FI57600C - REFERENCE TO A FRAME PROTECTION AGENT ANTI-INFLAMMATOR D-HOMOSTEROIDER - Google Patents
REFERENCE TO A FRAME PROTECTION AGENT ANTI-INFLAMMATOR D-HOMOSTEROIDER Download PDFInfo
- Publication number
- FI57600C FI57600C FI772599A FI772599A FI57600C FI 57600 C FI57600 C FI 57600C FI 772599 A FI772599 A FI 772599A FI 772599 A FI772599 A FI 772599A FI 57600 C FI57600 C FI 57600C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- homosteroid
- dione
- dihydroxy
- fluorine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
- C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
___,-, KUULUTUSJULKAISU _ _ . Λ ^ (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT 5 7600 C (45) Fr.v. ' " - - - ^ (51) Kv.lk3/lnt.CI.3 c 07 J 65/00 SUOMI —FINLAND (21) Ptwnttlhakemut —P*t»»<ttn»6knlnf 772599 (22) H»k*ml*ptlvl — An»öknlnpd«f 01.09· 77 (23) Alkupilvt—Gittlfhttsdag 01.09.77 (41) Tullutlulkttak·) — BllvltofTmellg 0^+.03.78___, -, ANNOUNCEMENT _ _. Λ ^ (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT 5 7600 C (45) Fr.v. '"- - - ^ (51) Kv.lk3 / lnt.CI.3 c 07 J 65/00 FINLAND —FINLAND (21) Ptwnttlhakemut —P * t» »<ttn» 6knlnf 772599 (22) H »k * ml * ptlvl - An »öknlnpd« f 01.09 · 77 (23) Alkupilvt — Gittlfhttsdag 01.09.77 (41) Tullutlulkttak ·) - BllvltofTmellg 0 ^ +. 03.78
Patentti- ja rekisterihallitus (44) NihtivUulptnon ja kuuLJulkaltun pvm. —National Board of Patents and Registration (44) Date of NihtivUulptnon and the month of publication. -
Patani· och registerstyrelsen Anaekan utlagd och utUkrlftan publtm-ad 30.05.80 ^ (32)(33)(31) pyrdeccar «uolkau*-Begird prlorltet 03.09*76Patani · och registerstyrelsen Anaekan utlagd och utUkrlftan publtm-ad 30.05.80 ^ (32) (33) (31) pyrdeccar «uolkau * -Begird prlorltet 03.09 * 76
Itävalta-Österrike(AT) A 6560/76 (71) F. Hoffmann-La Roche & Co Aktiengesellschaft, Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) v- (72) Leo Alig, Kaiseraugst, Andor Fiirst, Basel, Marcel Miiller, Frenkendorf, Sveitsi-Schweiz(CH), Ulrich Kerb, Berlin, Klaus Kieslich, Berlin, Rudolf Wiechert, Berlin, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (7*+) Oy Kolster Ab (5^) Menetelmä uusien tulehdUksenvastaisten D-homosteroidien valmistamiseksi -Förfarande för framställning av nya antiinflammatoriska D-homosteroiderAustria-Austria (AT) A 6560/76 (71) F. Hoffmann-La Roche & Co Aktiengesellschaft, Basel, Switzerland-Switzerland (CH) v- (72) Leo Alig, Kaiseraugst, Andor Fiirst, Basel, Marcel Miiller, Frenkendorf , Switzerland-Schweiz (CH), Ulrich Kerb, Berlin, Klaus Kieslich, Berlin, Rudolf Wiechert, Berlin, Federal Republic of Germany Förbundsrepubliken Tyskland (DE) (7 * +) Oy Kolster Ab (5 ^) Method for the preparation of new anti-inflammatory D-homosteroids -For use of anti-inflammatory drugs other than D-homosteroids
Keksinnön kohteena on menetelmä tulehdUksenvastaisten kaavan IThe invention relates to a process for the treatment of anti-inflammatory formula I
“3 ¥? „17*“3 yen? "17 *
H3C J IH3C J I
t R6 mukaisten D-homosteroidien valmistamiseksi, jossa pisteviivalla esitetty 1,2-sidos tarkoittaa mahdollista C-C-sidosta; R^ tarkoittaa vety-, fluori- tai klooriatomia tai metyyliryhmää; R tarkoittaa vety-, fluori- tai klooriatomia; ja R tarkoittaa hydroksiryhmää tai asyylioksiryhmää, jossa on korkeintaan 15 C-atomia, jolloin β 11,17a-dihydroksiyhdisteessä R :n tarkoittaessa vetyatomia tai 11,17a-dihydroksi- 6 9 i*-eeniyhdisteessä R :n tarkoittaessa fluoria, tulee R'rn olla fluori- tai kloori-atomi .t for the preparation of D-homosteroids according to R6, wherein the dotted 1,2-bond represents a possible C-C bond; R 1 represents a hydrogen, fluorine or chlorine atom or a methyl group; R represents a hydrogen, fluorine or chlorine atom; and R represents a hydroxy group or an acyloxy group having up to 15 carbon atoms, wherein in the β 11,17α-dihydroxy compound, R represents a hydrogen atom, or in the 11,17α-dihydroxy-69 * -ene compound, R represents fluorine, R'rn be a fluorine or chlorine atom.
2 576002 57600
Kaavan I mukaiset kortikosteroidit ovat erittäin tehokkaita tulehduksenvas-taisia aineita. FI-patenttijulkaisuista 52 099 ja 5k 6oU tunnetaan D-homopregnaa-nijohdannaisia, joiden 21-asemassa on substituenttina hydroksi tai kloori, kun kaavan I mukaisten D-homopregnaanijohdannaisten 21-asema on substituoimaton. Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on erityisesti tulehduksenvastaista aktiviteettia paikallisesti käytettyinä, ja ne ovat siinä suhteessa selvästi tehokkaampia kuin tunnetut 21-asemassa substituoidut yhdisteet.The corticosteroids of formula I are highly effective anti-inflammatory agents. FI patent publications 52,099 and 5k 6oU disclose D-homopregnane derivatives having a hydroxy or chlorine substituent at the 21-position, while the 21-position of the D-homopregnane derivatives of the formula I is unsubstituted. In particular, the compounds of the formula I have anti-inflammatory activity when applied topically and are clearly more potent in this respect than the known compounds substituted at the 21-position.
Asyylioksiryhmä on johdettavissa tyydytetystä korkeintaan 15 C-atomia sisältävästä alifaattisesta karboksyylihaposta. Esimerkkejä sellaisista hapoista ovat muurahaishappo, etikkahappo, pivaliinihappo, propionihappo, voihappo, kaproni-happo, n-heptyylihappo ja undekyleenihappo. Erityisen edullisia ovat C^_^-alkano-yylioksiryhmät.The acyloxy group can be derived from a saturated aliphatic carboxylic acid having up to 15 carbon atoms. Examples of such acids are formic acid, acetic acid, pivalic acid, propionic acid, butyric acid, caproic acid, n-heptylic acid and undecylenic acid. Particularly preferred are C 1-6 alkanoyloxy groups.
Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa on 1,2-kak-soissidos.Preferred compounds of formula I are those having a 1,2-double bond.
Kaavan I mukaisia D-homosteroideja voidaan keksinnön mukaisesti valmistaa siten, ettäAccording to the invention, the D-homosteroids of the formula I can be prepared in such a way that
a) kaavan II(a) formula II
?H3 H C C° -ν n i6 mukainen D-homosteroidi hydroksyloidaan 11-asemassa mikro-organismien tai niistä saatujen entsyymien avulla, esimerkiksi Curvularia lunata-lajin avulla, taiThe D-homosteroid according to H3 H C C ° -ν n i6 is hydroxylated at the 11-position by microorganisms or enzymes derived therefrom, for example by the species Curvularia Lunata, or
b) kaavan III(b) formula III
cVCV
H C COH C CO
yli T J m s6 3 57600 mukaisessa D-homosteroidissa jodi korvataan vedyllä, tarkoituksenmukaisesti käsittelemällä pelkistysaineella, tai c) kaavan I mukainen 1,2-tyydyttynyt D-homosteroidi dehydrataan 1,2-asemassa taiin a D-homosteroid of more than T J m s6 3 57600, iodine is replaced by hydrogen, suitably treated with a reducing agent, or c) the 1,2-saturated D-homosteroid of formula I is dehydrated in the 1,2-position, or
d) kaavan IV CHd) CH of formula IV
L3L3
H IH I
R6 mukainen D-homosteroidi saatetaan reagoimaan tarkoituksenmukaisesti reaktio-seoksessa tuotetun alikloorihapokkeen kanssa, tai e) kaavan V CH^The D-homosteroid of R 6 is conveniently reacted with the alichloroacid produced in the reaction mixture, or e) CH 2 of formula V
COC/O
H.C NH.C N
mukaista D-homosteroidia käsitellään fluori- tai kloorivedyllä, tai f) kaavan I mukaisen 6-fluori-, kloori- tai metyyli-D-homosteroidin 6 (3-isomeeri isomeroidaan tarkoituksenmukaisesti käsittelemällä hapolla 6^-isomeeriksi, taithe f-D-homosteroid of formula I is treated with hydrogen fluoride or hydrogen chloride, or f) the 6- (3-isomer) of the 6-fluoro, chloro or methyl-D-homosteroid of formula I is suitably isomerized by treatment with an acid to the 6-isomer, or
g) kaavan VI(g) formula VI
,, 57600 CH_ I3 H3c 1° H0 ^χ··" R1Ta"57600 CH_ I3 H3c 1 ° H0 ^ χ ··" R1Ta
* Q* Q
mukainen D-homosteroidi fluorataan tai kloorataan 6-asemassa tarkoituksenmukaisesti käsittelemällä fluoraus- tai kloorausaineella, kuten N-kloori-sukkinimidilla, tai h) kaavan I mukaisen D-homosteroidin R1^a-hydroksiryhmä asyloidaan, tai ^the D-homosteroid of formula I is fluorinated or chlorinated in the 6-position by appropriate treatment with a fluorinating or chlorinating agent such as N-chlorosuccinimide, or h) the R 1α-hydroxy group of the D-homosteroid of formula I is acylated, or
i) kaavan IX(i) formula IX
T3T3
COC/O
r'T* ·- ^ \,j I* mukaisen D-homosteroidin 11-ketoryhmä pelkistetään hydroksiryhmäksi tarkoituksenmukaisesti käsittelemällä metallihydridi kompleksilla, 3- ja 20-ketoryhmien ollessa mahdollisesti suojattuina, tai j) 6-metyyliryhmän liittämiseksi kaavan VI mukainen D-homosteroidi muutetaan tarkoituksenmukaisesti 3~enamiiniksi, joka muutetaan esimerkiksi hydroksimetyloimalla formaldehydin avulla ja lohkaisemalla vety hapon avulla 3-metyleeniyhdisteeksi, josta hydraamalla hydrauskatalysaattorin läsnäollessa saadaan 3-metyyliyhdiste.The 11-keto group of the D-homosteroid of formula R'T * · - ^ \, j I * is reduced to the hydroxy group by appropriate treatment of the metal hydride with a complex, the 3- and 20-keto groups being optionally protected, or j) the D-homosteroid of formula VI is modified to include a 6-methyl group suitably to 3-enamine, which is converted, for example, by hydroxymethylation with formaldehyde and cleavage of the hydrogen with an acid to give the 3-methylene compound, which is hydrogenated in the presence of a hydrogenation catalyst to give the 3-methyl compound.
