FI56838C - ANALOGIFICATION OF THERAPEUTIC ACTIVATION OF THERAPEUTIC ACTIVE 6-DESOXY-6-AZIDO-7,8-DIHYDROISOMORFINDER - Google Patents
ANALOGIFICATION OF THERAPEUTIC ACTIVATION OF THERAPEUTIC ACTIVE 6-DESOXY-6-AZIDO-7,8-DIHYDROISOMORFINDER Download PDFInfo
- Publication number
- FI56838C FI56838C FI2582/74A FI258274A FI56838C FI 56838 C FI56838 C FI 56838C FI 2582/74 A FI2582/74 A FI 2582/74A FI 258274 A FI258274 A FI 258274A FI 56838 C FI56838 C FI 56838C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- hydroxy
- ethyl
- azido
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
- C07D489/06—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14
- C07D489/08—Oxygen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
- C07D489/02—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with oxygen atoms attached in positions 3 and 6, e.g. morphine, morphinone
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
ΙΰδηΠ Μ (H)KUU.LI|Tu*iutKAieuΙΰδηΠ Μ (H) KUU.LI | Tu * iutKAieu
TObTA lj 11 UTLÄGGNI NGSSKRIFT OOO JOTObTA lj 11 UTLÄGGNI NGSSKRIFT OOO JO
c (45) ra tentti ayonnctty 10 04 1930c (45) ra exam ayonnctty 10 04 1930
Patent meddelat ' (51) Kv.lk.'/IntXI.* C 07 D 489/00 SUOMI —FINLAND (21) Pit*nUlh»k.iTW*-P«t«nt*i»6kning 2582/74 ou.09.Ti.Patent Meddelat '(51) Kv.lk.' / IntXI. * C 07 D 489/00 FINLAND —FINLAND (21) Pit * nUlh »k.iTW * -P« t «nt * i» 6kning 2582/74 ou. 09.Ti.
V ' (23) Alkupllvt—GUtlghutadag 0U.09-74 (41) Tullut lulklMktl — Blivlt offmtlig 05.03-75 P—tM. μ reklstarihallltu· ««Up.μ ,™.-V '(23) Alkupllvt — GUtlghutadag 0U.09-74 (41) Tullut lulklMktl - Blivlt offmtlig 05.03-75 P — tM. μ reklstarihallltu · «« Up.μ, ™ .-
Patent- och ragicterstyrelMn Amitkin utltgd och utl.ikrHtm publicirid 31*12.79 ' (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus —Begird prioritet 04.09*73Patent- och ragicterstyrelMn Amitkin utltgd och utl.ikrHtm publicirid 31 * 12.79 '(32) (33) (31) Privilege requested —Begird priority 04.09 * 73
Unkari-Ungern(HU) AA-750 (71) Alkaloida Vegyeszeti Gyar, Tiszavasvari, Unkari-Ungern(HU) (72) Rezsö' Bognär, Debrecen, Sandor Makleit, Debrecen, Geza Kiss, Debrecen, Sändor Ber^nyi, Debrecen, Terez Mile, Debrecen, Jözsef Knoll, Budapest,Hungary-Hungary (HU) AA-750 (71) Alkaloid Vegyeszeti Gyar, Tiszavasvari, Hungary-Hungary (HU) (72) Rezsö 'Bognär, Debrecen, Sandor Makleit, Debrecen, Geza Kiss, Debrecen, Sändor Ber ^ nyi, Debrecen, Terez Mile, Debrecen, Jözsef Knoll, Budapest,
Sandor Elek, Tiszavasvari, Istvan Gyöker, Tiszavasvari, Attila Zoltai, Tiszavasväri, György Toth, Tiszavasvari, Laszlo Litkei, Tiszavasvari,Sandor Elek, Tiszavasvari, Istvan Gyöker, Tiszavasvari, Attila Zoltai, Tiszavasväri, György Toth, Tiszavasvari, Laszlo Litkei, Tiszavasvari,
Unkari-Ungem (HUj (74) Oy Kolster Ab (54) Analogiamenetelmä terapeuttisesti aktiivisten 6-desoksi-6-atsido-7,8-dihydroisomorfiinijohdannaisten valmistamiseksi - Analogiförfarande för framställning av terapeutiskt aktiva 6-desoxi-6-azido~7,8-dihydroisomor-finderivatHungary-Hungary (HUj (74) Oy Kolster Ab (54) Analog method for the preparation of therapeutically active 6-deoxy-6-azido-7,8-dihydroisomorphine derivatives - Analogiförfarande för framställning av therapeutiskt aktiva 6-deoxy-6-azido ~ 7,8- dihydroisomor-finderivat
Keksinnön kohteena on analogiamenetelmä terapeuttisesti aktiivisten 6-desoksi-6-atsido~7»8-dihydroisomorfiinijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on jossa R’ on vety tai hydroksi ja R" on vety tai etyyli, sillä edellytyksellä, että R*:n ollessa vety R" on etyyli, ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi.The invention relates to an analogous process for the preparation of therapeutically active 6-deoxy-6-azido-7,8-dihydroisomorphine derivatives of the formula wherein R 'is hydrogen or hydroxy and R "is hydrogen or ethyl, provided that when R * is hydrogen R "is ethyl, and for the preparation of their acid addition salts.
2 568382 56838
Keksinnölle on tunnusomaista, että a) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R' on hyd-roksi ja R" on vety tai etyyli, 7,8-dihydro-lU-hydroksi-isomorfiinin 3-hydroksiryhmä suojataan ja 6-hydroksiryhmä muutetaan ryhmäksi, joka kykenee korvautumaan at-sidi-ioneilla, minkä jälkeen näin saatu yhdiste alistetaan atsidolyysiin, ja että 3-0-suojaryhmä haluttaessa poistetaan, tai b) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R' on vety ja R" on etyyli, 3-(0-etyyli)-7,8-dihydroisomorfiinin 6-hydroksiryhmä muutetaan ryhmäksi, joka kykenee korvautumaan atsidi-ioneilla, minkä jälkeen näin saatu yhdiste atsidolysoidaan, ja että tarpeen vaatiessa vapaa emäs muutetaan vastaavaksi happoadditiosuolaksi tai happoadditiosuola muutetaan vastaavaksi emäkseksi.The invention is characterized in that a) for the preparation of a compound of formula I in which R 'is hydroxy and R "is hydrogen or ethyl, the 3-hydroxy group of 7,8-dihydro-1H-hydroxyisomorphine is protected and the 6-hydroxy group is converted into a group , which is capable of being replaced by azide ions, after which the compound thus obtained is subjected to azidolysis, and that the 3-O-protecting group is removed if desired, or b) for the preparation of a compound of formula I in which R 'is hydrogen and R "is ethyl, The 6-hydroxy group of - (O-ethyl) -7,8-dihydroisomorphine is converted to a group capable of being replaced by azide ions, after which the compound thus obtained is azidolyzed and, if necessary, the free base is converted into the corresponding acid addition salt or the acid addition salt into the corresponding base.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää yksin, yhdessä toisten morfiini johdannaisten tai muiden yhdisteiden kanssa ihmislääketieteessä ensi sijassa niiden kipua lievittävän tehon vuoksi.The compounds of the invention may be used alone, in combination with other morphine derivatives or other compounds in human medicine, primarily because of their analgesic efficacy.
