FI124449B - Endoteliinireseptorin vastavaikuttajan valmistusprosessi - Google Patents

Endoteliinireseptorin vastavaikuttajan valmistusprosessi Download PDF

Info

Publication number
FI124449B
FI124449B FI20125038A FI20125038A FI124449B FI 124449 B FI124449 B FI 124449B FI 20125038 A FI20125038 A FI 20125038A FI 20125038 A FI20125038 A FI 20125038A FI 124449 B FI124449 B FI 124449B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
compound
group
tert
aryl
Prior art date
Application number
FI20125038A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI20125038A (fi
Inventor
Río Pericacho José Luis Del
Tusell Xavier Vila
Izquierdo Francisco Sánchez
Original Assignee
Urquima Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Urquima Sa filed Critical Urquima Sa
Publication of FI20125038A publication Critical patent/FI20125038A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI124449B publication Critical patent/FI124449B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/69—Benzenesulfonamido-pyrimidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

ENDOTELIINIRESEPTORIN VASTAVAIKUTTAJAN VALMISTUSPROSESSI KEKSINNÖN ALA
Kuvattu keksintö liittyy 6-(2-hydroksietoksi)-pyrimidiinien valmistukseen Mit-5 sunobu-tyyppisellä kytkennällä. Kuvattu keksintö kuuluu siis kemian alaan.
KEKSINNÖN TAUSTA
Monohydraattimuotoinen bosentaani on vaikuttava aine Tracleer®-lääkkeessä, joka on suun kautta nautittava endoteliinireseptorin vastavaikuttaja, jolla hoidetaan keuhkoverenpainetautia. Bosentaani on sulfonamidijohdannainen, jonka kemialli-10 nen nimi on 4-ferf-butyyli-N-[6-(2-hydroksietoksi)-5-(2-metoksifenoksi)-2-(2-pyriminidyl)pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidi ja jonka rakennekaava on (I).
o^P
fj^r^ 'nh oP
y^vys ' j-vv^o ^ M k OH (I)
Bosentaani kuvailtiin ensimmäistä kertaa EP0526708-A1-patenttihakemuksessa. Samassa asiakirjassa on myös kuvattu eri prosesseja, joilla se oli muodostettu. 15 Yksi näistä prosesseista kuvaa 4-tert-butyyli-N-[6-kloori-5-(2-metoksifenoksi)-2-(2-pyriminidyl)pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidin reaktiota natriumetyleeniglyko-liin kaavion 1 mukaisesti.
W rl n/ 0^0 ^ 11 UU 2 [fr NH °" H°Na °" 9 ϊ ηΥί —_- ν\°Λ
CV fi T <r·*τ^Ν Cl (T
LI ί ϋ m l X rvu ι-j-
f Monohahdi I
OH
00 o Kaavio 1
LO
CV
^ 20 Teollisesta näkökulmasta tällainen reaktio on varsin epäkäytännöllinen, sillä paitsi että natriumetyleeniglykoli on myrkyllistä ja elimistöä ärsyttävää, sitä tuotetaan prosessin mukaan yhdistämällä etyleeniglykolia natriummetalliin, joka on vaarallinen ja räjähdysherkkä aine johtuen sen korkeasta reaktiivisyydestä veteen, jossa 2 se tuottaa H2:ta ja muita yhdisteitä. Toisaalta vaaditaan äärimmäisiä reaktio-olosuhteita, kuten korkeaa lämpötilaa, hyvin emäksistä reaktion pH:arvoa, herkästi reagoivan natriumetyleeniglykolin käyttöä ja pitkiä reaktioaikoja. Lisäksi nämä kloorin korvaamiseen vaadittavat ääriolosuhteet vaikeuttavat sivutuotteiden tai 5 epäpuhtauksien erottelua.