Kaavan II mukaisen yhdisteen hydroksylointi menetelmävaihtoehdon a) mukaan voidaan suorittaa steroidien mikrobiologisen 11-hydroksyloinnin avulla sinänsä tunnetulla tavalla. Tätä varten tulee kysymykseen erityisesti 5 57600 sienien ja jakosienien heimot Ascomycetes, Phycomycetes, Basidiomycetes ja Actinomycetales sekä mikro-organismeista saadut soluttomat entsyymivalmisteet. Soveltuvia mikro-organismeja 11-hydroksylointiin ovat erityisesti Curvularia suvun mikro-organismit, esim. C. lunata NRRL 23Ö0.The hydroxylation of a compound of the formula II according to process variant a) can be carried out by microbiological 11-hydroxylation of steroids in a manner known per se. In particular, the 5 57600 fungal and fungal families Ascomycetes, Phycomycetes, Basidiomycetes and Actinomycetales, as well as cell-free enzyme preparations derived from microorganisms, are considered. Suitable microorganisms for 11-hydroxylation are in particular microorganisms of the genus Curvularia, e.g. C. Lunata NRRL 23Ö0.
Jodin korvaaminen kaavan III mukaisessa yhdisteessä vedyllä menetelmävaih-toehdon b) mukaan voi tapahtua käsittelemällä yhdiste II pelkistimillä, kuten NaHSO :11a.The replacement of iodine in the compound of formula III with hydrogen according to process variant b) can take place by treating the compound II with reducing agents such as NaHSO 4.
Kaavan I mukaisen 1,2-tyydytetyn D-homosteroidin 1,2-dehydraus (menetelmä-vaihtoehto c) voi tapahtua sinänsä tunnetulla tavalla, esim. mikrobiologista tietä tai dehydrausaineiden, kuten seleenidioksidin avulla. Soveltuva mikro-orga-^ nismi 1,2-dehydraukseen on esimerkiksi Bacillus kanta, kuten B. lentus ATCC 13805-The 1,2-dehydrogenation of the 1,2-saturated D-homosteroid of the formula I (process variant c) can take place in a manner known per se, e.g. by a microbiological route or by means of dehydrating agents such as selenium dioxide. A suitable microorganism for 1,2-dehydrogenation is, for example, a Bacillus strain such as B. lentus ATCC 13805-
Menetelmävaihtoehtojen d) ja e) suorittamiseksi liuotetaan lähtöaine IV tai V tarkoituksenmukaisesti sopivaan liuottimeen, esim. johonkin eetteriin, kuten tetrahydrofuraaniin tai dioksaanun, kloorattuun hxilivetyyn, kuten metyleeni—To carry out process options d) and e), the starting material IV or V is suitably dissolved in a suitable solvent, e.g. an ether such as tetrahydrofuran or dioxane, a chlorinated hydrogen chloride such as methylene—
VlnmHiin tm' VI rM-nfm-mi i n tm* Vnt.rmiin Vnt.An nspt.rmi i n in nrmntnnn liit.tmmn 57600 6 esim. pyridiinin tai trietyyliamiinin läsnäollessa ja sopivan katalysaattorin, kuten p-dimetyyliaminopyridiinin läsnäollessa, tai vahvan happo-katalysaattorin, esim. p-tolueenisulfonihapon läsnäollessa. Liuottimina tulevat kysymykseen hydroksyyliryhmiä sisältämättömät orgaaniset liuottimet, esim. klooratut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi tai hiilivedyt, kuten bentseeni. Työskenneltäessä emäksisessä ympäristössä p-dimetyyliaminopyridiinin läsnäollessa, voidaan 11^-hydroksiryhmä asyloida selektiivisesti 17a-hydroksiryhmän vieressä.57600 6 e.g. in the presence of pyridine or triethylamine and in the presence of a suitable catalyst such as p-dimethylaminopyridine, or a strong acid catalyst. , e.g. in the presence of p-toluenesulfonic acid. Suitable solvents are organic solvents which do not contain hydroxyl groups, e.g. chlorinated hydrocarbons, such as methylene chloride, or hydrocarbons, such as benzene. When working in a basic environment in the presence of p-dimethylaminopyridine, the 11β-hydroxy group can be selectively acylated adjacent to the 17α-hydroxy group.
Menetelmävaihtoehdon i) suorittamiseksi suojataan ensin yhdisteen IX ketoryhmä 3- ja 20-asemassa, esim. semikarbatsonina. 3-ketoryhmä voidaan suojata myös muodostamalla enamiini, mikäli käytettävissä on 1,2-kaksois-To carry out process variant i), the keto group of compound IX is first protected at the 3- and 20-positions, e.g. as semicarbazone. The 3-keto group can also be protected by the formation of an enamine if 1,2-double
λ1 Uλ1 U
sidos. Suojaryhmät voidaan poistaa happamalla hydroksyylillä. ^ * -3-keto-m voidaan myös muuttaa -Δ * ’ -3-enamiiniksi TiCl^ läsnäollessa. Kaavan IX mukaisen yhdisteen 11-ketoryhmän pelkistys (menetelmävaihtoehto i) voidaan suorittaa kompleksisella metallihydridillä, kuten natriumboori-hydridillä.binding. The protecting groups can be removed with an acidic hydroxyl. ^ * -3-keto-m can also be converted to -Δ * '-3-enamine in the presence of TiCl 4. The reduction of the 11-keto group of the compound of formula IX (process variant i) can be carried out with a complex metal hydride such as sodium borohydride.
Metylointi menetelmävaihtoehdon j) mukaan voidaan suorittaa esim. siten, että kaavan VI mukainen lähtöyhdiste muutetaan 3~enolieetteriksi (esim. käsittelemällä ortomuurahaishappoesterillä, kuten etyyliortoformiaat-ti, hapon, kuten p-tolueenisulfonihapon, läsnäollessa, mahdollisesti lisäten vastaavaa alkoholia; tai käsittelemällä lähtöyhdistettä VI dialkoksi-propaanilla, esim. 2,2-dimetoksipropaani metanoli-dimetyyliformamidissa p-tolueenisulfonihapon läsnäollessa) ja enolieetteri saatetaan reagoimaan tetrahalogeenimetaanin, esim. CBr> , CCl0Br_ tai CCl_Br, kanssa trihalo-1 . d . . k geenimetyyli-Δ -3-ketoniksi. Trihalogeenimetyyli-Δ -3-ketoni voidaan dehydrohalogenoida emästen, kuten kollidiinin kanssa dihalogeenimetyleeni-Δ -3-ketoniksi, joka jälleen voidaan muuttaa katalyyttisesti hydraten lievissä olosuhteissa, esim. käyttäen Pd/SrCO^ katalysaattorina, 6<^"metyyli-A^- 3-ketoniksi.The methylation according to process variant j) can be carried out, for example, by converting the starting compound of formula VI into a 3-enol ether (e.g. -propane, e.g. 2,2-dimethoxypropane in methanol-dimethylformamide in the presence of p-toluenesulfonic acid) and the enol ether is reacted with tetrahalomethane, e.g. CBr>, CClBr_ or CCl_Br, trihalo-1. d. . k to the gene methyl Δ -3-ketone. The trihalomethyl Δ-3-ketone can be dehydrohalogenated with bases such as collidine to the dihalomethylene-Δ-3-ketone, which can again be converted by catalytic hydrogenation under mild conditions, e.g. using Pd / SrCO 2 as a catalyst, 6'-methyl-N-3 ketone.
