FI57947B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-amino-4-(2-(1-laegre-alkyl-5-nitroimidazol-2-yl)vinyl)pyrimidiner - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-amino-4-(2-(1-laegre-alkyl-5-nitroimidazol-2-yl)vinyl)pyrimidiner Download PDF

Info

Publication number
FI57947B
FI57947B FI3570/73A FI357073A FI57947B FI 57947 B FI57947 B FI 57947B FI 3570/73 A FI3570/73 A FI 3570/73A FI 357073 A FI357073 A FI 357073A FI 57947 B FI57947 B FI 57947B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
amino
pyrimidine
vinyl
methyl
nitroimidazol
Prior art date
Application number
FI3570/73A
Other languages
English (en)
Other versions
FI57947C (fi
Inventor
Aldo Garzia
Original Assignee
Istituto Chemioterapico
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Istituto Chemioterapico filed Critical Istituto Chemioterapico
Application granted granted Critical
Publication of FI57947B publication Critical patent/FI57947B/fi
Publication of FI57947C publication Critical patent/FI57947C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

I. VI Γβ1 .... KUULUTUSjULKAISU _ „ Λ Λ _ jfiRp [β] («) utlAggningsskrift 57947 ygSsjft C Patentti ayonnetty 10 11 1930
Patent oeddelat ^ (51) K».!k.Va.3 C 07 D 403/06 // C 07 D 233/95, SUOMI—FINLAND (M) 3570/73 (22) H«kwnl*f*M—Af«eknlitpftf 20.11.73 ^ (23) Alkuptlvt—GIM|httx]tf 20.11.73 (41) Tullut |ulklNksl — Bllvlt offuntllg 25 · 05 · 7^+
Patentti· ja rekisterihallitut («) NlhOviktlp^ j. kuul.jutlc.taun pvm.- .. n7 Rn
Patent- och regItterstyreleen Anaekan uttagd oeh utt.*krifun pubikund .u r. ou (32)(33)(31) Pyydetty «uelkeu»—Begtrd priorltut 2U.11.72 25.05.73 USA(US) 309^83, 36U025 (71) Istituto Chemioterapico Italiano S.p.A., 12, Via Crocefisso, Milano,
Italia-Italien(lT) (72) Aido Garzia, Milano, Italia-Italien(lT) (71*) Oy Kolster Ab (5^4) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2-amino-U-/2-(l-alempi-alkyyli- 5-nitroimidatsol-2-yyli)vinyyli_/pyrimidiinien valmistamiseksi - Förfaran-de för framställning av terapeutiskt aktiva 2-amino-U-/2-(l-lägre-alkyl- 5-nitroimidazol-2-yl)vinyl7pyrimidiner
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien 2-amino-U-/2-(1-alempi-alkyyli-5~ nitroimidatsol-2-yyli)vinyyli7pyrimidiinien valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia parannettaessa prototsooisia sairauksia ja bakteeri-infektioita.
Uudet yhdisteet ovat erikoisen tehokkaita käsiteltäessä terapeuttisesti trichomoniasis'ta, esimerkiksi prototsooin Trichomonas vaginalis aiheuttamaa vulvovaginitis'ta, jolloin taudin aiheuttava mikro-organismi (pathogenic protozoa) tuhoutuu tai sen kasvu estyy. Yhdisteitä käytetään myös sellaisten bakteeriperäisten infektioiden terapeuttiseen käsittelyyn, jotka aiheutuvat esimerkiksi mikro-organismeista (patogeenisistä bakteereista), kuten Brucella brochiseptica, Salmonella pullorum, Streptococcus pyogenes, Diplococcus pneumoniae, Klepsiella pneumoniae ja muut, jotka mikro-organismit nämä yhdisteet tuhoavat tai estävät niiden kasvun.
2 57947
Keksinnön tarkoituksena on saada aikaan yhdisteitä, joilla käsitellään vul-vovaginalis-sairautta, jonka usein aiheuttaa prototsooi Trichomonas vaginalis ja jota esiintyy naispuolisessa väestössä erittäin laajalti sekä myös miespuolisessa väestössä. Tämän vuoksi on pyritty etsimään Trichomonaksen vastaisia aineita, jotka olisivat erittäin tehokkaita ja myrkyttömiä ja jotka annosteltaessa raskaana oleville naisille eivät vaikuttaisi sikiön normaaliin kehittymiseen. On suotavaa, jos Trichononaksenvastainen aine ei vaikuta haitallisesti normaaliin vaginaaliseen mikrofloraan, mukaan luettuna Bacillus doderlein (Lactobacillus acidophilus).
"Metronidatsolia", 1-(2-hydroksietyyli)-2-metyyli-5-nitroimidatsoli, on esitetty käytettäväksi Trichomonaksen vastaisena aineena US-patentissa 2 9*+^ 061 ja se on nykyisin yleisesti käytetty, kaupallisesti saatava lääke vulvovaginitiksen hoitoon. Vaikkakin "metronidatsoli" on tavallisesti käytetty lääke Trichomonaksen hoitoon, ei sitä pidetä täysin tyydyttävänä, koska määrätyt Trichomonas vagina-lis’en lajit ovat kehittyneet vastustuskykyisiksi lääkettä vastaan. Muihin ehdotuksiin kuuluvat määrättyjen 1-alempi-alkyyli-2-(2-substituoitu-vinyyli)-5~nitro- I , imidatsolin käyttö välituotteina rikkipitoisiin antiprototsooisiin aineisiin US-patentissa 3 5^9 626 ja määrättyjen 2-(5~nitro-2-furyyli)vinyylipyrimidiinijohdannaisten käyttö Trichomonaksen vastaisina aineina US-patentissa 3 h6h 982.
Keksinnön kohteena on menetelmä antiprototsooisten ja antibakteeristen 2-amino-k-fe-(1-alempi-alkyyli-5-nitroimidatsol-2-yyli)vinyyli7pyrimidiinien (joita tämän jälkeen kutsutaan P-yhdisteiksi) valmistamiseksi, joiden kaava on nh2 --N N ^ N (I)
o n J !Lhc=ch J J
N ^
R
jossa R on alempi alkyyli, joka sisältää 1-6, edullisesti 1-3 hiiliatomia. Esimerkkejä P-yhdisteistä ovat 2-amino-U-/c!-(1-metyyli-5-nitroimidatsol-2-yyli)-vinyyli7pyrimidiini, 2-amino-l+-^2-( 1-etyyli-5~nitroimidatsol-2-yyli )vinyyli7-pyrimidiini, 2-amino-^-£2-(1-propyyli-5-nitroimidatsol-2-yyli)vinyylijpyrimidiini, 2-amino-4-/2-(1-pentyyli-5-nitroimidatsol-2-yyli)vinyyli7pyrimidiini ja vastaavat.
