FI124449B - Endoteliinireseptorin vastavaikuttajan valmistusprosessi - Google Patents
Endoteliinireseptorin vastavaikuttajan valmistusprosessi Download PDFInfo
- Publication number
- FI124449B FI124449B FI20125038A FI20125038A FI124449B FI 124449 B FI124449 B FI 124449B FI 20125038 A FI20125038 A FI 20125038A FI 20125038 A FI20125038 A FI 20125038A FI 124449 B FI124449 B FI 124449B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- tert
- aryl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 29
- 229940118365 Endothelin receptor antagonist Drugs 0.000 title description 2
- 239000002308 endothelin receptor antagonist Substances 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 65
- GJPICJJJRGTNOD-UHFFFAOYSA-N bosentan Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2N=CC=CN=2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 GJPICJJJRGTNOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 45
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 42
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 229960003065 bosentan Drugs 0.000 claims description 33
- KYDZEZNYRFJCSA-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butylbenzenesulfonamide Chemical group CC(C)(C)C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 KYDZEZNYRFJCSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 32
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 32
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 32
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 229940036810 bosentan monohydrate Drugs 0.000 claims description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 9
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 8
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N n-(piperidine-1-carbonylimino)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1CCCCN1C(=O)N=NC(=O)N1CCCCC1 OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- SVABQOITNJTVNJ-UHFFFAOYSA-N diphenyl-2-pyridylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1N=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 SVABQOITNJTVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 claims description 2
- 150000003458 sulfonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylimino]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)(C)C QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 claims 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- KHBQMWCZKVMBLN-IDEBNGHGSA-N benzenesulfonamide Chemical group NS(=O)(=O)[13C]1=[13CH][13CH]=[13CH][13CH]=[13CH]1 KHBQMWCZKVMBLN-IDEBNGHGSA-N 0.000 claims 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- -1 mono-protected ethylene glycol Chemical class 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 4
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical class CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- NWJKPSLXLQLUTC-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;sodium Chemical compound [Na].OCCO NWJKPSLXLQLUTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 2
- REEANFGHAAWSIZ-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-n-[5-(2-methoxyphenoxy)-4-oxo-2-pyrimidin-2-yl-1h-pyrimidin-6-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1=C(O)N=C(C=2N=CC=CN=2)N=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 REEANFGHAAWSIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBWNWRRPORVOHT-UHFFFAOYSA-N OCCOC1=CC=NC=N1 Chemical class OCCOC1=CC=NC=N1 KBWNWRRPORVOHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFFXLYHRNRKAPM-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trichloro-n-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)benzenesulfonamide Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C(=CC(Cl)=C(Cl)C=2)Cl)=N1 HFFXLYHRNRKAPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHNQPLPANNDEGL-UHFFFAOYSA-N 2-(4-octylphenoxy)ethanol Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(OCCO)C=C1 BHNQPLPANNDEGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XKISWHVJIZSPSC-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-n-[6-chloro-5-(2-methoxyphenoxy)-2-pyrimidin-2-ylpyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1=C(Cl)N=C(C=2N=CC=CN=2)N=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 XKISWHVJIZSPSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)C Chemical compound C[Si](C)C DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N Ethenol Chemical group OC=C IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- QPKOBORKPHRBPS-UHFFFAOYSA-N bis(2-hydroxyethyl) terephthalate Chemical compound OCCOC(=O)C1=CC=C(C(=O)OCCO)C=C1 QPKOBORKPHRBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- LIKBJVNGSGBSGK-UHFFFAOYSA-N iron(3+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Fe+3].[Fe+3] LIKBJVNGSGBSGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 235000012149 noodles Nutrition 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000033116 oxidation-reduction process Effects 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 238000007415 particle size distribution analysis Methods 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003017 phosphorus Chemical class 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical compound OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 229960005196 titanium dioxide Drugs 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940118436 tracleer Drugs 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/69—Benzenesulfonamido-pyrimidines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
ENDOTELIINIRESEPTORIN VASTAVAIKUTTAJAN VALMISTUSPROSESSI KEKSINNÖN ALA
Kuvattu keksintö liittyy 6-(2-hydroksietoksi)-pyrimidiinien valmistukseen Mit-5 sunobu-tyyppisellä kytkennällä. Kuvattu keksintö kuuluu siis kemian alaan.
KEKSINNÖN TAUSTA
Monohydraattimuotoinen bosentaani on vaikuttava aine Tracleer®-lääkkeessä, joka on suun kautta nautittava endoteliinireseptorin vastavaikuttaja, jolla hoidetaan keuhkoverenpainetautia. Bosentaani on sulfonamidijohdannainen, jonka kemialli-10 nen nimi on 4-ferf-butyyli-N-[6-(2-hydroksietoksi)-5-(2-metoksifenoksi)-2-(2-pyriminidyl)pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidi ja jonka rakennekaava on (I).
o^P
fj^r^ 'nh oP
y^vys ' j-vv^o ^ M k OH (I)
Bosentaani kuvailtiin ensimmäistä kertaa EP0526708-A1-patenttihakemuksessa. Samassa asiakirjassa on myös kuvattu eri prosesseja, joilla se oli muodostettu. 15 Yksi näistä prosesseista kuvaa 4-tert-butyyli-N-[6-kloori-5-(2-metoksifenoksi)-2-(2-pyriminidyl)pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidin reaktiota natriumetyleeniglyko-liin kaavion 1 mukaisesti.
W rl n/ 0^0 ^ 11 UU 2 [fr NH °" H°Na °" 9 ϊ ηΥί —_- ν\°Λ
CV fi T <r·*τ^Ν Cl (T
LI ί ϋ m l X rvu ι-j-
f Monohahdi I
OH
00 o Kaavio 1
LO
CV
^ 20 Teollisesta näkökulmasta tällainen reaktio on varsin epäkäytännöllinen, sillä paitsi että natriumetyleeniglykoli on myrkyllistä ja elimistöä ärsyttävää, sitä tuotetaan prosessin mukaan yhdistämällä etyleeniglykolia natriummetalliin, joka on vaarallinen ja räjähdysherkkä aine johtuen sen korkeasta reaktiivisyydestä veteen, jossa 2 se tuottaa H2:ta ja muita yhdisteitä. Toisaalta vaaditaan äärimmäisiä reaktio-olosuhteita, kuten korkeaa lämpötilaa, hyvin emäksistä reaktion pH:arvoa, herkästi reagoivan natriumetyleeniglykolin käyttöä ja pitkiä reaktioaikoja. Lisäksi nämä kloorin korvaamiseen vaadittavat ääriolosuhteet vaikeuttavat sivutuotteiden tai 5 epäpuhtauksien erottelua.
Esimerkiksi 1,2-diheteroetyleeni-bis-sulfonamidi-tyyppisten dimerisaatiotuotteiden poistamiseen vaaditaan monimutkaisia puhdistusjärjestelmiä. On myös syytä muistaa, että epäpuhtauksien tason on farmaseuttisissa yhdisteissä oltava äärimmäisen matala. Esimerkiksi korkein ihmisten käyttöön hyväksyttävän tuotteen 10 epäpuhtaustaso on 0,10 %. On myös otettava huomioon, että reaktion sivutuotteena syntyy erittäin syövyttävää kaasua, kuten HCI-kaasua.