Toisessa metylointimenetelmässä muutetaan kaavan VI mukainen 1,2-tyydyttynyt D-homosteroidi 3~enolieetteriksi ja saatetaan tämä reagoimaan sinänsä tunnetulla tavalla vastaavaksi 6-formyylijohdannaiseksi, pelkistetään formyyliryhmä natriumboorihydridillä hydroksimetyyliryhmäksi ja lopuksi dehydratoidaan reaktiotuote enolieetteri lohkaisemalla, jolloin saadaan kaavan VIIIn another methylation process, a 1,2-saturated D-homosteroid of formula VI is converted to a 3-enol ether and reacted in a manner known per se to the corresponding 6-formyl derivative, the formyl group is reduced with sodium borohydride to give the hydroxymethyl group and finally dehydrated.
1 57600 jH3 B3C ?° R17a157600H3 B3C? ° R17a
vT 1 IvT 1 I
CHCH
2 ^ mukainen D-homosteroidi, 9 . 17a jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä.D-homosteroid according to Fig. 2, 9. 17a wherein R and R have the same meaning as above.
Tällaisia 6-metyleeni-välituotteita voidaan valmistaa myös muuttamalla ^ 1,2-tyydyttyneet kaavan VI mukaiset yhdisteet 3-enamiineiksi, esim. 3-pyrrolidiini- enamiiniksi, hydroksimetyloimalla formaldehydillä ja lohkaisemalla vesi happojen avulla, kuten p-tolueenisulfonihapon avulla. Näin saadut kaavan VII mukaiset 6-metyleeni-D-homosteroidit voidaan sinänsä tunnetulla tavalla katalyyttisesti, so. tunnettujen hydrauskatalysaattoreiden avulla hydrata vastaaviksi 6-metyyli-yhdisteiksi.Such 6-methylene intermediates can also be prepared by converting β-1,2-saturated compounds of formula VI to 3-enamines, e.g. 3-pyrrolidinamine, by hydroxymethylation with formaldehyde and cleavage of water with acids such as p-toluenesulfonic acid. The 6-methylene-D-homosteroids of the formula VII thus obtained can be catalytically prepared in a manner known per se, i. using known hydrogenation catalysts to hydrogenate to the corresponding 6-methyl compounds.
Tulehduksia ehkäisevän vaikutuksensa ansiosta voidaan kaavan I mukaisia yhdisteitä käyttää esim. käsiteltäessä tulehdussairauksia, kuten ihottumia.Due to their anti-inflammatory effect, the compounds of the formula I can be used, for example, in the treatment of inflammatory diseases, such as rashes.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden ja tunnettujen yhdisteiden vertaamiseksi suoritettiin seuraavat farmakologiset kokeet:To compare the compounds of formula I with the known compounds, the following pharmacological experiments were performed:
Huopagranuloomapallokoe (systeeminen tulehduksen vastainen vaikutus)Felt granuloma balloon test (systemic anti-inflammatory effect)
Eetterillä nukutettujen naarasrottien (paino 90-110 g) ihon alle (lapa-luualue) sijoitettiin huopapalloja. Annosta kohti käytettiin aina 5 rottaa. Koe-yhdistettä annettiin oraalisti ja intraperitoneaalisti kahdesti päivässä neljän päivän aikana aloittaen sinä päivänä, jona huopakuula sijoitettiin ihon alle.Felt balls were placed under the skin (shoulder-bone area) of ether-anesthetized female rats (weight 90-110 g). 5 rats were always used per dose. The test compound was administered orally and intraperitoneally twice a day for four days, starting on the day the felt ball was placed under the skin.
Neljän päivän kuluttua rotat tapettiin ja syntynyt granulooma poistettiin, kuivattiin ja punnittiin. Kateenkorva ja lisämunuainen punnittiin.After four days, the rats were sacrificed and the resulting granuloma was removed, dried and weighed. The thymus and adrenal gland were weighed.
Taulukossa ilmoitettu ED^-arvo ilmoittaa koeyhdisteen määrän mgtoina 8 57600 koe-eläimen kg:aa kohti, jolla saadaan !+0-#:inen granulooman esto.The ED 2 value given in the table indicates the amount of test compound in mg per 8,576 kg of test animal, which gives a! +0 - # granuloma inhibition.
Hiiren korvan turvotuskoe ( paikallinen tulehduksen vastainen vaikutus) Krootonöljyyn liuotetuilla koeyhdisteillä käsiteltiin uroshiirien (paino 25~30 g) oikeata korvaa 15 sekunnin ajan 600 g:n painolla. Vasen korva oli kontrollina. Neljän tunnin kuluttua hiiret tapettiin, ja käsitellystä ja käsittelemättömästä korvasta otettiin reikäraudalla samasta kohdasta kudospala.Mouse ear swelling test (local anti-inflammatory effect) Test compounds dissolved in croton oil were used to treat the right ear of male mice (weight 25 ~ 30 g) for 15 seconds at a weight of 600 g. The left ear was as a control. After four hours, the mice were sacrificed, and a piece of tissue was taken from the treated and untreated ear with a perforated iron at the same site.
Taulukossa esitetty EC^q ilmoittaa koeyhdisteen konsentraation, jolla turvotuksen esto kontrolliin verrattuna oli 50-#:inen.The EC ^ q shown in the table indicates the concentration of test compound at which the inhibition of edema compared to the control was 50 - #.
Yhdiste ED, ED^/EC — EC50 p.o. i.p. p.o. i.p.Compound ED, ED 2 / EC - EC 50 p.o. p.m. po p.m.
17a-butyryylioksi-9_fluori-11^-hydroksi- -D-homopregna-1 ,U- die.eni-3,20-dioni 19,9 7>3 0,003 6600 2^00 (Keksinnön mukainen) 17a-butyryylioks i-11^-hydroks i-D- homopregna-1,U-dieeni-3,20-dioni 18,U 18,8 0,008 2300 2350 (Keksinnön mukainen) ----1-- 9-fluori-1ΐβ,17a,21-trihydroksi-D- homopregna-1,l-dieeni-3,20-dioni- 0,05 0,25 0,2 (FI-patentti 52 099) 11 (i, 17a, 21 -t r ihydroks i -D-homopregna- -1 ,l*-dieeni-3,20-dioni 0,6 0,06 10 (FI-patentti 52 099) 21-kloori-9~fluori-11^,17a- dihydroksi-D-homopregna-1 ,it-dieeni- 1 1,3 0,l6 6 8 -3,20-dioni (FI-patentti 5^ 6θΜ j i 21-kloori-11^,17a-dihydroksi-D- j homopregna-1,U-dieeni-3,20-dioni 3 j 0>3 '10 | (FI-patentti 51* 60U) I 1 ! ! li i 9 5760017α-butyryloxy-9-fluoro-11β-hydroxy-D-homopregna-1,10-dienene-3,20-dione 19,9 7> 3 0,003 6600 2,00 (according to the invention) 17α-butyryloxy-11 N-hydroxy iD-homopregna-1,1'-diene-3,20-dione 18, U 18,8 0,008 2300 2350 (According to the invention) ---- 1-- 9-fluoro-1β, 17α, 21-trihydroxy- D-homopregna-1,1-diene-3,20-dione-0.05 0.25 0.2 (FI patent 52,099) 11 (i, 17a, 21-trihydroxy-D-homopregna--1 1,1'-diene-3,20-dione 0.6 0.06 10 (FI patent 52,099) 21-chloro-9-fluoro-11β, 17α-dihydroxy-D-homopregna-1,1-diene- 1,1,3,16,6,8 -3,20-dione (FI patent 5,6,6θΜ-21-chloro-11β, 17α-dihydroxy-D- and homopregna-1,1'-diene-3,20-dione 3 j 0> 3 '10 | (FI patent 51 * 60U) I 1!! Li i 9 57600
Alhainen EC^-arvo osoittaa korkeata paikallista aktiviteettia ja alhainen ED^Q-arvo korkeata systeemistä aktiviteettia.A low EC ^ value indicates high local activity and a low ED ^ Q value indicates high systemic activity.
Yhdisteillä, joilla on korkea aktiviteetti paikallisesti käytettäessä, kuten kaavan I mukaisilla yhdisteillä, ei toivota olevan korkeata systeemistä aktiviteettia. Taulukosta voidaan nähdä, että kaavan I mukaisilla yhdisteillä, joiden 21-asema on substituoimaton, on huomattavasti korkeampi ED^/EC^-g-arvo kuin vertailuyhdisteillä FI-patenteista 52 099 ja 5*» 60^, joissa yhdisteissä on 21-asemassa substituenttina hydroksi tai kloori.Compounds with high activity when applied topically, such as compounds of formula I, are not desirable to have high systemic activity. It can be seen from the table that the compounds of formula I in which the 21-position is unsubstituted have a significantly higher ED 1 / EC 2 value than the reference compounds in the FI patents 52,099 and 5 *> 60 2 in which the compounds have a 21-position as a substituent. hydroxy or chlorine.
Yleensä valmisteet voivat sisäisesti annettaessa sisältää kaavan I mukaista D-homosteroidia 0,01 - 5,0 %. Päivittäinen annos voi vaihdella välillä 0,05 _ 10,0 mg aina käsiteltävän tilan ja halutun käsittelyn keston mukaan. Kaavan I mukaisen aktiivisen D-homosteroidin osuus paikallisissa valmisteissa on yleensä alueella 0,0001 - 5 paino-Ji, edullisesti alueella 0,001 - 0,5 % ja edullisimmin alueella 0,01 - 0,2 %.In general, when administered internally, the preparations may contain 0.01 to 5.0% of a D-homosteroid of formula I. The daily dose may vary from 0.05 to 10.0 mg depending on the condition to be treated and the duration of treatment desired. The proportion of active D-homosteroid of the formula I in topical preparations is generally in the range from 0.0001 to 5% by weight, preferably in the range from 0.001 to 0.5% and most preferably in the range from 0.01 to 0.2%.
