JP2947857B2 - Cyclopenta (b) quinoline derivative - Google Patents
Cyclopenta (b) quinoline derivativeInfo
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、アセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有
し、アルツハイマー病の治療薬としての用途が期待され
る、シクロペンタ（ｂ）キノリン誘導体に関する。Description: TECHNICAL FIELD The present invention relates to a cyclopenta (b) quinoline derivative which has an acetylcholinesterase inhibitory activity and is expected to be used as a therapeutic drug for Alzheimer's disease.
（従来技術及び発明が解決しようとする問題点） 特開昭63−22520にはシクロペンタ（ｂ）キノリン誘
導体である９−アミノ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1
H−シクロペンタ（ｂ）キノリン（以下、「化合物Ａ」
という）の１水和物塩酸塩を有効成分とする学習促進・
記憶増強用薬剤について記載されている。(Problems to be Solved by the Prior Art and the Invention) JP-A-63-22520 discloses 9-amino-2,3,5,6,7,8-hexahydro-1 which is a cyclopenta (b) quinoline derivative.
H-cyclopenta (b) quinoline (hereinafter “Compound A”
Promotion of learning using monohydrate hydrochloride as the active ingredient
Drugs for enhancing memory have been described.
本発明者らはシクロペンタ（ｂ）キノリン誘導体につ
き、種々研究を行った結果、シクロペンタ（ｂ）キノリ
ン誘導体である化合物Ａに水酸基が１個又は２個結合し
た化合物が、アセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有
し、しかも毒性が低いことを見いだし、本発明を完成す
るに至った。The present inventors have conducted various studies on cyclopenta (b) quinoline derivatives. As a result, a compound in which one or two hydroxyl groups are bound to compound A, which is a cyclopenta (b) quinoline derivative, has an acetylcholinesterase inhibitory action. In addition, they have found that they have low toxicity, and have completed the present invention.
本発明は、式（Ｉ） （式中、R1及びR2は水素原子又は水酸基を表し、かつ、
R1又はR2の少なくとも一つは水酸基を表す。）で表され
るシクロペンタ（ｂ）キノリン誘導体に関する。The present invention relates to a compound of the formula (I) (Wherein R 1 and R 2 represent a hydrogen atom or a hydroxyl group, and
At least one of R 1 and R 2 represents a hydroxyl group. The present invention relates to a cyclopenta (b) quinoline derivative represented by the formula:
本発明では、これらの化合物の内、R1が水素原子でR2
が水酸基である９−アミノ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒド
ロ−1H−シクロペンタ（ｂ）キノリン−８−オール、又
はR1が水酸基でR2が水素原子である９−アミノ−2,3,5,
6,7,8,−ヘキサヒドロ−1H−シクロペンタ（ｂ）キノリ
ン−１−オールが好ましい化合物として挙げられる。以
下に本発明化合物の合成方法を示す。In the present invention, among these compounds, R 1 is a hydrogen atom and R 2
Is a hydroxyl group, 9-amino-2,3,5,6,7,8-hexahydro-1H-cyclopenta (b) quinolin-8-ol, or 9-amino wherein R 1 is a hydroxyl group and R 2 is a hydrogen atom −2,3,5,
6,7,8, -Hexahydro-1H-cyclopenta (b) quinolin-1-ol is mentioned as a preferred compound. Hereinafter, a method for synthesizing the compound of the present invention will be described.
R1が水素原子でR2が水酸基である化合物は、１−アミ
ノ−２−シアノ−シクロペンテン−１をポリリン酸エチ
ルエステルの存在下1,3−シクロヘキサンジオンと反応
させ、１−（３−オキソシクロヘキセン−１−イル）ア
ミノ−２−シアノ−シクロペンテン−１（II）を合成
し、ついで該合成物をBF3・エーテルコンプレックス中
で加熱反応して、９−アミノ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒ
ドロ−1H−シクロペンタ（ｂ）キノリン−８−オン（II
I）を合成し、最後に該合成物をLiAlH4等の還元剤で還
元することにより合成される。A compound in which R 1 is a hydrogen atom and R 2 is a hydroxyl group is obtained by reacting 1-amino-2-cyano-cyclopentene-1 with 1,3-cyclohexanedione in the presence of polyphosphoric acid ethyl ester to give 1- (3-oxo Cyclohexen-1-yl) amino-2-cyano-cyclopentene-1 (II) is synthesized, and the synthesized product is heated and reacted in a BF 3 ether complex to give 9-amino-2,3,5,6. , 7,8-Hexahydro-1H-cyclopenta (b) quinolin-8-one (II
It is synthesized by synthesizing I) and finally reducing the synthesized product with a reducing agent such as LiAlH 4 .