Yhtä P-yhdistettä tai useampia yhdistettyinä voidaan annostella terapeuttisesti mikro-organismien kasvua estävinä määrinä lämminveriselle olennolle, joka kärsii prototsooien aiheuttamista sairauksista tai bakteerien aiheuttamista infektioista. Niitä voidaan annostella kohteelle jossain sopivassa muodossa, esimerkiksi farmaseuttisena valmisteena, joka sisältää farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan ja yhden tai useampia P-yhdisteitä ja joilla on aktiivisuutta virtsassa ja seerumissa.
3 57947 P-yhdisteet ovat erittäin tehokkaita Trichomonas vaginalis'ta vastaan vieläpä pieninä pitoisuuksina esimerkiksi noin 1-2 mikrogramman pitoisuuksina millilitraa kohti in vitro kokeissa. Trichomoniasista kärsiville ihmisille voidaan yleensä annostella P-yhdistettä noin 50-200 milligrammaa päivässä, erikoisesti noin 50-70 kilogrammaa painavalle ihmiselle.
Prototsooisiin tauteihin ja bakteeri-infektioihin, joita voidaan käsitellä keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä, kuuluvat prototsooiset taudit trichomoniasis, enterohepatitis, amoebiasis, trypanosomiasis, ja enteriset prototsooiset taudit ja bakteeri-infektioina patogeenisten bakteerien tärkeät gram-posi-tiiviset ja gram-negatiiviset lajit, erikoisesti bakteerien coccus-muotojen jäsenet, mukaanluettuna Diplococcus, Streptococcus ja vastaavat lajit; ja esimerkiksi, Salmonella, Brucella, Klebsiella-lajit; ja pleuropneumonia-tapaiset organismit (PPL), joiden kasvua P-yhdisteet ehkäisevät. Nämä yhdisteet eivät tuhoa tavallista ' vaginaalista mikroflooraa, mukaanluettuna Bacillus doderlein (Lactobacillus acidophilus ).
Kaavan (I) mukaisia P-yhdisteitä valmistetaan siten, että imidatsoli, jonka kaava on
.........N
OpN J jj_ H’ (II) »
R
jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan pyrimidiinin kanssa, jonka kaava on NH„ Ϊ2 N (III) R" jolloin kaavoissa (il) ja (III) substituentti R' tai R" on formyyli ja toinen niistä on metyyli, tai R" on di-alempi-alkoksimetyyli, josta in situ muodostuu formyyli, dehydratoivissa olosuhteissa dehydratoivan määrän läsnäollessa dehydratoin-tiainetta, jotta formyyliryhmä reagoi metyyliryhmän kanssa veden ja kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi.
* 57947
Dehydratointiolosuhteet käsittävät yleensä ilmakehän paineen ja lämpötilan noin 25°-150°C, edullisesti noin 30-90°C.
Dehydratointiaine on edullisesti vahva mineraalihappo ja sitä käytetään edullisesti yli stökiometrisesti tarvittavan määrän reaktion saamiseksi täydelliseksi. Esimerkkejä vahvoista mineraalihapoista, joita voidaan käyttää dehydratointi-aineina, ovat rikkihappo, suolahappo, fosforihappo ja vastaavat. Muitakin happoja, esimerkiksi aromaattisia sulfonihappoja, jotka sisältävät noin 6-11 hiiliatomia, kuten para-tolueenisulfonihappo, voidaan käyttää. Alempien rasvahappojen anhydride jä, esim. etikkahapon anhydridiä, voidaan myös käyttää. Dehydratointiainetta voidaan käyttää myös liuottimena liuoksen muodostamiseen riittävässä määrässä. Yleensä käytetyn dehydratointlaineen määrä on vähintäin 1,1-kertainen reaktion läpiviemiseen tarvittavasta stökiometrisesta määrästä ja se voi olla 20-30-ker-tainen reaktion läpiviemiseen tarvittavaan verrattuna, jos dehydratointiaine toimii myös liuotinväliaineena reaktiossa. Suurempia määriä voidaan käyttää, mutta sellaiset määrät olisivat epäkäytännöllisiä.
Tavallisesti käytetään sopivia liuottimia, edullisesti orgaanista karboksyy-lihappoa, esimerkiksi 1-6 hiiliatomia sisältävää asyklisesti tyydytettyä mono-happoa, kuten etikka- tai propionihappoa ja näistä on jääetikkahappo suositeltava. Tavallisesti käytetyn liuottimen painosuhde reaktiokomponentteihin mukaanluettuna dehydratointiaine on vähintään noin 2:1, edullisesti 3:1-10:1, vaikkakin suurempiakin määriä voidaan käyttää.
Erikoisen edullinen menetelmä P-yhdisteiden valmistamiseksi käsittää sellaisen 5-nitro-1-alempi-alkyyli-2-formyyli-imidatsolin reaktion, jossa alempi alkyyliryhmä vastaa alempaa alkyyliryhmää imidatsolyyli-ytimen 1-asemassa. Esimerkiksi eräs menetelmä 2-amino-1*-^2-( 1-metyyli-5-nitroimidatsol-2-yyli )vinyylij-pyrimidiinin (P-yhdiste) valmistamiseksi käsittää 5-nitro-1-metyyli-2-formyyli-imidatsolin saattamisen reagoimaan 2-amino-U-metyylipyrimidiinin kanssa P-yhdisteen saamiseksi. 2-amino-i+-metyylipyrimidiiniä voidaan käyttää hieman yli stökiometri-sen määrän, esimerkiksi 1-50 painoprosenttia enemmän kuin mitä tarvitaan imidatsolin reaktioon ja reaktio suoritetaan edullisesti dehydratointiaineen läsnäollessa ja edullisesti noin 30°-90°C:n lämpötilassa edullisesti noin 35"70°C:ssa. Muodostunut reaktioseos voidaan laimentaa vedellä ja neutraloida sopivalla emäksellä, esim. natriumbikarbonaatin kyllästetyllä liuoksella uuden yhdisteen muodostamiseksi sakkana.