Seuraavissa esimerkeissä on lämpötilat annettu Celsius-asteina.In the following examples, temperatures are given in degrees Celsius.
Esimerkki 1 k,9 g 9-fluori-11|&,17a-dihydroksi-21-jodi-D-homopregna-1,U-dieeni- 3,20-dionia, 80 ml eetteriä, 80 ml bentseeniä, U0 ml vettä ja !+0 ml kyllästettyä natriumvetysulfiittiliuosta sekoitettiin 25°C:ssa 30 tunnin ajan.Example 1 k, 9 g of 9-fluoro-11β, 17α-dihydroxy-21-iodo-D-homopregna-1,1-diene-3,20-dione, 80 ml of ether, 80 ml of benzene, U0 ml of water and + 0 ml of saturated sodium hydrogen sulfite solution was stirred at 25 ° C for 30 hours.
Reaktioseos laimennettiin etikkaesterillä. Vesifaasi erotettiin ja uutettiin kahdesti etikkaesterillä. Etikkaesteriliuokset pestiin kahdesti keittosuolaliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin.The reaction mixture was diluted with ethyl acetate. The aqueous phase was separated and extracted twice with ethyl acetate. The ethyl acetate solutions were washed twice with brine, dried over sodium sulfate and evaporated.
Suodatus silikageelin läpi ja kiteytys asetoni-heksaanista tuotti 9-fluori-11 β, 17a-dihydroksi-D-homopregna-1,U-dieeni-3,20-dionia, sp. 268-269°C, UV = ^29 ~ 15200, 1°^]-Q - +67° (metanolissa, c = 0,1 %).Filtration through silica gel and crystallization from acetone-hexane afforded 9-fluoro-11β, 17α-dihydroxy-D-homopregna-1,1'-diene-3,20-dione, m.p. 268-269 ° C, UV = ^ 29 ~ 15200, 1 ° ^] - Q - + 67 ° (in methanol, c = 0.1%).
Lähtöaine voidaan valmistaa muuttamalla 9-fluori-D-homoprednisoloni, w sp. 2^1-2U6°C, = +101° (c = 0,1 % dioksaanissa), UV : ^238 = ^5^0, saattamalla se reagoimaan metaanisulfonyylikloridin kanssa pyridiinissä 9-fluori-11($-17a-dihydroksi-21-metaanisulfonyylioksi-D-homopregna-1,U-dieeni-—- 3,20-dioniksi ja saattamalla tämä reagoimaan natriumjodidin kanssa asetonissa 9-fluori-11 |J,17a-dihydroksi-21-jodi-D-homopregna-1,4-dieeni-3,20-dioniksi.The starting material can be prepared by converting 9-fluoro-D-homoprednisolone, w m.p. 2 ^ 1-2U6 ° C, = + 101 ° (c = 0.1% in dioxane), UV: ^ 238 = ^ 5 ^ 0, by reacting it with methanesulfonyl chloride in pyridine 9-fluoro-11 ($ -17a-dihydroxy- 21-methanesulfonyloxy-D-homopregna-1,1-diene -—-3,20-dione and reacting it with sodium iodide in acetone 9-fluoro-11β, 17α-dihydroxy-21-iodo-D-homopregna-1, 4-diene-3,20-dione.
Sp. 190°C (hajoaa), /Wp = +118° (dioksaanissa, c = 0,1 %), UV : ^g = 15750.Sp. 190 ° C (decomposes), λ max = + 118 ° (in dioxane, c = 0.1%), UV: λg = 15750.
Analogisella tavalla saadaan 6^-fluori-11/ft, 17a-dihydroksi-21 - j odi-D-homopregna-1, U-dieeni-3,20- ,0 57600 dionista, sp. 175-177°, UV : = 15830, /<X/D = +121° (c =0,1 ^ dioksaa- nissa) 6 ©‘‘-fluori-11 p, 17a-dihydroksi-D-homopregna-1,ii-dieeni-3,20-dioni, sp.In an analogous manner, 6β-fluoro-11β, 17α-dihydroxy-21-iodo-D-homopregna-1,1'-diene-3,20-, 0 57600 dione, m.p. 175-177 °, UV: = 15830, / <X / D = + 121 ° (c = 0.1 N in dioxane) 6'-fluoro-11β, 17α-dihydroxy-D-homopregna-1, ii-diene-3,20-dione, m.p.
183— 18U°, UV : ^21+2 = 1^00, =+56° (c = 0,1 % dioksaanissa) 60^,9-difluori-l 1|3,17a-dihydroksi-21-jodi-D-homopregna-1,1*-dieeni- 3,20-dionista, sp. 189-190°, UV: &23q = 16750, /<*7 = +115° (c = 0,1 % dioksaanissa) ö^^-difluori-l 1|3,17a-dihydroksi-D-homopregna-1,1+-dieeni-3,20-dioni, sp. 23Ο-231 , UV: ^238 = I6OOO, /ck/^ = +57° (c = 0,1 % dioksaanissa).183-18 °, UV: ^ 21 + 2 = 1 00, = + 56 ° (c = 0.1% in dioxane) 60, 9-difluoro-11,13,17a-dihydroxy-21-iodo-D -homopregna-1,1 *-diene-3,20-dione, m.p. 189-190 °, UV: & 23q = 16750, / <* 7 = + 115 ° (c = 0.1% in dioxane) δ N-difluoro-11β, 3,17α-dihydroxy-D-homopregna-1,1 +-diene-3,20-dione, m.p. 23Ο-231, UV: ^ 238 = 1600, λ max = 57 ° (c = 0.1% in dioxane).
Esimerkki 2 w , 60 mg 9,11^-epoksi-17a-hydroksi-D-homopregna-1,U-dieeni-3,20-dionia sekoitettiin 1,5 ml:ssa jääetikkaa ja 0,15 ml:ssa 37 % suolahappoa 15 minuutin ajan 25°:ssa. Reaktioseos kaadettiin laimeaan natriumvetykarbonaattiliuokseen ja uutettiin kolmesti metyleenikloridilla. Metyleenikloridiliuokset pestiin kahdesti laimealla ruokasuolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Asetonista saatiin 9-kloori-11^,17a-dihydroksi-D-homopregna-1,U-dieeni-3,20-dionia, sp. 265-270° (haj.); UV: = 15080, = +9>+ (DMS0, c = 0,1 %).Example 2 w, 60 mg of 9,11β-epoxy-17α-hydroxy-D-homopregna-1,1-diene-3,20-dione were stirred in 1.5 ml of glacial acetic acid and 0.15 ml of 37% hydrochloric acid For 15 minutes at 25 °. The reaction mixture was poured into dilute sodium hydrogen carbonate solution and extracted three times with methylene chloride. The methylene chloride solutions were washed twice with dilute brine, dried and evaporated. Acetone gave 9-chloro-11β, 17α-dihydroxy-D-homopregna-1,1'-diene-3,20-dione, m.p. 265-270 ° (dec.); UV: = 15080, = +9> + (DMSO, c = 0.1%).
Esimerkki 3 100 mg 9,11(3-epoksi-17a-hydroksi-D-homo-9(3- pregna-1 ,l4-dieeni-3,20-dionia sekoitettiin 2 ml:ssa liuosta, joka sisälsi 1 osan ureaa ja 1,3 osaa fluorivetyä, tunnin ajan 25°C:ssa. Reaktioseos kaadettiin veteen ja uutettiin metyleenikloridilla. Raakatuotteen silikageelikromatografia tuotti 9-fluori-11p,17a-dihydroksi-D-homopregna-1,U-dieeni-3,20-dionia, sp. 268-269°· UV: ε = 15200, fo'JO = +67° (C = 0,1 % metanolissa).Example 3 100 mg of 9,11 (3-epoxy-17α-hydroxy-D-homo-9 (3-pregna-1,1,4-diene-3,20-dione) were stirred in 2 ml of a solution containing 1 part of urea and 1.3 parts of hydrogen fluoride, for one hour at 25 [deg.] C. The reaction mixture was poured into water and extracted with methylene chloride, and crude silica gel chromatography afforded 9-fluoro-11β, 17α-dihydroxy-D-homopregna-1,1'-diene-3,20-dione, mp 268-269 ° · UV: ε = 15200, fo'JO = + 67 ° (C = 0.1% in methanol).