合成方法を式で示すと以下の通りである。 The method of synthesis is shown by the following formula.
R1が水酸基でR2が水素原子である化合物は、１−アミ
ノ−２−シアノ−シクロペンテン−１の代わりに、1,5
−ジシアノペンタンを鉱油分散KHで閉環反応させて得ら
れる１−アミノ−２−シアノ−シクロヘキセン−１を用
い、1,3−シクロヘキサンジオンの代わりに1,3−シクロ
ペンタンジオンを用い、以後前記と同様に反応すること
により合成される。 Compounds in which R 1 is a hydroxyl group and R 2 is a hydrogen atom are 1,5-amino-2-cyano-cyclopentene-1 instead of 1,5
Using 1-amino-2-cyano-cyclohexene-1 obtained by subjecting dicyanopentane to a ring-closing reaction with mineral oil dispersion KH, using 1,3-cyclopentanedione instead of 1,3-cyclohexanedione, and It is synthesized by reacting similarly.
R1及びR2がいずれも水酸基である化合物は、化合物Ａ
を出発原料とし、酸化により９−アミノ−2,3,5,6,7,8
−ヘキサヒドロ−1H−シクロペンタ（ｂ）キノリン−1,
8−ジオンを合成し、ついで該化合物のカルボニル基を
還元して水酸基にすることにより合成される。Compounds in which R 1 and R 2 are both hydroxyl groups are compounds A
Is used as a starting material, and 9-amino-2,3,5,6,7,8
-Hexahydro-1H-cyclopenta (b) quinoline-1,
It is synthesized by synthesizing 8-dione and then reducing the carbonyl group of the compound to a hydroxyl group.
（実施例及び試験例） 次に実施例及び試験例を示し、本発明に係る化合物の
合成例及び有用性を確認するために行った薬理試験結果
について説明する。(Examples and Test Examples) Next, Examples and Test Examples will be described to describe Synthesis Examples of the compounds according to the present invention and the results of pharmacological tests performed to confirm their usefulness.
実施例１ （ａ） １−（３−オキソシクロヘキセン−１−イル）
アミノ−２−シアノ−シクロペンテン−１の合成 ポリリン酸エチルエステルを氷冷バス上で撹拌中１−
アミノ−２−シアノ−シクロペンテン−110.2g（94.4ミ
リモル）と1,3−シクロヘキサンジオン10.5g（93.8ミリ
モル）を加え、50℃で3.5時間撹拌し反応した。反応液
を冷却後、氷を加えた28％アンモニア水中に滴下してア
ルカリ性とし、クロロホルムにて２回抽出し、水洗し芒
硝で乾燥後溶媒を留去し、得られた残渣をｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル（3:1）溶媒にてシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーを行い10.1g（収率53％）の目的物の結
晶を得た。Example 1 (a) 1- (3-oxocyclohexen-1-yl)
Synthesis of Amino-2-cyano-cyclopentene-1 While stirring polyethyl phosphate ethyl ester on an ice-cooled bath,
110.2 g (94.4 mmol) of amino-2-cyano-cyclopentene and 10.5 g (93.8 mmol) of 1,3-cyclohexanedione were added, and the mixture was stirred and reacted at 50 ° C. for 3.5 hours. After cooling, the reaction mixture was added dropwise to 28% aqueous ammonia with ice to make it alkaline, extracted twice with chloroform, washed with water, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off. Silica gel column chromatography was performed with an ethyl acetate (3: 1) solvent to obtain 10.1 g (yield: 53%) of the target crystal.