Esimerkiksi 1,2-diheteroetyleeni-bis-sulfonamidi-tyyppisten dimerisaatiotuotteiden poistamiseen vaaditaan monimutkaisia puhdistusjärjestelmiä. On myös syytä muistaa, että epäpuhtauksien tason on farmaseuttisissa yhdisteissä oltava äärimmäisen matala. Esimerkiksi korkein ihmisten käyttöön hyväksyttävän tuotteen 10 epäpuhtaustaso on 0,10 %. On myös otettava huomioon, että reaktion sivutuotteena syntyy erittäin syövyttävää kaasua, kuten HCI-kaasua.
Patenttihakemuksessa WO 2001055120 esitetään muunnos tähän synteesireittiin kaavion 2 mukaisesti, mikä ratkaisee dimerisaatioon liittyvät ongelmat monosuoja-tun etyleeniglykolin avulla.
v r o- ^ f&L o'
irX°Tj —_- nVyS —^n<V°yS
Dihalidi ,, , .... >
a e- Mononahdi I
15 OH
Kaavio 2
Suurin ongelma tässä bosentaanin valmistusprosessissa on sama kuin ehdotetussa prosessissa EP 0526708-A1, eli se, että siinä käytetään reagensseja, jotka ovat mahdollisesti herkistäviä aineita, kuten kaaviossa 1 ja 2 näkyvät dihalidi ja mononi 20 halidi. Niin ikään vaaditaan samat dokumentissa EP 0526708-A1 mainitut äärim- ^ mäiset reaktio-olosuhteet.
i ° Patenttihakemuksissa WO 2009095933 ja WO 2009112954 on esitetty erilaisia
CVJ
00 prosesseja bosentaanin valmistukseen. Niissä kuitenkin käytetään samaa kaavi- | ossa 3 näkyvää menetelmää, joka muodostuu 4-fe/f-butyyli-N-[6-hydroksi-5-(2- oo 25 metoksifenoksi)-2-(2-pyrimidinyl)pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidin ja 2-halo- co g etanolin reaktiosta.
CVJ
δ
CVJ
3 Q^p Ovv /,° rt^i^S'NH θ' /_J3H [i^5^S'NH O''
n*V°yS_-_- n^y°yS
^?·Ν X: Halogeeni \ί?·Ν ^
OH
Kaavio 3
Synteesireitin etuna on mahdollisuus välttää käyttämästä herkkiä aineita, kuten kaavion 1 ja 2 dihalidi ja monohalidi. Tämän vaihtoehtoisen prosessin ongelmana 5 on kuitenkin teknisen ratkaisun monimutkaisuus, sillä lähtöaineessa, 4-fe/f-butyyli-N-[6-hydroksi-5-(2-metoksifenoksi)-2-(2-pyrimidinyl)pyrimidin-4-yyli]bentseenisul-fonamidissa, on ainakin kaksi nukleofiilistä atomia, jotka saattavat reagoida yhtä lailla 2-haloetanolin kanssa: OH-ryhmän O ja pyrimidonin N. Lisäksi bosentaanin muodostumisen yhteydessä vapautuva alkoholi voi reagoida halogeenijohdannai-10 sen kanssa. Tämän kilpailevan reaktion seurauksena muodostuu suuria määriä epäpuhtauksia, kuten yhdiste, jonka kaava on (V).
o*J> 'nh o' U k OH (V) Tämän epäpuhtauden rakenteellinen samankaltaisuus bosentaanin kanssa tekee myös sen fysikokemiallisesta käyttäytymisestä samantapaisen, mikä tekee sen 15 poistamisen erittäin monimutkaiseksi ja edellyttää kalliita puhdistusprosesseja.
