FI57595B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara substituerade pyrido-(3,4-e)-as-triazinderivat - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara substituerade pyrido-(3,4-e)-as-triazinderivat Download PDF

Info

Publication number
FI57595B
FI57595B FI752307A FI752307A FI57595B FI 57595 B FI57595 B FI 57595B FI 752307 A FI752307 A FI 752307A FI 752307 A FI752307 A FI 752307A FI 57595 B FI57595 B FI 57595B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
formula
compound
pyrido
preparation
Prior art date
Application number
FI752307A
Other languages
English (en)
Other versions
FI57595C (fi
FI752307A (fi
Inventor
Pal Benko
Laszlo Pallos
Andras Messmer
Andras Gelleri
Istvan Szabo
Lujza E Petocz
Peter Goeroeg
Attila Varga
Original Assignee
Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to SE7508733A priority Critical patent/SE409863B/xx
Priority to GB32914/75A priority patent/GB1483025A/en
Priority to CH1052075A priority patent/CH612679A5/de
Application filed by Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar filed Critical Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority to FI752307A priority patent/FI57595C/fi
Priority to AT636775A priority patent/AT343124B/de
Priority to DD187880A priority patent/DD121322A5/xx
Priority to DE19752536692 priority patent/DE2536692A1/de
Priority claimed from DE19752536692 external-priority patent/DE2536692A1/de
Priority to JP50099879A priority patent/JPS5225797A/ja
Priority to BE832792A priority patent/BE832792A/xx
Publication of FI752307A publication Critical patent/FI752307A/fi
Priority to SU772503097A priority patent/SU888823A3/ru
Publication of FI57595B publication Critical patent/FI57595B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI57595C publication Critical patent/FI57595C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C07D213/77—Hydrazine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/86—Hydrazides; Thio or imino analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