融点 145−146℃ IR:νKBrmaxcm-1 2300（Ｃ≡Ｎ）,1635（Ｃ＝Ｏ） 1H−NHR（CDCl3,TMS,δ） 1.8〜2.7（10H,m,3,4,4′,5′,6′位CH2） 2.86（2H,t,5位CH2） 5.56（1H,s,C＝CH）,5.63（1H,b,NH） （ｂ） ９−アミノ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H
−シクロペンタ（ｂ）キノリン−８−オンの合成 １−（３−オキソシクロヘキセン−１−イル）アミノ
−２−シアノ−シクロペンテン−１ 10.2g（50.4ミリ
モル）にBF3・エーテルコンプレックス30mlを加え、100
℃で3.5時間撹拌し反応した。反応後、冷却した28％ア
ンモニア水中に加えアルカリ性とし、クロロホルムで２
回抽出し、水洗後芒硝で乾燥し、溶媒を留去して9.46g
の目的物の結晶を得た。（収率92.7％）この結晶を酢酸
エチルにて再結晶したものは、融点181−182℃を示し
た。Melting point 145-146 ° C IR: νKBrmaxcm -1 2300 (C≡N), 1635 (C = O) 1H-NHR (CDCl 3 , TMS, δ) 1.8-2.7 (10H, m, 3,4,4 ', 5 ', 6' positions CH 2) 2.86 (2H, t , 5 -position CH 2) 5.56 (1H, s , C = CH), 5.63 (1H, b, NH) (b) 9- amino -2,3,5 , 6,7,8-Hexahydro-1H
Synthesis of -cyclopenta (b) quinolin-8-one To 10.2 g (50.4 mmol) of 1- (3-oxocyclohexen-1-yl) amino-2-cyano-cyclopentene-1 was added 30 ml of BF 3 ether complex, and
The mixture was stirred and reacted at 3.5 ° C. for 3.5 hours. After the reaction, the solution was made alkaline by adding to a cooled 28% aqueous ammonia solution, and then added with chloroform.
Extracted once, washed with water and dried over sodium sulfate, and distilled off the solvent to obtain 9.46 g.
Crystals of the desired product were obtained. (Yield 92.7%) The crystals recrystallized with ethyl acetate showed a melting point of 181-182 ° C.
IR:νKBrmaxcm-1 3340（NH）,1645（Ｃ＝Ｏ） 1H−NHR（CDCl3,TMS,δ） 1.90〜2.35（4H,m,2,6位CH2） 2.55〜2.80（4H,t,t,5,7位CH2） 2.80〜3.10（4H,t,t,l,3位CH2） （ｃ） ９−アミノ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H
−シクロペンタ（ｂ）キノリン−８−オールの合成 ９−アミノ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−シク
ロペンタ（ｂ）キノリン−８−オン297mg（1.47ミリモ
ル）を7mlのテトラヒドロフランに溶かした溶液をドラ
イアイス、イソプロパノールで冷却したバス上で撹拌し
ながらLiAlH470.0mg（1.84ミリモル）を加え、さらに室
温にて30分間撹拌し反応した。反応後に飽和食塩水を加
えて過剰のLiAlH4を分解後水酸化カリウム水（3gを水7m
lに溶解したもの）を加えてアルミニウム塩を溶解し、
クロロホルムにて２回抽出した。抽出液を水洗し芒硝で
乾燥し、溶媒を留去して249mgの目的物の結晶を得た。
（収率83.8％） 融点 223.5℃（分解） IR:νKBrmaxcm-1 3420（NH）,3330（OH）,1640（NH） 1H−NHR（CDCl3,TMS,δ） 1.70〜2.10（4H,m,6,7位CH2） 1.90〜2.30（2H,m,t,t,2位CH2） 2.70（2H,t,1位CH2） 2.70〜2.90（2H,m,5位CH2） 2.93（2H,t,3位CH2） 4.60（2H,b,NH2） 4.80（1H,t,8位CH） 実施例２ （ａ） １−アミノ−２−シアノ−シクロヘキセン−１
の合成 乾燥窒素下、テトラヒドロフラン950mlに35％鉱油分
散水素化カリウム75g（0.654モル）を分散する。これに
1,5−ジシアノペンタン72.7g（0.595モル）を一度に加
えて、20℃で5.5時間反応した。冷却しながら水を加え
て水素化カリウムを分解後クロロホルムで抽出し、溶媒
を留去して129.8gの結晶と油状物の混合物を得た。これ
にイソプロピルエーテルを加えて濾過し結晶部を取り出
し、クロロホルム、次にイソプロピルエーテルから再結
晶して、30.3gの目的物の結晶を得た。（収率41.6％、
融点93.5〜95℃） （ｂ） １−（３−オキソシクロペンテン−１−イル）
アミノ−２−シアノ−シクロヘキセン−１の合成 １−アミノ−２−シアノ−シクロヘキセン−129.5g
（0.241モル）、ポリリン酸エチル630g、1,3−シクロペ