° Patenttihakemuksessa W0 2010015623 kuvattu bosentaanin valmistusprosessi i £5 on kemiallisesti hyvin samankaltainen kuin hakemuksissa WO 2009095933 ja WO 2009112954 kuvatut sillä erotuksella, että siinä tuodaan mukaan hydroksiety- X leeniryhmä, kun 4-iert-butyyli-N-[6-hydroksi-5-(2-metoksifenoksi)-2-(2-pyrimidinyl)- 20 pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidi reagoi etyleeniglykolijohdannaiseen, joka c8 korvaa toisen OH-ryhmistä hyvänä lähtevänä ryhmänä kaavion 4 mukaisesti, m
CVJ
δ
CVJ
4
cw,° cuP
'NH θ' ^ΟΗ 'NH θ' k^N GS: Lähtevä ryhmä \jj.N k^
OH
Kaavio 4
Vaikka tämän prosessin reaktiomekanismi onkin hyvin samankaltainen kuin hakemuksissa W0 2009095933 ja WO 2009112954, siinä on sama tekninen haitta-5 puoli, eli epäpuhtauden (V) muodostuminen.
YHTEENVETO KEKSINNÖSTÄ Tämä keksintö ratkaisee ongelman tarjoamalla tehokkaan tavan tuottaa 6-(2-hydr-oksietoksij-pyrimidiinejä, erityisesti bosentaania.
Tässä keksinnössä käytetty menetelmä mahdollistaa hyvin puhtaiden 6-(2-10 hydroksietoksij-pyrimidiinien, erityisesti bosentaanin, valmistuksen erittäin selektiivisissä ja ei-äärimmäisissä olosuhteissa, kuten kohtuullisissa lämpötiloissa, hyvin lyhyissä reaktioajoissa ja hyvin neutraaleissa pH-arvoissa tuottamatta syövyttäviä kaasuja. Lisäksi tämä prosessi vähentää huomattavasti epäpuhtauden (V) muodostumista, eikä siinä tarvitse käyttää voimakkaita ja herkkiä aineita, kuten kaavi-15 ossa 1 ja 2 näkyvää dihalidia ja monohalidia. Prosessi perustuu Mitsunobu-tyyppiseen kahden OH-ryhmän väliseen kytkentään. Niinpä keksinnön ensimmäinen puoli on prosessi, jossa valmistetaan kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen suolaa tai solvaattia, mukaan luettuna hydraatti: ^ a*J> o "NH o' ί x (|)
CL
^ 20 jossa: o m ^ R1 on -CH2CH2OH tai -CH2CH2R2, mieluiten R1 on -CH2CH2OH;
CVJ
R2 on -O-Rprot, -OH:n esiaste tai -0-Rprot:n:n esiaste ja Rprot on alkoholien suojaryhmä; 5 joka muodostuu Mitsunobu-tyyppisestä kytkennästä seuraavien aineiden välillä: Yhdiste, jonka kaava on HO-R-i, mieluiten HOCH2CH2OH ja yhdisteestä, jonka kaava on (II) tai sellaisen yhdisteen suolasta, jonka kaava on (II): r3 o'
n ^ °yS
(II) 5 jossa R3 on 4-ferf-butyylibentseenisulfonamidiryhmä tai 4-terf-butyylibentseenisul-fonamidiryhmän esiaste. Vaihtoehtoisesti niin haluttaessa tai tarpeen vaatiessa voidaan muuttaa CH2CH2R2 -CH2CH2OH:ksi ja/tai R3 4-fe/f-butyylibentseenisulfon-amidiksi.
KEKSINNÖN YKSITYISKOHTAINEN KUVAUS
10 Kuten keksinnön ensimmäisestä puolesta mainittiin, kaavan (II) mukaiset yhdisteet sisältävät substituenttia R3, jossa R3 on 4-fe/f-butyylibentseenisulfonamidiryhmä tai ryhmä, joka on muunnettavissa 4-fe/f-butyylibentseenisulfonamidiryhmäksi. Tämän keksinnön kohdalla ryhmä, joka on muunnettavissa 4-fe/f-butyylibentseeni-sulfonamidiryhmäksi tarkoittaa ryhmää, joka tavanomaisessa kemiallisessa pro-15 sessissa tuottaa 4-fe/f-butyylibentseenisulfonamidiryhmää. Mainitun tekniikan tila kuvaa erilaisia prosesseja, joilla tuotetaan kaavan (II) mukaisia yhdisteitä. Kaaviossa 5 on esitetty erilaisia prosesseja, joilla tuotetaan kaavan (Ma) mukaisia yhdisteitä, jotka vastaavat kaavan (II) mukaisia yhdisteitä, joissa R3 on 4-te/f-butyyli-bentseenisulfonamidiryhmä.
