FI57750C - Foerfarande foer framstaellning av saosom histamin h2-receptorantagonister anvaendbara n-cyano-n'-metyl-n"-(2-((5-metyl-1-acyl-4-imidazolyl)metyltio)-etyl)guanidiner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av saosom histamin h2-receptorantagonister anvaendbara n-cyano-n'-metyl-n"-(2-((5-metyl-1-acyl-4-imidazolyl)metyltio)-etyl)guanidiner Download PDFInfo
- Publication number
- FI57750C FI57750C FI782177A FI782177A FI57750C FI 57750 C FI57750 C FI 57750C FI 782177 A FI782177 A FI 782177A FI 782177 A FI782177 A FI 782177A FI 57750 C FI57750 C FI 57750C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- cyano
- ethyl
- imidazolyl
- acetonitrile
- Prior art date
Links
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 5
- QSLPNSWXUQHVLP-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-sulfanylmethane Chemical class [S]C QSLPNSWXUQHVLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 78
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- AQIXAKUUQRKLND-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#C/N=C(/NC)NCCSCC=1N=CNC=1C AQIXAKUUQRKLND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 229940124629 β-receptor antagonist Drugs 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 23
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- -1 pivaloyloxymethyl ester Chemical class 0.000 description 6
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 2
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical group C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 2
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 2
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUUBFHLPTCPVBO-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)(C)COC(Cl)=O JUUBFHLPTCPVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEWLVUBYGUZFKX-UHFFFAOYSA-N 2-ethylguanidine Chemical compound CCNC(N)=N KEWLVUBYGUZFKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPHMBWIBINLXSF-UHFFFAOYSA-N C(#N)NC(=NCCCC=1N=CN(C1C)C(C)=O)NC Chemical compound C(#N)NC(=NCCCC=1N=CN(C1C)C(C)=O)NC UPHMBWIBINLXSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 102000003710 Histamine H2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000050 Histamine H2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- UKXSKSHDVLQNKG-UHFFFAOYSA-N benzilic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 UKXSKSHDVLQNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N ginsenoside K Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000027125 histamine-induced gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- ZEMIJUDPLILVNQ-ZXFNITATSA-N pivampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)[C@H](C(S3)(C)C)C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)=CC=CC=C1 ZEMIJUDPLILVNQ-ZXFNITATSA-N 0.000 description 1
- 229960003342 pivampicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
fSSF^l W (11)KUUI.UTUSJULKAISU ς77ςη
JBa l J 'v utlAggningsskrift o f f 0 U
c (45) Pater.'/ci r y rrn·: tty Ό IΟ iO'30 Patent aeddelat V""* (51) K».ik?/in*.cL3 C 07 D 233/64 SUOMI—FINLAND (21) iwttm»k«mu«-rtwmindkiuwi 782177 (22) HakamispUYl —AiwBknlnpdig 05.07.78 (23) AikupUyt->Glltl|h«ttd«| 05.0J.j8 (41) Tullut julklMlul — Bllvlt affmtllg gg qq httnttl- )» raklstwlhanttin /44) NlhtMInlpngii Jt kmMulkalaim pm.—
Patent· OCn r*f isteretyrelMn Anaökan utlagd och utl.sk rift an publteurad 30.06.80 (32)(33)(31) *ΥΤ*«*Υ «tuoHwu*—Begird priori** (71) Orion-yhtymä Oy, Nilsiänkatu 10-11+, 00510 Helsinki 51, Suomi-Finland (FI) (72) Erkki Juhani Honkanen, Helsinki, Aino Kyllikki Pippuri, Espoo,
Maija Katriina Koivisto, Helsinki, Joachim Ernst Alberty, Helsinki,
Suomi-Finland(FI) (71*) Berggren Oy Ab (5IO Menetelmä histamiinin ^"reseptorien antagonisteina käytettävien N-syano-N,-metyyli-N"-/2-((5-metyyli-l-asyyli-l+-imidatsolyyli)-metyylitio)etyyli/-guanidiinien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av säsom histamin H2-receptorantagonister användbara N-cyano-N'-metyl-N"-/2-((5**metyl-l-acyl-l+-imi dazolyl )metylt io) etyljguanidiner Tämä keksintö koskee menetelmää histamiinin H2-reseptorien antagonisteina käytettävien N-syano-N'-metyyli-N"-/2-( (5-metyyli-l-asyyli-4-imidatsolyyli)metyylitio)etyyli7guanidiinien valmistamiseksi joilla on kaava
COR
^”3
/ il N-CN I
N"\:H2SCH2CH2NH-i!-NHCH3 jossa R tarkoittaa 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää, 2-5 hiiliatomia sisältävää alkoksiryhmää tai fenyyli-, fenoksi- tai bentsyylioksiryhmää.