Patenttihakemuksessa WO 2001055120 esitetään muunnos tähän synteesireittiin kaavion 2 mukaisesti, mikä ratkaisee dimerisaatioon liittyvät ongelmat monosuoja-tun etyleeniglykolin avulla.
v r o- ^ f&L o'
irX°Tj —_- nVyS —^n<V°yS
Dihalidi ,, , .... >
a e- Mononahdi I
15 OH
Kaavio 2
Suurin ongelma tässä bosentaanin valmistusprosessissa on sama kuin ehdotetussa prosessissa EP 0526708-A1, eli se, että siinä käytetään reagensseja, jotka ovat mahdollisesti herkistäviä aineita, kuten kaaviossa 1 ja 2 näkyvät dihalidi ja mononi 20 halidi. Niin ikään vaaditaan samat dokumentissa EP 0526708-A1 mainitut äärim- ^ mäiset reaktio-olosuhteet.
i ° Patenttihakemuksissa WO 2009095933 ja WO 2009112954 on esitetty erilaisia
CVJ
00 prosesseja bosentaanin valmistukseen. Niissä kuitenkin käytetään samaa kaavi- | ossa 3 näkyvää menetelmää, joka muodostuu 4-fe/f-butyyli-N-[6-hydroksi-5-(2- oo 25 metoksifenoksi)-2-(2-pyrimidinyl)pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidin ja 2-halo- co g etanolin reaktiosta.
CVJ
δ
CVJ
3 Q^p Ovv /,° rt^i^S'NH θ' /_J3H [i^5^S'NH O''
n*V°yS_-_- n^y°yS
^?·Ν X: Halogeeni \ί?·Ν ^
OH
Kaavio 3
Synteesireitin etuna on mahdollisuus välttää käyttämästä herkkiä aineita, kuten kaavion 1 ja 2 dihalidi ja monohalidi. Tämän vaihtoehtoisen prosessin ongelmana 5 on kuitenkin teknisen ratkaisun monimutkaisuus, sillä lähtöaineessa, 4-fe/f-butyyli-N-[6-hydroksi-5-(2-metoksifenoksi)-2-(2-pyrimidinyl)pyrimidin-4-yyli]bentseenisul-fonamidissa, on ainakin kaksi nukleofiilistä atomia, jotka saattavat reagoida yhtä lailla 2-haloetanolin kanssa: OH-ryhmän O ja pyrimidonin N. Lisäksi bosentaanin muodostumisen yhteydessä vapautuva alkoholi voi reagoida halogeenijohdannai-10 sen kanssa. Tämän kilpailevan reaktion seurauksena muodostuu suuria määriä epäpuhtauksia, kuten yhdiste, jonka kaava on (V).
o*J> 'nh o' U k OH (V) Tämän epäpuhtauden rakenteellinen samankaltaisuus bosentaanin kanssa tekee myös sen fysikokemiallisesta käyttäytymisestä samantapaisen, mikä tekee sen 15 poistamisen erittäin monimutkaiseksi ja edellyttää kalliita puhdistusprosesseja.
° Patenttihakemuksessa W0 2010015623 kuvattu bosentaanin valmistusprosessi i £5 on kemiallisesti hyvin samankaltainen kuin hakemuksissa WO 2009095933 ja WO 2009112954 kuvatut sillä erotuksella, että siinä tuodaan mukaan hydroksiety- X leeniryhmä, kun 4-iert-butyyli-N-[6-hydroksi-5-(2-metoksifenoksi)-2-(2-pyrimidinyl)- 20 pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidi reagoi etyleeniglykolijohdannaiseen, joka c8 korvaa toisen OH-ryhmistä hyvänä lähtevänä ryhmänä kaavion 4 mukaisesti, m
CVJ
δ
CVJ
4
cw,° cuP
'NH θ' ^ΟΗ 'NH θ' k^N GS: Lähtevä ryhmä \jj.N k^
OH
Kaavio 4
Vaikka tämän prosessin reaktiomekanismi onkin hyvin samankaltainen kuin hakemuksissa W0 2009095933 ja WO 2009112954, siinä on sama tekninen haitta-5 puoli, eli epäpuhtauden (V) muodostuminen.
YHTEENVETO KEKSINNÖSTÄ Tämä keksintö ratkaisee ongelman tarjoamalla tehokkaan tavan tuottaa 6-(2-hydr-oksietoksij-pyrimidiinejä, erityisesti bosentaania.
Tässä keksinnössä käytetty menetelmä mahdollistaa hyvin puhtaiden 6-(2-10 hydroksietoksij-pyrimidiinien, erityisesti bosentaanin, valmistuksen erittäin selektiivisissä ja ei-äärimmäisissä olosuhteissa, kuten kohtuullisissa lämpötiloissa, hyvin lyhyissä reaktioajoissa ja hyvin neutraaleissa pH-arvoissa tuottamatta syövyttäviä kaasuja. Lisäksi tämä prosessi vähentää huomattavasti epäpuhtauden (V) muodostumista, eikä siinä tarvitse käyttää voimakkaita ja herkkiä aineita, kuten kaavi-15 ossa 1 ja 2 näkyvää dihalidia ja monohalidia. Prosessi perustuu Mitsunobu-tyyppiseen kahden OH-ryhmän väliseen kytkentään. Niinpä keksinnön ensimmäinen puoli on prosessi, jossa valmistetaan kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen suolaa tai solvaattia, mukaan luettuna hydraatti: ^ a*J> o "NH o' ί x (|)
CL
^ 20 jossa: o m ^ R1 on -CH2CH2OH tai -CH2CH2R2, mieluiten R1 on -CH2CH2OH;
CVJ
R2 on -O-Rprot, -OH:n esiaste tai -0-Rprot:n:n esiaste ja Rprot on alkoholien suojaryhmä; 5 joka muodostuu Mitsunobu-tyyppisestä kytkennästä seuraavien aineiden välillä: Yhdiste, jonka kaava on HO-R-i, mieluiten HOCH2CH2OH ja yhdisteestä, jonka kaava on (II) tai sellaisen yhdisteen suolasta, jonka kaava on (II): r3 o'
n ^ °yS
(II) 5 jossa R3 on 4-ferf-butyylibentseenisulfonamidiryhmä tai 4-terf-butyylibentseenisul-fonamidiryhmän esiaste. Vaihtoehtoisesti niin haluttaessa tai tarpeen vaatiessa voidaan muuttaa CH2CH2R2 -CH2CH2OH:ksi ja/tai R3 4-fe/f-butyylibentseenisulfon-amidiksi.
KEKSINNÖN YKSITYISKOHTAINEN KUVAUS
10 Kuten keksinnön ensimmäisestä puolesta mainittiin, kaavan (II) mukaiset yhdisteet sisältävät substituenttia R3, jossa R3 on 4-fe/f-butyylibentseenisulfonamidiryhmä tai ryhmä, joka on muunnettavissa 4-fe/f-butyylibentseenisulfonamidiryhmäksi. Tämän keksinnön kohdalla ryhmä, joka on muunnettavissa 4-fe/f-butyylibentseeni-sulfonamidiryhmäksi tarkoittaa ryhmää, joka tavanomaisessa kemiallisessa pro-15 sessissa tuottaa 4-fe/f-butyylibentseenisulfonamidiryhmää. Mainitun tekniikan tila kuvaa erilaisia prosesseja, joilla tuotetaan kaavan (II) mukaisia yhdisteitä. Kaaviossa 5 on esitetty erilaisia prosesseja, joilla tuotetaan kaavan (Ma) mukaisia yhdisteitä, jotka vastaavat kaavan (II) mukaisia yhdisteitä, joissa R3 on 4-te/f-butyyli-bentseenisulfonamidiryhmä.