Keksinnön mukaisen menetelmän lähtöaineet, 7,8-dihydromorfiini ja lU-hydroksi- 7,8-dihydromorfiini ovat tunnettuja yhdisteitä. Yhdisteiden 3~ ja/tai 6-asemassa olevat hydroksiryhmät voidaan suojata ennen atsidolyysiä erilaisilla menetelmillä. 3-asemassa oleva hydroksiryhmä suojataan edullisesti tetrahydropyranyyli tai mety-leenimetoksiryhmällä. Nämä ryhmät voidaan poistaa atsidolyysin aikana tai sen jälkeen.The starting materials for the process according to the invention, 7,8-dihydromorphine and 1H-hydroxy-7,8-dihydromorphine, are known compounds. The hydroxy groups in the 3- and / or 6-position of the compounds can be protected before azidolysis by various methods. The hydroxy group in the 3-position is preferably protected with a tetrahydropyranyl or methylene methoxy group. These groups can be removed during or after azidolysis.
Valmistettaessa 3-asemassa substituoituja johdannaisia, suojataan 7»8-di-hydromorfiinin ja 1U-hydroksi-7>8-dihydromorfiinin 3-asemassa oleva hydroksiryhmä asyyli-, etyyli-, aralkyyli- tai aryyliryhmällä, ja suojaryhmän ollessa etyyli sitä ei poisteta atsidolyysin aikana eikä sen jälkeen.In the preparation of 3-substituted derivatives, the 3-hydroxy group of 7,8-dihydromorphine and 1β-hydroxy-7,8-dihydromorphine is protected by an acyl, ethyl, aralkyl or aryl group and, when ethyl is protected, is not removed during azolysis. and not after that.
Keksinnön mukaisen menetelmän erään edullisen suoritusmuodon mukaan suojataan lähtöaineiden 3-asemassa oleva hydroksiryhmä osittaisella asyloinnilla, edullisesti asetyloinnilla, formyloinnilla tai bentsoyloinnilla, jolloin on tarkoituksenmukaista käyttää esteröinnissä anhydridejä. Voidaan kuitenkin myös käyttää muita tunnettuja reagensseja.According to a preferred embodiment of the process according to the invention, the hydroxy group in the 3-position of the starting materials is protected by partial acylation, preferably by acetylation, formylation or benzoylation, it being expedient to use anhydrides in the esterification. However, other known reagents can also be used.
6-asemassa olevan hydroksiryhmän suojaamiseksi voidaan samoin käyttää asyyliryhmiä. Käytettäessä voimakkaampia reaktio-olosuhteita asyloituvat sekä 3-että 6-asemassa olevat hydroksiryhmät ja saadaan 3,6-diasyylijohdannaisia.Acyl groups can also be used to protect the hydroxy group in the 6-position. Using more intense reaction conditions, both the 3- and 6-hydroxy groups are acylated to give 3,6-diacyl derivatives.
Atsidolyysin kannalta erittäin edullisia välituotteita saadaan, kun 6-asemassa oleva hydroksiryhmä esteröidään aryylisulfonihappo- tai alkyylisulfonyyli-happoryhmillä. Tällöin on tarkoituksenmukaista käyttää p-tolueenisulfonyyli tai metaanisulfonyyliryhmää.Highly advantageous intermediates for acidolysis are obtained when the hydroxy group in the 6-position is esterified with arylsulfonic acid or alkylsulfonyl acid groups. In this case, it is expedient to use a p-toluenesulfonyl or methanesulfonyl group.
3 668383,66838
Atsidolyysi voidaan suorittaa erinomaisin saannoin esimerkiksi siten, että osittaisesteröidään 3-asemassa oleva hydroksiryhmä reaktiolla etikkahappoanhyd-ridin kanssa ja sen jälkeen esteröidään 6-asemassa oleva hydroksiryhmä p-tolueeni-sulfonihapolla.The acidolysis can be carried out in excellent yields, for example, by partially esterifying the hydroxy group in the 3-position by reaction with acetic anhydride and then esterifying the hydroxy group in the 6-position with p-toluenesulfonic acid.
Atsidolyysi on keksinnön mukaisen reaktiosarjan tärkein vaihe. Atsidolyysin aikana korvataan 6-asemassa oleva, suhstituoitu hydr ok s i ryhmä atsidoryhmällä. Tämä tapahtuu reaktiossa metalliatsidin kanssa. Ensi sijassa käytetään natrium-, litium-tai kaliumatisidia tai yhdistettä, joka reaktion aikana hajotessaan luovuttaa atsi-doryhmiä.Acidolysis is the most important step in the reaction sequence of the invention. During acidolysis, the 6-position, saccharified hydroxy group is replaced with an azido group. This occurs by reaction with a metal azide. In the first place, sodium, lithium or potassium azide or a compound which, on decomposition during the reaction, gives off azido groups is used.
Atsidolyysin aikana lohkeavat labiilimmat 3-asemassa olevat suojaryhmät helposti, niin että samanaikaisesti atsidoryhmän viemisen kanssa 3-asemassa oleva hydroksiryhmä jälleen vapautuu. Tällä tavalla voidaan esimerkiksi 3-0-asyylijohdannainen ' muuttaa helposti vastaavaksi 3-hydroksijohdannaiseksi.During azidolysis, the most labile protecting groups in the 3-position are easily cleaved, so that simultaneously with the introduction of the azido group, the hydroxy group in the 3-position is released again. In this way, for example, the 3-O-acyl derivative can be easily converted into the corresponding 3-hydroxy derivative.
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet voidaan eristää reaktioseoksesta suoloinaan tai vapaina emäksinä.The compounds of the invention may be isolated from the reaction mixture as their salts or as free bases.
Reaktiossa saadut suolat voidaan muuttaa fysiologisesti paremmin siedettäviksi suoloiksi, tai suoloiksi, joilla on paremmat fysikaalis-kemialliset ominaisuudet. Siten voidaan valmistaa yhdisteiden tartraatteja, asetaatteja, salisylaatteja, bent-soaatteja, hydroklorideja ja formiaatteja.The salts obtained in the reaction can be converted into more physiologically tolerable salts, or salts with better physicochemical properties. Thus, tartrates, acetates, salicylates, benzoates, hydrochlorides and formates of the compounds can be prepared.