TTT'SZm Γβ1 KUULUTUSJULKAISU cncnc j&jr& W (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT 57595
C (45) rat : )1- TO
^ (51) Ky.lk?/lnt.a.3 C 07 D 471/0*1· SUOMI —FINLAND (21) P«Mnt*ll»Iwmut —Ρ»·η«ΜβΙ«ι>Ιη| 752307 (22) Hakemlipllvl—An«öknln|id»| 11+.08.75 (23) AJkupiM — Gilti|h«t*da| ll+.08.75 (41) Tullut JulklMksI —Bllvlt offmtllf ^5 Q2 jj
Patentti- ja rekiiterlhallltu* (44) N«htivikiip«non i« kuuL|uik»i*un pvm. —
Patent· oeh regiiterstyrelten Antek·» utit|d och «i.*krift*n pubikartd 30.05.80 (32)(33)(31) Pyydetty atuolkwt—Begird prlorltet (71) EGYT Gyogyszervegyeszeti Gyär, 30 Kereszturi ut, Budapest X,
Un+cari-Ungern(HU) ^ (72) Pal Benko, Budapest, Laszlo Pallos, Budapest, Andräs Messmer,
Budapest, Andräs Gelleri, Budapest, Istvan Szabo, Budapest,
Lujza E. Peto'cz, Budapest, Peter Görög, Budapest, Attila Varga,
Budapest, Unkari-Ungern(HU) (7I4) Oy Kolster Ab (5I+) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen pyridoZ’3,l+-e7~as-triatsiinijohdannaisten valmistamiseksi -Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara sub-stituerade pyri do£3 ,l+-^-as-triazinderivat
Tämän keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen pyrido [3,4-e]-as-triatsiinijohdan-naisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I
l1 YN\^ jossa R tarkoittaa C5.20-alkyyliryhmää, hydroksiryhmällä tai 1 - 3 C1_3-alkoksiryhmällä substituoitua fenyyiiryhmääf fenyyli-alkyyli-ryhmää, jonka alkyyliketjussa on 2 - 4 hiiliatomia tai pyridyyli-ryhmää, ja R1 ja R2 tarkoittavat vetyatomia tai molemmat yhdessä tarkoittavat ylimääräistä sidosta, ja näiden farmaseuttisesti hy- 2 57595 väksyttävien suolojen valmistamiseksi·
Kirjallisuudesta tunnetaan useita pyrido f3,4-ej -as-triatsiini-johdannaisia. Eräässä kirjallisuusviiteessä (ranskalainen patenttijulkaisu nro 1,449,770) kuvataan varsin laajasti 3-asemassa sijaitsevia substituentteja (alkyyli- ja aryyliryhmiä), mutta siinä esitetään vain yksi esimerkki 3-metyyliyhdisteen valmistamiseksi. Tässä esimerkissä mainitaan esimerkkiyhdisteen valoa herkistävä vaikutus valoherkkiin materiaaleihin.
On kuvattu myös pyrido £3,4-e3-as-triatsiini-perusrungon ja muita 1-4 C-atomeja sisältävien muiden alkyylijohdannaisten terapeuttista tehoa (US-patenttijulkaisu nro 3,597,427). Tässä mainit- — tujen arvojen mukaan on näillä yhdisteillä antibakteerista tehoa pitoisuuksilla 31 - 250 jug/ml, mutta samalla niiden myrkyllisyys on melko korkea (100 - 200 mg/kg).
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että saatetaan yleisen kaavan II
αχ (II) rf02
mukainen pyridiinijohdannainen, jossa X tarkoittaa halogeeniatomia tai C^^^l^oksiryhmää, reagoimaan yleisen kaavan III
R-C0-NH-NH2 (III)
mukaisen asyylihydratsiinin kanssa, jossa ryhmällä R on sama merkitys kuin edellä, sitten pelkistetään vedyllä katalyyttisesti hyd-raamalla tai tina-II-kloridi11a happamessa liuoksessa kuumentamalla saatu yleisen kaavan IV
NH-NH-C0-R
Γ (iv) N j, mukainen yhdiste, ja syklisoidaan lopuksi edellisessä tapauksessa 3 57595
yleisen kaavan V
NH-NH-CO-R
Οζ έη2 mukainen aminoasyylihydratsinoyhdiste, jollin saadaan sellaisia kaa-van I mukaisia lopputuotteita, joissa ja R2 ovat vetyjä, ja haluttaessa valmistaa sellaisia kaavan I mukaisia lopputuotteita, jossa R^ ja R2 muodostavat ylimääräisen sidoksen, hapetetaan edellä saatu lopputuote parhaiten kaliumferrisyanidilla, ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan suolaksi farmaseuttisesti hyväksyttävän hapon kanssa.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä tarvittavat kaavan IV mukaiset lähtöaineet, 3-nitro-4-asyylihydratsinopyridiinijohdannaiset valmistetaan jommalla kummalla seuraavista tavoista. Toisen vaihtoehtoisen menetelmän mukaan saatetaan 4-halogeeni-3-nitropyridiini reagoimaan alifaattisten, aralifaattisten tai aromaattisten karboksyyli-happohydratsidien kanssa, haluttaessa happoa sitovan aineen läsnäollessa. Kun ei käytetä happoa sitovia aineita muodostuu yleisen kaavan IV yhdisteiden hydroklorideja. Myös toinen vaihtoehtoinen menetelmä osoittautui edulliseksi, tällöin 4-hydratsino-3-nitropyridiini saatetaan reagoimaan vastaavan karboksyylihappohalogenidin tai karboksyy-lihapon esterin kanssa.
Tällä tavalla valmistetut 4-asyylihydratsino-3-nitropyridiinit pelkistetään sitten tina(II) kloridin liuoksella kloorivetyhapossa. Välituotteena muodostunut dihydropyrido-as-triatsiini-tinakompleksi haluttaessa muutetaan aromaattiseksi lopputuotteeksi hapettamalla emäksisessä väliaineessa sopivasti kaliumferrisyanidilla. 4-asyyli-hydratsino-3-nitropyridiinin katalyyttinen pelkistys voidaan suorittaa myös käyttäen katalyyttinä sopivasti palladiumia luuhiilessä. Saadut 4-asyylihydratsino-3-aminopyridiinit valmistetaan yleensä hydroklori-deina. Niiden jatkokäsittely suoritetaan happamessa väliaineessa, esimerkiksi kloorivetyhapossa, tai vesipitoisessa tai vedettömässä etanolissa, dioksaanissa tai etyyliasetaatissa. Väliaineena voidaan käyttää nyös polyfosforihappoa tai sen estereitä, kun syklisoimalla muodostetaan 1,2-dihydropyrido£3,4-eJ-as-triatsiinien hydroklorideja.
« 57595
Lopullinen hapetusvaihe voidaan haluttaessa suorittaa ilman hapella tai hapettavalla aineella. Edellisessä tapauksessa dihydro-pyrido-as-triatsiini erotetaan edullisesti vakuumissa voimakkaassa ilmavirrassa ja tällöin tapahtuu aromatisoituminen. Jälkimmäistä menetelmää puolestaan käytetään pääasiassa silloin, kun dihydropyrido-Cs.A-e] -as-triatsiinit on jo aiemmin valmistettu hydroklorideina. Hapettavina aineina voidaan käyttää esim. kaliumferrisyanidia, vetyperoksidia etanolissa ja tietyissä tapauksissa myös rauta (IID-klo-ridia.
Keksintö kohdistuu myös menetelmään, jossa menetelmän yhdes- ^ sä vaiheessa välituotteena saatava yhdiste toimii lähtöyhdisteenä ja sitten suoritetaan menetelmän puuttuvat vaiheet, tai lähtöaine muodostuu reaktio-olosuhteissa, tai reaktioon osaa ottavat aineet lisätään suoloina. Näin voidaan aiemmin mainitut esim. nitro-, amino- ja di-hydroyhdisteet lisätä suoloina.
Keksinnön mukaisella'menetelmällä valmistettuja edullisia esi-merkkiyhdisteitä ovat kaavan I mukaiset sellaiset johdannaiset, joissa R,| ja tarkoittavat kemiallista sidosta. Oraalisesti annettuina on näiden yhdisteiden myrkyllisyys noin Θ00 - 3000 mg/kg hiirillä. Näiden keksinnön mukaisten yhdisteiden huomattava anti-inflammatorinen teho ilmenee siinä, että ne ovat tehokkaita annoksella 1/10 LD^g-ar-vosta karrageenilla aikaansaatuun turvotukseen rotilla, Aromaattisten johdannaisten myrkyllisyys oli alueella 800-4500 mg/kg (hiirille suun kautta annetuina).