20 Kuten keksinnön ensimmäisen osan kohdalla mainittiin, voidaan CH2CH2R2 muut-o taa -CH2CH2OH:ksi ja/tai R3 4-fe/f-butyylibentseenisulfonamidiksi.
o C\l
CM
X
cc
CL
CO
CO
o m
CM
δ
CM
6 OH θ'
iVyS
.N, Λ;· A AA
if C)H
(Mb) Ο.Α
rj^Y 'ΝΗ cA
y^ArS
A- A AA
if η N ΟΗ
/ ^ " X
V0 ^ νη2 ο'
(Χχ "νη ο' 1 ex X
Art X"0
IxN ("d> Α^·Ν (Mc)
Kaavio 5
Keksinnön ensimmäisen puolen vielä eräässä edullisessa suoritusmuodossa Ri on CH2CH2OH.
5 Keksinnön ensimmäisen puolen eräässä edullisessa suoritusmuodossa R3 on 4-fe/f-butyylibentseenisulfonamidiryhmä.
Vielä eräässä suoritusmuodossa keksintö koskee prosessia, jossa valmistetaan kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen suolaa tai solvaattia, mukaan luettuna hyd-raatti, jossa Ri on CH2CH2OH; joka muodostuu Mitsunobu-tyyppisestä kytkennäs-^ 10 tä seuraavien aineiden välillä: Yhdiste, jonka kaava on Ηθ-Ri ja kaavan (II) mu- ^ kainen yhdiste tai sen suola, jossa R3 on 4-fe/f-butyylibentseenisulfonamidiryhmä 9 tai ryhmä, joka on muunnettavissa 4-fe/f-butyylibentseenisulfonamidiryhmäksi.
CVJ
CVJ
x Mitsunobu-tyyppisessä kytkennässä käytetään mieluiten ainakin yhtä fosfiiniä ja
CC
ainakin yhtä atsodikarboksylaattia.
CO
CO
g 15 Keksinnön kannalta hyödyllisiä fosfiinejä ovat ensisijaisesti kaavan (III) mukaiset
CVJ
g yhdisteet:
CVJ
f
Ry ^R4 (lii) 7 joissa jokainen kolmesta R4-ryhmästä voi olla samanlainen tai erilainen, ja jotka valitaan erikseen aryyliryhmästä, substituoidusta aryylistä, O-aryylistä, O-substi-tuoidusta aryylistä, Ci-C7-alkyylistä, C1-C7 substituoidusta alkyylistä, 0(Ci-C7-alkyylistä) ja 0(Ci-C7 substituoidusta alkyylistä). Suosituimmat kaavan (III) mukai-5 set yhdisteet ovat trifenyylifosfiini, tributyylifosfiini ja difenyylipyridiilifosfiini.
Keksinnön kannalta hyödyllisiä atsodikarboksylaatteja ovat kaavan (IV) mukaiset yhdisteet: rA-v5 o (iv) 10 jossa kaksi R5-ryhmää voivat olla samalaisia tai erilaisia, ja jotka valitaan erikseen 0(Ci-C7alkyylistä), 0(Ci-C7 substituoidusta alkyylistä), O-aryylistä, O-substituoi-dusta aryylistä, OCH2-aryylistä, OCH2-substituoidusta aryylistä, N(Ci-C7 alkyylis-tä)2 ja N(Ci-C7 substituoidusta alkyylistä)2.
Kaavan (IV) mukainen yhdiste valitaan seuraavien joukosta: dietyyliatsodikarbok-15 sylaatti, disopropyyliatsodikarboksylaatti, di-fe/t-butyyliatsodikarboksylaatti ja 1,1’-(atsodikarbonyyli)dipiperidiini, mieluiten diisopropyyliatsodikarboksylaatti.
Vielä eräässä suoritusmuodossa keksintö koskee prosessia, jossa valmistetaan kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen suolaa tai solvaattia, mukaan luettuna hyd- raatti, jossa R1 on CH2CH2OH; joka muodostuu Mitsunobu-tyyppisestä kytkennäs- 20 tä seuraavien aineiden välillä: Yhdiste, jonka kaava on HO-R1 ja kaavan (II) mu- kainen yhdiste tai sen suola, jossa R3 on 4-fe/f-butyylibentseenisulfonamidiryhmä o tai ryhmä, joka on muunnettavissa 4-fe/f-butyylibentseenisulfonamidiryhmäksi.
I'L Mitsunobu-tyyppiseen kytkentään käytetään vähintään yhtä fosfiiniä ja yhtä atsodi- o ^ karbonyyliä.
CVJ
ir 25 Vielä eräässä suoritusmuodossa keksintö koskee prosessia, jossa valmistetaan qo kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen suolaa tai solvaattia, mukaan luettuna hyd- o raatti, jossa R1 on CH2CH2OH; joka muodostuu Mitsunobu-tyyppisestä kytkennäs- ^ tä seuraavien aineiden välillä: Yhdiste, jonka kaava on HO-R1 ja kaavan (II) mu- o ™ kainen yhdiste tai sen suola, jossa R3 on 4-fe/f-butyylibentseenisulfonamidiryhmä 30 tai ryhmä, joka on muunnettavissa 4-fe/f-butyylibentseenisulfonamidiryhmäksi; jossa Mitsunobu-tyyppiseen kytkentään käytetään vähintään yhtä fosfiiniä ja yhtä 8 atsodikarbonyyliä; ja jossa fosfiini on kaavan (III) mukainen yhdiste, jossa jokainen kolmesta R4-ryhmästä on toisistaan riippumatta aryyliryhmä, substituoitu aryyli, O-aryyli, O-substituoitu aryyli, Ci-C7-alkyyli, C1-C7 substituoitu alkyyli, 0(Ci-C7-alkyyli) tai 0(Ci-C7 substituoitu alkyyli).
5 Vielä eräässä suoritusmuodossa keksintö koskee prosessia, jossa valmistetaan kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen suolaa tai solvaattia, mukaan luettuna hyd-raatti, jossa R1 on CH2CH2OH; joka muodostuu Mitsunobu-tyyppisestä kytkennästä seuraavien aineiden välillä: Yhdiste, jonka kaava on HO-R1 ja kaavan (II) mukainen yhdiste tai sen suola, jossa R3 on 4-fe/f-butyylibentseenisulfonamidiryhmä 10 tai ryhmä, joka on muunnettavissa 4-fe/t-butyylibentseenisulfonamidiryhmäksi; jossa Mitsunobu-tyyppiseen kytkentään käytetään vähintään yhtä fosfiiniä ja yhtä atsodikarbonyyliä; jossa fosfiini on kaavan (III) mukainen yhdiste, jossa jokainen kolmesta R4-ryhmästä on toisistaan riippumatta aryyliryhmä, substituoitu aryyli, 0-aryyli, O-substituoitu aryyli, Ci-C7-alkyyli, C1-C7 substituoitu alkyyli, 0(Ci-C7-15 alkyyli) tai 0(Ci-C7 substituoitu alkyyli); ja jossa atsodikarbonyyli on kaavan (IV) mukainen yhdiste, jonka kumpikin R5-ryhmä on toisistaan riippumatta 0(Cr C7alkyyli), 0(Ci-C7 substituoitu alkyyli), O-aryyli, O-substituoitu aryyli, OCH2-aryyli, OCH2-substituoitu aryyli, N(Ci-C7 alkyyli)2 tai N(Ci-C7 substituoitu alkyyli)2.
Mitsunobu-tyyppisessä kytkennässä käytetään yleensä ainakin yhtä orgaanista 20 liuotinta. Tämän keksinnön kannalta hyödyllisiä liuottimia ovat mm. asetonitriili, tet-rahydrofuraani, 2-metyylitetrahydrofuraani, Ν,Ν-dimetyyliformamidi sekä dikloori-metaani ja sen seokset. Mieluiten käytetään asetonitriiliä.