Keksinnön mukaisista yhdisteistä voidaan muodostaa tunnettuja lisä- ja apuaineita käyttäen sinänsä tunnetulla tavalla välittömästi parenteraalisesti, peroraa-listi tai rektaalisesti käytettäviksi lääkevalmisteiksi.The compounds according to the invention can be formulated into pharmaceutical preparations for immediate parenteral, oral or rectal administration in a manner known per se, using known excipients and auxiliaries.
Keksinnön mukaisista yhdisteistä on varsinkin 6-desoksi-6-atsido-lU-hydroksi- 7,8-dihydroisomorfiinilla erityisen edulliset terapeuttiset ominaisuudet. Verrattaessa sitä tärkeimpiin tunnettuihin narkoottisiin ja analgeettisiin yhdisteisiin voidaan todeta, että 6-desoksi-6-atsido-lU-hydroksi-7,8-dihydroisomorfiinin terapeuttinen indeksi on edullisempi kuin millään samansuuntaisesti vaikuttavalla tähän asti tunnetulla yhdisteellä, esimerkiksi edullisempi kuin samankaltaisiin tarkoituksiin aikaisemmin ehdotetulla 6-desoksi-6-atsido-7,8-dihydroisomorfiinilla/Acta Chim. Acad. Sei. Hung. 58, 203 (1968); Orvostydomany 22, 265 (1971)7· Uudet yhdisteet ovat lisäksi parempia sikäli, että riippuvuuden muodostumisen vaara on vähäisempi, mikä on merkittävä etu, kun on kysymys morfiinijohdannaisista.Of the compounds according to the invention, in particular 6-deoxy-6-azido-1H-hydroxy-7,8-dihydroisomorphine has particularly advantageous therapeutic properties. In comparison with the main known narcotic and analgesic compounds, it can be stated that the therapeutic index of 6-deoxy-6-azido-1H-hydroxy-7,8-dihydroisomorphine is more advantageous than any compound known so far, for example more advantageous than the previously proposed 6 -deoxy-6-azido-7,8-dihydroisomorphine / Acta Chim. Acad. Sci. Hung. 58, 203 (1968); Orvostydomany 22, 265 (1971) 7 · In addition, the new compounds are superior in that the risk of dependence is lower, which is a significant advantage when it comes to morphine derivatives.
Keksintöä valaistaan seuraavin esimerkein.The invention is illustrated by the following examples.
Esimerkki 1 10 g lU-hydroksi-7»8-dihydromorfiinia suspendoidaan 1 litraan vettä ja suspensioon lisätään 100 g natriumkarbonaattia. Voimakkaasti sekoittaen lisätään kolmena eränä yhteensä 50 ml etikkahappoanhydridiä. Kuplinnan päätyttyä sekoitetaan reaktio-seosta vielä vähän ja ekstrahoidaan sitten 5 x 200 mlrlla kloroformia. Yhdistetyt kloroformifaasit pestään ensin 2 x 50 ml:11a natronlipeää, sitten 200 ml:11a vettä, 11 50838 kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan sen jälkeen kuiviin. Saannon ollessa lähes kvantitatiivinen saadaan 3~(O-asetyyli)-lU-hydroksi~7,8-dihydromorfiini, jota voidaan käyttää seuraavissa reaktioissa.Example 1 10 g of 1β-hydroxy-7,8-dihydromorphine are suspended in 1 liter of water and 100 g of sodium carbonate are added to the suspension. With vigorous stirring, add a total of 50 ml of acetic anhydride in three portions. After bubbling, the reaction mixture is stirred a little more and then extracted with 5 x 200 ml of chloroform. The combined chloroform phases are washed first with 2 x 50 ml of sodium hydroxide solution, then with 200 ml of water, dried over sodium sulphate and then evaporated to dryness. The yield is almost quantitative to give 3- (O-acetyl) -1U-hydroxy-7,8-dihydromorphine, which can be used in the following reactions.
Esimerkki 2 10 g 3-( O-asetyyli )-li+-hydroksi-7,8-dihydromorfiinia liuotetaan 1+0 ml: aan vedetöntä pyridiiniä ja liuokseen tiputetaan sekoittaen lämpötila-alueella 0-5°C 7 g p-tolueenisulfonihappokloridia 1+0 ml:ssa vedetöntä pyridiiniä. Reaktioseosta sekoitetaan vielä, annetaan seistä yli yön ja se kaadetaan sitten 1 litraan kyllästettyä natriumbikarbonaatin vesiliuosta. Seos ekstrahoidaan 3 x 200 ml:11a kloroformia. Yhdistetyt kloroformiliuokset pestään 2 x 100 ml: 11a vettä ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Sen jälkeen haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään vedettömästä eetteristä. Saatu 3~(0-asetyyli-ll+-hydroksi-6-(0-p-tolueenisulfonyyli)- 7,8-dihydromorfiini sulaa 193_19^°C:ssa.Example 2 10 g of 3- (O-acetyl) -1H-hydroxy-7,8-dihydromorphine are dissolved in 1 + 0 ml of anhydrous pyridine and 7 g of p-toluenesulfonic acid chloride 1 + 0 are added dropwise to the stirred solution at 0-5 ° C. per ml of anhydrous pyridine. The reaction mixture is further stirred, allowed to stand overnight and then poured into 1 liter of saturated aqueous sodium bicarbonate solution. The mixture is extracted with 3 x 200 ml of chloroform. The combined chloroform solutions are washed with 2 x 100 ml of water and dried over magnesium sulfate. It is then evaporated to dryness. The residue is crystallized from anhydrous ether. The resulting 3- (O-acetyl-11 + -hydroxy-6- (O-p-toluenesulfonyl) -7,8-dihydromorphine melts at 193-19 ° C.
Esimerkki 3 10 g 3“( 0-asetyyli )-ll+-hydroksi-6-( 0-p-tolueenisulfonyyli )~7,8-dihydro-morfiinia liuotetaan 310 ml:aan dimetyyliformamidia ja lisätään liuokseen 20 g natriumatsidia 1+6 ml:ssa vettä. Reaktioseos pidetään 2k tuntia 100°C:ssa, kaadetaan sitten 1 litraan vettä ja ekstrahoidaan 3 x 250 ml:11a kloroformia. Yhdistetyt kloroformiliuokset pestään 2 x 100 ml:11a natriumkloridin kyllästettyä vesi-liuosta, kuivataan sitten magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin 6o°C: ssa. Jäännös kiteytetään asetonista. Saadaan 222-223°C:ssa sulava 6-desoksi-6-atsido-ll+-hydroksi-7,8-dihydroisomorfiini saannon ollessa hyvä.Example 3 10 g of 3 '(O-acetyl) -11 + -hydroxy-6- (O-p-toluenesulfonyl) -7,8-dihydromorphine are dissolved in 310 ml of dimethylformamide and 20 g of sodium azide 1 + 6 ml are added to the solution: in water. The reaction mixture is kept at 100 ° C for 2 hours, then poured into 1 liter of water and extracted with 3 x 250 ml of chloroform. The combined chloroform solutions are washed with 2 x 100 ml of saturated aqueous sodium chloride solution, then dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness at 60 ° C. The residue is crystallized from acetone. 6-Deoxy-6-azido-11 + -hydroxy-7,8-dihydroisomorphine, melting at 222-223 ° C, is obtained in good yield.