5 57947 5-nitro-1-alempi-alkyyli-2-formyyli-imidatsoli on esitetty US-patentissa 3 bj2 861+ ja siinä on esitetty useita menetelmiä sen valmistamiseksi. Esimerkiksi 5_nitro-1-metyyli-2-formyyli-imidatsoli voidaan valmistaa saattamalla 5-nitro-1,2-dimetyyli-imidatsoli kosketukseen seleenidioksidin kanssa ja kuumentamalla, kunnes reaktio alkaa, joka ilmenee lämmön kehittymisenä. Eksotermisen reaktion päätyttyä seos jäähdytetään ja imidatsolit erotetaan uuttamalla orgaanisella liuottimena. Lopullinen puhdistus voidaan suorittaa muodostamalla liukenematon aldehydijohdannainen, kuten oksiimi, hydratsoni tai semikarbatsoni. Toinen menetelmä 5-nitro-1-metyyli-2-formyyli-imidatsolin saamiseksi on 1-metyyli-5-nitro-imidatsolin reaktio trioksimetyleenin kanssa dimetyylisulfoksidi-liuoksessa sul-^ jetussa putkessa 1-metyyli-2-hydroksimetyyli-5-nitroimidatsolin muodostamiseksi, joka sitten voidaan hapettaa hapettimella, kuten lyijytetra-asetaatilla, mangaanidioksidilla, typpitetroksidilla, dimetyylisulfoksidi-disykloheksyylikarbodi-^ imidilla, typpihapolla tai pyridiini-kroraitrioksi-dikompleksilla tai muulla rea- genssilla, joka pystyy muuttamaan 2-hydroksi-metyyli-substituentin 2-formyyli-radikaaliksi.
2-amino-l-metyylipyrimidiini voidaan saada guanidiinihydrokloridin ja kloori-vinyylimetyyliketonin reaktion avulla, kuten alalla hyvin tunnetaan ja yhdiste on mainittu esimerkiksi yhdisteenä P-2100 julkaisussa The Handbook of Chemistry and Physics, U6th edition, sivu C~523. Muita pyrimidiinin valmisteita on esitetty esimerkiksi julkaisussa Gillman, Organic Chemistry, An Advanced Treatise, Volume 1+, sivut 866 ja edelleen (1953).
Toinen menetelmä P-yhdisteiden valmistamiseksi käsittää 2-anri.no-l+-formyyli-pyrimidiinin esivaiheen, 2-amino-i+-(dialkoksimetyyli)-pyrimidiinin, jossa alkoksi-ryhmät voivat olla samoja tai erilaisia ja voi olla 1-6 hiiliatomia sisältävä alempi alkoksi, edullisesti etoksi, reaktion 1-alempialkyyli-2-metyyli-5-nitro-imidatsolin kanssa, jossa alempi alkyyli vastaa yhdisteen alempaa alkyylisubsti-tuenttia. Asetaalistruktuuri, aldehydin muodostavan määrän kanssa vettä muodostaa vastaavan aldehydin ja alkoholia. Asetaalin muuttuminen aldehydiksi voi tapahtua samassa reaktiossa samanaikaisesti dehydratointireaktion kanssa P-yhdisteen muodostamiseksi tai aldehydi voidaan valmistaa ennen imidatsolikomponentin reaktiota P-yhdisteen saamiseksi.
Asetaalin kanssa suoritettavassa reaktiossa käytettävän veden määrä on edullisesti yli stökiometrisesti tarvittavan määrän halutun pyrimidiiniaineosan määrän saamiseksi reaktiossa valmistettaessa P-yhdisteitä. Esimerkiksi, jos asetaali rf · · $ · 6 57947 saatetaan reagoimaan imidatsolikomponentin kanssa, jolloin valmistetaan 2-amino-li-formyylipyrimidiiniä in situ, dehydratointireaktiossa vapautunut vesi voi reagoida asetaalin kanssa pyrimidiiniryhmässä. Voi olla suotavaa käyttää vain kata-lyyttisesti tehokas määrä vettä reaktion aloittamiseksi, esimerkiksi noin 0,01 tai 1-50 % siitä määrästä vettä, joka tarvitaan halutun aldehydimäärän saamiseksi. Veden ylimäärä voi alentaa dehydratointiaineen tehokkuutta. Koska asetaali ja aldehydi ovat tasapainotilassa, on usein suotavaa käyttää asetaalia yli sen stökio-metrisen määrän, joka tarvitaan imidatsolin reaktioon, aldehydin muodostumisen edistämiseksi, esimerkiksi noin 1,1-5 kertaa tarvittava määrä. Jos asetaali muutetaan aldehydiksi ennen pyramidiini- ja imidatsolikomponenttien reaktiota P-yhdis-teen valmistamiseksi keksinnön mukaisesti vettä voidaan käyttää yli stökioraetri-sesti tarvittavan määrän halutun konversion saamiseksi esimerkiksi noin 1,1-10, edullisesti 1 ,5_5 kertaa tarvittava määrä. Yleensä voidaan käyttää noin 25°C-150°C:n lämpötilaa. Esimerkiksi P-yhdiste (jossa R on metyyli) voidaan valmistaa 2-amino-^-(dietoksimetyyli)pyrimidiinin, joka on esitetty julkaisussa J. Am. Chem. Soc.,
Voi. 69, s. 3072 (191*?), reaktion avulla l,2-dimetyyli-5-nitroimidatsolin kanssa, joka on esitetty julkaisussa J. Am. Chem. Soc., Voi. 127, s. 1832 (1925).
Dehydratointireaktio P-yhdisteiden valmistamiseksi voidaan suorittaa kahdessa vaiheessa. Ensin aldehydin ja metyyliryhmän reaktio voidaan suorittaa vahvan emäksen läsnäollessa, jota on yli reaktiossa stökiometrisesti tarvittava määrä, esimerkiksi noin 1,1 tai 1,5~10 tai 15 kertainen määrä, sekundaarisen alkoholin muodostamiseksi ja sekundaarinen alkoholi voidaan sitten dehydratoida edellä esitetyllä tavalla dehydratointiaineen kanssa.