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on voitu eläinkokeissa osoittaa olevan tulehduksenvastaista, analgeettista, kuu- - mettä alentavaa ja maha-suolistoalueen peristaltiikkaa vähentävä vaikutus. Seuraavassa taulukossa on esitetty kaavan I mukaisen yhdisteen substituentin R vaikutus yhdisteen farmakologiseen vaikutusalueeseen. _
Luvut osoittavat vaikutuksen vahvuutta toistensa kanssa vertailukelpoisina kertdmina.
5 57595
Taulukko
R
Vaikutus ____________________________________________
Oktyyli Fenyylietyyli p-anisyyli
Tulehduksen- vastainen 5 _ _
Analgeettinen 10-20 — — _ Kuumetta alentava - 5-10 -
Maha-suolistoperis- taltiikkaa vähentävä 20-50 10-50 5 - 10
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on myös vahva antifungaalinen teho pitoisuuksina 5-50 ^jg/ml mm. seuraa-via sieniä vastaan:
Trichophyton rubrum, Candida albicans, Candida tropicalis, Peni-cillium digitatum. Trichophyton mentagrophytes, Arpergillus flavus. Erityisen tehokkaita sieniä vastaan ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R on 3,5 dimetoksifenyyli tai p-hydroksifenyyli.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on pitoisuuksina 1-5 jjg/ml antituberkuloottinen vaikutus esim. Isonikotiinihappohydratsidi-ja resistenttejä ja streptomysiiniresistenttejä kantoja vastaan, kuten bakteereja Mycobacterium cansasii, Mycobacterium ranae ym. vastaan. Edullisia yhdisteitä tässä suhteessa ovat sellaiset kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R on p-anisyyli tai tridekyyli.
Keksintöä kuvataan edelleen seuraavilla esimerkeillä. Esimerkki 1 ^ 3-(p-anisyyli)pyrido Γ3,4-eJ - as-triatsiini 25,0 g (0,156 moolia) 4-kloori-3-nitropyridiiniä saatettiin reagoimaan anishappohydratsidin (26,16 g, 0,156 moolia) kanssa 500 ml:ssa etanolia. Muodostui keltaista sakkaa, joka suodatettiin noin 60 minuutin kuluttua, ja sakka pestiin etanolilla, jolloin saatiin 44,9 g (66,9%) keltaista 4-(p-anisyyli)hydratsino-3-nitropyridiini-hydrokloridia, sp. 280°C (etanoli).
6 57595 42,1 g (0,14 moolia) 4-(p-anisyyli)hydratsino-3-nitropyridiini-hydrokloridia lisättiin liuokseen, jossa oli 90,3 g (0,44 moolia) tina (II)kloridihydraattia 500 mljssa vettä, sitten lisättiin ti-poittain 1000 ml väkevää kloorivetyhappoa, ja seosta keitettiin tunnin ajan. Saatu tiilenpunainen sakka imusuodatettiin ja lisättiin kosteana 480 ml:aan 20-%:ista 0°C-asteista kaliumferrisyanidi-liuosta, joka oli tehty alkaliseksi 100 ml:11a väkevää ammonium-hydroksidia. Seos sai seistä tunnin ajan 5°C:ssa, sitten keltainen sakka suodatettiin. Se kuivattiin ja uutettiin kuumalla kloroformilla. Haihduttamalla liuotin saatiin 20 g (50,2¾) otsikon yhdistettä, sp. 190 - 199°C.
Esimerkki 2 3- (fenyylietyyli)-pyrido[3,4-e7-as-triat3iini
Liuokseen, jossa oli 16,4 g (0,1 moolia) fenyylipropionihappohyd-ratsidia 400 mlsssa etanolia, lisättiin sekoittaen 15,05 (0,1 moolia) 4- kloori-3-nitropyridiiniä. Lievästi eksotermisen reaktion johdosta lämpötila kohosi pyridiinijohdannaista lisättäessä 23°C:sta 30°C:seen, ja reaktioseos sai olla tässä lämpötilassa noin 6 tuntia. Seos jäähdytettiin 10°C:seen, saostunut keltainen sakka suodatettiin ja pestiin etanolilla, jolloin saatiin 29,5 g (91,6 %) 4-fenyylipropionyy-lihydratsino-3-nitropyridiinihydrokloridia, sp. 244 - 245°C (2-mstoksietanoli).
Liuokseen, jossa oli 25 g (0,087 moolia) 4-fenyylipropionyyli-hydratsino-3-nitropyridiinihydrokloridia ja 59 g (0,26 moolia) tina(II)kloridihydraattia 350 mlsssa vettä, lisättiin tipoittain 610 ml väkevää kloorivetyhappoa sellaisella nopeudella, että reak- _ tioseos pysyi kiehuvana. Seosta keitettiin tunnin ajan, sitten se jäähdytettiin 10°C:seen, sakka suodatettiin ja pestiin vedellä hap-povapaaksi. Saatiin 40,5 g keltaista tinakompleksia, joka kuivattiin ja lisättiin sekoittaen liuokseen, jossa oli 40 g (0,012 moolia) kaliumferrisyanidia 320 ml:ssa vettä, joka liuos oli tehty alkaliseksi 50 ml:11a väkevää ammoniumhydroksidia. Seos sai seistä tunnin ajan 0 - 5°C:ssa, sakka suodatettiin ja pestiin etanolilla.
Se kuivattiin ja uutettiin kloroformiin. Liuottimen haihduttamisen jälkeen saatiin 10,6 g (51,7 %) otsikon yhdistettä kiiltävinä ruskeina kiteinä, sp. 76 - 77°C (etanoli).
Esimerkki 3 3-nonyylipyrido[3,4-ej - as-triatsiini 3,00 g (0,02 moolia) 4-metoksi-3-nitropyridiiniä ja 3,72 g (0,02 7 57595 moolia) kapriinihappohydratsia keitettiin sekoittaen 60 ml:ssa etanolia 4 tuntia. Liuos suodatettin kuumana, suodos jäähdytettiin, vaaleankeltainen sakka imusuodatettiin ja pestiin etanolilla.
Saanto 3,03 g (53,6%) 4-dekanoyylihydratsino-3-nitropyridiiniä, sp. 119 -120°C.
Liuokseen, jossa oli 2Θ g (0,1 moolia) 4-dekanoyylihydratsino- 3-nitropyridiiniä 360 mlsssa 18-%:sta tina(II)kloridihydraatti-liuosta, lisättiin tipoittain 450 ml väkevää kloorivetyhappoa, ja seosta keitettiin palautusjäähdyttäen tunnin ajan. Seoksen jäähdyttyä keltainen sakka suodatettiin ja pestiin vedellä ja lisättiin ^ sitten vielä kosteana 450 mlraan 18-%:sta kaliumferrisyanidiliuosta, joka oli tehty alkalisek§i 75 mlslla väkevää ammoniumhydroksidia.
Seos sai seistä 0°C:ssa tunnin ajan . Sitten sakka suodatettiin, kuivattiin ja uutettiin kloroformilla, jolloin saatiin 15 g(65,2%) otsikon yhdistettä, sp. 46 - 47°C (etanoli).
Esimerkki 4 3-oktyylipyrido f3,4-e] -as-triatsiini 3,16 g (0,02 moolia).4-kloori-3-nitropyridiiniä lisättiin pelargoni happohydratsidin (3,44 g, 0,02 moolia) liuokseen 80 mljssa etanolia, lisäyksen aikana seos jonkin verran lämpeni. Reaktioseosta sekoitettiin 4 tuntia samassa lämpötilassa, sitten se suodatettiin, ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin 45,7 g (78,8 %) keltaista kiteistä 4-pelargoyylihydratsino-3-nitropyridi inihydrokloridia, sp.
188 - 189°C.
Liuokseen, jossa oli 40 g (0,12 moolia) 4-pelargoyylihydratsino- 3-nitropyridiinihydrokloridia ja 91,7 g (0,41 moolia) tina(II)klo-rididihydraattia 500 mltssa vettä, lisättiin tipoittain 800 ml väkevää kloorivetyhappoa sellaisella nopeudella, että seos pysyi juuri kiehuvana. Keittämistä jatkettiin sitten tunnin ajan, muo-*" dostunut keltainen sakka suodatettiin, pestiin vedellä ja lisättiin kosteana kaliumferrisyanidin (138 g, 0,42 moolia) liuokseen veden (700 ml) ja väkevän ammoniumhydroksidin (113 ml) seokseen. Seosta sekoitettiin 0 - 5°C:ssa tunnin ajan. Sitten se suodatettiin, sakka pestiin vedellä, kuivattiin ja uutettiin kloroformilla. Haihduttamalla liuotin ja kiteyttämällä etanolista saatiin 14,75 g (50%) otsikon yhdistettä punaisina laattoina, sp. 46 - 47°C.