Esimerkki UExample U
Työskennellään esimerkissä 2 esitetyllä tavalla käyttäen siinä mainittuja reagensseja, paitsi että tolueenisulfonihappokloridin sijasta käytetään metaani-sulfonihappokloridia samassa moolisuhteessa. Saatu kiteinen 3~(0-asetyyli)-lk~ hydroksi-6-(0-metaanisulfonyyli)-7,8-dihydromorfiini sulaa 179~l8l°C:ssa.Work as described in Example 2 using the reagents mentioned therein, except that methanesulfonic acid chloride is used in the same molar ratio instead of toluenesulfonic acid chloride. The obtained crystalline 3- (O-acetyl) -1k-hydroxy-6- (O-methanesulfonyl) -7,8-dihydromorphine melts at 179-118 ° C.
Esimerkki 5 10 g esimerkin 2, vastaavasti esimerkin U, mukaan saatua 6-( O-p-tolueeni-sulf onyyli)-vastaavasti 6-(0-metaanisulfonyyli)-johdannaista liuotetaan 300 ml:aan n-metyylipyrrolidonia ja suoritetaan atsidolyysi esimerkissä 3 esitetyllä tavalla. 222-223°C:ssa sulava 6-desoksi-6-atsido-ll+-hydroksi-7,8-dihydroisomorfiini saadaan hyvin s Elannoin. Esitetty reaktio voidaan saattaa tapahtumaan myös heksametyyli-fosforitriamidissa.Example 5 10 g of the 6- (O-p-toluenesulfonyl) derivative obtained according to Example 2 and Example U, respectively, are dissolved in 300 ml of n-methylpyrrolidone and subjected to azidolysis as described in Example 3. 6-Deoxy-6-azido-11 + -hydroxy-7,8-dihydroisomorphine, melting at 222-223 ° C, is well obtained. The reaction shown can also be carried out in hexamethylphosphoric triamide.
Esimerkki 6 0,072 g (3,12 nmol) metallista natriumia liuotetaan 10 ml:aan etyylialkoholia ja tähän liuokseen lisätään 0,9 g (3,12 mmol) 7,8-dihydromorfiinia ja sitten 0,1+8 g (3,12 mmol) etyylijodidia. Reaktioseosta kuumennetaan 1 tunnin ajan vesi-hauteella. Reaktioseoksen annetaan jäähtyä ja natriumjodidi suodatetaan pois.Example 6 0.072 g (3.12 nmol) of metallic sodium is dissolved in 10 ml of ethyl alcohol and 0.9 g (3.12 mmol) of 7,8-dihydromorphine is added to this solution and then 0.1 + 8 g (3.12 mmol) of ) ethyl iodide. The reaction mixture is heated for 1 hour in a water bath. The reaction mixture is allowed to cool and the sodium iodide is filtered off.
5 S3ö3i25 S3ö3i2
Suodos saatetaan pH-arvoon 5 laimealla suolahapolla ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Jäännös liuotetaan 20 ml:aan vettä, liuoksen pH saatetaan arvoon 9 natrium-hydroksidivesiliuoksella. Liuos uutetaan 3 kertaa kulloinkin 30 ml:11a kloroformia. Yhdistetyt kloroformiuutteet pestään 2 kertaa kulloinkin 15 ml:11a vettä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään uudelleen n-hek-saanista. Saanto on 0,92 g (9^ %) 3~(0-etyyli)-7,8-dihydromorfiinia, Jähmepiste 9^-95°C. IpQ-q ~ 131° /c = 1,0 abs-etyylialkoholi/.The filtrate is adjusted to pH 5 with dilute hydrochloric acid and evaporated to dryness in vacuo. The residue is dissolved in 20 ml of water, the pH of the solution is adjusted to 9 with aqueous sodium hydroxide solution. The solution is extracted 3 times with 30 ml of chloroform each time. The combined chloroform extracts are washed twice with 15 ml of water each time, dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness. The residue is recrystallized from n-hexane. Yield 0.92 g (9%) of 3- (O-ethyl) -7,8-dihydromorphine, mp 9-95 ° C. IpQ-q ~ 131 ° (c = 1.0 abs-ethyl alcohol).
Esimerkki 7Example 7
Vaihe 1 lU,85 g 3-0-etyyli-7,8-dihydrcmorfiinia liuotetaan 60 ml:aan vedetöntä pyridiiniä ja 0~5°C:seen jäähdytettyyn liuokseen lisätään tipoittain noin 20 minuutin kuluessa sekoittaen 6,0lU g/U,06 ml/metaanisulfonihappokloridia liuotettuna ' 60 ml: aan vedetöntä pyridiiniä. Reaktioseosta sekoitetaan vielä kahden tunnin ajan, jätetään seisomaan 2h tunniksi huoneenlämpöön ja kaadetaan sitten 1,5 litraan natriumbikarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta. Reaktioseosta käsitellään edelleen edellä olevissa esimerkeissä esitetyllä tavalla. Liuotin ja pyridiini tislataan pois. Saatu hartsimainen jäännös otetaan lämpimään absoluuttiseen eetteriin. Kiteytyminen alkaa pian. Saadaan 11,86 g/6U $/6-( 0-metaanisulfonyyli)dihydroisomorfiinia, joka sulaa 135-136°C;ssa β(]·^ - -96,1° [~c = 0,52, CHCl^/.Step 1 IU, 85 g of 3-O-ethyl-7,8-dihydromorphine are dissolved in 60 ml of anhydrous pyridine and 6.0 lU g / U, 06 ml is added dropwise to the solution cooled to 0-5 ° C over a period of about 20 minutes with stirring. / methanesulphonic acid chloride dissolved in 60 ml of anhydrous pyridine. The reaction mixture is stirred for a further two hours, left to stand for 2 hours at room temperature and then poured into 1.5 liters of saturated aqueous sodium bicarbonate solution. The reaction mixture is further treated as described in the above examples. The solvent and pyridine are distilled off. The resinous residue obtained is taken up in warm absolute ether. Crystallization will begin soon. 11.86 g of [6] [6- (O-methanesulfonyl) dihydroisomorphine are obtained, melting at 135-136 [deg.] C. [.alpha.] D @ 20 -96.1 DEG [.