Terapeuttisia tarkoituksia varten P-yhdisteitä voidaan annostella potilaalle jollakin tavanomaisella tavalla. Esimerkiksi P-yhdistettä voidaan käyttää paikallisesti sairastuneella alueella, annostella oraalisesti tai parenteraalisesti, esimerkiksi iholle, ihonalaisesti, suonensisäisesti ja vastaavasti ruiskeina. Oraaliset ja paikalliset käsittelyt ovat yleensä suositeltavia vulvovaginitiksen hoitoon helpon annostelun vuoksi. Yleensä ihmiselle annosteltavan P-yhdisteen määrä Trichomonaksenvastaisen vaikutuksen saamiseksi on noin 50-2 000 milligrammaa päivässä, erikoisesti 50-70 kilogrammaa painaville henkilöille. Tavallisesti annosteltava määrä käsiteltäessä lämminveristä olentoa, joka kärsii prototsooisesta taudista tai bakteeri-infektiosta, johon P-yhdiste vaikuttaa, on noin 1-U0, edullisesti noin U-20 milligrammaa yhdistettä kehonpainon kilogrammaa kohti päivässä. P-yhdistettä voidaan annostella kerran päivässä tai osa-annoksina jaksottain päivän aikana. Annosteltaessa oraalisesti on edullista käyttää kaksi tai kolme tai useampia osa-annoksia päivässä.
τ 57947
Oraalisesti annosteltaessa P-yhdiste muodostetaan tavallisesti farmaseuttiseksi yksikköannokseksi kuten pilleriksi, tabletiksi tai kapseliksi farmaseuttisesti hyväksyttävän kantaja-aineen kanssa. Tällaiset yksikköannokset sisältävät esimerkiksi noin 50-500 milligrammaa P-yhdistettä ja ne ovat täysin riittäviä ja ne valmistetaan alan asiantuntijoiden tiedossa olevien menetelmien mukaan. Täten tällaiset yksikköannokset sisältävät tavanomaisia laimentimia, lisäaineita, voiteluaineita ja muita vastaavia aineita, joita tavallisesti käytetään tämäntapaisissa valmisteissa. Esimerkkejä kiinteistä kantaja-aineista ovat laktoosi, magne-siumstearaatti, kalsiumstearaatti, tärkkelys, valkosavi, dikalsiumfosfaatti, suk-roosi, talkki, steariinihappo, gelatiini, agar, pektiini tai akaasia.
Vaihtoehtoisesti P-yhdistettä voidaan suspendoida tai liuottaa nestemäiseen kantaja-aineeseen, joka on sopiva oraalisesti annosteltavaksi. Lopullinen valmiste voi olla liuoksena, emulsiona, suspensiona, siirappina tai vastaavana. Käytettä-- viksi kelpaavien nestemäisiin kantaja-aineisiin kuuluvat esimerkiksi maapähkinä öljy, sesamiöljy, oliiviöljy, vesi ja vastaavat aineet. Nestemäiset valmisteet voivat lisäksi sisältää kostutusaineita ja muita tavanomaisia lisäaineita, joita käytetään nestemäisissä farmaseuttisissa valmisteissa. Paikallisesti annosteltaessa käytetään yleensä hyytelöitä, voiteita, tai suppositorioita. Vaginaaliset annostus-muodot, jotka sisältävät ei-vaikuttavia komponentteja, laktoosia, tärkkelystä, hydrogenoitua risiiniöljyä, polyvinyylialkoholia tai jotain muuta vesiliukoista, myrkytöntä polymeeriä ja muita vastaavia aineita, ovat tavallisimmin käytettyjä. Vaginaalisia annostusmuotoja käytetään tavallisesti kerran päivässä mukavuussyistä ja niitä täydennetään usein esimerkiksi P-yhdisteen oraalisella annostuksella.
P-yhdiste voi myös sisältyä sopivaan steriiliin liuokseen tai suspensioon farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan kanssa parenteraalisiä injektioita varten. Lisäksi keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä käytettäessä niitä tuhoamaan prototsooisia tauteja tai bakteeri-infektioita aiheuttavia mikro-organismeja tai estämään niiden kasvua, tai näitä yhdisteitä sisältäviä valmisteita voidaan annos-' telia määrinä, jotka riittävät aikaansaamaan halutun antiprototsooisen tai anti- bakteerisen vaikutuksen, yksikköannoksia yhtä tai useampaa P-yhdistettä yhdessä muiden fysiologisesti vaikuttavien aineiden ja/tai lääkkeiden kanssa, esim. puskurien, happoja sitovien aineiden, sedatiivien, rauhoittavien aineiden, särkylääkkeiden ja vastaavien aineiden kanssa.
"•As & ! · β 57947 P-yhdisteitä voidaan käyttää myös eläinlääkinnässä hoidettaessa bakteerisia ja prototsooisia, erikoisesti Trichomonaksen aiheuttamia infektioita. Niitä voidaan käyttää esimerkiksi käsiteltäessä Trichomonas fetusta lehmillä. Trichomonas fetus aiheuttaa lehmille keskenmenon ja steriiliyden.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja P-yhdisteitä käytettyinä prototsooisten tai bakteeristen infektioiden hoidossa voidaan valmistaa yksikköannoksiksi jonkun sopivan alalla tunnetun menetelmän mukaan.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä. Kaikki osat ja prosenttimäärät ovat painon mukaan, ellei toisin ole mainittu.
Esimerkki 1
Seokseen, joka sisälsi 1,6 grammaa 2-amino-l+-metyylipyrimidiiniä 10 milli-litrassa jääetikkahappoa, lisättiin hitaasti 2,13 grammaa väkevää rikkihappoa. Tämän jälkeen lisättiin hitaasti pyrimidiiniseokseen sekoittaen seos, joka sisälsi 2,1+ grammaa 2-formyyli-1-metyyli-5-nitroiraidatsolia 20 millilitrassa jääetikkahappoa. Reaktioseosta pidettiin noin 55°C:n lämpötilassa neljä tuntia. Muodostunut seos laimennettiin sitten 200 millilitralla tislattua vettä ja neutraloitiin kyllästetyllä natriumbikarbonaattivesiliuoksella. Muodostui ruskeankeltainen sakka, joka otettiin talteen. Tuote analysoitiin infrapunaspektroskopian avulla ja sen havaittiin olevan 2-amino-l+-/’2-( 1-metyyli-5~nitroimidatsol-2-yyli )vinyyl\7pyrimi-diiniä.