20 Kuten keksinnön ensimmäisen osan kohdalla mainittiin, voidaan CH2CH2R2 muut-o taa -CH2CH2OH:ksi ja/tai R3 4-fe/f-butyylibentseenisulfonamidiksi.
o C\l
CM
X
cc
CL
CO
CO
o m
CM
δ
CM
6 OH θ'
iVyS
.N, Λ;· A AA
if C)H
(Mb) Ο.Α
rj^Y 'ΝΗ cA
y^ArS
A- A AA
if η N ΟΗ
/ ^ " X
V0 ^ νη2 ο'
(Χχ "νη ο' 1 ex X
Art X"0
IxN ("d> Α^·Ν (Mc)
Kaavio 5
Keksinnön ensimmäisen puolen vielä eräässä edullisessa suoritusmuodossa Ri on CH2CH2OH.
5 Keksinnön ensimmäisen puolen eräässä edullisessa suoritusmuodossa R3 on 4-fe/f-butyylibentseenisulfonamidiryhmä.
Vielä eräässä suoritusmuodossa keksintö koskee prosessia, jossa valmistetaan kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen suolaa tai solvaattia, mukaan luettuna hyd-raatti, jossa Ri on CH2CH2OH; joka muodostuu Mitsunobu-tyyppisestä kytkennäs-^ 10 tä seuraavien aineiden välillä: Yhdiste, jonka kaava on Ηθ-Ri ja kaavan (II) mu- ^ kainen yhdiste tai sen suola, jossa R3 on 4-fe/f-butyylibentseenisulfonamidiryhmä 9 tai ryhmä, joka on muunnettavissa 4-fe/f-butyylibentseenisulfonamidiryhmäksi.
CVJ
CVJ
x Mitsunobu-tyyppisessä kytkennässä käytetään mieluiten ainakin yhtä fosfiiniä ja
CC
ainakin yhtä atsodikarboksylaattia.
CO
CO
g 15 Keksinnön kannalta hyödyllisiä fosfiinejä ovat ensisijaisesti kaavan (III) mukaiset
CVJ
g yhdisteet:
CVJ
f
Ry ^R4 (lii) 7 joissa jokainen kolmesta R4-ryhmästä voi olla samanlainen tai erilainen, ja jotka valitaan erikseen aryyliryhmästä, substituoidusta aryylistä, O-aryylistä, O-substi-tuoidusta aryylistä, Ci-C7-alkyylistä, C1-C7 substituoidusta alkyylistä, 0(Ci-C7-alkyylistä) ja 0(Ci-C7 substituoidusta alkyylistä). Suosituimmat kaavan (III) mukai-5 set yhdisteet ovat trifenyylifosfiini, tributyylifosfiini ja difenyylipyridiilifosfiini.
Keksinnön kannalta hyödyllisiä atsodikarboksylaatteja ovat kaavan (IV) mukaiset yhdisteet: rA-v5 o (iv) 10 jossa kaksi R5-ryhmää voivat olla samalaisia tai erilaisia, ja jotka valitaan erikseen 0(Ci-C7alkyylistä), 0(Ci-C7 substituoidusta alkyylistä), O-aryylistä, O-substituoi-dusta aryylistä, OCH2-aryylistä, OCH2-substituoidusta aryylistä, N(Ci-C7 alkyylis-tä)2 ja N(Ci-C7 substituoidusta alkyylistä)2.