Lähtöaine, 9,11(5-epoksi-17a-hydroksi-D-homo-^6-pregna-1 ,i+-dieeni-3,20-dioni, sp. 179-180°, UV: = 1^°6θ, = "15° (C = 0,1 % dioksaanissa), saadaan 9~bromi-11 β, 17a-dihydroksi-D-homopregna-1 ,l*-dieeni-3,20-dionista ja kaliumasetaatista alkoholissa kuumentamalla useita tunteja palautusjääh- dyttäen. ---Starting material, 9.11 (5-epoxy-17α-hydroxy-D-homo-? 6-pregna-1,1 +-diene-3,20-dione, mp 179-180 °, UV: = 1 ° 6θ, = "15 ° (C = 0,1% in dioxane), is obtained from 9-bromo-11β, 17α-dihydroxy-D-homopregna-1,1'-diene-3,20-dione and potassium acetate in alcohol by heating under reflux for several hours. ---
Esimerkki UExample U
1 g 6«^-fluori-11|J, 17a-dihydroksi-D-homopreg-n—U-eeni-3,20-dionia ja 660 mg seleenidioksidia sekoitettiin 50 ml:ssa t-butanolia ja 0,5 ml:ssa jää-etikkaa 2k tunnin ajan argonatmosfäärissä palautusjäähdyttäen. Reaktioseos suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin etikkaesteriin ja pestiin peräkkäin natriumvetykarbonaattiliuoksella, vedellä, jääkylmällä ammonium-sulfidiliuoksella, laimealla ammoniakilla, vedellä, laimealla suolahapolla ja vedellä. Etikkaesteriliuos kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin ,, 57600 tyhjössä. Silikageelikromatografia tuotti 6o(-fluori-11$ 17a-dihydroksi-D-homopregna-1,U-dieeni-3,20-dionia, sp. 183— 18U°, UV: £2l+2 = ^^0, ^-q = +5&° (dioksaanissa, c = 0,1 %).1 g of 6β-fluoro-11β, 17α-dihydroxy-D-homopreg-n-U-ene-3,20-dione and 660 mg of selenium dioxide were mixed in 50 ml of t-butanol and 0.5 ml of glacial acetic acid for 2k hours under argon at reflux. The reaction mixture was filtered and evaporated. The residue was dissolved in ethyl acetate and washed successively with sodium hydrogencarbonate solution, water, ice-cold ammonium sulfide solution, dilute ammonia, water, dilute hydrochloric acid and water. The ethyl acetate solution was dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. Silica gel chromatography afforded 60 ° (-fluoro-11β-dihydroxy-D-homopregna-1,1'-diene-3,20-dione, mp 183-18 °, UV: £ 21 + 2 = ^ ^ 0, ^ -q = + 5 & ° (in dioxane, c = 0.1%).
Esimerkki 5 1.1 s 11/3, 17a-dihydroksi-D-homopregna-1,U-dieeni-3,20-dionia liuotettiin 6,2 ml:aan pyridiiniä ja ml:aan trifluorietikkahappoanhydridiä -10°:ssa ja sekoitettiin 50 minuutin ajan 0°:ssa argonatmosfäärissä. Reaktioseos kaadettiin laimeaan suolahappoon ja uutettiin kolmesti metyleenikloridilla. Metyleenikloridi-liuokset pestiin neutraaliksi natriumvetykarbonaattiliuoksella ja natriumkloridi-liuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Silikageelikromatografia tuotti puhdasta ei kiteistä 17a-hydroksi-11/®-trifluoriasetoksi-D-homopregna-1,U-dieeni-3,20-dionia. UV: ^239 = 1^200, M-q ~ +8^° (c = 0,1 % dioksaanissa).Example 5 1.1 s 11/3, 17α-Dihydroxy-D-homopregna-1,1-diene-3,20-dione was dissolved in 6.2 ml of pyridine and ml of trifluoroacetic anhydride at -10 ° and stirred for 50 minutes. At 0 ° under an argon atmosphere. The reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted three times with methylene chloride. The methylene chloride solutions were washed neutral with sodium hydrogen carbonate solution and brine, dried and evaporated. Silica gel chromatography afforded pure non-crystalline 17α-hydroxy-11β-trifluoroacetoxy-D-homopregna-1,1'-diene-3,20-dione. UV: ^ 239 = 1 ^ 200, M-q ~ + 8 ^ ° (c = 0.1% in dioxane).
1.2 g 17a-hydroksi-11/3-trifluoriasetoksi-D-homopregna-1,U-dieeni-3,20-dionia liuotettiin seokseen, joka sisälsi 12 ml voihappoa ja k,8 ml trifluori-etikkahappoanhydridiä ja sitä sekoitettiin neljän tunnin ajan 50°:ssa. Reaktioseos kaadettiin pyridiinin vesiliuokselle, sekoitettiin 10 minuutin ajan, tehtiin hap-pameksi 2N suolahapolla ja uutettiin kolmesti metyleenikloridilla. Metyleeniklo-ridiliuokset pestiin natriumvetykarbonaattiliuoksella ja ruokasuolaliuoksella neutraaliksi, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännöksen silikageelikromatografia tuotti puhdasta 17a-butyryylioksi-11/3-trifluoriasetoksi-D-homo-pregna-1 ,ii-dieeni-3,20-dionia vaahtona. 0^:^2l+o = "*8900, [*€-q = +^1° (dioksaani, c = 0,1 %).1.2 g of 17α-hydroxy-11β-trifluoroacetoxy-D-homopregna-1,1-diene-3,20-dione was dissolved in a mixture of 12 ml of butyric acid and k, 8 ml of trifluoroacetic anhydride and stirred for 4 hours. ° C. The reaction mixture was poured into aqueous pyridine, stirred for 10 minutes, acidified with 2N hydrochloric acid and extracted three times with methylene chloride. The methylene chloride solutions were washed with sodium hydrogen carbonate solution and brine until neutral, dried over sodium sulfate and evaporated. Silica gel chromatography of the residue afforded pure 17α-butyryloxy-11β-trifluoroacetoxy-D-homo-pregna-1,1-diene-3,20-dione as a foam. 0 ^: ^ 2l + o = "* 8900, [* € -q = + ^ 1 ° (dioxane, c = 0.1%).
1,1 g 17a-butyryylioksi-11/3-trifluoriasetoksi-D-homopregna-1 ,l+-dieeni- 3,20-dionia saatettiin reagoimaan 55 ml:ssa metanolia ja U,2 ml:ssa vettä h,2 ml:n kanssa kyllästettyä natriumvetykarbonaattiliuosta ja sekoitettiin ^8 tunnin ajan 25°C:ssa. Metanoli haihdutettiin pois ja jäännös liuotettiin metyleenikloridiin ja veteen. Metyleenikloridiliuos pestiin laimealla ruokasuolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Saatiin 17a-butyryylioksi-11^-hydroksi-D-homopregna-1 ,k-dieeni-3,20-dioni ohutkerroskromatografisesti puhtaana vaahtona. UV/f ^ = 139^+0, [*t]D = +22° (dioksaani, c = 0,1,$).1.1 g of 17α-butyryloxy-11β-trifluoroacetoxy-D-homopregna-1,1 +-diene-3,20-dione were reacted in 55 ml of methanol and in 1.2 ml of water h, 2 ml of saturated sodium bicarbonate solution and stirred for 88 hours at 25 ° C. The methanol was evaporated off and the residue was dissolved in methylene chloride and water. The methylene chloride solution was washed with dilute brine, dried and evaporated. 17α-Butyryloxy-11β-hydroxy-D-homopregna-1,1'-diene-3,20-dione was obtained as a thin layer chromatographically pure foam. UV / f ^ = 139 ^ + 0, [* t] D = + 22 ° (dioxane, c = 0.1, $).
Esimerkki 6Example 6
Analogisesti esimerkin 5 kanssa saatiin 9-fluori-11yS, 17a—dihydroksi—D—homopregna—1 ,l+-dieeni-3,20-dionista 17a-buty-ryylioksi-9-fluori-1Ι/β-hydroksi-D-homopregna-l,U-dieeni-3,20-dionia, sp. 187—188°, UV: £2Uo = li+000> ~ +13° (dioksaani, c = 0,1 %).In analogy to Example 5, 17a-butyryloxy-9-fluoro-1β / β-hydroxy-D-homopregnate was obtained from 9-fluoro-11γS, 17α-dihydroxy-D-homopregna-1,1,1-diene-3,20-dione. 1, U-diene-3,20-dione, m.p. 187-188 °, UV: ε2000 = li + 000> ~ + 13 ° (dioxane, c = 0.1%).
12 57600 6<,9-difluori-l lyö, !7a-dihydroksi-D-homopregna-1 ,i+-dieeni-3,20-dionista 17a-butyryyli oksi-Gei,9-d.ifluori-1 1<£-hydroksi-D-homopregna-.l ,l-dieeni-3,20-dionia, sp. 22U-2250, UV: ^238 = 16H00, = + 1^ (c = 0,1 % dioksaanissa).12,576,6,6-Difluoro-1α, 7α-dihydroxy-D-homopregna-1,1 + -diene-3,20-dione from 17α-butyryl oxy-Gene, 9-d-fluoro-1,1'- hydroxy-D-homopregna-1,1-diene-3,20-dione, m.p. 22U-2250, UV: ^ 238 = 16H00, = + 1 ^ (c = 0.1% in dioxane).
Esimerkki 7Example 7
Analogisesti esimerkin 5 kanssa saatiin 6«f-f luori-11 ft, 17a-dihydroks i-D-homopregna-1,U-dieeni-3,20-dioni sta 17a-butyryylioksi-6et-fiuori-11/5-hydroksi-D-homopregna-l ,l-dieeni-3,20-dionia, sp. 168-169°, UV: 2^+2 = = +13° (dioksaani, c =0,1 %).In analogy to Example 5, 6α-fluoro-11β, 17α-dihydroxy-1D-homopregna-1,1'-diene-3,20-dione was obtained from 17α-butyryloxy-6et-fluoro-11/5-hydroxy-D-homopregna- 1,1-diene-3,20-dione, m.p. 168-169 °, UV: 2 ^ + 2 = = + 13 ° (dioxane, c = 0.1%).
