB (1) | GB1419806A (fi) |
HK (1) | HK67480A (fi) |
IE (1) | IE39445B1 (fi) |
IL (1) | IL43974A (fi) |
LU (1) | LU68844A1 (fi) |
NL (1) | NL7316046A (fi) |
NO (1) | NO135420C (fi) |
PH (1) | PH10386A (fi) |
SE (1) | SE402108B (fi) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4218460A (en) * | 1976-09-29 | 1980-08-19 | Basf Aktiengesellschaft | Nitroimidazoles |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3686203A (en) * | 1969-05-28 | 1972-08-22 | American Cyanamid Co | Nitroimidazoles |
-
1973
- 1973-05-25 US US364025A patent/US3882105A/en not_active Expired - Lifetime
- 1973-11-19 NO NO4420/73A patent/NO135420C/no unknown
- 1973-11-19 SE SE7315633A patent/SE402108B/xx unknown
- 1973-11-20 FI FI3570/73A patent/FI57947C/fi active
- 1973-11-21 CH CH1635573A patent/CH590268A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-11-21 PH PH15247A patent/PH10386A/en unknown
- 1973-11-22 LU LU68844A patent/LU68844A1/xx unknown
- 1973-11-22 FR FR7341642A patent/FR2207716B1/fr not_active Expired
- 1973-11-23 DE DE2358483A patent/DE2358483C3/de not_active Expired
- 1973-11-23 ES ES420768A patent/ES420768A1/es not_active Expired
- 1973-11-23 IE IE2130/73A patent/IE39445B1/xx unknown
- 1973-11-23 NL NL7316046A patent/NL7316046A/xx not_active Application Discontinuation
- 1973-11-23 GB GB5461973A patent/GB1419806A/en not_active Expired
- 1973-11-23 CA CA186,529A patent/CA998048A/en not_active Expired
- 1973-11-24 JP JP48132506A patent/JPS5145598B2/ja not_active Expired
-
1974
- 1974-01-08 IL IL43974A patent/IL43974A/en unknown
-
1980
- 1980-11-27 HK HK674/80A patent/HK67480A/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS4993377A (fi) | 1974-09-05 |
HK67480A (en) | 1980-12-05 |
CA998048A (en) | 1976-10-05 |
JPS5145598B2 (fi) | 1976-12-04 |
FR2207716B1 (fi) | 1977-04-22 |
FR2207716A1 (fi) | 1974-06-21 |
DE2358483B2 (de) | 1980-02-28 |
DE2358483A1 (de) | 1974-06-27 |
LU68844A1 (fi) | 1974-01-28 |
CH590268A5 (fi) | 1977-07-29 |
IE39445L (en) | 1974-05-24 |
PH10386A (en) | 1977-03-02 |
GB1419806A (en) | 1975-12-31 |
IE39445B1 (en) | 1978-10-11 |
DE2358483C3 (de) | 1980-10-16 |
US3882105A (en) | 1975-05-06 |
NL7316046A (fi) | 1974-05-28 |
ES420768A1 (es) | 1976-04-01 |
NO135420C (fi) | 1977-04-05 |
IL43974A0 (en) | 1974-05-16 |
SE402108B (sv) | 1978-06-19 |
FI57947B (fi) | 1980-07-31 |
NO135420B (fi) | 1976-12-27 |
IL43974A (en) | 1976-11-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US3452034A (en) | Substituted 2-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-4(5)-nitroimidazoles | |
US3743727A (en) | Enhancing tissue penetration of certain antimicrobial agents with dimethyl sulfoxide | |
FI57947C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-amino-4-(2-(1-laegre-alkyl-5-nitroimidazol-2-yl)vinyl)pyrimidiner | |
US4401666A (en) | Use of metallic salts of pyridine-2-thione-N-oxide to treat or prevent bovine mastitis | |
US3969520A (en) | 2-Amino-4[2-(1-lower alkyl-5-nitro-2-imidiazolyl)vinyl]pyrimidines for treating protozoal and bacterial infections | |
Applestein et al. | In vitro antimicrobial activity and human pharmacology of cephaloglycin | |
CN111135157B (zh) | 一种包含3-苯乳酸的胚芽乳杆菌tci378的发酵培养液及益生质的组合用于改善菌相的用途 | |
JPH0753729B2 (ja) | 置換ジヒドロイミダゾ〔1,2−a〕キノキサリン類 | |
US4463012A (en) | Nitroimidazoles having trichomonacidal activity and pharmaceutical compositions thereof | |
US7704976B2 (en) | Use of N-acetyl-D-glucosamine for preparing medicines for urogenital tract infection's treatment and prevention | |
Bayed et al. | Susceptibility pattern in pathogenic bacteria isolated from clinical specimens of wounds antimicrobial effects of camel’surfline compared with antibiotic | |
KR960003321B1 (ko) | 치료학적 활성도를 가지는 신규의 이미다졸 유도체, 이의 제조방법 및 이들을 포함하는 제약학적 조성물 | |
US4675337A (en) | Non-mutagenic 1,2-disubstituted 4-nitro-imidazoles useful as antiprotozoal agents | |
US3720711A (en) | Derivatives of 6-oxo-1-cyclohexene-1-carboxamide | |
US3790679A (en) | Urinary antiseptic method with thioacetamidines | |
US4469691A (en) | Hexamethylenetetramine-N-acetyl-thiazolidine-4-carboxylate, a process for its preparation and a pharmaceutical composition containing it | |
US4273783A (en) | (1-Alkyl-5-nitro-2-imidazolyl)-vinyl-glyoxal-diacetals, their preparation and their use | |
CA1308726C (en) | Imidazole derivatives having therapeutical activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
BE807617A (fr) | Nouvelles amino-2beta-(alkyl inferieur)-1 nitro imidazole-2 yl-)-vinyl-4 yl->-vinyl-4 pyrimidines | |
RU2705098C2 (ru) | Фармацевтическая композиция для лечения грибковых поражений слизистых оболочек | |
US4069330A (en) | Nitropyrazole compounds and anti-microbial compositions | |
RU2198671C2 (ru) | Способ получения препарата на основе экстракта плаценты коров | |
US3160559A (en) | Method of controlling fungus infections with 3-halogeno-4-nitro-6-lower alkylpyridazine-1-oxide | |
US20050008684A1 (en) | Method of treatment for acne, rosacea and ulcers with taurolidine and/or taurultam in a pharmaceutical composition | |
US3960882A (en) | Chemical compounds for trichomoniasis and candidiosis treatment |