Kaavan (IV) mukainen yhdiste valitaan seuraavien joukosta: dietyyliatsodikarbok-15 sylaatti, disopropyyliatsodikarboksylaatti, di-fe/t-butyyliatsodikarboksylaatti ja 1,1’-(atsodikarbonyyli)dipiperidiini, mieluiten diisopropyyliatsodikarboksylaatti.
Vielä eräässä suoritusmuodossa keksintö koskee prosessia, jossa valmistetaan kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen suolaa tai solvaattia, mukaan luettuna hyd- raatti, jossa R1 on CH2CH2OH; joka muodostuu Mitsunobu-tyyppisestä kytkennäs- 20 tä seuraavien aineiden välillä: Yhdiste, jonka kaava on HO-R1 ja kaavan (II) mu- kainen yhdiste tai sen suola, jossa R3 on 4-fe/f-butyylibentseenisulfonamidiryhmä o tai ryhmä, joka on muunnettavissa 4-fe/f-butyylibentseenisulfonamidiryhmäksi.
I'L Mitsunobu-tyyppiseen kytkentään käytetään vähintään yhtä fosfiiniä ja yhtä atsodi- o ^ karbonyyliä.
CVJ
ir 25 Vielä eräässä suoritusmuodossa keksintö koskee prosessia, jossa valmistetaan qo kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen suolaa tai solvaattia, mukaan luettuna hyd- o raatti, jossa R1 on CH2CH2OH; joka muodostuu Mitsunobu-tyyppisestä kytkennäs- ^ tä seuraavien aineiden välillä: Yhdiste, jonka kaava on HO-R1 ja kaavan (II) mu- o ™ kainen yhdiste tai sen suola, jossa R3 on 4-fe/f-butyylibentseenisulfonamidiryhmä 30 tai ryhmä, joka on muunnettavissa 4-fe/f-butyylibentseenisulfonamidiryhmäksi; jossa Mitsunobu-tyyppiseen kytkentään käytetään vähintään yhtä fosfiiniä ja yhtä 8 atsodikarbonyyliä; ja jossa fosfiini on kaavan (III) mukainen yhdiste, jossa jokainen kolmesta R4-ryhmästä on toisistaan riippumatta aryyliryhmä, substituoitu aryyli, O-aryyli, O-substituoitu aryyli, Ci-C7-alkyyli, C1-C7 substituoitu alkyyli, 0(Ci-C7-alkyyli) tai 0(Ci-C7 substituoitu alkyyli).
5 Vielä eräässä suoritusmuodossa keksintö koskee prosessia, jossa valmistetaan kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen suolaa tai solvaattia, mukaan luettuna hyd-raatti, jossa R1 on CH2CH2OH; joka muodostuu Mitsunobu-tyyppisestä kytkennästä seuraavien aineiden välillä: Yhdiste, jonka kaava on HO-R1 ja kaavan (II) mukainen yhdiste tai sen suola, jossa R3 on 4-fe/f-butyylibentseenisulfonamidiryhmä 10 tai ryhmä, joka on muunnettavissa 4-fe/t-butyylibentseenisulfonamidiryhmäksi; jossa Mitsunobu-tyyppiseen kytkentään käytetään vähintään yhtä fosfiiniä ja yhtä atsodikarbonyyliä; jossa fosfiini on kaavan (III) mukainen yhdiste, jossa jokainen kolmesta R4-ryhmästä on toisistaan riippumatta aryyliryhmä, substituoitu aryyli, 0-aryyli, O-substituoitu aryyli, Ci-C7-alkyyli, C1-C7 substituoitu alkyyli, 0(Ci-C7-15 alkyyli) tai 0(Ci-C7 substituoitu alkyyli); ja jossa atsodikarbonyyli on kaavan (IV) mukainen yhdiste, jonka kumpikin R5-ryhmä on toisistaan riippumatta 0(Cr C7alkyyli), 0(Ci-C7 substituoitu alkyyli), O-aryyli, O-substituoitu aryyli, OCH2-aryyli, OCH2-substituoitu aryyli, N(Ci-C7 alkyyli)2 tai N(Ci-C7 substituoitu alkyyli)2.