Vaihe 2 11,0 g 6-(0-metaanisulfonyyli)dihydroisamorfiinia liuotetaan 330 ml:aan dimetyyliformamidia ja liuokseen sekoitetaan 18,19 g natriumatsidia 51,2 ml:ssa vettä. Homogeeninen reaktioseos pidetään 2h tuntia 100°C:ssa ja jäähdytetään sitten. Sen jälkeen reaktioseos kaadetaan 1,65 litraan vettä, vesiliuos ekstrahoidaan k x 200 ml:11a kloroformia. Yhdistetyt kloroformifaasit pestään 2 x 110 ml:11a natriumkloridin kyllästettyä vesiliuosta, kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja liuotin haihdutetaan alle 50°C:n lämpötilassa. Hartsimainen jäännös otetaan absoluuttiseen eetteriin. Erottuva hiutaleinen sakka poistetaan suodattamalla. Suodos haihdutetaan kuiviin, jolloin jää jäljelle 6,8 g puhdistunutta hartsimais-ta massaa. Tämä liuotetaan 102 ml: aan vedetöntä etyylialkoholia ja liuokseen sekoitetaan kuuma liuos, jossa on 3 g D-viinihappoa 30 ml:ssa etyylialkoholia. Tartraatti erottuu keltaisina, levymäisinä kiteinä. Uudelleenkiteytetään vedestä kahdesti. Saatu 3~(0-etyyli)-6-desoksi-6-atsido~7,8-dihydroiscmorfoliinibitart-raatti sulaa 55-56°C:ssa. A7D = -192° £~c = 0,5 kloroformi/. Bitartraatin vesi-liuoksesta voidaan saada vapaa emäs tekemällä liuos emäksiseksi natriumkarbonaatilla.Step 2 11.0 g of 6- (O-methanesulfonyl) dihydroisamorphine are dissolved in 330 ml of dimethylformamide and 18.19 g of sodium azide in 51.2 ml of water are stirred in the solution. The homogeneous reaction mixture is kept at 100 ° C for 2 hours and then cooled. The reaction mixture is then poured into 1.65 liters of water, the aqueous solution is extracted with k x 200 ml of chloroform. The combined chloroform phases are washed with 2 x 110 ml of saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulphate, filtered and the solvent is evaporated off below 50 ° C. The resinous residue is taken up in absolute ether. The separating flaky precipitate is removed by filtration. The filtrate is evaporated to dryness to leave 6.8 g of purified resinous mass. This is dissolved in 102 ml of anhydrous ethyl alcohol and a hot solution of 3 g of D-tartaric acid in 30 ml of ethyl alcohol is mixed with the solution. The tartrate stands out as yellow, plate-like crystals. Recrystallize from water twice. The resulting 3- (O-ethyl) -6-deoxy-6-azido-7,8-dihydroismorpholine bitartrate melts at 55-56 ° C. Δ7D = -192 ° C = 0.5 chloroform /. An aqueous base can be obtained from an aqueous solution of bitartrate by basifying the solution with sodium carbonate.
Seuraavassa verrataan esimerkissä 3 valmistetun tuotteen (yhdiste I) aktiivisuutta atsidomorfiinin ja muutamien muiden tunnettujen kipua lievittävien aineiden aktiivisuuteen (95 %·n varmuusrajat annettu suluissa).The activity of the product prepared in Example 3 (Compound I) is compared below with that of azidomorphine and a few other known analgesics (95% safety margins given in parentheses).
6 568386 56838
Taulukko ITable I
Kuumalevykoe +/Hot plate test + /
Yhdiste LDS0 mg/kf, s.c. MD^ s.c. mg/kg (rotilla) (rotilla) 310 M,7Compound LDS0 mg / kf, s.c. MD ^ s.c. mg / kg (rats) (rats) 310 M, 7
Morfiini /267 ,2-349,6/ /2,9-7,8/ 28 1,9Morphine / 267, 2-349.6 / / 2.9-7.8 / 28 1.9
Metadoni /24,5-31,9/ /1,4-2,5/ 280 4,9Methadone (24.5-31.9) / 1.4-2.5 / 280 4.9
Petidiini /194 ,4-403,2/ /4,1-5,5/ 280 9,1Pethidine / 194, 4-403.2 / / 4.1-5.5 / 280 9.1
Pentatsosiini /241,3-328 ,8/ /4 ,78-17 ,29/ 13 0,016Pentazocine / 241.3-328, 8/4, 78-17, 29/13 0.016
Ateidoaorfiini /11,7-19,0/ /0,0067-0,088/ 200 0,012Athetoorphin (11.7-19.0) / 0.0067-0.088 / 200 0.012
Yhdiste I /161,2-248,6/ 70,0071-0,020/ __ +/Woolfe G· 3a Mchonaldt A.P.J.Phanarac. exp. Ther. 80 , 300 (1944)Compound I / 161.2-248.6 / 70.0071-0.020 / __ + / Woolfe G · 3a Mchonaldt A.P.J.Phanarac. exp. Ther. 80, 300 (1944)
Taulukko IITable II
Yhdiste Terapeuttinen indeksi Tail f$iok-koe ++/ (10,./0),,.] rotin. «Djo-e/kg ..o. (rotin.)Compound Therapeutic index Tail f $ iok test ++ / (10,. / 0) ,,.] Rat. «Djo-e / kg ..o. (Rotin.)