ンタンジオン23.6g（0.241モル）をクロロホルム740ml
に溶解し、60℃で10時間反応した。反応後、反応液を冷
却した28％アンモニア水に加えてポリリン酸エチルを分
解してアルカリ性とし、クロロホルムで抽出し、溶媒を
留去して結晶と油状物の混合物70.1gを得た。これに酢
酸エチル50mlを加えて濾過し18.7gの結晶を得た。この
結晶を酢酸エチルから再結晶して、16.3gの目的物の結
晶を得た。（収率33.4％） 融点 182〜183℃ IR:νKBrmaxcm-1 2200（Ｃ≡Ｎ）,1640（Ｃ＝Ｏ） 1H−NHR（CDCl3,TMS,δ） 1.5〜2.0（4H,m,4,5位CH2） 2.1〜2.9（8H,m,3,6,4′,5′位CH2） 5.45（1H,s,C＝CH）,7.00（1H,b,NH） （ｃ） ９−アミノ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H
−シクロペンタ（ｂ）キノリン−１−オンの合成 １−（３−オキソシクロペンテン−１−イル）アミノ
−２−シアノ−シクロヘキセン−１ 13.9g（68.7ミリ
モル）とBF3・酢酸コンプレックス700mlを、100℃で２
時間反応した。反応後、反応液を冷却した28％アンモニ
ア水2.8リットル中に加えてBF3・酢酸コンプレックスを
分解し、クロロホルムで抽出し、溶媒を留去して13.1g
の粗結晶を得た。これをクロロホルム：メタノール（1
5:1）溶媒にてシリカゲルカラムクロマトグラフィーを
行い、さらに酢酸エチルで再結晶して2.9gの目的物の結
晶を得た。（収率20.8％） 融点 214〜215℃ IR:νKBrmaxcm-1 3200（NH）,1680（Ｃ＝Ｏ） 1H−NHR（CDCl3,TMS,δ） 1.7〜2.1（4H,m,6,7位CH2） 2.2〜3.1（8H,m,2,3,5,8位CH2） 5.4〜6.3（2H,b,NH2） （ｄ） ９−アミノ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H
−シクロペンタ（ｂ）キノリン−１−オールの合成 ９−アミノ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−シク
ロペンタ（ｂ）キノリン−１−オン2.78g（13.7ミリモ
ル）をメタノール100mlに溶かし、NaBH4を8.25g（0.218
モル）加えて1.5時間還流した。反応後メタノールを留
去し水を加えて析出した結晶を濾過した。この結晶をク
ロロホルム：メタノール（1:1）溶媒でシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーを行い2.07gの結晶を得、更に
水：エタノール（1:1）65mlから再結晶して1.94gの目的
物を得た。（収率69.2％） 融点 235〜236℃（分解） IR:νKBrmaxcm-1 3450（NH）,3300（OH）,1640（NH） 1H−NHR（CDCl3,TMS,δ） 1.6〜2.1（4H,m,6,7位CH2） 2.2〜3.1（8H,m,2,3,5,8位CH2） 4.5（2H,b,NH2） 5.3（1H,t,J＝6HZ,1位CH） 実施例３ （ａ） ９−アミノ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H
−シクロペンタ（ｂ）キノリン−1,8−ジオンの合成 ９−アミノ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−シク
ロペンタ（ｂ）キノリン・HCl・H2O 7.4g（30.5ミリモ
ル）を濃硫酸20mlに溶かした溶液を氷冷バス上で撹拌し
ながら、三酸化クロム23.0g（230ミリモル）の30ml水溶
液をゆっくり滴下し、氷冷下で５時間放置した後徐々に
室温に戻し、更に一夜放置した。得られた反応物を水で
希釈して10％水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性とし、
クロロホルムを加えて懸濁撹拌後不溶部を濾去し、濾液
よりクロロホルム相を分離し、更にクロロホルムで２回
抽出した。抽出液を食塩水で洗い芒硝で乾燥後溶媒を留
去し、粗結晶1.81gを得た。この粗結晶を酢酸エチルよ
り再結晶して、目的物1.52g（収率23.0％）を得た。IR: νKBrmaxcm −1 3340 (NH), 1645 (C = O) 1H-NHR (CDCl 3 , TMS, δ) 1.90 to 2.35 (4H, m, 2, 6th CH 2 ) 2.55 to 2.80 (4H, t, t, 5, 7 of CH 2) 2.80~3.10 (4H, t , t, l, 3 -position CH 2) (c) 9- amino-2,3,5,6,7,8-hexahydro -1H
Synthesis of -cyclopenta (b) quinolin-8-ol 297 mg (1.47 mmol) of 9-amino-2,3,5,6,7,8-hexahydro-1H-cyclopenta (b) quinolin-8-one in 7 ml of tetrahydrofuran While stirring the solution dissolved in dry ice and a bath cooled with isopropanol, 70.0 mg (1.84 mmol) of LiAlH 4 was added, and the mixture was further stirred at room temperature for 30 minutes to react. After the reaction, a saturated saline solution was added to decompose excess LiAlH 4 and then potassium hydroxide aqueous solution (3 g of water 7m