Esimerkki 5 3-tri de kyy li pyri do [3,4-e] - as-triatsiini 4-metoksi-3-nitropyridiini (1,54 g, 0,01 moolia) ja myristiinihap-pohydratsidi (2,42 g, 0,01 moolia) saatettiin reagoimaan toistensa kanssa etanolissa esimerkissä 3 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 57595
B
24,6 g (67,3 %) 4-myristyylihydratsino-3-nitropyridiiniä, sp.
211 - 213°C (etanoli).
Liuokseen, jossa oli 36,4 g (0,1 moolia) 4-myristyylihydratsino- 3-nitropyridiiniä ja tina(II)kloridihydraattia (67,5 g, 0,3 moolia) 400 mlissa vettä, lisättiin tipoittain 700 ml väkevää kloori-vetyhappoa. Liuosta ja muodostunutta sakkaa keitettiin palautus-jäähdyttäen 90 minuuttia. Seos jäähdytettiin, suodatettiin ja sakka pestiin vedellä. Saatu tinakompleksi lisättiin kosteana kaliumferri-syanidin (90,5 g, 0,3 moolia) liuokseen 500 ml:ssa vettä, joka liuos oli tehty alkaliseksi 75 ml:11a väkevää ammoniumhydroksidia.
Seos sai seistä tunnin ajan 0 - 5°C:ssa, sakka suodatettiin Ja pes-tiin vedellä. Sakka kuivattiin ja uutettiin kloroformilla, liuotin haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 19,5 g (62,2¾) kiteistä punaista otsikon yhdistettä, sp. 65-66°C.
Esimerkki 6 3- (4* -pyridyyli ) - pyrido C3,4- el - as-triatsiini 18,85 g (0,1 moolia) 4-kloori-3-nitropyridiiniä saatettiin reagoimaan isonikotiinihappohydratsidin (13,71 g, 0,1 moolia) kanssa 400 mlrssa etanolia 45 - 50°C:ssa. Noin tunnin kuluttua alkoi muodostua sakkaa. 2 tunnin sekoittamisen jälkeen sakka suodatettiin ja pestiin etanolilla. Saatiin 26,9 g (90,8%) 4-isonikotinoyylihyd-ratsino-3-nitropyridiinihydrokloridia, sp. 272 - 273°C (etanoli).
Saatu yhdiste pelkistettiin, syklisoitiin ja hapetettiin esimerkeissä 1-5 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikon yhdistettä 43,9 %:n saannolla, sp. 169 - 170°C (kloroformi).
Jos hapetusvaihe jätettiin pois, saatiin 3-(4*-pyridyyli)- 1,2-dihydropyrido[3,4-e]-as-triatsiinihydrokloridia, saanto 95,3 %. —'
Sp. 287 - 288°C (dimetyyliformamidi).
Esimerkki 7 3-(3*,4',5*-trimetoksifenyyli)-pyrido[3,4-el -as-triatsiini
Liuokseen, jossa oli 4,35 g (0,019 moolia) 3,4,5-trimetoksibent-soehappohydratsidia 50 ml:ssa etanolia, lisättiin 3,05 g (0,019 moolia) 4-kloori-3-nitropyridiniä. Kuumennettaessa 50°C:ssa saatiin liuos, josta erottui oranssinkeltainen sakka noin tunnin kuluttua.
Seos sai seistä 50°Cjssa 2 tuntia, sitten se jäähdytettiin ja sakka suodatettiin. Saatiin 6,5 g (97,2 %) tuotetta, sp. 240°C. Epäpuhdasta tuotetta käsiteltiin HCl-pitoisella etyyliasetaatilla, seos suodatettiin ja sakka kiteytettiin uudelleen 50 ml:sta etanolia.
Saatiin 4 - ( 3 1 , 4 ’ , 5'-trimetoksibentsoyyli)-hydratsino-3-nitropyri- ♦ \\ ‘ 57595 diinihydrokloridia, sp. 249 - 250°C.
Saatu yhdiste pelkistettiin, syklisoitiin ja hapetettiin esimerkeissä 1-5 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikon yhdistettä punaisina kiteinä. Saanto 68,2 %, sp. 204 - 205°C (kloroformi).
Jos hapetusvaihe jätettiin pois, saatiin 3-(3’,4 *,5'-trimetoksi-fenyyli)-1,2-dihydropyrido [3,4-e]-as-triatsiinihydrokloridia.
Saanto 95 %. Sp. 266 - 267°C.
Esimerkki B
3-(3',5'-dimetoksifenyyli)-pyrido f3,4-e]-as-triatsiini 3.8 g (0,2 moolia) 4-metoksi-3-nitropyridiinihydrokloridia saa- ^ tettiin reagoimaan 3,5-metoksibentsoehappohydratsidin (39,2 g) (0,2 moolia) kanssa etanolissa (600 ml) keittäen 8 tuntia. Seos jäähdytettiin, pumpulimainen okrankeltainen sakka suodatettiin, ^ jolloin saatiin 62 g (87,8%) raakatuotetta. Se kiteytettiin uudel leen isopropanolista, jolloin saatiin 4-(3’,5'-dimetoksibentsoyyli)-hydratsino-3-nitropyridiinihydrokloridia, sp. 252 - 253°C.
Saatu yhdiste pelkistettiin, syklisoitiin ja hapetettiin esimerkeissä 1- 5 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikon yhdistettä 93 %:n saannolla, sp. 158 - 159°C.
Esimerkki 9 3 - ( 2* - hydroksi-3 * - n af tyyli) - pyri do [3,4 -e~] - as- triatsiini 30.8 g (0,2 moolia) 4-metoksi-3-nitropyridiiniä saatettiin reagoimaan 2-hydroksi-3-naftoehappohydratsidin (40,4 g, 0,2 moolia) kanssa keittämällä niitä yhdessä 600 niissä etanolia 5 tuntia. Seos jäähdytettiin, sakka suodatettiin ja kiteytettiin uudelleen dimetyy-liformamidista. Saatiin 4-(2'-hydroksi-3,-naftoyyli)-hydratsino-3-nitropyridiiniä keltaisina kiteinä. Saanto 57,9 g (89,4%), sp.
261 - 262°C.
Saatu yhdiste pelkistettiin, syklisoitiin ja hapetettiin esimer-keissä 1-5 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikon yhdistettä 38,2 %:n saannolla. Sp. 256 - 257°C (dimetyyliformamidi),
Esimerkki 10 3-(o-hydroksifenyyli)-pyrido£3,4-el - as-triatsiini 19,0 g (0,1 moolia) 4-metoksi-3-nitropyridiinihydrokloridia keitettiin yhdessä salisyylihappohydratsidin (15.2 g, 0,1 moolia) kanssa 250 mljssa etanolia 2 tuntia. Seos jäähdytettiin, oranssinväriset kiteet suodatettiin ja pestiin etanolilla. Saatiin 29,5 g (95,2 %) 3-(o-hydroksibentsoyylihydratsino-3-nitropyridi inihydrokloridia.
10 57595
Saatu yhdiste pelkistettiin, syklisoitiin ja hapetettiin esimerkeissä 1-5 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikon yhdistettä kiiltävinä kiteinä. Saanto 69,3 %, sp. 162 - 183°C.
Jos hapetusvaihe jätettiin pois saatiin 3-(o-hydroksifenyyli)- 1,2-dihydropyrido [3,4-eJ-as-triatsiinihydrokloridia, saanto 93 %, sp 29B - 299°C (dimetyyliformamidi).
Esimerkki 11 3-(p-hydroksifenyyliJ-pyridor3,4-e]-as-triatsiini 15,85 g (0,1 moolia) 4-kloori-3-nitropyridiiniä saatettiin reagoimaan p-hydroksibentsoehappohydratsidin (15,2 g, 0,1 moolia) kanssa 200 ml:ssa etanolia 40°C:ssa. 30 minuutin kuluttua liuoksesta ai- ~ koi saostua keltaisia kiteitä. Ne suodatettiin 2 tunnin kuluttua ja pestiin etanolilla. Saatiin 26,0 g (83,7 %) epäpuhdasta 4-(p-hydroksibentsoyyli)-hydratsino-3-nitropyridiinihydrokloridia. Uudel-leensaostamalla alkalisesta liuoksesta sp. oli 280 - 281°C.
Saatu yhdiste pelkistettiin, syklisoitiin ja hapetettiin esimerkeissä 1-5 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikon yhdistettä tiilenpunaisina kiteinä, saanto 91,7 %, sp. 288 - 289°C (etanoli).