Vielä eräässä suoritusmuodossa keksintö koskee prosessia, jossa valmistetaan kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen suolaa tai solvaattia, mukaan luettuna hyd-^ 25 raatti, jossa R1 on CH2CH2OH; joka muodostuu Mitsunobu-tyyppisestä kytkennäs- ° tä seuraavien aineiden välillä: Yhdiste, jonka kaava on HO-R1 ja kaavan (II) mu- o kainen yhdiste tai sen suola, jossa R3 on 4-ferf-butyylibentseenisulfonamidiryhmä w tai ryhmä, joka on muunnettavissa 4-ferf-butyylibentseenisulfonamidiryhmäksi; x jossa Mitsunobu-tyyppiseen kytkentään käytetään vähintään yhtä fosfiiniä ja yhtä 30 atsodikarbonyyliä; jossa fosfiini on kaavan (III) mukainen yhdiste, jossa jokainen g kolmesta R4-ryhmästä on toisistaan riippumatta aryyliryhmä, substituoitu aryyli, O- <n aryyli, O-substituoitu aryyli, Ci-C7-alkyyli, C1-C7 substituoitu alkyyli, 0(Ci-C7- ^ alkyyli) tai 0(Ci-C7 substituoitu alkyyli); jossa atsodikarbonyyli on kaavan (IV) mu kainen yhdiste, jonka kumpikin R5-ryhmä on toisistaan riippumatta 0(Cikalkyyli), 35 0(Ci-C7 substituoitu alkyyli), O-aryyli, O-substituoitu aryyli, OCH2-aryyli, OCH2- substituoitu aryyli, N(Ci-C7 alkyyli)2 tai N(Ci-C7 substituoitu alkyyli)2; ja jossa Mit- 9 sunobu-tyyppisessä kytkennässä käytetään mieluiten ainakin yhtä orgaanista liuotinta, joka valitaan joukosta asetonitriili, tetrahydrofuraani, 2-metyylitetrahydro-furaani, Ν,Ν-dimetyyliformamidi tai dikloorimetaani tai näiden sekoitus, mieluiten asetonitriili.
5 Keksinnön ensimmäisen puolen eräässä edullisessa suoritusmuodossa Rproton alkoholien suojaryhmä, joka on mieluiten valittu sellaisista alkoholien suojaryhmistä kuin asetaalit, piieetterit, eetterit, esterit, karbonaatit ja sulfonihappojen johdannaiset.
Reaktiolämpö, jossa Mitsunobu-tyyppinen kytkentä tapahtuu voi vaihdella noin 10 20°C:n ja 150°C:n välillä. Sopivampi lämpötila kytkennälle on noin 40 °C - 120 °C, ja kaikkein sopivin 60 °C - 90 °C.
Vielä eräässä suoritusmuodossa keksintö koskee prosessia, jossa valmistetaan kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen suolaa tai solvaattia, mukaan luettuna hyd-raatti, jossa Ri on CH2CH2OH; joka muodostuu Mitsunobu-tyyppisestä kytkennäs-15 tä seuraavien aineiden välillä: Yhdiste, jonka kaava on HO-R1 ja kaavan (II) mukainen yhdiste tai sen suola, jossa R3 on 4-fe/f-butyylibentseenisulfonamidiryhmä; jossa Mitsunobu-tyyppiseen kytkentään käytetään vähintään yhtä fosfiiniä ja vähintään yhtä atsodikarboksylaattia; ja jossa Mitsunobu-tyyppinen kytkentä tapahtuu noin 20 °C - 150 °C:n välisessä lämpötilassa, mieluummin noin 40 °C - 120 °C:n 20 ja kaikkein mieluiten noin 60 °C - 90 °C:n välillä.
Keksinnössä käytetty prosessi on erityisen hyödyllinen bosentaanin synteesissä, eli silloin, kun kaavan (I) mukainen yhdiste on bosentaani. Aivan erityistä hyötyä siitä on bosentaanimonohydraatin synteesissä.
^ Vielä eräässä suoritusmuodossa keksintö koskee bosentaanin, mieluiten bosen- ^ 25 taanimonohydraatin, valmistusprosessia, joka muodostuu Mitsunobu-tyyppisestä 9 kytkennästä seuraavien aineiden välillä: Yhdiste, jonka kaava on HO-R1 ja kaavan
C\J
c\j (II) mukainen yhdiste tai sen suola, jossa R3 on 4-fe/f-butyylibentseenisulfonamidi- I ryhmä tai ryhmä, joka on muunnettavissa 4-fe/f-butyylibentseenisulfonamidiryh- jjq mäksi; ja jossa Mitsunobu-tyyppiseen kytkentään käytetään vähintään yhtä fosfii- o 30 niä ja yhtä atsodikarbonyyliä.
CVJ
^ Prosessi ei rajoitu yksinomaan Mitsunobu-tyyppiseen reaktioon, vaan siihen voi kuulua myös lisävaiheita, kuten bosentaanimonohydraatin partikkelien keskimääräisen halkaisijan pienentäminen alle 100 pm:iin. Bosentaanimonohydraatin par 10 tikkelikokoa voidaan säätää alan asiantuntijalle tutuilla tekniikoilla, kuten jauhattamalla tai mikronisaatiolla.
Vielä eräässä suoritusmuodossa keksintö koskee bosentaanimonohydraatin valmistusprosessia, joka muodostuu Mitsunobu-tyyppisestä kytkennästä seuraavien 5 aineiden välillä: Yhdiste, jonka kaava on HO-R1 ja kaavan (II) mukainen yhdiste tai sen suola, jossa R3 on 4-fe/f-butyylibentseenisulfonamidiryhmä tai ryhmä, joka on muunnettavissa 4-fe/f-butyylibentseenisulfonamidiryhmäksi; jossa mahdollisesti muutetaan, kummassa vain järjestyksessä, -CH2CH2R2 -CH2CH2OH:ksi ja R3 4-te/f-butyylibentseenisulfonamidiksi; jossa Mitsunobu-tyyppiseen kytkentään käyte-10 tään vähintään yhtä fosfiiniä ja yhtä atsodikarbonyyliä; ja johon kuuluu vaihe, jossa bosentaanimonohydraatin partikkelikoko pienennetään alle 100 pm:iin.
Vielä eräässä suoritusmuodossa keksintö koskee bosentaanimonohydraatin valmistusprosessia, joka muodostuu Mitsunobu-tyyppisestä kytkennästä seuraavien aineiden välillä: Yhdiste, jonka kaava on HO-R1 ja kaavan (II) mukainen yhdiste tai 15 sen suola, jossa R3 on 4-fe/f-butyylibentseenisulfonamidiryhmä tai ryhmä, joka on muunnettavissa 4-fe/f-butyylibentseenisulfonamidiryhmäksi; jossa mahdollisesti muutetaan, kummassa vain järjestyksessä, -CH2CH2R2 -ChhChhOI+ksi ja R3 4-fe/f-butyylibentseenisulfonamidiksi; jossa Mitsunobu-tyyppiseen kytkentään käytetään vähintään yhtä fosfiiniä ja yhtä atsodikarbonyyliä; johon kuuluu vaihe, jossa 20 bosentaanimonohydraatin partikkelikoko pienennetään alle 100 prrriin; ja jossa valmistettu bosentaani sekoitetaan farmaseuttisen yhdisteen valmistuksessa hyväksyttävään kantajaan.