Morfiini 66 1,8 /1,08-3,15/Morphine 66 1.8 / 1.08-3.15 /
Metadoni 14,7 1,6 /1,1-2,3/Methadone 14.7 1.6 / 1.1-2.3 /
Petidiini 57,1 /2,7-6,6/Pethidine 57.1 / 2.7-6.6 /
Pentatsosiini 30,8 12,2 /8,1-18,3/Pentazocine 30.8 12.2 / 8.1-18.3 /
Atsidonorfiini 812,5 0,012 /0,0089-0,016/ τν,Λ,.χ. r 16666,6 0,029Acidonorphine 812.5 0.012 / 0.0089-0.016 / τν, Λ, .χ. r 16666.6 0.029
Yhdiste I /0,022-0,037/_______ ++/D'Aaour, DiK. ja Saith, D.L.J. Pharaac. exp.Ther. 72, 74 (1941) 7 06838Compound I / 0.022-0.037 / _______ ++ / D'Aaour, DiK. and Saith, D.L.J. Pharaac. exp.Ther. 72, 74 (1941) 7 06838
Taulukko IIITable III
Yhdiste Terapeuttinen Vrithing-koe+++ Preparoidut ++++ indeksi ED_Qmg/kg e.o. lihassäikeet “*/»*> «*U1» (hiirillä) ^ .*/.1Compound Therapeutic Vrithing Test +++ Prepared ++++ index ED_Qmg / kg e.o. muscle fibers “* /» *> «* U1» (in mice) ^. * /. 1
Morfiini 17 2,2 0,69 ·*6»0 /0,65-0,76/Morphine 17 2.2 0.69 · * 6 »0 / 0.65-0.76 /
Metadoni 17,5 0,71 /0,M 8-1,05/Methadone 17.5 0.71 / 0, M 8-1.05 /
Petidiini 6 5,1 3,3 /1,59-6,93/Pethidine 6 5.1 3.3 / 1.59-6.93 /
Pentatsosiini 23 ,0 8,1 * /5 ,46-12 ’,3/Pentazocine 23, 0 8.1 * / 5, 46-12 ', 3 /
Atsldomorfiini 1083,3 0,013 °*63 /0,009-0,018/Azldomorphine 1083.3 0.013 ° * 63 / 0.009-0.018 /
Ytadiete I 6896,5 0,051 O,/ /0,036-0,070/Ytadiete I 6896.5 0.051 O, / / 0.036-0.070 /
Suluissa: 95 $ varmuusraJa +++Va» der Vends, C. ja Margolin, S. 7ed. Proc. 15 494 (1956) ++++Paton, W.D.M. Ja Visi, E.g., Br. J. Pharnao. 35 10 (1969)In parentheses: $ 95 safety margin +++ Va »der Vends, C. and Margolin, S. 7ed. Proc. 15 494 (1956) ++++ Paton, W.D.M. If All, E.g., Br. J. Pharnao. 35 10 (1969)
Taulukossa IV verrataan yhdistettä I morfiiniin Ja atsidomorfiiniin mittaamalla fyysinen rlippuvuuetaipumus (2-vuorokautinen hyppykoe hiirillä).Table IV compares Compound I to morphine and azidomorphine by measuring physical propensity to depend (2-day jump test in mice).
56838 cd at • h 1 i M 356838 cd at • h 1 i M 3
m3 Sm3 S
0 .H a 1 η φ ► g q c( -η ιλ mtnunujinioinmin0 .H a 1 η φ ► g q c (-η ιλ mtnunujinioinmin
fc CM<MCM(MfMCMCMCV|fM<M Bfc CM <MCM (MfMCMCMCV | fM <M B
• •3· ^ vssssssss • •ΗΉ OUli/JWJOOO’tMrOi a• • 3 · ^ vssssssss • • ΗΉ OUli / JWJOOO'tMrOi a
•g λ ·*» WiMtNfM Η Η Η Η -H• g λ · * »WiMtNfM Η Η Η Η -H
Λ Λ · βΛ Λ · β
3 s.5 * I3 p.5 * I
« ΐ* * «· Ο ·Η 4· CO νο U S'2 ii cm ϋ λ « v • s* sp a ir\ a«Ϊ́ * *« · Ο · Η 4 · CO νο U S'2 ii cm ϋ λ «v • s * sp a ir \ a
_ CM M_ CM M
g o Sg o S
jp o Ijp o I
O M " HO M "H
0 ^ M H0 ^ M H
t^d-c^t^-od-Hd-cnco _ r| -,. ·ζ* » ""'"»f»'» S s ärf σ> lOcvionOrHOC-Om m 4 -o st * * rt rt xt 4 >* <q q ft .2 :3 t f * & rj W »4» 3 ’’βί CM £t ^ d-c ^ t ^ -od-Hd-cnco _ r | - ,. · Ζ * »" "'" »f»' »S s ärf σ> lOcvionOrHOC-Om m 4 -o st * * rt rt xt 4> * <qq ft .2: 3 tf * & rj W» 4 »3 '' βί CM £
. O «S. O «S
W O -HW O -H
O I HO I H
f · a ! g -h , rt β rt <H · E-i +> M *d + _ Λ o ooooooooo o qf · a! g -h, rt β rt <H · E-i +> M * d + _ Λ o ooooooooo o q
•<S2 CMjtcoOd-OOOOO P• <S2 CMjtcoOd-OOOOO P
2 *t* Λ CM <0 00 00 10 O H2 * t * Λ CM <0 00 00 10 O H
1 " at · H <m to £ | 3 4» 4» n a 4» 4» 4* •H · Φ^-Ν f( Xt 4 Φ +» H q q «o e · :3 O H rt Q (Λ i J4 4 -g Λ Φ fi 3-s.a s O Ή1 "at · H <m to £ | 3 4» 4 »na 4» 4 »4 * • H · Φ ^ -Ν f (Xt 4 Φ +» H qq «oe ·: 3 OH rt Q (Λ i J4 4 -g Λ Φ fi 3-sa s O Ή
a o ooOrHooooo a Sa o ooOrHooooo a S
O O O O O H 4- f» »H I» HO O O O O H 4- f »» H I »H
q iH cm j· o q 4 r4 ' *H *3 q rt m rt 4* rt rt rt 4* -f*q iH cm j · o q 4 r4 '* H * 3 q rt m rt 4 * rt rt rt 4 * -f *
4 *H Φ (D4 * H Φ (D
q m q -h o o a h o * 3 3 M · n Φ rt φ o q q o q o •3 m a -p rt 3 rtq m q -h o o a h o * 3 3 M · n Φ rt φ o q q o q o • 3 m a -p rt 3 rt
<m ► n M<m ► n M
M rt m rt · rt o rt 4 ft • q e ® 4 q 4M rt m rt · rt o rt 4 ft • q e ® 4 q 4
4» rt O 4* 1 O M4 »rt O 4 * 1 O M
rt >4 n 3 J4 4» •H *M rt rt 0 O q 5 S 4» % ^ ·Η H J * J ◄ I P ? 4 9 56836rt> 4 n 3 J4 4 »• H * M rt rt 0 O q 5 S 4»% ^ · Η H J * J ◄ I P? 4,966,836
Verrattaessa keksinnön mukaisesi valmistetun yhdisteen 3-(0-etyyli)- 6-desoksi-6-atsido-7»ö-dihydroisomorfiinin (atsidoetyylimorfiinin) yskänlääke-vaikutusta kodeiinin ja 3-(0-metyyli)-6-atsido-7»8-dihydroisomorfiinin (atsidokode-iinin)vastaavaan vaikutukseen saatiin seuraavat arvot:Comparing the antitussive activity of 3- (O-ethyl) -6-deoxy-6-azido-7β-dihydroisomorphine (azidoethylmorphine) prepared according to the invention with codeine and 3- (O-methyl) -6-azido-7β-8- the corresponding values for dihydroisomorphine (azidocodeine) were obtained as follows:
Yhdiste At°50 oraalisesti annettuna kodeiini 100 atsidokodeiini 2,5 atsidoetyylimorfiini 1,67Compound At ° 50 orally administered codeine 100 azidocodeine 2.5 azidoethylmorphine 1.67
Tuloksista huomataan, että .'atsidoetyylimorfiinin yskänlääkevaikutus on parempi kuin kodeiinin ja atsidokodeiinin vaikutus. Tämän lisäksi pitkäaikaisella " oraalisella lääkeannolla, jota kokeiltiin rotille yli 2k viikon aikana, rotat sie tivät keksinnön mukaisesti valmistettua atsidoetyylimorfiinia parernnin kuin kodeiinia ja atsidokodeiinia. Tämä ilmenee seuraavasta kuviosta, jossa on esitetty eloon jääneiden rottien lukumäärä (kokeen alussa = 100) prosentteina koeajan funktiona. Kokeet suoritettiin 20 rotan ryhmillä, jotka saivat AtD^^-annoksen (l00-#:inen yskänlääkevaikutus) 2k viikon ajan kerran päivässä.The results show that the antitussive effect of az'ethidoethylmorphine is better than that of codeine and azidocodeine. In addition, with long-term "oral administration of the drug to rats over a period of more than 2 weeks, the rats tolerated the azidoethylmorphine prepared according to the invention better than codeine and azidocodeine. This is shown in the following figure The experiments were performed on groups of 20 rats that received a dose of AtD 2+ (100-cough drug effect) for 2 weeks once a week.