l) to dissolve the aluminum salt,
Extracted twice with chloroform. The extract was washed with water and dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain 249 mg of the desired crystal.
(Yield: 83.8%) Melting point: 223.5 ° C (decomposition) IR: νKBrmaxcm −1 3420 (NH), 3330 (OH), 1640 (NH) 1H-NHR (CDCl 3 , TMS, δ) 1.70 to 2.10 (4H, m, 6- and 7-positions CH 2) 1.90~2.30 (2H, m , t, t, 2 -position CH 2) 2.70 (2H, t , 1 of CH 2) 2.70~2.90 (2H, m , 5 -position CH 2) 2.93 ( 2H, t, 3-position CH 2 ) 4.60 (2H, b, NH 2 ) 4.80 (1H, t, 8-position CH) Example 2 (a) 1-amino-2-cyano-cyclohexene-1
Under dry nitrogen, 75 g (0.654 mol) of 35% mineral oil-dispersed potassium hydride is dispersed in 950 ml of tetrahydrofuran. to this
72.7 g (0.595 mol) of 1,5-dicyanopentane was added all at once, and the mixture was reacted at 20 ° C. for 5.5 hours. Water was added while cooling to decompose potassium hydride and extracted with chloroform. The solvent was distilled off to obtain 129.8 g of a mixture of crystals and an oil. To this, isopropyl ether was added, followed by filtration to take out a crystal part, which was recrystallized from chloroform and then from isopropyl ether to obtain 30.3 g of the target crystal. (Yield 41.6%,
(B. 93.5-95 ° C) (b) 1- (3-oxocyclopenten-1-yl)
Synthesis of amino-2-cyano-cyclohexene-1 1-amino-2-cyano-cyclohexene-129.5 g
(0.241 mol), 630 g of ethyl polyphosphate and 23.6 g (0.241 mol) of 1,3-cyclopentanedione in 740 ml of chloroform
And reacted at 60 ° C. for 10 hours. After the reaction, the reaction solution was added to cooled 28% aqueous ammonia to decompose ethyl polyphosphate to make it alkaline, extracted with chloroform, and distilled off the solvent to obtain 70.1 g of a mixture of crystals and an oil. Ethyl acetate (50 ml) was added thereto, followed by filtration to obtain 18.7 g of crystals. The crystals were recrystallized from ethyl acetate to obtain 16.3 g of the desired crystals. (Yield: 33.4%) Melting point: 182 to 183 ° C IR: νKBrmaxcm −1 2200 (C≡N), 1640 (C ＝ O) 1H-NHR (CDCl 3 , TMS, δ) 1.5 to 2.0 (4H, m, 4, 5th CH 2) 2.1~2.9 (8H, m , 3,6,4 ', 5' positions CH 2) 5.45 (1H, s , C = CH), 7.00 (1H, b, NH) (c) 9- Amino-2,3,5,6,7,8-hexahydro-1H
Synthesis of -cyclopenta (b) quinolin-1-one 13.9 g (68.7 mmol) of 1- (3-oxocyclopenten-1-yl) amino-2-cyano-cyclohexene-1 and 700 ml of BF 3 -acetic acid complex were added at 100 ° C. 2