Vielä eräässä suoritusmuodossa keksintö koskee bosentaanimonohydraatin valmistusprosessia, joka muodostuu Mitsunobu-tyyppisestä kytkennästä seuraavien ^ 25 aineiden välillä: Yhdiste, jonka kaava on HO-R1 ja kaavan (II) mukainen yhdiste tai ™ sen suola, jossa R3 on 4-ferf-butyylibentseenisulfonamidiryhmä tai ryhmä, joka on 0 muunnettavissa 4-ferf-butyylibentseenisulfonamidiryhmäksi; jossa mahdollisesti £j muutetaan, kummassa vain järjestyksessä, -CH2CH2R2 -CH2CH20H:ksi ja R3 4- 1 ferf-butyylibentseenisulfonamidiksi; jossa Mitsunobu-tyyppiseen kytkentään käyte-30 tään vähintään yhtä fosfiiniä ja yhtä atsodikarbonyyliä; jossa fosfiini on kaavan (III) 00 g mukainen yhdiste, jossa jokainen kolmesta R4-ryhmästä on toisistaan riippumatta K aryyliryhmä, substituoitu aryyli, O-aryyli, O-substituoitu aryyli, Ci-C7-alkyyli, C1-C7 £3 substituoitu alkyyli, 0(Ci-C7-alkyyli) tai 0(Ci-C7 substituoitu alkyyli); jossa atsodi- karbonyyli on kaavan (IV) mukainen yhdiste, jonka kumpikin R5-ryhmä on toisis-35 taan riippumatta 0(Ci-C7 .alkyyli), 0(Ci-C7 substituoitu alkyyli), O-aryyli, 0-substituoitu aryyli, OCH2-aryyli, OChh-substituoitu aryyli, N(Ci-C7 alkyyli)2 tai N(Cr 11
Ci substituoitu alkyyli)2; jossa Mitsunobu-tyyppisessä kytkennässä käytetään ainakin yhtä orgaanista liuotinta, joka on mieluiten asetonitriili, tetrahydrofuraani, 2-metyylitetrahydrofuraani, Ν,Ν-dimetyyliformamidi tai dikloorimetaani tai näiden sekoitus, mieluiten asetonitriili; jossa Mitsunobu-tyyppinen kytkentä tapahtuu noin 5 20 °C - 150°C:n välisessä lämpötilassa, mieluummin noin 40 °C - 120°C:n ja kaikkein mieluiten noin 60 °C - 90 °C:n välillä; johon kuuluu vaihe, jossa bosen-taanimonohydraatin partikkelikoko pienennetään alle 100 pm:iin; ja jossa valmistettu bosentaani sekoitetaan farmaseuttisen yhdisteen valmistuksessa hyväksyttävään kantajaan.
10 Bosentaani ja sen hydraatit, erityisesti bosentaanimonohydraatti, soveltuvat farmaseuttisen yhdisteen valmistamiseen. Suositeltavin muoto on suun kautta nautittava, mieluiten päällystetty tabletti. Tabletin ydin voidaan valmistaa asiantuntijalle tutuilla menetelmillä, kuten suoralla kompressiolla tai jyväistämällä joko kuivalla tai märällä tavalla. Tämän vuoksi keksinnön prosessiin voi kuulua myös vaihe, jossa 15 valmistettu bosentaanimonohydraatti sekoitetaan farmaseuttisen yhdisteen valmistuksessa hyväksyttävään kantajaan.
Lisäksi keksintö kattaa kaikki mahdolliset edellä mainittujen kuvausten muunnelmat. Vielä eräässä suoritusmuodossa keksintö koskee myös prosesseja, jotka on kuvattu esimerkeissä 1-5.
20 Esillä olevassa keksinnössä bosentaaniilla tarkoitetaan 4-fe/f-butyyli-N-[6-hydroksi-5-(2-metoksifenoksi)-2-(2-pyrimidinyl)pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonami-dia, mukaanlukien sen hydraatit ja suolat; sillä tarkoitetaan ensisijaisesti bosen-taanimonohydraattia.
^ Esillä olevassa keksinnössä ’’Mitsunobu-tyyppisellä kytkennällä” tarkoitetaan or- o 25 gaanista reaktiota, joka mahdollistaa happamien yhdisteiden, kuten karboksyyli- ivL happojen, fenolien, imidien, oksiimien ja aktiivisten metyleenien alkyloinnin käyt- o ^ tämällä alkoholeja alkylointiaineina orgaanisessa ympäristössä fosfiini/atsodikarb- ™ oksylaattijärjestelmän kanssa. Fosfiini/atsodikarboksylaattijärjestelmää voidaan pi- £ tää hapetus-pelkistysjärjestelmänä, jossa atsodikarboksylaatti pelkistyy ja fosfiini oo 30 hapettuu vastaavaksi oksidiksi (Mitsunobu, O.; Yamada, Y. Hierve. Chem. Zoco.
° Japan 1967, 40, 2380-2382).
CVJ
δ ^ Tämän keksinnön yhteydessä ’’alkoholien suojaryhmä” viittaa niihin orgaanisiin ryhmiin, joiden tehtävänä on suojella alkoholiryhmiä synteettisten menetelmien ei-toivotuilta reaktioilta. Niihin kuuluvat mm. asetaalit, piieetterit, eetterit, esterit, kar- 12 bonaattiesterit ja sulfonihappojen johdannaiset. Tarkempia esimerkkejä alkoholien suojaryhmistä ovat (trimetyylipii)etoksimetyyli(SEM) ja tert-metoksimetyylibutyyli (MOM).
”-OH:n esiasteella” tarkoitetaan mitä tahansa sellaista ryhmää, joka vaadittavien 5 kemiallisten reaktioiden avulla voidaan muuttaa -OH-ryhmäksi, ja voi olla edellämainittujen esimerkkien lisäksi esteriryhmä, aldehydi, karbonaatti, amini tai amidi.
”-0-RProt:n esiasteella” tarkoitetaan ryhmää, joka vaadittavien kemiallisten reaktioiden avulla voidaan muuttaa -0-Rprot-ryhmäksi.
”4-fe/f-butyylibentseenisulfonamidiryhmän esiasteella” tarkoitetaan mitä tahansa 10 sellaista ryhmää, joka vaadittavien kemiallisten reaktioiden avulla voidaan muuttaa 4-fe/f-butyylibentseenisulfonamidiksi; tällaisia ryhmiä voivat olla mm. -ORö, -NR7R8, -NRgSAr, N-lähtevän ryhmän kanssa tai halogeeni; jossa Re on H, R10, -COOR10, -COR10, -SO2R10 tai -C(=NRh)NR12R13; R7 ja R8 ovat toisistaan riippumatta H tai R-io, R11, R12 and R13 ovat toisistaan riippumatta H tai Ri0; R-ιοοη ryhmä 15 CrC7-alkyyli, CrC7-substituoitu alkyyli, aryyliryhmä tai substituoitu aryyliryhmä.
Keksinnössä C-i-C7-alkyyliryhmällä tarkoitetaan lineaarista tai haarautunutta alkyy-liryhmää, johon kuuluu korkeintaan seitsemän hiiliatomia. Näin ollen siihen kuuluvat mm. metyyliryhmä, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli, sec-butyyli, tert-butyyli, n-pentyyli, 1,2-dimetyylibutyyli. 1,1 -dimetyylipropyyli, 2,2-dimetyylipro-20 pyyli, 2-etyylipropyyli, n-heksyyli, 1,2-dimetyylibutyyli, 2,3-dimetyyIibutyyIi, 1,3-di-metyylibutyyli, 1 -etyyli-2-metyylipropyyli ja 1-metyyli-2-etyylipropyyli. Ne voivat esiintyä myös syklisinä radikaaleina. Nämä ryhmät voivat mahdollisesti olla substi-tuoituja.