Esimerkki 2
Esimerkki 1 toistettiin paitsi, että reaktiokomponentteina käytettiin 1,2-di-metyyli“5“nitroimidatsolia ja 2-amino-l+-(dietoksimetyyli)pyrimidiiniä. Väkevä rikkihappo (98 %) luovuttaa riittävästi vettä aloittamaan ja ylläpitämään pyrimi-diinin dietoksimetyyliryhmän muuttumisen formyyliryhmäksi ja etanoliksi, ja 2-amino-l+-/2-(1-metyyli-5~nitroimidatsol-2-yyli)vinyyli7pyrimidiini muodostui in situ.
Esimerkki 3
Esimerkki 1 toistettiin paitsi, että reaktiokomponentteina olivat 2-amino-U-metyylipyrimidiini ja 2-formyyli-1-etyyli-5-nitroimidatsoli. Reaktiossa muodostui 2-amino-l+-/5-(l-etyyli-5-nitroimidatsol-2-yyli)vinyyli7pyrimidiiniä. Se otettiin talteen ja sitä käytettiin in vitro Trichomonas vaginaliksen kasvun estoon koeryhmän A mukaisesti.
y\ l·· ,'Λ 9 57947
Esimerkki 1*
Esimerkki 1 toistettiin paitsi, että reaktiokomponentteina käytettiin 2-amino-U-metyylipyrimidiiniä ja 2-formyyli-1-pentyyli-5-nitroimidatsolia. Reaktiossa muodostui 2-amino-l*-/5-(1-pentyyli-5-nitroimidatsol-2-yyli)vinyyli7pyrimidiiniä.
Se otettiin talteen ja sitä käytettiin in vitro Trichomonas vaginaliksen kasvun estoon in vitro-kokeissa koeryhmän A mukaisesti.
Koeryhmä A
In vitro-kokeet määrättäessä 2-amino-l*-^2-(1-metyyli-5-nitroimidatsol-2-yyli)vinyyli7pyrimidiinin tehokkuus Trichomonas vaginalis'ta vastaan suoritettiin käyttäen kolmea prototsooi-kantaa: Serafino Belfonti, jota tämän jälkeen merkitään kirjaimella S ja jota saatiin Institute of Serum Therapy'stä, Milano ja kannat C1 ja C2, jotka saatiin professori Cantonilta, Institut of Inspection of Foods of Animal Orgin of the University of Miian. Kantojen säilytykseen käytetty väliaine oli yksinkertaistettua tripticase seerumityyppiä, joka on esitetty julkaisussa Kupferberg et ai. Proceedings of the Society of Experimental Biological Medicine, Volume 67» sivu 30l+, 19^8, ja johon oli lisätty 0,2 paino-# kloramfeni-kolia. Kloramfenikoli toimii saastuttavien bakteerien kehittymisen estämiseksi, mutta se ei vaikuta Trichomonas vaginalikseen näin pieninä pitoisuuksina. Ennen käyttöä väliaineen lämpötila nostettiin 100°C:een noin kahdeksi - kolmeksi minuutiksi huomattavan happimäärän poistamiseksi väliaineesta. Jäähdyttämisen jälkeen noin 37°C:een lisättiin 0,5 paino-# ihmisseerumia steriileissä olosuhteissa.
Noin 9 millilitraan tätä väliainetta lisättiin noin 0,25-0,30 aikaisemmin valmistettuna elatusainetta ja siirrot uusiin elatusaineisiin suoritettiin aina 1*8-72 tunnin kuluttua kantojen säilyttämiseksi. Kantojen inkubointi suoritettiin 37°C:ssa.
" Näitä kolmea kantaa käytettiin määrittämään 2-amino-l+-/5-(l-metyyli-5- nitroimidatsol-2-yyli)vinyyli7pyrimidiinin vaikutus siirtämällä normaali 0,25-0,30 millilitran viljelmä uuteen 9 millilitran suuruiseen elatusainemäärään, joka sisäl-si vastaavasti 0,5, 1,0, 1,5 tai 2,0 mikrogrammaa yhdistettä millilitraa kohti.
1*8 tunnin kuluttua elatuslientä tarkastettiin visuaalisesti samentumisasteen määräämiseksi viljelyputkissa ja siten prototsooin kehittyminen. Seerumin proteiinin
•\ % V
»·' ·. : '· 10 57947 koaguloitumisesta johtuva samentuma poikkeaa prototsooin kehittymisestä, mikä ilmenee väliaineen värin häviämisenä, koska prototsooin kehittymiseen liittyy mety-leenisinisen pelkistyminen väliaineessa. Elatusliemi tutkittiin myös faasikontras-timikroskooppia käyttäen Trichomonas vaginaliksen liikkuvuusasteen tai liikkuvuuden puuttumisen määräämiseksi. Mikroskooppinen tutkimus osoittaa myös solujen morfologian, sillä nuorten solujen rakenne on päärynämäinen ja vanhahkojen rakenne on pyöreämpi. Vertailun vuoksi suoritettiin vastaavat kokeet käyttämällä "metroni-datsolia" aktiivisena komponenttina. Tarkistuskokeet suoritettiin ilman lisäaineita. Tulokset on esitetty taulukoissa 1-6, joissa käytetään seuraavia merkintöjä: 2-amino-1t-/2-(1-metyyli-5~nitro-2-imidatsolyyli)vinyyli7pyrimidiini (P-yhdiste) on merkitty kirjaimella F; metronidatsoli kirjaimilla MET; erittäin liikkuvat solut kirjaimilla VM; liikkuvat solut kirjaimella M; heikosti liikkuvat solut kirjaimilla SM; liikkumattomat tai puuttuvat solut kirjaimella I; erittäin samea viljelmä kirjaimilla VT; sameat viljelmät kirjaimella T; heikosti sameat viljelmät kirjaimilla ST; kirkkaat viljelmät kirjaimella C.
: ..57947
Taulukko 1 '
Trichomonas vaginalie - kanta S -Mikroskooppitutkimus - • Mikrogrammaa aktiivista yhdistettä - - millilitraa kohti elatusliuosta
Koe Vertailu 0,5 1,0 1,5 2,0
( I ' VM VM SM‘ I I
( .