Reacted for hours. After the reaction, the reaction solution was added to 2.8 liters of cooled 28% ammonia water to decompose the BF 3 -acetic acid complex, extracted with chloroform, and evaporated to 13.1 g.
Was obtained. This is chloroform: methanol (1
5: 1) Silica gel column chromatography was performed using a solvent, and further recrystallized from ethyl acetate to obtain 2.9 g of crystals of the desired product. (Yield 20.8%) mp 214~215 ℃ IR: νKBrmaxcm -1 3200 ( NH), 1680 (C = O) 1H-NHR (CDCl 3, TMS, δ) 1.7~2.1 (4H, m, 6,7 -position CH 2) 2.2~3.1 (8H, m , 2,3,5,8 -position CH 2) 5.4~6.3 (2H, b , NH 2) (d) 9- amino -2,3,5,6,7, 8-hexahydro-1H
Synthesis of -cyclopenta (b) quinolin-1-ol 9-amino-2,3,5,6,7,8-hexahydro-1H-cyclopenta (b) quinolin-1-one 2.78 g (13.7 mmol) was added to methanol 100 ml. 8.25 g of NaBH 4 (0.218 g
Mol) and refluxed for 1.5 hours. After the reaction, methanol was distilled off, water was added, and the precipitated crystals were filtered. The crystals were subjected to silica gel column chromatography with a chloroform: methanol (1: 1) solvent to obtain 2.07 g of crystals, and further recrystallized from 65 ml of water: ethanol (1: 1) to obtain 1.94 g of the desired product. (Yield: 69.2%) Melting point: 235 to 236 ° C (decomposition) IR: νKBrmaxcm −1 3450 (NH), 3300 (OH), 1640 (NH) 1H-NHR (CDCl 3 , TMS, δ) 1.6 to 2.1 (4H, m, 6,7 position CH 2 ) 2.2 to 3.1 (8H, m, 2,3,5,8 position CH 2 ) 4.5 (2H, b, NH 2 ) 5.3 (1H, t, J = 6HZ, 1 position CH Example 3 (a) 9-amino-2,3,5,6,7,8-hexahydro-1H
Synthesis of 9-amino-2,3,5,6,7,8-hexahydro-1H-cyclopenta (b) quinoline.HCl.H 2 O 7.4 g (30.5 mmol) of -cyclopenta (b) quinoline-1,8-dione ) Was dissolved in 20 ml of concentrated sulfuric acid, and while stirring on an ice-cooled bath, a 30 ml aqueous solution of 23.0 g (230 mmol) of chromium trioxide was slowly added dropwise. , And left overnight. The resulting reaction was diluted with water and made alkaline with 10% sodium hydroxide solution,
After adding chloroform and suspending and stirring, the insoluble portion was filtered off, the chloroform phase was separated from the filtrate, and extracted twice with chloroform. The extract was washed with brine and dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain 1.81 g of crude crystals. The crude crystals were recrystallized from ethyl acetate to obtain 1.52 g (yield: 23.0%) of the desired product.