Eräiden syanoalkyyliguanidiinijohdosten, kuten cimetidiinin, on todettu olevan tehokkaita histamiinin H2-reseptorien antagonisteja (Durant et ai.: J.Med.Chem. 20 901 1977). Nämä antagonistit ehäkise-vät histamiinin indusoimaa mahahapon eritystä ja ne ovat saavuttaneet huomattavaa käyttöä mahahaavan hoidossa. Cimetidiinin kaava on c£3 8'cn 'as:h2sch2ch2nh-c-nhch3 57750
Cimetidiinin käyttöön liittyy kuitenkin eräitä haittatekijöitä. Yhdisteen erittäin polaarisesta ja hydrofiilisestä luonteesta johtuen on sen imeytyminen oraalisesti annettaessa melko huonoa. Lääkeaineen biologinen puoliintumisaika elimistössä on myös melko lyhyt, vain n. 2 tuntia. Näiden seikkojen takia joudutaan cimetidiiniä käyttämään melko suuria määriä ja useita kertoja vuorokaudessa tapahtuvana annosteluna.
On yleisesti tunnettua, että monien plaaristen ja vaikeasti imeytyvien lääkeaineiden ominaisuuksia tässä mielessä on voitu huomattavasti parantaa, jos niistä on valmistettu sellaisia vähemmän polaarisia johdoksia, jotka imeytymisen jälkeen elimistöön jouduttuaan hajoavat entsymaattisesti takaisin alkuperäiseksi vaikuttavaksi aineeksi. Esimerkkinä voidaan mainita ampisilliini, jonka imeytymistä on voitu parantaa valmistamalla siitä pivaloyylioksimetyyliesteri, pivampisilliini. Tämä hajoaa elimistössä esteraasien vaikutuksesta takaisin ampisilliiniksi.
Tämän keksinnön tarkoituksena on aikaansaada sellaisia cimetidiinin "prodrug"-johdoksia, joissa edellä mainittuja haittatekijöitä on saatu vähennetyksi. Keksinnön mukaisissa imidatsolijohdoksissa on imidatsolirenkaan 1-asemaan viety asyyliryhmä, minkä ansiosta alkuperäisen aineen polaarisuutta on onnistuttu tehokkaasti alentamaan ja samalla muuttamaan yhdisteet lipidiliukoisiksi. Tämä seikka on voitu selvästi osoittaa vertaamalla toisiinsa cimetidiinin ja keksinnön mukaisten yhdisteiden jakautumiskertoimia 1-oktanolin ja veden välillä, joka vertailu on esitetty alla olevassa taulukossa.
Taulukko
Cimetidiinin ja kaavan I mukaisten asyloitujen imidatsolijohdosten jakautumiskertoimet (K) 1-oktanolin ja veden välillä 20°C:ssa.
Yhdiste K
Cimetidiini 2,3 R = C2H50- 10,1 R = i-C4H90- 18,7 R = (CH3)3CH20- 20,9 R = CgH50- 9,9 R * C6H5CH20- 12,6 R = CH3- 3,7 R = (CH3) 3C- 5,2 R = CgH5- 4,5 57750
Suoritetuissa oraalisissa imeytymiskokeissa sekä koe-eläimillä että ihmisillä on voitu todeta, että keksinnön mukaiset yhdisteet imeytyvät huomattavasti nopeammin ja täydellisemmin kuin cimetidiini.