Claims (1)

11 57595 Patenttivaatimus : Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen pyrido [β,4-e3-as-triatsiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I R on m jossa R tarkoittaa Cg^o^l^yyliryhmää, hydroksiryhmällä tai 1-3 C^g-alkoksiryhmallä substituoitua fenyyliryhmää, fenyyli-alkyyli-ryhmää, jonka alkyyliketjussa on 2 -4 hiiliatomia tai pyridyyli-ryhmää, ja R^ ja R2 tarkoittavat vetyatomia tai molemmat yhdessä ^ tarkoittavat ylimääräistä sidosta, ja näiden farmaseuttisesti hy väksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että saatetaan yleisen kaavan II Of” mukainen pyridiinijohdannainen, jossa X tarkoittaa halogeeniatomia tai C^^-alkoksiryhmää, reagoimaan yleisen kaavan III r-co-nh-nh2 (III) "" mukaisen asyylihydratsiihin kanssa, jossa ryhmällä R on sama mer kitys kuin edellä, sitten pelkistetään vedyllä katalyyttisesti hydraamalla hydraamalla tai tina-II-kloridilla happamessa liuok-^ sessa kuumentamalla saatu yleisen kaavan IV NH-NH-CO-R I I (IV) mukainen yhdiste, ja syklisoidaan lopuksi edellisessä tapauksessa 57595 12 saatu yleisen kaavan V NH-NH-CO-R N ^ iV) mukainen aminoasyylihydratsinoyhdiste, jolloin saadaan sellaisia kaavan I mukaisia lopputuotteita, joissa ja R2 ovat vetyjä, ja haluttaessa valmistaa sellaisia kaavan I mukaisia lopputuotteita, joissa R- ja R muodostavat ylimääräisen sidoksen, hape-" 2 tetaan edellä saatu lopputuote parhaiten kaliumferrisyanidi1 la, ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan suolaksi farmasettisesti hyväksyttävän hapon kanssa. 13 57595 Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara substi-tuerade pyrido(j3> 4-eJ-as-triazinderivat med den allmänna formeln I R1 _ / R2 väri R betecknar en Ccj_2Q-alky lgrupp, en med en hydroxigrupp eller 1-3 _g-alkoxigrupper substituerad fenylgrupp, en fenyl-alkyl-grupp med 2-4 kolatomer i alkylkedjan, och och R^ betecknar en väteatom eller bäda tillsammans en extra bindning, och farmaceutiskt godtagbara salter därav, kännetecknat därav, att man omsätter ett pyridinderivat med den allmänna formeln II I (II) ^-no2 väri X betecknar en halogenatom eller en ^-alkoxigrupp, med ett acylhydrazin med den allmänna formeln III r-co-nh-nh2 (III) väri gruppen R har ovannämnda betydelse, och därefter genom kata-^ lytisk hydrering med väte eller med tenn-II-klorid i sur lösning genom upphettning reducerar den erhällna föreningen med den allmänna formeln IV ^rv^^^-NH-NH-CO-R I II (IV) N ^nd2
FI752307A 1975-01-16 1975-08-14 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara substituerade pyrido-(3,4-e)-as-triazinderivat FI57595C (fi)