Esimerkki 8Example 8
Mikäli esimerkissä 5 käytetyn voihapon asemesta käytetään etikkahappoa, propionihappoa, valeriaanahappoa tai isovoihappoa saadaan analogisesti esimerkin 5 kanssa 9~fluori-11/8,17a-dihydroksi-D-homopregna-1,U-dieeni-3,20-dionista 17a-asetoksi-9~fluori-11/8-hydroksi-D-homopregna-1 ,i+-dieeni-3,20-dionia sp. 232-233°, UV: £*239 = 13900, = +29° (c = 0,1 % dioksaanissa) 9-fluori-11/3-hydroksi-17a-propionyylioksi-D-homopregna-1,l-dieeni-3,20-dionia, sp. 20i+-205°, ^:^238 = 1^100, £*}’ = +23° (c - 0,1 % dioksaanissa) 9“fluori-11/S-hydroksi-17a-valeroyylioksi-D-homopregna-1 ,l-dieeni-3,20-dionia, sp. 1 J+l+-li+6°, UV: ^*239 = 15^00, J^€-q ~ +17° (c = 0,1 % dioksaanissa).If acetic acid, propionic acid, valeric acid or isobutyric acid is used instead of the butyric acid used in Example 5, 9-fluoro-11 / 8,17α-dihydroxy-D-homopregna-1,1'-diene-3,20-dione 17α-acetoxy is obtained in analogy to Example 5. 9-fluoro-11/8-hydroxy-D-homopregna-1,1-diene-3,20-dione m.p. 232-233 °, UV: £ * 239, = 13900, = + 29 ° (c = 0.1% in dioxane) 9-fluoro-11β-hydroxy-17α-propionyloxy-D-homopregna-1,1-diene- 3,20-dione, m.p. 20i + -205 °, ^: ^ 238 = 1 ^ 100, £ *} '= + 23 ° (c - 0.1% in dioxane) 9' fluoro-11β-hydroxy-17α-valeroyloxy-D-homopregna-1 , 1-diene-3,20-dione, m.p. 1 J + 1 + -li + 6 °, UV: ^ * 239 = 15 ^ 00, J ^ 1 -q ~ + 17 ° (c = 0.1% in dioxane).
tai 9-fluori-11^S-hydroksi-17a-isobutyryylioksi-D-homopregna-1 ,1-dieeni- 3,20-dionia, sp. 217-218°C, = +19° (c = 0,1 % dioksaanissa), £^ = 15^00.or 9-fluoro-11β-hydroxy-17α-isobutyryloxy-D-homopregna-1,1-diene-3,20-dione, m.p. 217-218 ° C, = + 19 ° (c = 0.1% in dioxane), λmax = 15.00.
Esimerkki 9 300 mg 1ΐβ, 17a-dihydroksi-6-metyleeni-D-homopregn-^-eeni-3,20-dionia, 150 mg palladiumhiiltä (5 %), 1,5 ml syklohekseeniä ja 15 ml etanolia keitettiin 8 1/2 tunnin ajan argonatmosfäärissä palautusjäähdyttäen. Seos jäähdytettiin 25°C:seen, saatettiin reagoimaan 25 % suolahapon kanssa ja sekoitettiin tunnin ajan. Katalysaattori suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin. Silikageelikroma-tografia tuotti 11/¾ 17a-dihydroksi-6etrmetyyli-D-homopregn-U-eeni-3,20-dionia, sp. 223-225°, ^:^2k2 ~ 1^100» I&j) ~ +1*6° (c * 0,1 % dioksaanissa).Example 9 300 mg of 1β, 17α-dihydroxy-6-methylene-D-homopregn-4-ene-3,20-dione, 150 mg of palladium on carbon (5%), 1.5 ml of cyclohexene and 15 ml of ethanol were boiled in 8 1/2 for one hour under argon at reflux. The mixture was cooled to 25 ° C, reacted with 25% hydrochloric acid and stirred for 1 hour. The catalyst was filtered off and the filtrate was evaporated. Silica gel chromatography afforded 11β-17α-dihydroxy-6-methyl-D-homopregn-U-ene-3,20-dione, m.p. 223-225 °, ^ 2k2 ~ 1 ^ 100 »I & j) ~ + 1 * 6 ° (c * 0.1% in dioxane).
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavasti: 11/8,17a-dihydroksi-D-homopregn-U-eeni-3,20-dioni saatetaan kiehuvassa me-tanolissa reagoimaan pyrrolidiinin kanssa 11/β, 17a-dihydroksi-3-(1-pyrrolidinyyli)-D-homopregna-3,5-dien-20-oniksi. Tästä saadaan reaktiossa formaliinin kanssa bentseenissä ja metanolissa 11^, 17a-dihydroksi-6^ö“hydroksimetyyli-D-homopregna-U-eeni-3,20-dioni. Käsittely suolahapolla dioksaanissa tuottaa 11^, 17a-dihydroksi--6-metyleeni-D-homopregn-U-eeni-3,20-dionia.The starting material can be prepared as follows: 11 / 8,17a-dihydroxy-D-homopregn-U-ene-3,20-dione is reacted with boiling methanol in pyrrolidine 11 / β, 17a-dihydroxy-3- (1-pyrrolidinyl) - D homopregna-3,5-dien-20-one. This gives 11β, 17α-dihydroxy-6β-hydroxymethyl-D-homopregna-U-ene-3,20-dione by reaction with formalin in benzene and methanol. Treatment with hydrochloric acid in dioxane yields 11β, 17α-dihydroxy-6-methylene-D-homopregn-U-ene-3,20-dione.
Esimerkki 10 2 1-erlenmeyerkolvi, joka sisältää 500 ml 30 minuutin ajan 120°:ssa autoklaavissa steriloitua 1 $:sta maissin liotusnestettä, 1 #:sta soijajauhetta ja 0,005 #:sta soijaöljyä valmistettua ravintoliuosta, joka on saatettu pH:hon 6,2, ,3 57600 ympätään Curvularia lunata (NRRL 2380) lyofiiliviljelmällä ja sitä ravistellaan 72 tunnin ajan 30°:ssa kiertoravistimessa. Tällä esiviljelmällä ympätään sitten 20 1-käymisastia ruostumattomasta teräksestä, joka sisältää 15 1 121°:ssa ja 1,1 atyrssä steriloitua liuosta, joka sisältää 1 % maissin liotusnestettä, 0,5 % tärkkelyssokeria ja 0,005 % soijaöljyä, säädettynä pH:hon 6,2. Lisätään silikoni-öljyä (Silicon SH) vaahdonpoistoaineeksi idätetään 29°:ssa ilmastoon (10 1/min.) 0,7 aty paineessa ja sekoittaen (220 kierr./min.) 2h tunnin ajan. Litra viljelmä-liuosta siirretään steriileissä olosuhteissa 1^ l:aan, kuten yllä steriloitua liuosta, joka sisältää 1 % maissin liotusnestettä, 1,25 % soijajauhetta ja 0,005 % soijaöljyä ja kasvatetaan samanlaisissa olosuhteissa. 12 tunnin kuluttua ^ lisätään liuos, joka sisältää U g 17aoVasetoksi-D-homo-4-pregneeni-3,20-dionia 200 ml:ssa dimetyyliformamidia. 52 tunnin reaktioajan jälkeen tyhjennetään käymis- astian sisältö huuhdellen kahdesti kulloinkin 10 1 metyyli-isobutyyliketonilla . . o .... . ....Example 10 2 1-conical flask containing 500 ml of a $ 1 corn steep liquor sterilized at 120 ° in a 120 ° autoclave, 1 # soybean powder and 0.005 # soybean oil nutrient solution adjusted to pH 6.2 ,, 57600 are inoculated with a lyophilized culture of Curvularia Lunata (NRRL 2380) and shaken for 72 hours at 30 ° on a rotary shaker. This preculture is then inoculated with 20 l of stainless steel fermenter containing 15 l of a solution sterilized at 121 ° C and 1.1 tyr, containing 1% corn steep liquor, 0.5% starch sugar and 0.005% soybean oil, adjusted to pH 6, 2. Silicone oil (Silicon SH) is added as a defoamer, germinated at 29 ° to a climate (10 l / min) at 0.7 aty pressure and with stirring (220 rpm) for 2 hours. One liter of culture solution is transferred under sterile conditions to 1 μl, such as the sterilized solution above, containing 1% corn steep liquor, 1.25% soybean powder and 0.005% soybean oil and grown under similar conditions. After 12 hours, a solution of 1 g of 17α-Acetoxy-D-homo-4-pregnene-3,20-dione in 200 ml of dimethylformamide is added. After a reaction time of 52 hours, the contents of the fermentation vessel are emptied by rinsing twice with 10 l of methyl isobutyl ketone each time. . o ..... ....
^ ja uute haihdutetaan 50 haudelampotilassa tyhjössä. Jäännös pestään silikoni- öljyn poistamiseksi monta kertaa heksaanilla ja erotetaan muuttumattomasta lähtöaineesta pylväskromatografisesti silikageelin läpi (gradienttieluointi:heksaani + heksaani/etikkaesteri 1 + (1 /1). 17aot-asetoksi-11/3-hydroksi-D-homo-U-pregneeni- 3,20-dioni kiteytettiin isopropyylieetteristä uudelleen, sp. 23^/235-237°, e2ll2 - 16700.and the extract is evaporated in a 50 bath lamp vacuum. The residue is washed several times with hexane to remove the silicone oil and separated from the unchanged starting material by column chromatography through silica gel (gradient elution: hexane + hexane / ethyl acetate 1 + (1/1).) 17α-acetoxy-11/3-hydroxy-D-homo-U-pregnene- The 3,20-dione was recrystallized from isopropyl ether, mp 232 / 235-237 °, mp 212-16700.