Kodeiini % 1+ 8 12 16 20 2k Viikkoa 20 .......··** 60 ,·......* • * · · # 100 _ 20 • · m » 9 ψCodeine% 1+ 8 12 16 20 2k Weeks 20 ....... ·· ** 60, · ...... * • * · · # 100 _ 20 • · m »9 ψ
Atsidokodeiini 60 .... t * * * " *.....* * *'* 100 *· · «Acidocodeine 60 .... t * * * "* ..... * * * '* 100 * · ·«
Atsidoetyyli- 20 morfiini 60 «·· · r · 100j................................Azidoethyl 20 morphine 60 «·· · r · 100j ................................
Eloon jääneiden rottien prosenttiluku oli kodeiinia annosteltaessa 2k viikon jälkeen pudonnut käytännöllisesti katsoen arvoon 0, kun taas atsidoetyylimorfiinia annosteltaessa vastaava prosenttiluku oli 20 viikon jälkeen pudonnut vain vähän 100 %m alapuolelle. Näin ollen atsidoetyylimorfiinin terapeuttinen indeksi on pitkäaikaiskäsittelyssä oleellisesti parempi kuin kodeiinin ja atsidokodeiinin.The percentage of surviving rats had dropped to practically 0 after 2 weeks of codeine administration, while the corresponding percentage had fallen just below 100% m after 20 weeks of azidoethylmorphine administration. Thus, the therapeutic index of azidoethylmorphine in long-term treatment is substantially better than that of codeine and azidocodeine.
10 5683810 56838
Seuraavissa taulukoissa V-VIII esitetään keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden A ja B sekä välituotteen C yskänlääkevaikutus ja vaikutus hengitysparametreihin.The following Tables V-VIII show the antitussive effect and effect on respiratory parameters of compounds A and B and intermediate C prepared according to the invention.
Taulukko VTable V
Yskänlääkevaikutus rotilla (Gossvald'in menetelmä, jokainen annos tutkittiin 10 eläintä käsittävää ryhmää käyttämällä)Cough drug effect in rats (Gossvald's method, each dose was studied using a group of 10 animals)
Yhdiste ED,_n Aktiviteetti kodeiiniin ? verrattuna kodeiini 19,00 1,00 yhdiste C 3^,^ 0,55 yhdiste B 0,03*+ 558,82 yhdiste A 3,5 5,^2Compound ED, _n Activity in codeine? compared to codeine 19.00 1.00 compound C 3 ^, ^ 0.55 compound B 0.03 * + 558.82 compound A 3.5 5, ^ 2
Yhdiste ED _ ms/kg Aktiviteetti kodeiiniin ? verrattuna kodeiini 100,0 1,00 yhdiste B 9,0 11,11 yhdiste C 103,2 0,87 yhdiste A 1,67 59,88Compound ED _ ms / kg Activity on codeine? compared to codeine 100.0 1.00 compound B 9.0 11.11 compound C 103.2 0.87 compound A 1.67 59.88
Taulukko VITable VI
Yskänlääkevaikutus kissoilla (Domenjoz'in menetelmä. AtD - yskänlääkkeenä vaikuttava annos)Cough medicine effect in cats (Domenjoz method. AtD - dose that works as a cough medicine)
Yhdiste AtD 50 mg/kg iv. AtD 100 mg/kg iv. Aktiviteetti kodeii niin verrattuna kodeiini 1,^5 5,07 1,03 yhdiste B 0,006 0,0l8 201,66 yhdiste C 2,58 8,32 0,6l yhdiste A 0,5*+ 0,8U 6,03Compound AtD 50 mg / kg iv. AtD 100 mg / kg iv. The activity encodes as compared to codeine 1.55 5.07 1.03 compound B 0.006 0.018 201.66 compound C 2.58 8.32 0.6l compound A 0.5 * + 0.8U 6.03
Taulukko VIITable VII
Vaikutus hengitysparametreihin pentobarbitalilla nukutetuilla kissoillaEffect on respiratory parameters in cats anesthetized with pentobarbital
Yhdiste freq. AtDlOO resp. AtDlOO perctf AtDlOO_ freq. kontrolli resp, kontrolli perctf kontrolli kodeiini 0,82 0,83 0,70 yhdiste B 0,9^ 0,97 0,93 yhdiste C 0,85 0,72 0,65 yhdiste A 0,95 0,91 0,88 reihin.Compound freq. AtDloo resp. AtDlOO perctf AtDlOO_ freq. control resp, control perctf control codeine 0.82 0.83 0.70 compound B 0.9 ^ 0.97 0.93 compound C 0.85 0.72 0.65 compound A 0.95 0.91 0.88 circuits.