^ Termin “aryyli” (Ar) käyttö määritellään kussakin tapauksessa, kuten sellaiset, joi- ^ 25 hin sisältyy 3-12 hiiliatomia, mieluiten 6-12 hiiliatomia, kuten esimerkiksi syklopro- Γ""" 9 penyyli, fenyyli, tropyyli, indenyyli, naftyyli, atsalenyyli, bifenyyli, fluorenyyli, ant-
C\J
cvj rasenyyli jne., edullisesti fenyyli. Aryyliryhmä voi mahdollisesti olla substituitu.
CC
Keksinnössä termi ’’mahdollisesti substituoitu” viittaa siihen, että ryhmä kuten Ci- 00 g C7-alkyyli, aryyliryhmä tai halogeeni, voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla K 30 substituentilla; yhdellä, kahdella, kolmella tai neljällä substituentilla, mieluummin ^ yhdellä, kahdella tai kolmella substituentilla tai vielä mieluummin yhdellä tai kah della substituentilla, edellyttäen, että ryhmässä on riittävästi kohtia, jotka voidaan substituoida. Substituentit voivat olla samanlaisia tai erilaisia ja voidaan sijoittaa mihin tahansa vapaaseen kohtaan.
13
Esillä olevassa keksinnössä halogeenilla tarkoitetaan alkuainetta, joka on jokin seuraavista: F, Cl, Br tai I. Fosfiinillä tarkoitetaan niitä hapetusasteessa III olevan fosforin substituoituja johdannaisia, joilla on rakenne P(R)3, jossa substituentit voivat olla toisistaan riippumatta ja mainittuihin ryhmiin rajoittumatta, Ci-Cz-alkyyli- tai 5 aryyliryhmä.
Esillä olevassa keksinnössä atsodikarboksylaatilla tarkoitetaan niitä yhdisteitä, joissa on atsodikarbonyylien funktionaalinen ryhmä -CO-N=N-CO- Tutuilla kemiallisilla prosesseilla tarkoitetaan niitä rutiininomaisia kemiallisia muutoksia, jotka alalla yleisesti tunnetaan.
10 Kohtuullisilla lämpötiloilla tarkoitetaan alle 100 °C:n lämpötiloja.
Tässä käytetty termi ’’orgaaninen liuotin” viittaa mihin tahansa orgaaniseen yhdisteeseen tai orgaanisten yhdisteiden sekoitukseen, joka kykenee Mitsunobu-tyyp-piseen kytkentään. Esimerkkejä ovat alkoholit, kuten etanoli ja isopropanoli, hiilivedyt, halogenoidut yhdisteet, eetterit ja asetoni. Orgaanisiin liuottimiin kuuluvat 15 mm. bentseeni, tolueeni, dietyylieetteri, kloroformi, etyyliasetaatti, 1,4-dioksaani, tetrahydrofuraani (THF), dikloorimetaani (DCM), asetonitriili (MeCN), dimetyylifor-mamidi (DMF), dimetyylisulfoksidi (DMSO), polaariset proottiset liuottimet, n-buta-noli, isopropanoli (IPA), n-propanoli, etanoli, metanoli ja dikloorimetaani.
ESIMERKIT
20 Lähtötuotteen valmistusprosessi; 4-ferf-butyyli-N-[6-hydroksi-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-(2-pyrimidinyl)pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidin valmistus 250 ml:n pallokolviin laitettiin 5 g (9,51 mmol) 4-fe/f-butyyli-N-[6-hydroksi-5-(2-met-^ oksifenoksi)-2-(2-pyrimidinyl)pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidia ja 90 ml toluol eenia. Sisältöä ravisteltiin 5 minuuttia ja siihen lisättiin 7,60 g NaOH:ia (190,1 £ 25 mmol) ja 2,45 g tetrabutyyliammoniumbromidia (7,60 mmol). Seosta pidettiin pa- i c\j lautusvirrassa 48 tuntia. Tämän jälkeen tislattiin 45 ml tolueenia ja lisättiin 17 ml x FfeOita. H20:n lisäämisen jälkeen seosta pidettiin palautusvirrassa tunnin ajan,
CC
“ minkä jälkeen lisättiin 33 ml 6 M HCI:ää. Näin saatu suspensio suodatettiin. Tulok- co seksi saatua kiinteää ainetta liuotettiin 30 minuuttia 30 ml:ssä H20:ta 50 °C:n läm- o S 30 pötilassa. Liuotettu kiinteä aine puhdistettiin asetonitriilin ja tolueenin seoksella.
° Tulokseksi saatiin 3,71 g ainetta, jonka puhtaus oli HPLC:n mukaan yli 95 %.
14
Esimerkki 1: 4-fert-butyyli-N-[6-hydroksi-5-(2-metoksifenoksi)-2-(2-pyrimidin-yl)pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidin, bosentaanin valmistus.
Suspensioon, jossa oli 10 g (1,97 mmol) 4-ierf-butyyli-N-[6-hydroksi-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-(2-pyrimidinyl)pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidia ja 7,75 g (29,6 5 mmol) trifenyylifosfiiniä 60 ml:ssä asetonitriiliä, lisättiin 2,2 ml (39,5 mmol) ety-leeniglykolia ja kuumennettiin se palautusvirran vaatimaan lämpötilaan. Sen jälkeen lisättiin 5,8 ml isopropyyliatsodikarboksylaattia (29,6 mmol), minkä jälkeen reaktioseos jätettiin ravistimeen samassa lämpötilassa 2 tunnin ajaksi. Kahden tunnin jälkeen seos haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin 10 ml:ssä etanolia, jol-10 loin saatiin 3,3 g kiinteää, keltaista ainetta (81,3 % bosentaania, 0,8 % epäpuhtaus V:tä HPLC:n mukaan).
Esimerkki 2: 4-ferf-butyyli-N-[6-hydroksi-5-(2-metoksifenoksi)-2-(2-pyrimidin-yl)pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidin, bosentaanin valmistus.
Suspensioon, jossa oli 1 g (1,97 mmol) 4-terf-butyyli-N-[6-hydroksi-5-(2-metoksi-15 fenoksi)-2-(2-pyrimidinyl)pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidia 6 ml:ssä dikloori-metaania lisättiin 0,6 ml (2,36 mmol) tributyylifosfiiniä ja 0,1 ml etyleeniglykolia (1,97 mmol) ja kuumennettiin se palautusvirran vaatimaan lämpötilaan. Tässä lämpötilassa lisättiin 0,60 g (2,36 mmol, 1,2 ekv) 1,1 ’-(atsodikarbonyyli)dipiperidii-niä. Lisäyksen jälkeen reaktioseos pidettiin samassa lämpötilassa 20 tuntia, minkä 20 jälkeen se haihdutettiin kuiviin. Tulokseksi saatiin ainetta, jossa oli 24,5 % bosentaania ja 0,9 % epäpuhtautta HPLC:n mukaan.
Esimerkki 3: 4-ferf-butyyli-N-[6-hydroksi-5-(2-metoksifenoksi)-2-(2-pyrimidin-yl)pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidin, bosentaanin valmistus.