Esimerkki 11 2 1-erlenmeyerkolvi, joka sisältää 500 ml 30 minuutin ajan 120°:ssa autoklaavissa steriloitua ravintoliuosta 1,5 #:sta peptonia, 1,2 #:sta maissin liotusnestettä ja 0,2 %:sta. MgSO^, säädettynä pH:hon 6,5, ympätään lyofiiliviljelmällä Bacillus lentus (ATCC 13805) ja ravistellaan 2k tunnin ajan 30°:ssa. Tällä esiviljelmällä ympätään sitten 20 1-käymisastia ruostumattomasta teräksestä, joka sisältää 15 1 121°:ssa ja 1,1 atyrssä steriloitua nestemäistä ravintoliuosta, jonka muodostaa 0,2 % hiivauutetta, 1 % maissin liotusnestettä ja 0,1 % tärkkelys-sokeria, säädettynä pHrhon 7,0. Lisäten silikoniöljyä (Silicon SH) vaahdonpoistoaineeksi idätetään 29°:ssa ilmastaen ja sekoittaen. Kuuden tunnin kasvukauden ~~ jälkeen lisätään liuos, joka sisältää 1,6 g 17ao£-asetoksi-11^-hydroksi-D-homo- lt-pregneeni-3,20-dionia 50 mlrssa dimetyyliformamidia. 15 tunnin reaktioajan jälkeen uutetaan käymisastian sisältö kahdesti kulloinkin 10 ml :11a metyyli-iso-butyyliketonia ja uute haihdutetaan tyhjössä. Jäännös pestiin silikoniöljyn poistamiseksi heksaanilla ja kiteytettiin uudelleen asetoni-di-isopropyylieetteristä aktiivihiilen läsnäollessa, ja saadaan 17aA-asetoksi-1 l£-hydroksi-D-homo-1 ,*4-pregnadieeni-3,20-dionia, sp. 218/219-220° ja £= 15100.Example 11 2 A 1-Erlenmeyer flask containing 500 ml of nutrient solution sterilized for 30 minutes at 120 ° in an autoclave from 1.5 # peptone, 1.2 # corn steep liquor and 0.2%. MgSO 4, adjusted to pH 6.5, is inoculated with a lyophilized culture of Bacillus lentus (ATCC 13805) and shaken for 2 hours at 30 °. This preculture is then inoculated with 20 l of stainless steel fermentation medium containing 15 L of a liquid nutrient solution sterilized at 121 ° and 1.1 atyr, consisting of 0.2% yeast extract, 1% corn steep liquor and 0.1% starch sugar, adjusted pHrhon 7.0. By adding silicone oil (Silicon SH) as a defoamer, germinate at 29 ° with aeration and stirring. After a growth period of 6 hours, a solution containing 1.6 g of 17α-ε-acetoxy-11β-hydroxy-D-homol-pregnene-3,20-dione in 50 ml of dimethylformamide is added. After a reaction time of 15 hours, the contents of the fermentation vessel are extracted twice with 10 ml of methyl iso-butyl ketone each time and the extract is evaporated in vacuo. The residue was washed to remove silicone oil with hexane and recrystallized from acetone-diisopropyl ether in the presence of activated carbon to give 17α-acetoxy-11β-hydroxy-D-homo-1,3 * pregnadiene-3,20-dione, m.p. 218 / 219-220 ° and £ = 15100.
"> 57600"> 57600
Esimerkki 12 2h mgraan ^fluori-17a-hydroksi-D-homopregna-1,l*-dieeni~3,11 ,20-trionia 0,5 ml:ssa tetrahydrofuraania lisättiin kahden tunnin aikana annoksittain 12 g natriumboorihydridiä. Reaktion kulkua seurattiin ohutkerroskromatografiaa käyttäen. 2 tunnin kuluttua reaktioseosta käsiteltiin metyleenikloridilla ja vedellä. Preparatiivisella ohutkerroskromatografialla saatiin 12 mg 11/fl,17a-dihydroksi-9-fluori-D-homopregna-1 ,l*-dieeni~3,20-dionia, sp. 268-269°C.Example 12 To 2h of 1-fluoro-17α-hydroxy-D-homopregna-1,1 *-diene-3,11,20-trione in 0.5 ml of tetrahydrofuran was added portionwise 12 g of sodium borohydride over two hours. The progress of the reaction was monitored by thin layer chromatography. After 2 hours, the reaction mixture was treated with methylene chloride and water. Preparative thin layer chromatography afforded 12 mg of 11β, 17α-dihydroxy-9-fluoro-D-homopregna-1,1'-diene-3,20-dione, m.p. 268-269 ° C.
Esimerkki 13 250 mg:aan 17a-hydroksi-D-homopregna-1,U,9(11)-trieeni-3,20-dionia 10 ml:ssa dioksaania ja 2 ml:ssa vettä lisättiin 750 mg N-kloorisukkinimidiä ja 7,5 ml 1-n perkloorihappoa. 3 tunnin kuluttua lisättiin 2,5 g natriumsulfiittia ja sen jälkeen reaktioseosta käsiteltiin vedellä ja metyleenikloridilla. Kromatografoi-malla silikageelillä saatiin 9-kloori-1}/&, 17a-dihydroksi-D-homopregna-1,1-dieeni-3,20-dionia, sp. 265_270°C. ~~Example 13 To 250 mg of 17α-hydroxy-D-homopregna-1,7,9 (11) -triene-3,20-dione in 10 ml of dioxane and 2 ml of water were added 750 mg of N-chlorosuccinimide and 7, 5 ml of 1-n perchloric acid. After 3 hours, 2.5 g of sodium sulfite was added and then the reaction mixture was treated with water and methylene chloride. Chromatography on silica gel gave 9-chloro-1}, β, 17α-dihydroxy-D-homopregna-1,1-diene-3,20-dione, m.p. 265_270 ° C. ~~
Esimerkki 1^ 20 mg 6£-kloori-11/3,17a-dihydroksi-D-homopregn-l*-eeni-3,20-dionia sai seistä 1 ml:ssa etikkahappoa ja 0,2 ml:ssa 25_#:ista suolahappoa huoneen lämpötilassa.Example 1 20 mg of 6β-chloro-11β, 3,17α-dihydroxy-D-homopregn-1-ene-3,20-dione were allowed to stand in 1 ml of acetic acid and 0.2 ml of 25 hydrochloric acid at room temperature.
Neljän tunnin kuluttua liuotin haihdutettiin tyhjössä. Asetoniheksaanista saatiin 6et-kloori-11/3,17a-dihydroksi-D-homopregn-U-eeni-3,20-dionia, sp. 197-198°C.After 4 hours, the solvent was evaporated in vacuo. Acetone-hexane gave 6et-chloro-11,3,17α-dihydroxy-D-homopregn-U-ene-3,20-dione, m.p. 197-198 ° C.
Esimerkki 15 1 g 11/3,17a-dihydroksi-D-homopregn-U-eeni-3,20-dionia liuotettiin 10 ml:aan kuumaa etanolia, liuos jäähdytettiin 25°C:seen, ja siihen lisättiin 10 ml orto-muurahaishappotrietyyliesteriä ja 10 mg p-tolueenisulfonihappoa. 15 minuutin kuluttua lisättiin 0,1 ml pyridiiniä. Reaktioseos laimennettiin metyleenikloridilla, pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä. Saatiin 1,1* g 3~etoksi-11/3,17a-dihydroksi-D-homopregna-3,5-dien-20-onia. Tämä liuotettiin 60 ml:aan asetonia, ja liuokseen lisättiin 0°C:ssa U70 mg N-kloorisukkinimidiä ja liuos, joka sisälsi 600 mg natriumasetaattia ja 0,56 ml etikkahappoa 6 ml:ssa vettä. 30 minuutin kuluttua asetoni haihdutettiin tyhjössä, sakka liuotettiin metyleenikloridiin, ja liuos pestiin natriumvetykarbonaattiliuoksella ja keitto-suolaliuoksella. Metyleenikloridiliuos kuivattiin Na^SO^illä ja haihdutettiin.Example 15 1 g of 11β, 3,17α-dihydroxy-D-homopregn-U-ene-3,20-dione was dissolved in 10 ml of hot ethanol, the solution was cooled to 25 ° C, and 10 ml of ortho-formic acid triethyl ester was added thereto, and 10 mg of p-toluenesulfonic acid. After 15 minutes, 0.1 ml of pyridine was added. The reaction mixture was diluted with methylene chloride, washed with water, dried and evaporated in vacuo. 1.1 * g of 3-ethoxy-11β, 3,17α-dihydroxy-D-homopregna-3,5-dien-20-one were obtained. This was dissolved in 60 ml of acetone, and to the solution at 0 ° C were added U70 mg of N-chlorosuccinimide and a solution containing 600 mg of sodium acetate and 0.56 ml of acetic acid in 6 ml of water. After 30 minutes, the acetone was evaporated in vacuo, the precipitate was dissolved in methylene chloride, and the solution was washed with sodium bicarbonate solution and brine. The methylene chloride solution was dried over Na 2 SO 4 and evaporated.