Kun cimetidiiniä annettaessa maksimi konsentraatio seerumissa saavutetaan n. 1,5-2 tunnin kuluttua, saavutetaan se keksinnön mukaisilla pro-drug johdoksilla jo 20-30 min kuluttua.
Oraalisesti annettaessa imeytyy cimetidiinistä vain n. 60 % muun osan tuhoutuessa mahanesteen alhaisen pH:n ja entsyymien vaikutuksesta. Koska keksinnön mukaisten johdosten lipidiliukoisuus on huomattavasti parempi, kuten ilmenee taulukosta, on niiden imeytyminen myös huomattavasti täydellisempää, yhdisteestä riippuen 75-95 %. Paremman ja nopeamman imeytymisen ansiosta saavutetaan näillä pro-drug- johdoksilla myös korkeampi cimetidiinipitoisuus seerumissa, 1,3-1,6 kertainen verrattaessa cimetidiinin antoon. Keksinnön mukaiset yhdisteet hajoavat nimittäin imeytymisen jälkeen erittäin nopeasti seerumissa olevien entsyymien vaikutuksesta cimetidiiniksi.
Ko. pro-drug-johdoksia ei ole voitu osoittaa olevan todettavia määriä seerumissa. Cimetidiinikonsentraatio säilyy seerumissa pitempään korkeana, mikä seikka mahdollistaa keksinnön mukaisten lääkeaineiden vähäisemmän ja harvemmin tapahtuvan annostelun.
Keksinnön mukainen menetelmä on tunnettu siitä, että N-syano-N'-metyyli-N"-/2-( (5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli) me tyyli tio) etyyli7“ guanidiini, jolla on kaava
H
I / CH.
^Jj N-CN 11 ™ ^ch2sch2ch2nh-c-nhch3 saatetaan reagoimaan happokloridin kanssa, jolla on kaava
R-C0C1 III
jossa R tarkoittaa samaa kuin yllä, inertissä liuottimessa, kuten asetonitriilissä, etyyliasetaatissa tai 1,2-dimetoksietaanissa, or- 57750 gaanisen emäksen, kuten trietyyliamiinin tai pyridiinin läsnäollessa lämpötila-alueella 10-20°C käyttäen 10-20 tunnin reaktioaikaa.
On voitu mm. NMR-spektrometriaa apuna käyttäen todeta, että keksinnön mukaisessa menetelmässä asyloituminen tapahtuu yksinomaan cimetidii-nimolekyylin 1-asemassa olevaan typpiatomiin.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä.
Esimerkki 1 N-syano-N' -me tyyli-N"(5-metyyli-l-etoksikarbonyyli-4-imidatso-lyy 1 i) me tyy 1 it jo) etyy 1 i7guanidiini.
Suspensioon, jossa on 25,2 g (0,1 moolia) cimetidiiniä ja 15 ml tri-etyyliamiinia 250 ml:ssa etyyliasetaattia, lisätään sekoittaen ja lievästi jäähdyttäen 10-20°C:ssa vähitellen 13,0 g (0,12 moolia) etyyliklooriformiaattia 50 ml:ssa etyyliasetaattia. Sekoitusta jatketaan 20 tuntia huoneen lämpötilassa. Saostuma suodatetaan ja liuotetaan veteen sekä uutetaan dikloorimetaanilla. Liuotin haihdutetaan pois alennetussa paineessa ja jäännös kiteytetään asetonitriilistä. Saanto 19,0 g (59 %). Sp. = 143-145°C.
C13H20N6°2S Lask. C = 48,13 Hav. C = 48,24 H = 6,21 H = 6,23 N - 25,91 N = 25,81 S = 9,88 S = 9,75 1H-NMR (CDCl3-DMSO-d6): δ = 8,07 (s, 1H), 6,98 (m, 2H), 4,42 (q, 2H, J = 7 Hz), 3,64 (s, 2H), 3,30 (m, 2H), 2,75 (d, 3H, J = 5,5 Hz), 2,60 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,41 (t, 3H, J = 7 Hz).