^ Pallokolviin laitettiin 2 g (3,94 mmol) 4-ferf-butyyli-N-[6-hydroksi-5-(2-metoksifen- ^ 25 oksi)-2-(2-pyrimidinyl)pyrimidin-4-yylilbentseenisulfonamidia, 1,55 g (5,91 mmol) 9 trifenyylifosfiiniä ja 1 g (3,94 mmol) bis-(2-hydroksietyylin) tereftalaattia 8 ml:ssä
C\J
c\j asetonitriiliä ja kuumennettiin se palautusvirran vaatimaan lämpötilaan, minkä jäl- | keen lisättiin 1,16 ml DIAD:ia (5,91 mmol). Näin saatu liuos jätettiin ravistimeen ^ samassa lämpötilassa 24 tunnin ajaksi. Sen jälkeen lisättiin 3 ml vettä, jäähdytet- o 30 tiin seos 0 °C:een ja lisättiin 3 ml KOH:n 2 N vesiliuosta. Seosta ravistettiin 30 mi-
LO
^ nuuttia, lisättiin 6 ml tolueenia ja jätettiin seos ravistimeen. Faasit eroteltiin toisis- o 00 taan, orgaaninen faasi siirrettiin huoneenlämpöön ja siitä uutettiin 24 ml:lla H20:asetonitriililiuosta (5:1). Vesifaasia käsiteltiin 20 ml:lla tolueenia ja HCI:n 6N vesiliuoksella 40 °C:ssa 30 minuutin ajan. Tuloksena saatu tolueenifaasi haihdu- 15 tettiin kuiviin, jolloin saatiin epäpuhdas jäännös, jossa oli HPLC:n mukaan 7,3 % bosentaania.
Esimerkki 4: 4-ferf-butyyli-N-[6-hydroksi-5-(2-metoksifenoksi)-2-(2-pyrimidin-yl)pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidin, bosentaanin valmistus.
5 Suspensioon, jossa oli 1 g (1,97 mmol) 4-fe/f-butyyli-N-[6-hydroksi-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-(2-pyrimidinyl)pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidia 6 ml:ssä asetonit-riiliä, lisättiin 0,62 ml (2,36 mmol) trifenyylifosfiiniä ja 0,1 ml etyleeniglykolia (1,97 mmol) ja kuumennettiin se palautusvirran vaatimaan lämpötilaan. Tässä lämpötilassa lisättiin 1,1 ml (2,35 mmol) dietyyliatsodikarboksylaattia. Lisäyksen jälkeen 10 reaktioseos pidettiin samassa lämpötilassa 20 tunnin ajan. Sen jälkeen seos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin ainetta, jossa oli HPLC:n mukaan 49,3 % bosentaania ja 1,4 % epäpuhtautta.
Esimerkki 5: 4-ferf-butyyli-N-[6-hydroksi-5-(2-metoksifenoksi)-2-(2-pyrimidin-yl)pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidin, bosentaanimonohydraatin valmis-15 tus.
a) Teknisen bosentaanin valmistus
Suspensioon, jossa oli 800 g (1,58 mol) 4-fe/f-butyyli-N-[6-hydroksi-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-(2-pyrimidinyl)pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidia 2,4 l:ssa asetonit-riiliä lisättiin 620 g (2,36 mol) trifenyylifosfiiniä ja 176 ml etyleeniglykolia (3,15 mol) 20 ja kuumennettiin se palautusvirran vaatimaan lämpötilaan. Sen jälkeen lisättiin 480 ml (2,44 mol) isopropyyliatsodikarboksylaattia, jonka jälkeen reaktioseos jätettiin ravistimeen samassa lämpötilassa 10 minuutin ajaksi ja jäähdytettiin sitten ravistamalla 1,5 tunnin ajan. Näin syntynyt kiinteä aine poistettiin suodattamalla ja suo-^ datettu neste muutettiin emäksiseksi 1N KOH:n avulla. Tolueenilla tehtiin kaksi ^ 25 uuttoa ja näin saatua vesifaasia käsiteltiin 6N HCI:llä. Vesiliuos jätettiin ravistimeen 9 12 tunnin ajaksi, jonka kuluessa se saostui voimakkaasti. Näin saatu kiinteä aine
CNJ
c\j suodatettiin ja huuhdottiin vedellä, ja myöhemmin kuivatettiin 30 °C:n lämpötilassa.
| Tulokseksi saatiin 337 g teknistä bosentaania (74,3 % bosentaania ja 7,2 % epä- ^ puhtautta HPLC:n mukaan).
CO
o cu 30 b) Bosentaanimonohydraatin valmistus δ
CVJ
Kohdassa a) tuotettu aine kiteytettiin uudelleen kolme kertaa etanoli-vesiseokses-sa (1:1), josta saatiin 190 g bosentaanimonohydraattia (94,2% bosentaania ja 0,1 % epäpuhtautta HPLC:n mukaan). Karl-Fisher: 2,5-3,5 % H2O. 1H-NMR
16 (CDCIs, 300 MHz) δ 9,04, d, 2 H, J= 4,9 Hz; 8,43, d, 2 H, J= 8,1 Hz; 7,40-7,50, m; 7,44, d, 2 H, J= 8,4 Hz; 7,13, t, J= 7,7 Hz; 7,07, d, J= 8 Hz; 6,99, d, J= 7,6 Hz; 6,88, t, J= 7,5 Hz; 4,61, t, 2H J= 3,9 Hz; 3,94, s, 3 H; 3,86, t, 2H J= 3,9 Hz; 1,29, s, 9 H.
5 Esimerkki 6: Bosentaanimonohydraatin farmaseuttinen koostumus, päällystetty tabletti
Yksi mahdollinen päällystetyn bosentaani-tabletin koostumus voidaan muodostaa seuraavien apuaineiden kanssa allamainituilla vaihtelualueilla.
Yhdiste__% tabletin painosta
Maissitärkkelys__25-35_
Esihyydytetty tärkkelys__7-15_
Natriumglykolaattitärkkelys__^8_
Povidoni__1-5_
Glyserolidibehenaatti__1-5_
Magnesiumstearaatti__0,2-1,0_
Bosentaanimonohydraatti _40-65_ 10 Päällyste voidaan muodostaa tavanomaisista apuaineista, kuten hypromelloosi, glyserolitriasetaatti, talkki, titaanidioksidi, rauta(lll)oksidi tai etyyliselluloosa, ja sen arvioitu osuus painosta on 1-4 %.
Käytettävän bosentaanimonohydraatin keskimääräinen partikkelin halkaisija voi olla alle 100 μιτι. Tämä farmaseuttinen koostumus voidaan tuottaa asiantuntijalle tu-15 tuilla menetelmillä, kuten kuivajyväistämisellä.
'ίο Partikkelikoon jakauma-analyysi: bosentaanipartikkelin koon jakaumaa tarkasteltiin ^ Malvern-laserdiffraktiolaitteilla (Malvern Mastersizer 2000): Partikkelin Rl = (1,529, o ^ 1), dispersantin Rl = 1,330 (Vesi); Asetus: General Purpose; Pyörimisnopeus: 00 2,500 rpm; Dispersantti: Vesi + 0,2-prosenttinen Nonidet P40 (20:0,5).
CC
CL
20
CO
CO
o m c\j δ c\j
Claims (14)
1. Valmistusprosessi kaavan (I) mukaiselle yhdisteelle tai sen suolalle tai sol-vaatille, mukaanlukien hydraatti: o^° rj^Y "NH o' VrxXo if η N OR-I 5 (I) jossa: Ri on -CH2CH2OH tai -CH2CH2R2, mieluiten R1 on -CH2CH2OH; R2 on -O-Rprot, -OH:n esiaste -0-Rprot:n esiaste; ja Rprot on alkoholien suojaryhmä; 10 joka muodostuu Mitsunobu-tyyppisestä kytkennästä seuraavien aineiden välillä: yhdiste, jonka kaava on HO-R1 ja kaavan (II) mukainen yhdiste tai sen suola: r3 o' n ^ °yS £ (") δ ^ jossa R3 on 4-fe/f-butyylibentseenisulfonamidiryhmä, 4-fe/f-butyylibentseenisul- 9 15 fonamidiryhmän esiaste tai ryhmä, joka on muunnettavissa 4-fe/f-butyylibentseeni- c\i sulfonamidiryhmäksi. CC
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen prosessi, jossa R1 on -CH2CH2OH. 00 CO § 3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen prosessi, jossa R3 on 4-te/f-butyyli- CVJ 5 bentseenisulfonamidiryhmä. CVJ
4. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-3 mukainen prosessi, jossa Mitsu-nobu-tyyppinen kytkentä tapahtuu ainakin yhden fosfiinin ja ainakin yhden atsodi-karbonyylin ollessa läsnä.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen prosessi jossa fosfiini on kaavan (III) mu-5 kainen yhdiste: R4 (III) jossa jokainen kolmesta R4-ryhmästä on toisistaan riippumatta aryyliryhmä, sub-stituoitu aryyli, O-aryyli, O-substituoitu aryyli, Ci-Cyalkyyli, C1-C7 substituoitu al-10 kyyli, 0(C-i-C7-alkyyli) tai 0(Ci-C7 substituoitu alkyyli).