IR:νKBrmaxcm-1 3440,3310（NH）,1680（Ｃ＝Ｏ）,1640（NH） 1H−NHR（CDCl3,TMS,PPM） 1.95〜2.25（2H,m,6位CH2） 2.60〜2.75（4H,m,3,5位CH2） 2.93〜3.10（4H,m,2,7位CH2） （ｂ） ９−アミノ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H
−シクロペンタ（ｂ）キノリン−1,8−ジオールの合成 （ａ）で得た９−アミノ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒド
ロ−1H−シクロペンタ（ｂ）キノリン−1,8−ジオン
1.51g（7.0ミリモル）をメタノール250mlに溶解し、氷
冷撹拌下、NaBH4 1.0g（26.6ミリモル）を徐々に加
え、更に室温で４時間撹拌した。反応後アンモニア水を
加えて溶媒を留去し、残査を水に懸濁させ、濾過した後
水洗して1.32gの目的物の結晶を得た（収率85.7％）。IR: νKBrmaxcm −1 3440, 3310 (NH), 1680 (C = O), 1640 (NH) 1H-NHR (CDCl 3 , TMS, PPM) 1.95 to 2.25 (2H, m, 6th CH 2 ) 2.60 to 2.75 (4H, m, 3,5-position CH 2) 2.93~3.10 (4H, m , 2,7 -position CH 2) (b) 9- amino-2,3,5,6,7,8-hexahydro -1H
Synthesis of -cyclopenta (b) quinoline-1,8-diol 9-amino-2,3,5,6,7,8-hexahydro-1H-cyclopenta (b) quinoline-1,8- obtained in (a) Zeon
1.51g of (7.0 mmol) was dissolved in methanol 250 ml, with stirring under ice cooling, NaBH 4 1.0 g (26.6 mmol) was slowly added and stirred for further 4 hours at room temperature. After the reaction, aqueous ammonia was added to distill off the solvent, the residue was suspended in water, filtered and washed with water to obtain 1.32 g of crystals of the desired product (yield 85.7%).
IR:νKBrmaxcm-1 3430,3320（NH）,3200（OH）,1640（NH） 1H−NHR（CDCl3,TMS,PPM） 4.83（1H,t,J＝5.4Hz,1位CH） 5.35（1H,t,J＝4.6Hz,8位CH2） MS m/z:220（Ｍ）,202（Ｍ−H2O）,184（Ｍ−２×H2O） 試験例１ アセチルコリンエステラーゼ（AChE）阻害作用の測定 SLC−Wistar系雄性ラット（250〜300g）を用い、AChE
活性を調所らのpH法［日本薬理学雑誌、68、495−503
（1972）］の方法により測定した。試験サンプルは、ラ
ットに被検薬物を投与して一定時間経過後に断頭し、全
脳を摘出し、摘出後直ちに液体窒素により凍結し、測定
を行うまで−20℃で保存したものを用いた。AChE阻害率
は、被検薬物の代わりに、精製水を投与した群に対する
百分率で表した。IR: νKBrmaxcm -1 3430, 3320 (NH), 3200 (OH), 1640 (NH) 1H-NHR (CDCl 3 , TMS, PPM) 4.83 (1H, t, J = 5.4Hz, 1st CH) 5.35 (1H , t, J = 4.6Hz, 8-position CH 2) MS m / z: 220 (M), 202 (M-H 2 O), 184 (M-2 × H 2 O) test example 1 acetylcholinesterase (AChE) Measurement of Inhibitory Effect Using SLC-Wistar male rats (250-300 g), AChE
The activity was determined by the pH method [Shinsho Pharmaceutical Magazine, 68 , 495-503]
(1972)]. The test sample used was one in which the test drug was administered to the rat, the head was decapitated after a certain period of time, the whole brain was excised, frozen immediately with liquid nitrogen after exclusion, and stored at −20 ° C. until measurement. The AChE inhibition rate was expressed as a percentage of the group to which purified water was administered instead of the test drug.
表１に被検薬物を静脈内投与した場合の結果を、表２
に被検薬物を経口投与した場合の結果を示す。Table 1 shows the results obtained when the test drug was administered intravenously.