Esimerkki 2 N-syano-N'-metyy1i-N"-fö- ((5-metyy1i-1-isobutoks ikarbonyy1i-4-imi-da t so 1 y y 1 i) me t y y 1 i t io) ety y 1 i7gua n id i i n i.
Suspensioon, jossa on 25,2 g (0,1 moolia) cimetidiiniä ja 15 ml trietyyliamiinia 250 ml:ssa asetonitriiliä, lisätään sekoittaen ja lievästi jäähdyttäen 10-20°C:ssa vähitellen 15,0 g (0,11 moolia) 5 57750 isobutyyliklooriformiaattia 50 mlrssa asetonitriiliä. Sekoitusta jatketaan 20 tuntia huoneen lämpötilassa. Saostunut trietyyliamiini-hydrokloridi suodatetaan pois ja pestään pienellä määrällä asetonitriiliä. Suodos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa ja jäännös liuotetaan 100 ml:an dikloorimetaania sekä pestään 3 kertaa vedellä. Liuotin poistetaan ja jäännös kiteytetään asetonitriilistä. Saanto 25,3 g (71,9 %). Sp. = 103-104°C.
C15H24N6°2S Lask. C = 51,11 Hav. C = 51,33 H = 6,86 H = 7,08 N = 23,85 N = 23,49 S = 9,09 S = 8,95 1H-NMR (CDCI3): 6 = 8,09 (s, 1H), 6,66 (m, 2H), 4,23 (d, 2H, J = 6 Hz), " 3,66 (s, 2H), 3,49 (m, 2H), 2,89 (d, 3H, J = 5,5 Hz), 2,72 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,10 (m, 1H), 1,05 (d, 6H, J = 7 Hz).
Esimerkki 3 N- syano-N1 -me ty yli-N" -/2 -((5-me ty y 1 i- 1-neopen tyy 1 ioks ikarbonyy 1 i- 4 -imidatsolyyli) -metyylitio)etyyli/guanidiini.
Suspensioon, jossa on 7,56 g (0,03 moolia) cimetidiiniä ja 4,5 ml trietyyliamiinia 75ml:ssa 1,2-dimetoksietaania, lisätään sekoittaen ja lievästi jäähdyttäen 10-20°C:ssa vähitellen 5,0 g (0,033 moolia) neopentyyliklooriformiaattia 15 ml:ssa 1,2-dimetoksietaania. Sekoitusta jatketaan 20 tuntia huoneen lämpötilassa. Saostunut trietyyli-amiinihydrokloridi suodatetaan pois ja pestään pienellä määrällä 1,2-dimetoksietaania. Suodos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa ja jäännös liuotetaan 30 ml:an dikloorimetaania sekä pestään 3 kertaa vedellä. Liuotin poistetaan ja jäännös kiteytetään asetonitriilistä. Saanto 6,8 g (61,9 %). Sp. = 117-119°C.
C16K26N6°2S Lask. C = 52,44 Hav. C = 51,96 H = 7,15 H = 7,13 N = 22,93 N = 23,09 S = 8,74 S = 8,80 H-NMR (CDCI3): δ = 8,10 (s, 1H), 6,67 (m, 2H), 4,11 (s, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,35 (m, 2H), 2,87 (d, 3H, J = 5,5 Hz), 2,70 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,03 (s, 9H) .
57750
Esimerkki 4 N-syano-N1-metyyli-N"-/2-((5-metyyli-l-bentsyylioksikarbonyyli-4-imi-datsolyyli)metyylitic}etyyli7guanidiini.
Suspensioon, jossa on 7,56 g (0,03 moolia) cimetidiiniä ja 6,9 g pyridiiniä 75 ml:ssa asetonitriiliä, lisätään sekoittaen ja lievästi jäähdyttäen 10-20°C:ssa vähitellen 5,7 g (0,033 moolia) bentsyyli-klooriformiaattia 15 ml:ssa asetonitriiliä. Sekoitusta jatketaan 10 tuntia huoneen lämpötilassa. Saostunut pyridiinihydrokloridi suodatetaan pois ja pestään pienellä määrällä asetonitriiliä. Suodos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa ja jäännös liuotetaan 30 ml:an dikloorimetaania sekä pestään 3 kertaa vedellä. Liuotin poistetaan ja jäännös kiteytetään asetonitriilistä. Saanto 3,6 g (31 %).