Priority Applications (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE7508733A SE409863B (sv) 1975-08-01 1975-08-01 Analogiforfarande for framstellning av pyrido(3,4-e)-as-triazinderivat
GB32914/75A GB1483025A (en) 1975-08-01 1975-08-06 Pyrido(3,4-e)-as-triazine derivatives
CH1052075A CH612679A5 (en) 1975-08-01 1975-08-13 Process for the preparation of substituted pyrido[3,4-e]-as-triazine derivatives
FI752307A FI57595C (fi) 1975-08-01 1975-08-14 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara substituerade pyrido-(3,4-e)-as-triazinderivat
AT636775A AT343124B (de) 1975-08-01 1975-08-14 Verfahren zur herstellung von neuen pyrido (3,4-e)-as-triazin-derivaten und von mit pharmazeutisch vertraglichen sauren gebildeten salzen dieser verbindungen
DD187880A DD121322A5 (fi) 1975-08-01 1975-08-15
DE19752536692 DE2536692A1 (de) 1975-01-16 1975-08-18 Pyrido(3,4-e)-as-triazinderivate, solche enthaltende arzneimittel sowie verfahren zur herstellung derselben
JP50099879A JPS5225797A (en) 1975-08-01 1975-08-19 Production of novel derivative pyridd*3*44e** asstriazine
BE832792A BE832792A (fr) 1975-08-01 1975-08-27 Derives de pyrido(3,4-e)-as-triazine substitues et procede pour leur preparation.
SU772503097A SU888823A3 (ru) 1975-08-01 1977-07-21 Способ получени производных пиридо (3,4- )-асимм-триазина или их солей