F ( II VM VM SM I I
/ .(. · -
(III · VM VM SM I ' I
(I VM VM M SM I
( · · MET (II VM VM . M SM I
( . ·--·
(III VM VM _ M SM I
I Viljelmän ulkonäkö • · u • ., * (I VT ' T ST C c
F (11 VT T ST C C
··'( (III VT . T ST .c c (1 VT VT .. T ST c
( '.··. '. ' · .. '· MET (II VT VT T ST C
(III VT VT T ST c 12 . . . ' ' ·· 5 7 947 . Taulukko 2 . * · · *Γ
Trichomonos vaginalis, . Kanta ε ... ^
Mikroskooppitutkimus * '
Mikrogrammaa aktiivista yhdistettä ; millilitraa kohti elatusliuosta_
Koe Vertailu P *5 I ί.ί.5 fLtfi.
( I VM SM I I I
( · F * ( II VM SM I I I ...
( ·
(III VM SM I I ·. I
( I VM M M . SM I .
(
MET (II VM M M . SM I
( *
(III .VM M M SM I
’ . · » * · *
Viljelmän ulkonäkö ' _ · r . ' .
( I VT ST ST c c
F (II VT / ST C C. C
(in vt * st c . :C. c . ?
( I VT T T T . ST
(
KET (II VT T T ; T ST
( r '
(III VT T T T . ST
····., .
«! . . i5 5 7 9 4 7
Taulukko 3 -- * '
Trichomonas vaginalis — kanta S -Mikroskooppitutkimus «
Mikrogrammaa aktiivista yhdistettä millilitraa kohti elatusliuosta — 0 ?5 1,0 2,0
(I VM SM I I I
(
F (II VM SM I I I
( .
(III VM SM I I · I
^ ' ( I VM M M M I
(
MET (II VM M ' M M I
( *
. (III .VM M M M M
• ·. - mr
Viljelmän ulkonäkö \ y e · ‘ · .
. ( I VT ST c c c
F (II VT T - C C C
(m vt . t c :c c (I VT T T ST c ( .
MET (II VT T T‘ ST C
(
(1ΊΙ VT T T ST ST
u .57947 J<
Taulukko U .
Trichomonas vaginalis - kanta S Mikroskooppitutkimus
Mikrogrammaa aktiivist yhditettä millilitraa kohti elatualiuosta
Koe Vertailu Q,5 ,\,Q 1,5 2,0
( I VM I : I . I I
F ( II VM . I I I · I
(III VM; I 1' · I · X
( I VM VM I I I
MET ( II VM M SM I I
(III VM 'M ' ’ SM I I
Viljelmän ulkonäkö * · / ( I VT c c c c ( ···
F ( II VT C C C C
(III VT ST C C C
( I VT T C C C
MET ( II VT T ST C C
(III VT’ T ST C C
.41 . 15 . 5 7947
Taulukko 5 ψ
Trichomonas vaginalis - kanta Cl ......
Mikroskooppitutkimus
Milligrammaa aktiivista ainetta millilitraa kohti elatusliuosta - Koe Vertailu P y 5 1 »0 3- »5 2,0
( I VM SM I I I
( . .
F ( II VM I I I I
• c ·; · · -
(III VM SM 1’ I · I
(I · VM M M SM I
(
MET ( II VM M M . SM I
(
(III VM 'M M SM I
r 1 -
Viljelmän ulkonäkö ( I VT ST c . c c ( . ·* ·
F (II VT ST C C C
( · .·· .
(III VT · · ST c . c c ( I VT T T ST c (
MET (II VT T T ST C
( (III VT T T ST c \ • 'Μ 16 57947
Taulukko 6
Trichomonas vaginalis ** kanta C2 ' ’ Mikroskooppitutkimus ^ «
Mikrogrammaa aktiivista ainetta millilitraa kohti elatusliuosta
Koe Vertailu 0^5 · 1*0 1,5 2^0
( I VH SM I I I
(
• P ( II VM I I I I
(
(XII VM SM I. I I
( I VM VM M SM I
(
MET ( II VM · VM M SM I
(
(III VM ., .M M SM - I
Viljelmän ulkonäkö ( I VT - ST c c c ( F ( II VT c c c c ( - (III VT . T c c c ( I VT VT T T c (
MET ( II VT VT T T C
( (III VT VT T T c t '7 57947
Koeryhmän A tulokset osoittavat, että P-yhdiste vaikuttaa ehkäisevästi Trichomonas vaginaliksen, mikro-organismin vastustuskykyiset kannat mukaanluettuina, oleellisesti pienempinä pitoisuuksina in vitro-kokeissa kuin "metronidatsoli".
Koeryhmä B
Tässä koeryhmässä määrättiin 2-amino-l+-/2-(1-metyyli-5-nitro-2-imidatsolyy-li)vinyyli7pyrimiäiinin vaikutus in vitro Trichomonas vaginaliksen kypsiin viljelmiin. Yhdeksän millilitran otokset Trichomonas vaginalis-kannoista S, C1 ja C2 valmistettiin koeryhmän A mukaisesti ja niitä inkuboitiin 1+8 tuntia. Viljelmät siirrettiin sitten steriileihin putkiin, jotka sisälsivät samaa aktiivisen yhdisteen tiivistettä kuin koeryhmässä A. Liikkuvuuden mikroskooppinen tutkimus suori-' tettiin 2i+ ja 1+8 tunnin kuluttua inkuboinnista aktiivisen yhdisteen lisäämisen jälkeen. Tulokset on esitetty taulukoissa 7 ja 8 käyttäen samoja merkintöjä kuin taulukoissa 1-6. Elatusliemen visuaalista tarkastusta ei suoritettu kokeen luon-- teestä johtuen.
M 57947 I
. I
Taulukko 7 j ! i i
Mikroskooppinen tarkastus 2b tunnin kuluttua j
aktiivisen yhdisteen lisäämisen jälkeen_ I
\
Mikrogrammaa aktiivista yhdistettä millilitraa kohti elatusliuosta j * 1 |
La.ji Vertailu 0,5 1 + 0 1+5 2 ^0
( s VM M SM SM SM
• f (Cl VM SM SM ' SM SM
( C2 VM M SM SM SM
( g VM ' VM M M SM
(
Met ( ci vm m m m sm
( C2 VM . · M M M SM
. t . ’ .
. J
• 4 , ' # 1 . · * 19 5 794 7
Taulukko 8
Mikroskooppinen tarkastus Π8 tunnin kuluttua aktiivisen yhdisteen lisäämisen .jälkeen_ «
Mikrogrammaa aktiivista yhdistettä millilitraa kohti elatusliuosta
Laji V^tailu ^ 1^0 lj.5 Ιώ
C S M SM SM SM I
p ( 01 M SM syi I I
( C2 '· M SM SM SM I
(S M M M M I
MET (Cl M M M SM I
(
{02 M . M M M I
* · j * 4 ’ _ * « * .