Sp. = 110-113°C.
C18H22N6°2S Lcisk. c = 55,94 Hav. C = 56,14 H = 5,74 H = 5,56 N = 21,75 N = 22,01 S = 8,30 S = 7,69 1H-NMR (CDC13): 6 = 8,11 (s, 1H), 7,49 (s, 5H), 6,66 (m, 2H), 5,43 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,42 (m, 2H), 2,86 (d, 3H, J = 5,5 Hz), 2,79 (m, 2H), 2,40 (s, 3H).
Esimerkki 5 N-syano-N1-metyyli-N"-/2-(( 5-metyyli-l-fenoksikarbonyyli-4-imidatso-lyy li) metyylit icjetyyli/guanidiini.
Suspensioon, jossa on 7,56 g (0,03 moolia) cimetidiiniä ja 4,5 ml trietyyliamiinia 75 mlrssa asetonitriiliä, lisätään sekoittaen ja lievästi jäähdyttäen 10-20°C:ssa vähitellen 5,2 g (0,03 moolia) fe-nyyliklooriformiaattia 15 ml:ssa asetonitriiliä. Sekoitusta jatketaan 10 tuntia huoneen lämpötilassa. Saostunut trietyyliamiinihydroklo-ridi suodatetaan pois ja pestään pienellä määrällä asetonitriiliä. Suodos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa ja jäännös liuotetaan 30 ml:an dikloorimetaania sekä pestään 3 kertaa vedellä. Liuotin poistetaan ja jäännös kiteytetään asetonitriilistä. Saanto 4,1 g (36,7 %). Sp. = 142-145°C.
<'17H20N6°2S Lask. C = 54,76 Hav. C = 54,65 H = 5,41 H = 5,57 N = 22,54 N = 21,33 S = 8,60 S = 8,77 7 57750 1H-NMR (CDCl3-DMSO-d6): δ = 8,31 (s, 1H), 7,41 (s, 5H), 6,94 (m, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,39 (m, 2H), 2,77 (d, 3H, J = 5,5 Hz), 2,74 (m, 2H), 2,46 (s, 3H).
Esimerkki 6 N-syano-N' -metyyli-N"-/2-f[5-metyyli-l-asetyyli-4-iinidatsolyyli) -metyyliti<^etyyli/guanidiini .
Suspensioon, jossa on 2,52 g (0,01 moolia) cimetidiiniä ja 1,5 ml trietyyliamiinia 25 ml:ssa asetonitriiliä, lisätään sekoittaen ja - lievästi jäähdyttäen 10-20°C:ssa vähitellen 0,85 g (0,011 moolia) asetyylikloridia 5 ml:ssa asetonitriiliä. Sekoitusta jatketaan 20 tuntia huoneen lämpötilassa. Saostunut trietyyliamiinihydrokloridi „ suodatetaan pois ja pestään pienellä määrällä asetonitriiliä. Suodos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa ja jäännös liuotetaan 30 ml:an dikloorimetaaniä sekä pestään 3 kertaa vedellä. Liuotin poistetaan ja jäännös kiteytetään asetonitriilistä. Saanto 1,6 g (55 '%). Sp. = 144-147°C. ......
C12H18N6OS Lask. C = 48,96 Hav. C = 48,81 H = 6,16 H = 6,26 N = 28,55 N = 28,34 S = 10,89 S - 10,53 1H-NMR (CDCl3-DMSO-d6): 6 = 8,19 (s, 1H), 6,93 (m, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,30 (m, 2H), 2,76 (d, 3H, J « 5,0 Hz), 2,70 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,41 (s, 3H) .
Esimerkki 7 N-syano-N'-metyy1i-N"-/2 A (5-metyy1i-1-pivaloyy1i-4-imidatsolyy1i)-metyylitidetyyli/guanidiini.