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen prosessi, jossa kaavan (III) mukainen yhdiste on trifenyylifosfiini, tributyylifosfiini tai difenyylipyridyylifosfiini, mieluiten trifenyyli-fosfiini.
7. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 4-6 mukainen prosessi, jossa atsodikar-15 bonyyli on kaavan (IV) mukainen yhdiste: R5An'-V5 O
2 CV) δ ^ jonka kumpikin R5-ryhmä on toisistaan riippumatta 0(Ci-C7alkyyli), 0(Ci-C7 sub- 9 stituoitu alkyyli), O-aryyli, O-substituoitu aryyli, OCH2-aryyli, OCH2-substituoitu c\i 20 aryyli, N(Ci-C7 alkyyli)2 tai N(Ci-C7 substituoitu alkyyli)2. CC
8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen prosessi, jossa kaavan (IV) mukainen yh- ” diste on dietyyliatsodikarboksylaatti, diisopropyyliatsodikarboksylaatti, di-ferf- o ^3 butyyliatsodikarboksylaatti tai 1,1 ’-(atsodikarbonyyli)dipiperidiini, mieluiten atsodi- o karboksylaatti.
9. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-8 mukainen prosessi, jossa Mitsu-nobu-tyyppiseen kytkentä tapahtuu ainakin yhden orgaanisen liuottimen ollessa läsnä.
10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen prosessi, jossa orgaaninen liuotin on aseto-5 nitriili, tetrahydrofuraani, 2-metyylitetrahydrofuraani, Ν,Ν-dimetyyliformamidi, di- kloorimetaani tai mikä tahansa näiden seos, mieluiten asetonitriili.
11. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-3 tai 10 mukainen prosessi, jossa Rprot on yksi seuraavista ryhmistä: asetaali, piieetteri, esteri, karbonaatti tai sulfoniha-pon johdannainen.
12. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-11 mukainen prosessi, jossa Mit- sunobu-tyyppinen kytkentä tapahtuu noin 20 °C - 150 °C:n lämpötilassa, mieluiten 40 °C - 120 °C:n ja vielä mieluummin 60 °C - 90 °C:n lämpötilassa.
13. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-12 mukainen prosessi, jossa kaavan (I) mukainen yhdiste on bosentaani, mieluiten bosentaanimonohydraatti.
14. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 13 mukainen prosessi, johon kuuluu myös vaihe, jossa bosentaani-partikkelin keskimääräinen halkaisija on vähennetty alle 100 pm:n. 't δ c\j o C\l CM X cc CL CO CO o m CM δ CM
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ES201130034A ES2386173B1 (es) | 2011-01-13 | 2011-01-13 | Proceso de preparación de un antagonista del receptor de la endotelina |
ES201130034 | 2011-01-13 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI20125038A FI20125038A (fi) | 2012-07-14 |
FI124449B true FI124449B (fi) | 2014-09-15 |
Family
ID=46548966
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI20125038A FI124449B (fi) | 2011-01-13 | 2012-01-13 | Endoteliinireseptorin vastavaikuttajan valmistusprosessi |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
ES (1) | ES2386173B1 (fi) |
FI (1) | FI124449B (fi) |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2086544C1 (ru) * | 1991-06-13 | 1997-08-10 | Хоффманн-Ля Рош АГ | Бензолсульфонамидные производные пиримидина или их соли, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелина |
US8664390B2 (en) * | 2007-06-29 | 2014-03-04 | Generics (Uk) Limited | Process for the introduction of hydroxyethoxy side chain in bosentan |
WO2010015623A1 (en) * | 2008-08-05 | 2010-02-11 | Farmaprojects, S. A. | Process for the preparation of endothelin receptor antagonists |
-
2011
- 2011-01-13 ES ES201130034A patent/ES2386173B1/es not_active Expired - Fee Related
-
2012
- 2012-01-13 FI FI20125038A patent/FI124449B/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES2386173B1 (es) | 2013-06-25 |
ES2386173A1 (es) | 2012-08-10 |
FI20125038A (fi) | 2012-07-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6761448B2 (ja) | アザインドールを作製するための方法および中間体 | |
JP5161764B2 (ja) | 場合により2−置換されていてもよい1,6−ジヒドロ−6−オキソ−4−ピリミジンカルボン酸の製造方法 | |
DK2970263T3 (en) | PROCESSES FOR THE MANUFACTURE OF AN APOPTOSIS-PRACTICING EFFECT | |
JP2017081971A (ja) | メチル{4,6−ジアミノ−2−[1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−5−イル}メチルカルバメートの調製方法および医薬上活性な化合物として用いるためのその精製方法 | |
KR20170102887A (ko) | 브루톤 티로신 키나제 저해제의 합성 | |
TWI666203B (zh) | 製造嘧啶磺醯胺衍生物之方法 | |
EP1720843A2 (en) | Process for the preparation of substituted triazole compounds | |
ITMI20090397A1 (it) | Procedimento per la preparazione della 6-(7-((1-amminociclopropil)metossi)-6-metossichinolin-4-ilossi)-n-metil-1-naftammide e suoi intermedi di sintesi | |
EP3245211A1 (en) | Processes for preparing dolutegravir and cabotegravir and analogues thereof | |
WO2011017079A1 (en) | Process for the preparation and purification of etravirine and intermediates thereof | |
KR20080040695A (ko) | 7h-피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체의 제법 | |
JP6592085B2 (ja) | レバプラザン塩酸塩の調製方法 | |
EP2386544B1 (en) | Preparation of dihydropyridines | |
CN107531672A (zh) | 制备嘧啶衍生物及其中间体的化学工艺 | |
EP3912978A1 (en) | Preparation method for morpholinquinazoline compound and midbody thereof | |
JP5331690B2 (ja) | 置換−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン誘導体の製造方法 | |
KR102477924B1 (ko) | 인돌 카르복스아미드 화합물을 제조하는 방법 | |
EP1979330A2 (en) | A process for manufacturing rosuvastatin potassium | |
DK2468716T3 (en) | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF BENDAMUSTIN ALKYL ESTERS, BENDAMUSTIN AND DERIVATIVES OF SAME | |
FI124449B (fi) | Endoteliinireseptorin vastavaikuttajan valmistusprosessi | |
WO2010015623A1 (en) | Process for the preparation of endothelin receptor antagonists | |
WO2017091453A1 (en) | Novel processes for making substituted quinazoline compounds using hydrogen bonding catalysts | |
WO2012103105A1 (en) | Processes for preparing raltegravir and intermediates in the processes | |
WO2011079935A2 (en) | A process for the preparation and isolation of vardenafil and salts thereof | |
WO2007069265A1 (en) | A novel process for the synthesis of lamotrigine and its intermediate |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FG | Patent granted |
Ref document number: 124449 Country of ref document: FI Kind code of ref document: B |
|
MM | Patent lapsed |