' · · 20 579 4 7
Koeryhmän B tulokset osoittavat, että P-yhdisteet vaikuttavat Trichomonas vaginaliksen kasvuun ehkäisevästi, mukaanluettuina mikro-organismin vastustuskykyiset kannat, huomattavasti pienempinä pitoisuuksina kuin metronidatsoli.
Koeryhmä C
2-amino-l+-^5-(1-metyyli-5-nitro-2-imidatsolyyli)vinyyli7pyrimidiinin vaikutus määrättyjä muita mikro-organismeja vastaan määrättiin käyttäen hyvin tunnettua juova-levymenetelmää. Mikro-organismit saatiin sellaisen Difco Brain Heart Infusion Agar'in 2h tunnin viistekäsittelyn kuluttua, jota inkuboitiin 37°C:ssa· Juovat tehtiin mikro-organismin suspension avulla 5-6 millilitrassa steriiliä fysiologista liuosta. Mycetes-luokan kantojen tapauksissa käytettiin Difco Malt Agar Agar elatusliuosta ja inkubointi suoritettiin 30°C:ssa. Täten valmistettuja juovia inkuboitiin 2h tuntia. Tulokset on esitetty taulukossa 9·
Taulukko 9
Minimiestopitoisuus (mikrogrammaa aktiivista
Mikro-organismi ainetta millilitraa kohti elatusliuosta
F MET
Aerobacter aerogenes 20 (1) >100 >100
Bacillus cereus var. mycoides ATCC 963b <12,5-25 >100
Bacillus subtilis ATCC 6633 <12,5 >100
Brucella bronchiseptica <12,5 >100
Escherichia coli b6 (1) >100 >100
Micrococcus flavus ATCC 102U0 >100 >100
Proteus mirabilis 61 (1) »100 >100
Proteus vulgaris ATCC 6897 >100 >100
Pseudomonas aeruginosa 77 (1) >100 >100
Salmonella pullorum ATCC 9120 <12,5 >100
Salmonella typhimurium >100 >100
Shigella dissenteriae Madsen (1) >100 >100
Staphylococcus aureus 168 (1) (2) >100 >100
Streptococcus faecalis >100 >100
Streptococcus pyogenes <12,5 >100
Diplococcus pneumoniae <12,5 >100
Klebsiella pneumoniae <12,5 >100
Candida albicans >100 >100
Schizosaccharomyces pombe >100 >100
Aspergillus niger >100 >100
Aspergillus flavus >100 *100 (1) virulentti kanta, eristetty sairaalassa (2) penisilliinille vastustuskykyinen kanta 21 57947
Koeryhmässä C on osoitettu, että P-yhdisteet voidaan luokitella rajoitetun spektrin omaavaksi antibakteeriseksi aineeksi niin, että gram-positiiviset ja muutamat gram-negatiiviset mikro-organismit estyvät kehittymästä 12,5 pg/mL:aa olevilla pitoisuuksilla tai pienemmillä.
Koeryhmä D
Neljälle vulvovaginitis'ta sairastavalle naispuoliselle potilaalle annosteltiin oraalisesti 2-amino-U-/2-(1-metyyli-5-nitro-2-imidatsolyyli)vinyyli7pyrimi-diiniä 500 mg:n annoksina päivittäin. Kahden potilaan kohdalla käsittely kesti yhden päivän ja kahden muun kohdalla kolme päivää. Virtsanäytteet otettiin ja tarkastettiin siinä olevan aktiivisen yhdisteen pitoisuuden määräämiseksi. Kaikissa _ tapauksissa aktiivisen yhdisteen pitoisuus virtsassa oli vähintäin kolminkertai nen siihen keskimääräiseen pitoisuuteen verrattuna, joka vaaditaan Trichomonalis vaginaliksen tuhoamiseksi in vitro.
Koeryhmä E
Kuudelle naispotilaalle, joille oli tarkoitus suorittaa kohdun poisto ala-tietä, annosteltiin päivittäin kaksi kapselia, jotka sisälsivät 250 milligrammaa 2-amino-U-/2-(1-metyyli-5_nitro-2-imidatsolyyli)vinyyli7pyrimidiiniä, muutamia päiviä ennen leikkausta. Aktiivisen yhdisteen pitoisuus määrättiin mikrobiologisesti vaginaalisia homogenaattilevyjä käyttäen. Pitoisuuden havaittiin olevan noin 8 mikrogrammaa homogenaattia kohti.
Koeryhmä F
Kolmellekymmenelle naispuoliselle potilaalle, jotka sairastivat vulvovagi-nitista ja joiden vaginaeritteessä esiintyi Trichomonas vaginalista annosteltiin oraalisesti päivittäin kaksi kapselia, jotka sisälsivät 250 milligrammaa 2-amino-1+-/5-(1-metyyli-5-nitro-2-imidatsolyyli)vinyylijpyrimidiiniä. Viiden päivän kuluttua ei havaittu Trichomonas vaginaliksen läsnäoloa, ei myöskään merkkiä valkovuodosta, mikä osoittaa onnistunutta käsittelyä. Vertailun vuoksi annosteltaessa "metronidatsolia" oraalisesti sama määrä tarvitaan tavallisesti kymmenen päivän lääkintä täyteen käsittelyyn.
„ Samoinkuin muiden imidatsolia sisältävien lääkkeiden yhteydessä voidaan havaita eräissä tapauksissa määrättyjä sivuvaikutuksia, kuten kuvotusta, ripulia, pahanhajuista hengitystä, nokkosihottumaa, uretaalista ja vaginaalista polttoa, huimausta, päänsäkryä, unettomuutta ja harvoissa tapauksissa hetkittäistä valko-slukatoa.