Suspensioon, jossa on 2,52 g (0,01 moolia) cimetidiiniä ja 1,5 ml trietyyliamiinia 25 ml:ssa asetonitriiliä, lisätään sekoittaen ja lievästi jäähdyttäen 10-20°C:ssa vähitellen 1,33 g (0,01 moolia) pivaloyylikloridia 5 ml:ssa asetonitriiliä. Sekoitusta jatketaan 20 tuntia huoneen lämpötilassa. Saostunut trietyyliamiinihydrokloridi suodatetaan pois ja pestään pienellä määrällä asetonitriiliä. Suodos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa ja jäännös liuotetaan 30 ml:an dikloorimetaania sekä pestään 3 kertaa vedellä. Liuotin poistetaan jolloin tuote kiteytyy. Saanto 2,3 g (68 %). Sp. = 50-54°C.
57750 δ c15H24N6°S Lask. C = 53,55 Hav. C = 53,92 H = 7,19 H = 7,50 N = 24,98 N = 24,67 1H-NMR (CDC13): 6= 8,17 (s, 1H), 6,72 (m, 1H), 3,65 (s, 2H), 3,45 (m, 2H), 2,90 (d, 2H, J = 5,0 Hz), 2,74 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,47 (s, 9H).
Esimerkki 8 N-syano-N,-metyyli-N"-^2-((5-metyyli-l-bentsoyyli-4-imidatsolyyli)- metyyliticietyyli7guanidiini.
Suspensioon, jossa on 2,52 g (0,01 moolia) cimetidiiniä ja 1,5 ml trietyyliamiinia 25 ml:ssa asetonitriiliä, lisätään sekoittaen ja lievästi jäähdyttäen 10-20°C:ssa vähitellen 1,4 g (0,01 moolia) bentsoyylikloridia 5 ml:ssa asetonitriiliä. Sekoitusta jatketaan 20 tuntia huoneen lämpötilassa. Saostunut trietyyliamiinihydrokloridi suodatetaan pois ja pestään pienellä määrällä asetonitriiliä. Suodos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa ja jäännös liuotetaan 30 ml:an dikloorimetaania sekä pestään 3 kertaa vedellä. Liuotin poistetaan, jolloin tuote kiteytyy. Saanto 2,5 g (71 %). Sp. = 50-56°C.
C17H20N6OS Lask. C = 57,28 Hav. C = 57,56 H = 5,66 H = 5,86 N = 23,58 N = 23,25 S 9,00 S = 8,85 1H-NMR (CDCI3): δ = 7,68 (m, 1H, 5H), 6,55 (m, 1H), 3,62 (s, 2H), 3,39 (m, 2H), 2,72 (d, 3H, J = 5,0 Hz), 2,63 (m, 2H), 2,40 (s, 3H).
Claims (1)
- 9 57750 Patenttivaatimus Menetelmä histamiinin ^-reseptorien antagonisteina käytettävien N-syano-N' -me tyyli -N" -/2-(( 5-metyyli-l-asyyli-4-imidatsolyy li) me tyy litise tyyl^/guanidiinien valmistamiseksi, joilla on kaava CO-R <X rCN N CH2SCH2CH2NH-C-NHCH3 jossa R tarkoittaa 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää, 2-5 hiiliatomia sisältävää alkoksiryhmää tai fenyyli-, fenoksi- tai bent-syylioksiryhmää, tunnettu siitä,että N-syano-N'-metyyli-N"-/2-(( 5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyylitic}etyyli7guanidiini, jolla on kaava f . ch3 «CT N-CN 11 CH2SCH2CH2 nh-c-nhch3 saatetaan reagoimaan happokloridin kanssa, jolla on kaava R-COCl III jossa R tarkoittaa samaa kuin yllä, inertissä liuottimessa, kuten asetonitriilissä, etyyliasetaatissa tai 1,2-dimetoksietaanissa, orgaanisen emäksen, kuten trietyyliamiinin tai pyridiinin läsnäollessa lämpötila-alueella 10-20°C käyttäen 10-20 tunnin reaktio-aikaa. Förfarande för framställning av säsom histamin H2-receptorantago-nister användbara N-cyano-N'-metyl-N"-/2-((5-metyl-l-acyl-4-imidazo-lyl)metyltiaiety]/guanidiner med formeln CO-R /YCH3 Vk -'CN w xCH2SCH2CH2NH-C-NHCH3
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI782177A FI57750C (fi) | 1978-07-05 | 1978-07-05 | Foerfarande foer framstaellning av saosom histamin h2-receptorantagonister anvaendbara n-cyano-n'-metyl-n"-(2-((5-metyl-1-acyl-4-imidazolyl)metyltio)-etyl)guanidiner |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI782177 | 1978-07-05 | ||