Jäännös kromatografoitiin silikageelillä, jolloin saatiin 6öL-kloori-11/3,17a-dihydroksi-D-homopregn-l+-eeni-3,20-dionia, sp. 197~198°C, M^ +59° (dioksaani, 0,1 %), ^237 = ^3000, ja 6/3-kloori-11/β, 17a-dihydroksi-D-homopregn-U-eeni-3,20-dionia, sp. 178-179°·The residue was chromatographed on silica gel to give 6β-chloro-11β, 3,17α-dihydroxy-D-homopregn-1-ene-3,20-dione, m.p. 197-198 ° C, M + + 59 ° (dioxane, 0.1%), ^ 237 = ^ 3000, and 6/3-chloro-11β, 17α-dihydroxy-D-homopregn-U-ene-3 , 20-dione, m.p. 178-179 ° ·
Claims (4)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
AT656076A AT356301B (en) | 1976-09-03 | 1976-09-03 | METHOD FOR THE PRODUCTION OF NEW D-HOMOSTEROIDS |
AT656076 | 1976-09-03 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI772599A FI772599A (en) | 1978-03-04 |
FI57600B FI57600B (en) | 1980-05-30 |
FI57600C true FI57600C (en) | 1980-09-10 |
Family
ID=3587531
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI772599A FI57600C (en) | 1976-09-03 | 1977-09-01 | REFERENCE TO A FRAME PROTECTION AGENT ANTI-INFLAMMATOR D-HOMOSTEROIDER |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5910680B2 (en) |
AR (1) | AR220320A1 (en) |
AT (1) | AT356301B (en) |
AU (1) | AU516174B2 (en) |
BE (1) | BE858354A (en) |
CA (1) | CA1098897A (en) |
CH (4) | CH629827A5 (en) |
DE (1) | DE2738363A1 (en) |
DK (1) | DK140947B (en) |
ES (3) | ES462076A1 (en) |
FI (1) | FI57600C (en) |
FR (1) | FR2363580A1 (en) |
GB (1) | GB1586504A (en) |
GR (1) | GR73039B (en) |
HK (1) | HK26484A (en) |
HU (2) | HU176255B (en) |
IE (1) | IE45671B1 (en) |
IL (1) | IL52831A (en) |
IT (1) | IT1085032B (en) |
LU (1) | LU78064A1 (en) |
MC (1) | MC1166A1 (en) |
MY (1) | MY8500293A (en) |
NL (1) | NL182314C (en) |
NO (1) | NO145621C (en) |
NZ (1) | NZ185046A (en) |
PH (1) | PH14434A (en) |
PT (1) | PT66983B (en) |
SE (1) | SE440783B (en) |
YU (2) | YU40009B (en) |
ZA (1) | ZA775192B (en) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1188616A (en) * | 1981-06-11 | 1985-06-11 | Hoffmann-La Roche Limited | Pharmaceutical preparations |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH571018A5 (en) * | 1972-03-29 | 1975-12-31 | Hoffmann La Roche | |
SE418402B (en) * | 1973-03-28 | 1981-05-25 | Hoffmann La Roche | FURTHER DEVELOPMENT OF PROCEDURES ACCORDING TO PATENT 404 530 FOR THE PREPARATION OF D-HOMOSTEROIDS |
DE2349023A1 (en) * | 1973-09-26 | 1975-04-10 | Schering Ag | NEW D-HOMO-STEROIDS |
DE2349022A1 (en) * | 1973-09-26 | 1975-04-10 | Schering Ag | NEW D-HOMO-STEROIDS |
CH601351A5 (en) * | 1973-09-26 | 1978-07-14 | Hoffmann La Roche | |
DE2442615A1 (en) * | 1974-09-04 | 1976-03-18 | Schering Ag | NEW D-HOMO-STEROIDS |
-
1976
- 1976-09-03 AT AT656076A patent/AT356301B/en not_active IP Right Cessation
-
1977
- 1977-08-09 CH CH973377A patent/CH629827A5/en not_active IP Right Cessation
- 1977-08-22 YU YU2009/77A patent/YU40009B/en unknown
- 1977-08-25 DE DE19772738363 patent/DE2738363A1/en active Granted
- 1977-08-26 ZA ZA00775192A patent/ZA775192B/en unknown
- 1977-08-26 IL IL52831A patent/IL52831A/en unknown
- 1977-08-29 IE IE1800/77A patent/IE45671B1/en unknown
- 1977-08-29 AU AU28304/77A patent/AU516174B2/en not_active Expired
- 1977-08-29 NZ NZ185046A patent/NZ185046A/en unknown
- 1977-08-30 CA CA285,723A patent/CA1098897A/en not_active Expired
- 1977-08-31 IT IT27147/77A patent/IT1085032B/en active
- 1977-08-31 HU HU77HO2011A patent/HU176255B/en unknown
- 1977-08-31 HU HU80306A patent/HU184769B/en unknown
- 1977-08-31 PH PH20179A patent/PH14434A/en unknown
- 1977-08-31 NL NLAANVRAGE7709585,A patent/NL182314C/en not_active IP Right Cessation
- 1977-09-01 FR FR7726562A patent/FR2363580A1/en active Granted
- 1977-09-01 AR AR269060A patent/AR220320A1/en active
- 1977-09-01 PT PT66983A patent/PT66983B/en unknown
- 1977-09-01 FI FI772599A patent/FI57600C/en not_active IP Right Cessation
- 1977-09-01 LU LU78064A patent/LU78064A1/xx unknown
- 1977-09-01 MC MC771258A patent/MC1166A1/en unknown
- 1977-09-02 DK DK393277AA patent/DK140947B/en not_active IP Right Cessation
- 1977-09-02 NO NO773057A patent/NO145621C/en unknown
- 1977-09-02 BE BE180635A patent/BE858354A/en not_active IP Right Cessation
- 1977-09-02 SE SE7709916A patent/SE440783B/en not_active IP Right Cessation
- 1977-09-02 GB GB36737/77A patent/GB1586504A/en not_active Expired
- 1977-09-02 JP JP52105054A patent/JPS5910680B2/en not_active Expired
- 1977-09-02 ES ES462076A patent/ES462076A1/en not_active Expired
-
1978
- 1978-05-08 ES ES469573A patent/ES469573A1/en not_active Expired
- 1978-05-08 ES ES469574A patent/ES469574A1/en not_active Expired
-
1979
- 1979-09-01 GR GR54275A patent/GR73039B/el unknown
-
1981
- 1981-09-16 CH CH598281A patent/CH629828A5/en not_active IP Right Cessation
- 1981-09-16 CH CH598481A patent/CH629830A5/en not_active IP Right Cessation
- 1981-09-16 CH CH598381A patent/CH629829A5/en not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-10-08 YU YU2277/82A patent/YU40089B/en unknown
-
1984
- 1984-03-22 HK HK264/84A patent/HK26484A/en unknown
-
1985
- 1985-12-30 MY MY293/85A patent/MY8500293A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US3939193A (en) | D-Homosteroids | |
NO146865B (en) | ANALOGUE PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC ACTIVE 16-DEHYDRO ANDROSTAND DERIVATIVES | |
Bernstein et al. | 16-Hydroxylated Steroids. VI1 The Synthesis of the 16α-Hydroxy Derivatives of 9α-Substituted Steroids | |
US4026921A (en) | D-homosteroids | |
FI57600C (en) | REFERENCE TO A FRAME PROTECTION AGENT ANTI-INFLAMMATOR D-HOMOSTEROIDER | |
CA1159822A (en) | Halogenated steroids | |
NO139524B (en) | ANALOGICAL PROCEDURE FOR PREPARING NEW D-HOMOSTEROIDS | |
FI66023B (en) | FREQUENCY REFRIGERATION FOR ANTI-INFLAMMATOR RISK 11BETA HYDROXISTEROIDER | |
GB1594371A (en) | Corticoids | |
Littell et al. | Steroidal Cyclic Ketals. XVIII. 1 The Preparation of 9α-Hydroxyhydrocortisone | |
DK142057B (en) | METHOD OF ANALOGY FOR THE PREPARATION OF 15ALFA, 16ALFA METHYLENE-1,4-PREGNADIA-3,20-DIONE DERIVATIVES | |
US4029692A (en) | Steroid carboxylic acids and derivatives | |
NO743448L (en) | ||
EP0013959B1 (en) | D-homo steroids, processes for their preparation and medicines containing these d-homo steroids | |
US4202841A (en) | D-Homopregnanes | |
US3182057A (en) | New 16-substituted-19-norpregna-1, 3, 5(10), 6, 8-pentaen-20-ones | |
JPS5910799B2 (en) | Pregnane steroid 17-ester production method | |
RU2677332C1 (en) | Recombinant strain of filamentous fungus aspergillus nidulans and its use for progesterone 11α-hydroxylation and for acetylation of 11α-hydroxyprogesterone | |
US4026923A (en) | D-Homosteroids | |
NO132236B (en) | ||
CA1144538A (en) | Steroids of the pregnane series substituted in the 17-position, and their manufacture and use | |
US3813420A (en) | 13-polycarbonalkyl-3,11,17,20,21-pentaoxygenated-18-norpregnenes | |
Saatov et al. | Phytoecdysteroids of plants of the genus Silene. XI. 2-Deoxy-α-ecdysone 3-acetate from Silene scabrifolia | |
CA1172590A (en) | Steroids of the pregnane series substituted in the 17- position, and their manufacture and use | |
NO782538L (en) | PROCEDURE FOR PREPARING NEW 19-NOR PREGNAHEXANES |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. |