Claims (2)

22 5 7 9 4 7
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2-amino-U-^2-{1-alempi-alkyyli-5-nitroimidatsol-2-yyli)vinyyl£7pyrimidiinien valmistamiseksi, joiden kaava on nh2 j--N N N ! || Il j (i) ON “V /’LHC=CH ^ N R jossa R on 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, tunnettu siitä, että imidatsoli, jonka kaava on ] 1 OgH-'vg y-V (II) R jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan pyrimidiinin kanssa, jonka kaava on NH i KK (III) B" ^ jolloin kaavoissa (II) ja (ill) substituentti R’ tai R" on formyyli ja toinen niistä on metyyli, tai R" on di-alempi-alkoksimetyyli, josta in situ muodostuu formyyli, dehydratoivissa olosuhteissa dehydratoivan määrän läsnäollessa dehydra-tointiainetta, jotta formyyliryhmä reagoi metyyliryhmän kanssa veden ja kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 2-amino-U-/2-(1-metyyli-5-nitroimidatsol-2-yyli)vinyyli7pyrimidiinin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että lähtöaineena käytetään kaavan (II) mukaista yhdistettä, jossa R on metyyli. .l' Ί · ν'
FI3570/73A 1972-11-24 1973-11-20 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-amino-4-(2-(1-laegre-alkyl-5-nitroimidazol-2-yl)vinyl)pyrimidiner FI57947C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30948372A 1972-11-24 1972-11-24
US30948372 1972-11-24
US36402573 1973-05-25
US364025A US3882105A (en) 1972-11-24 1973-05-25 2-Amino-4-{8 2-(1-lower alkyl-5-nitro-2-imidazolyl)-vinyl{9 -pyrimidines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FI57947B true FI57947B (fi) 1980-07-31
FI57947C FI57947C (fi) 1980-11-10

Family

ID=26976847

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI3570/73A FI57947C (fi) 1972-11-24 1973-11-20 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-amino-4-(2-(1-laegre-alkyl-5-nitroimidazol-2-yl)vinyl)pyrimidiner

Country Status (17)

Country Link
US (1) US3882105A (fi)
JP (1) JPS5145598B2 (fi)
CA (1) CA998048A (fi)
CH (1) CH590268A5 (fi)
DE (1) DE2358483C3 (fi)
ES (1) ES420768A1 (fi)
FI (1) FI57947C (fi)
FR (1) FR2207716B1 (fi)
GB (1) GB1419806A (fi)
HK (1) HK67480A (fi)
IE (1) IE39445B1 (fi)
IL (1) IL43974A (fi)
LU (1) LU68844A1 (fi)
NL (1) NL7316046A (fi)
NO (1) NO135420C (fi)
PH (1) PH10386A (fi)
SE (1) SE402108B (fi)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4218460A (en) * 1976-09-29 1980-08-19 Basf Aktiengesellschaft Nitroimidazoles

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3686203A (en) * 1969-05-28 1972-08-22 American Cyanamid Co Nitroimidazoles

Also Published As

Publication number Publication date
JPS5145598B2 (fi) 1976-12-04
CA998048A (en) 1976-10-05
JPS4993377A (fi) 1974-09-05
DE2358483B2 (de) 1980-02-28
FR2207716A1 (fi) 1974-06-21
NL7316046A (fi) 1974-05-28
IE39445B1 (en) 1978-10-11
NO135420B (fi) 1976-12-27
ES420768A1 (es) 1976-04-01
IE39445L (en) 1974-05-24
FR2207716B1 (fi) 1977-04-22
GB1419806A (en) 1975-12-31
HK67480A (en) 1980-12-05
US3882105A (en) 1975-05-06
FI57947C (fi) 1980-11-10
NO135420C (fi) 1977-04-05
DE2358483A1 (de) 1974-06-27
SE402108B (sv) 1978-06-19
IL43974A (en) 1976-11-30
IL43974A0 (en) 1974-05-16
LU68844A1 (fi) 1974-01-28
DE2358483C3 (de) 1980-10-16
PH10386A (en) 1977-03-02
CH590268A5 (fi) 1977-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3452034A (en) Substituted 2-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-4(5)-nitroimidazoles
US3743727A (en) Enhancing tissue penetration of certain antimicrobial agents with dimethyl sulfoxide
FI57947B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-amino-4-(2-(1-laegre-alkyl-5-nitroimidazol-2-yl)vinyl)pyrimidiner
US3969520A (en) 2-Amino-4[2-(1-lower alkyl-5-nitro-2-imidiazolyl)vinyl]pyrimidines for treating protozoal and bacterial infections
Applestein et al. In vitro antimicrobial activity and human pharmacology of cephaloglycin
US4476138A (en) 1-Methyl-5-nitro-(2-substituted)-2H-imidazole derivatives, and use as bactericidal and protozoacidal agents
CN111135157B (zh) 一种包含3-苯乳酸的胚芽乳杆菌tci378的发酵培养液及益生质的组合用于改善菌相的用途
US4463012A (en) Nitroimidazoles having trichomonacidal activity and pharmaceutical compositions thereof
JPH0753729B2 (ja) 置換ジヒドロイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン類
US7704976B2 (en) Use of N-acetyl-D-glucosamine for preparing medicines for urogenital tract infection&#39;s treatment and prevention
Bayed et al. Susceptibility pattern in pathogenic bacteria isolated from clinical specimens of wounds antimicrobial effects of camel’surfline compared with antibiotic
KR960003321B1 (ko) 치료학적 활성도를 가지는 신규의 이미다졸 유도체, 이의 제조방법 및 이들을 포함하는 제약학적 조성물
US4675337A (en) Non-mutagenic 1,2-disubstituted 4-nitro-imidazoles useful as antiprotozoal agents
US3720711A (en) Derivatives of 6-oxo-1-cyclohexene-1-carboxamide
US3790679A (en) Urinary antiseptic method with thioacetamidines
US3808236A (en) 2-nitro-benzofuran derivatives
US4469691A (en) Hexamethylenetetramine-N-acetyl-thiazolidine-4-carboxylate, a process for its preparation and a pharmaceutical composition containing it
US4273783A (en) (1-Alkyl-5-nitro-2-imidazolyl)-vinyl-glyoxal-diacetals, their preparation and their use
CA1308726C (en) Imidazole derivatives having therapeutical activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4069330A (en) Nitropyrazole compounds and anti-microbial compositions
RU2198671C2 (ru) Способ получения препарата на основе экстракта плаценты коров
Burrous et al. Pyelonephritis therapy in rats: random association with excreted urinary antibacterial activity
US20050008684A1 (en) Method of treatment for acne, rosacea and ulcers with taurolidine and/or taurultam in a pharmaceutical composition
Shinashal The capability of camels urine in the treatment of infection caused by Escherichia coli and Staphylococcus aureus
US3960882A (en) Chemical compounds for trichomoniasis and candidiosis treatment