Shows the results when the test drug was orally administered.
表中、化合物１は、実施例１（ｃ）で得られた化合物
の塩酸塩を、化合物２は、実施例２（ｄ）で得られた化
合物の塩酸塩を示し、化合物ａは、化合物Ａの１水和物
塩酸塩を示す。また、阻害率の数値は平均値±S.E.を表
し、＊＊はＰ＜0.01を表す。In the table, compound 1 indicates the hydrochloride of the compound obtained in Example 1 (c), compound 2 indicates the hydrochloride of the compound obtained in Example 2 (d), and compound a indicates the compound A Shows the monohydrate hydrochloride. In addition, the numerical value of the inhibition rate represents an average value ± SE, and ** represents P <0.01.
試験例２ 一群３匹のマウスを用い、薬物を経口投与又は腹腔内
投与した後72時間経過観察し、急性毒性試験を行った。
結果を表３に示す。表中、化合物１は、前記（試験例
１）と同一意味を表す。 Test Example 2 Using a group of three mice, a drug was orally administered or intraperitoneally administered, followed by a 72-hour follow-up, and an acute toxicity test was performed.
Table 3 shows the results. In the table, Compound 1 has the same meaning as described above (Test Example 1).
（発明の効果） 本発明の化合物は、試験例２で示した如く、急性毒性
が比較的低く、かつ、試験例１で示した如く、生体内に
おいて脳血液関門を通過し、有意なAChE阻害作用を示す
ため、コリン作動神経伝達の減少に起因すると主張され
ているアルツハイマー病等の治療薬としての用途が期待
される有用な物質である。 (Effect of the Invention) As shown in Test Example 2, the compound of the present invention has relatively low acute toxicity, and, as shown in Test Example 1, crosses the blood-brain barrier in vivo and significantly inhibits AChE. Because of its action, it is a useful substance that is expected to be used as a therapeutic drug for Alzheimer's disease and the like, which is allegedly caused by a decrease in cholinergic neurotransmission.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 岡田 一男 埼玉県浦和市北浦和５―15―39―910 (72)発明者 稲田 治明 埼玉県大宮市大和田町２―1344―１ 松 風マンション201 (72)発明者 藤井 邦伸 埼玉県行田市清水町３―１ (72)発明者 中山 邦夫 東京都荒川区東日暮里１―６―８ (56)参考文献 特開 昭63−22520（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−308259（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−132566（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−148154（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 221/16 A61K 31/47 ──────────────────────────────────────────────────続 き Continuing on the front page (72) Kazuo Okada, Inventor 5-15-39-910, Kitaurawa, Urawa-shi, Saitama (72) Haruaki Inada 2-1344-1, Owada-cho, Omiya-shi, Saitama 201 (72) Inventor Kuninobu Fujii 3-1 Shimizu-cho, Gyoda-shi, Saitama (72) Inventor Kunio Nakayama 1-6-8, Higashi-Nippori, Arakawa-ku, Tokyo (56) References JP-A-63-22520 (JP, A JP-A-1-308259 (JP, A) JP-A-1-132566 (JP, A) JP-A-61-148154 (JP, A) (58) Fields investigated (Int. Cl. 6 , DB name) C07D 221/16 A61K 31/47
Claims (3)
R1又はR2の少なくとも一つは水酸基を表す。）で表され
るシクロペンタ（ｂ）キノリン誘導体。(1) Formula (I) (Wherein R 1 and R 2 represent a hydrogen atom or a hydroxyl group, and
At least one of R 1 and R 2 represents a hydroxyl group. A) a cyclopenta (b) quinoline derivative represented by the formula:
記載のシクロペンタ（ｂ）キノリン誘導体。2. The method according to claim 1, wherein R 1 is a hydroxyl group and R 2 is a hydrogen atom.
The cyclopenta (b) quinoline derivative according to the above.
記載のシクロペンタ（ｂ）キノリン誘導体。3. The method according to claim 1 , wherein R 1 is a hydrogen atom and R 2 is a hydroxyl group.
The cyclopenta (b) quinoline derivative according to the above.
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