Applications Claiming Priority (20)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE7508733 1975-08-01
SE7508733A SE409863B (sv) 1975-08-01 1975-08-01 Analogiforfarande for framstellning av pyrido(3,4-e)-as-triazinderivat
GB3291475 1975-08-06
GB32914/75A GB1483025A (en) 1975-08-01 1975-08-06 Pyrido(3,4-e)-as-triazine derivatives
CH1052075A CH612679A5 (en) 1975-08-01 1975-08-13 Process for the preparation of substituted pyrido[3,4-e]-as-triazine derivatives
CH1052075 1975-08-13
FI752307A FI57595C (fi) 1975-08-01 1975-08-14 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara substituerade pyrido-(3,4-e)-as-triazinderivat
AT636775A AT343124B (de) 1975-08-01 1975-08-14 Verfahren zur herstellung von neuen pyrido (3,4-e)-as-triazin-derivaten und von mit pharmazeutisch vertraglichen sauren gebildeten salzen dieser verbindungen
FI752307 1975-08-14
AT636775 1975-08-14
DD187880A DD121322A5 (fi) 1975-08-01 1975-08-15
DD18788075 1975-08-15
DE19752536692 DE2536692A1 (de) 1975-01-16 1975-08-18 Pyrido(3,4-e)-as-triazinderivate, solche enthaltende arzneimittel sowie verfahren zur herstellung derselben
DE2536692 1975-08-18
JP50099879A JPS5225797A (en) 1975-08-01 1975-08-19 Production of novel derivative pyridd*3*44e** asstriazine
JP9987975 1975-08-19
BE832792A BE832792A (fr) 1975-08-01 1975-08-27 Derives de pyrido(3,4-e)-as-triazine substitues et procede pour leur preparation.
BE832792 1975-08-27
SU772503097A SU888823A3 (ru) 1975-08-01 1977-07-21 Способ получени производных пиридо (3,4- )-асимм-триазина или их солей
SU2503097 1977-07-21