| FI782177A FI57750C (fi) | 1978-07-05 | 1978-07-05 | Foerfarande foer framstaellning av saosom histamin h2-receptorantagonister anvaendbara n-cyano-n'-metyl-n"-(2-((5-metyl-1-acyl-4-imidazolyl)metyltio)-etyl)guanidiner |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI782177A7 FI782177A7 (fi) | 1980-01-06 |
| FI57750B FI57750B (fi) | 1980-06-30 |
| FI57750C true FI57750C (fi) | 1980-10-10 |
Family
ID=8511861
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI782177A FI57750C (fi) | 1978-07-05 | 1978-07-05 | Foerfarande foer framstaellning av saosom histamin h2-receptorantagonister anvaendbara n-cyano-n'-metyl-n"-(2-((5-metyl-1-acyl-4-imidazolyl)metyltio)-etyl)guanidiner |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FI (1) | FI57750C (fi) |
-
1978
- 1978-07-05 FI FI782177A patent/FI57750C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI782177A7 (fi) | 1980-01-06 |
| FI57750B (fi) | 1980-06-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI81098B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt verksamma tiazolidindionderivat. | |
| EA002921B1 (ru) | Новые ацилгуанидиновые производные в качестве ингибиторов резорбции костной ткани и антагонистов витронектиновых рецепторов | |
| EP0894795B1 (fr) | Nouveaux dérivés de benzimidazole, de benzoxazole et de benzothiazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| IE870995L (en) | Amino-thiazole and oxazole derivatives | |
| JPH0741461A (ja) | スルホン酸エステル誘導体 | |
| DE69814800T2 (de) | Epoxysuccinamid-derivate oder ihre salze | |
| FI57750B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av saosom histamin h2-receptorantagonister anvaendbara n-cyano-n'-metyl-n"-(2-((5-metyl-1-acyl-4-imidazolyl)metyltio)-etyl)guanidiner | |
| US5214053A (en) | Thiourea derivatives and antimicrobial agent and antiulcer agent containing the same | |
| EP0098609A2 (en) | Novel cephalosporin compounds | |
| EP0533933A1 (en) | Bisheterocyclic compound | |
| US5120736A (en) | 4-methyl-5-(2-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl)thiazole derivatives their method of preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present | |
| FR2900404A1 (fr) | Nouveaux derives d'imidazoles, leur preparation et leur utilisation en tant que medicament | |
| US4157340A (en) | N,N'-[Bis(N-cyanoguanyl)]cystamine derivatives | |
| EP0173377A2 (en) | Pyrimidone compounds, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| YU112686A (en) | Process for preparing new amidinic derivatives of 2-substituted 4-phenyl-imidazole | |
| EP1748994B1 (en) | Nitrooxyderivatives of antihypertensive drugs | |
| CA1286318C (en) | Cyanoguanidine derivative and process for preparation thereof | |
| JPS6137762A (ja) | スルフアモイルグアニジン誘導体 | |
| EP1541562A1 (en) | Novel uracil derivatives and medicinal use thereof | |
| DE60009301T2 (de) | Benzimidazolverbindungen | |
| EP0254590A2 (en) | Aryl-di(thio)ether derivatives as antitumoral pharmaceutical compounds | |
| CA2110729A1 (en) | Optically active aminopyridine derivative and use thereof | |
| JPWO1998002412A1 (ja) | プロピオンアニリド誘導体又はその塩 | |
| EP0538262A1 (en) | N-dimethoxy phenyl alkyl-n'-imidazolyl phenyl amidine derivatives and process thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: ORION-YHTYMAE OY |