11 5683811 56838
Taulukosta VII ilmenee, että vaikuttava annos ei vaikuta hengitysparamet-Table VII shows that the effective dose does not affect the respiratory
Koodi freq. = hengi tystaajuus resp = hengitetty ilma parctf = hengitystilavuus minuutissa yhdiste A = 3-(0-etyyli)-6-desoksi-6-atsido-7,8-dihydroisomorfiini yhdiste B = 6-desoksi-6-atsido~7,8-dihydro-lU-hydroksi-isomorfiini yhdiste C = 3-(O-etyyli)-6-(O-p-tolueenisulfonyyli)-7,8-dihydroiso- morfiini ; · . '· »·Code freq. = respiratory rate resp = inhaled air parctf = respiratory volume per minute compound A = 3- (O-ethyl) -6-deoxy-6-azido-7,8-dihydroisomorphine compound B = 6-deoxy-6-azido-7.8- dihydro-1H-hydroxyisomorphine compound C = 3- (O-ethyl) -6- (Op-toluenesulfonyl) -7,8-dihydroisomorphine; ·. '· »·
Claims (1)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HUAA750A HU169430B (en) | 1973-09-04 | 1973-09-04 | |
HUAA000750 | 1973-09-04 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI258274A FI258274A (en) | 1975-03-05 |
FI56838B FI56838B (en) | 1979-12-31 |
FI56838C true FI56838C (en) | 1980-04-10 |
Family
ID=10992987
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI2582/74A FI56838C (en) | 1973-09-04 | 1974-09-04 | ANALOGIFICATION OF THERAPEUTIC ACTIVATION OF THERAPEUTIC ACTIVE 6-DESOXY-6-AZIDO-7,8-DIHYDROISOMORFINDER |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5050400A (en) |
AR (1) | AR219471A1 (en) |
BE (1) | BE819545A (en) |
CA (1) | CA1021776A (en) |
CH (1) | CH605957A5 (en) |
DE (2) | DE2441533C2 (en) |
DK (1) | DK143851C (en) |
ES (1) | ES429708A1 (en) |
FI (1) | FI56838C (en) |
FR (1) | FR2242102B1 (en) |
GB (1) | GB1484988A (en) |
HU (1) | HU169430B (en) |
NL (1) | NL7411614A (en) |
SE (1) | SE418501B (en) |
SU (1) | SU615859A3 (en) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5549600Y2 (en) * | 1975-12-25 | 1980-11-18 | ||
CA2143864C (en) * | 1993-07-23 | 2006-01-24 | Hiroshi Nagase | Morphinan derivatives and pharmaceutical use thereof |
-
1973
- 1973-09-04 HU HUAA750A patent/HU169430B/hu not_active IP Right Cessation
-
1974
- 1974-08-29 AR AR255368A patent/AR219471A1/en active
- 1974-08-30 DE DE2441533A patent/DE2441533C2/en not_active Expired
- 1974-08-30 DE DE2462592A patent/DE2462592C2/en not_active Expired
- 1974-08-30 SE SE7411053A patent/SE418501B/en unknown
- 1974-08-31 ES ES429708A patent/ES429708A1/en not_active Expired
- 1974-09-02 NL NL7411614A patent/NL7411614A/en not_active Application Discontinuation
- 1974-09-02 FR FR7429824A patent/FR2242102B1/fr not_active Expired
- 1974-09-03 DK DK465974A patent/DK143851C/en not_active IP Right Cessation
- 1974-09-03 CA CA208,380A patent/CA1021776A/en not_active Expired
- 1974-09-03 SU SU742058446A patent/SU615859A3/en active
- 1974-09-03 CH CH1196174A patent/CH605957A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-09-04 GB GB38681/74A patent/GB1484988A/en not_active Expired
- 1974-09-04 BE BE148210A patent/BE819545A/en not_active IP Right Cessation
- 1974-09-04 FI FI2582/74A patent/FI56838C/en active
- 1974-09-04 JP JP49101007A patent/JPS5050400A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SE418501B (en) | 1981-06-09 |
CH605957A5 (en) | 1978-10-13 |
SU615859A3 (en) | 1978-07-15 |
DE2441533A1 (en) | 1975-03-20 |
BE819545A (en) | 1974-12-31 |
NL7411614A (en) | 1975-03-06 |
SE7411053L (en) | 1975-03-05 |
GB1484988A (en) | 1977-09-08 |
JPS5050400A (en) | 1975-05-06 |
FR2242102A1 (en) | 1975-03-28 |
DE2441533C2 (en) | 1984-02-09 |
HU169430B (en) | 1976-11-28 |
FI56838B (en) | 1979-12-31 |
FI258274A (en) | 1975-03-05 |
FR2242102B1 (en) | 1977-11-04 |
DE2462592C2 (en) | 1984-03-01 |
DK465974A (en) | 1975-05-05 |
DK143851C (en) | 1982-04-05 |
DK143851B (en) | 1981-10-19 |
CA1021776A (en) | 1977-11-29 |
ES429708A1 (en) | 1977-06-16 |
AR219471A1 (en) | 1980-08-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU780989B2 (en) | 3alpha-hydroxy-3beta methoxymethyl-21-heterocycle substituted steroids with anesthetic activity | |
JP3447292B2 (en) | Imidazopyridines and their use for the treatment of gastrointestinal diseases | |
EA002224B1 (en) | Substituted isoquinolins as ultra neuromuscular blockers | |
US5571820A (en) | Heterocyclic compound | |
JPH11502857A (en) | Synthesis of bis-indolylmaleimides | |
FI56838C (en) | ANALOGIFICATION OF THERAPEUTIC ACTIVATION OF THERAPEUTIC ACTIVE 6-DESOXY-6-AZIDO-7,8-DIHYDROISOMORFINDER | |
EP3517537B1 (en) | Deuterated derivative of l-tetrahydropalmatine and medical use thereof | |
KR100388159B1 (en) | Water-soluble novel fluoroethyl camptothecin derivatives and methods for their preparation | |
JPS58164570A (en) | Indole derivative, manufacture and use as drug | |
JP4110579B2 (en) | Indolomorphinan derivatives and therapeutic / preventive agents for brain disorders | |
JP3153335B2 (en) | Quinoline derivatives or salts thereof | |
US20220306648A1 (en) | Preparation Method for Oxazepine Compound | |
DK171299B1 (en) | 4-Amino-6,7-dimethoxy-2- (1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) quinoline compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in the preparation of antiarrhythmic drugs | |
EP0911334B1 (en) | Quinolinomorphinane derivatives and medicinal use thereof | |
US4144236A (en) | 6-Deoxy-6-azido-14-hydroxy-7,8-dihydroisomorphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof | |
JP2886586B2 (en) | Novel guanidinobenzoic acid derivatives and their acid addition salts | |
US4587052A (en) | 1H-pyrrolo-[2,1-C][1,4]benzodiazepine-2-acrylamide compounds having antitumor activity | |
US4338320A (en) | Esters of 6'-hydroxycinchonine, and a method of treating arrythmia with them | |
JPH05279355A (en) | Quinoline derivative and medicines containing the same | |
PT755382E (en) | QUINOLONE DERIVATIVES FOR TREATMENT OF URINARY INCONTINENCE | |
PT668281E (en) | The present invention relates to novel acrylonitrile analogues for the preparation and the pharmaceutical compositions containing the same. | |
JP2959587B2 (en) | Triazolopyridazine compounds | |
HORI et al. | Synthesis and analgetic activity of sulfur-containing morphinans and related compounds | |
JP2947857B2 (en) | Cyclopenta (b) quinoline derivative | |
EP0101633A1 (en) | Pyridinecarboxylic esters of dopamine and of its N-alkyl derivatives |