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI752307A FI752307A (fi) 1977-02-15
FI57595B true FI57595B (fi) 1980-05-30
FI57595C FI57595C (fi) 1980-09-10

Family

ID=27578946

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI752307A FI57595C (fi) 1975-01-16 1975-08-14 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara substituerade pyrido-(3,4-e)-as-triazinderivat

Country Status (9)

Country Link
JP (1) JPS5225797A (fi)
AT (1) AT343124B (fi)
BE (1) BE832792A (fi)
CH (1) CH612679A5 (fi)
DD (1) DD121322A5 (fi)
FI (1) FI57595C (fi)
GB (1) GB1483025A (fi)
SE (1) SE409863B (fi)
SU (1) SU888823A3 (fi)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL74373A0 (en) * 1984-02-21 1985-05-31 Lilly Co Eli Process for the preparation of diaminopyridines

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3597427A (en) * 1969-01-13 1971-08-03 American Cyanamid Co 1,2-dihydropyrido(3,4-e)-as-triazines
US3883526A (en) * 1973-06-06 1975-05-13 Morton Norwich Products Inc 3-Benzylpyrido {8 3,4-e{9 -as-triazine and 1,2-dihydro-3-benzylpyrido{8 3,4-e{9 -as-triazine hydrochloride

Also Published As

Publication number Publication date
SU888823A3 (ru) 1981-12-07
SE7508733L (sv) 1977-02-02
BE832792A (fr) 1975-12-16
ATA636775A (de) 1977-09-15
AT343124B (de) 1978-05-10
SE409863B (sv) 1979-09-10
FI57595C (fi) 1980-09-10
FI752307A (fi) 1977-02-15
CH612679A5 (en) 1979-08-15
DD121322A5 (fi) 1976-07-20
JPS5225797A (en) 1977-02-25
GB1483025A (en) 1977-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3120873B2 (ja) ピリジン誘導体
US3647809A (en) Certain pyridyl-1 2 4-oxadiazole derivatives
US4735956A (en) Certain 1,4-dihydro-2,6-di-lower hydrocarbyl-4-heterocyclic-3,5-pyridine dicarboxylates which are useful as calcium channel blockers
NO164476B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme 1,2,3,5-tetrahydroimidazo-(2,1-b)-kinazoliner.
CS418891A3 (en) Dihydropyridine derivatives, process of their preparation andpharmaceuticals containing said derivatives
HUT64520A (en) Process forf producing of derivatives of 1,2-dihydro-2-oxopyridine and pharamceutical compositions containing them
CZ284896A3 (en) Novel hydroxypyridinones, process of their preparation and pharmaceutical composition in which such hydroxypyridinones are comprised
IL37749A (en) Pyridoquinoline derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HU220066B (hu) Imidazo[1,2-a]piridinek alkoxi-alkil-karbamátjai, alkalmazásuk, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
US2540218A (en) 2-hydroxy-pyridine-n-oxide and process for preparing same
HU196786B (en) Process for production of new indol-derivatives and medical compositions containing them
BE823841A (fr) Derives de 5-(1-hydroxy-2-amino substitue) alkyl-8-carbostyryle substitue et de 5-(1-hydroxy-2-amino substitue) alkyl-8-(3,4-dihydro) carbostyryle substitue et leur procede de preparation
US5312824A (en) Certain 2-[(4-difluoromethoxy-2-pyridyl)-methylthio or methylsulfinyl-5-benzimidazoles useful for treating peptic ulcers
US4977175A (en) 4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazole derivatives as 5HT3 -antagonists
FI57595B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara substituerade pyrido-(3,4-e)-as-triazinderivat
GB1568398A (en) Triazolo pyridazine derivatives
NO159929B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive n-substituerte 2-pyridylindoler.
US5084456A (en) Oxazolopyridine compounds
KR870001362B1 (ko) 테트라하이드로 이미다조퀴나졸리논 유도체의 제조방법
EP1534705B1 (en) Process for preparing zolmitriptan compounds
NO163814B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-substituerte 4-hydroksymetyl-pyrrolidinon-derivater.
US3491097A (en) 3-(piperazinoalkyl)-pyrazoles
US4080328A (en) N-substituted heterocyclic derivatives and preparation thereof
JPS6117826B2 (fi)
EP0257616A2 (en) Dihydropyridine derivates and pharmaceutical composition thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: EGYT GYOGYSZERVEGYESZETI GYAR