Mitsunobu-tyyppisessä kytkennässä käytetään yleensä ainakin yhtä orgaanista 20 liuotinta. Tämän keksinnön kannalta hyödyllisiä liuottimia ovat mm. asetonitriili, tet-rahydrofuraani, 2-metyylitetrahydrofuraani, Ν,Ν-dimetyyliformamidi sekä dikloori-metaani ja sen seokset. Mieluiten käytetään asetonitriiliä.
Vielä eräässä suoritusmuodossa keksintö koskee prosessia, jossa valmistetaan kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen suolaa tai solvaattia, mukaan luettuna hyd-^ 25 raatti, jossa R1 on CH2CH2OH; joka muodostuu Mitsunobu-tyyppisestä kytkennäs- ° tä seuraavien aineiden välillä: Yhdiste, jonka kaava on HO-R1 ja kaavan (II) mu- o kainen yhdiste tai sen suola, jossa R3 on 4-ferf-butyylibentseenisulfonamidiryhmä w tai ryhmä, joka on muunnettavissa 4-ferf-butyylibentseenisulfonamidiryhmäksi; x jossa Mitsunobu-tyyppiseen kytkentään käytetään vähintään yhtä fosfiiniä ja yhtä 30 atsodikarbonyyliä; jossa fosfiini on kaavan (III) mukainen yhdiste, jossa jokainen g kolmesta R4-ryhmästä on toisistaan riippumatta aryyliryhmä, substituoitu aryyli, O- <n aryyli, O-substituoitu aryyli, Ci-C7-alkyyli, C1-C7 substituoitu alkyyli, 0(Ci-C7- ^ alkyyli) tai 0(Ci-C7 substituoitu alkyyli); jossa atsodikarbonyyli on kaavan (IV) mu kainen yhdiste, jonka kumpikin R5-ryhmä on toisistaan riippumatta 0(Cikalkyyli), 35 0(Ci-C7 substituoitu alkyyli), O-aryyli, O-substituoitu aryyli, OCH2-aryyli, OCH2- substituoitu aryyli, N(Ci-C7 alkyyli)2 tai N(Ci-C7 substituoitu alkyyli)2; ja jossa Mit- 9 sunobu-tyyppisessä kytkennässä käytetään mieluiten ainakin yhtä orgaanista liuotinta, joka valitaan joukosta asetonitriili, tetrahydrofuraani, 2-metyylitetrahydro-furaani, Ν,Ν-dimetyyliformamidi tai dikloorimetaani tai näiden sekoitus, mieluiten asetonitriili.
5 Keksinnön ensimmäisen puolen eräässä edullisessa suoritusmuodossa Rproton alkoholien suojaryhmä, joka on mieluiten valittu sellaisista alkoholien suojaryhmistä kuin asetaalit, piieetterit, eetterit, esterit, karbonaatit ja sulfonihappojen johdannaiset.
Reaktiolämpö, jossa Mitsunobu-tyyppinen kytkentä tapahtuu voi vaihdella noin 10 20°C:n ja 150°C:n välillä. Sopivampi lämpötila kytkennälle on noin 40 °C - 120 °C, ja kaikkein sopivin 60 °C - 90 °C.
Vielä eräässä suoritusmuodossa keksintö koskee prosessia, jossa valmistetaan kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen suolaa tai solvaattia, mukaan luettuna hyd-raatti, jossa Ri on CH2CH2OH; joka muodostuu Mitsunobu-tyyppisestä kytkennäs-15 tä seuraavien aineiden välillä: Yhdiste, jonka kaava on HO-R1 ja kaavan (II) mukainen yhdiste tai sen suola, jossa R3 on 4-fe/f-butyylibentseenisulfonamidiryhmä; jossa Mitsunobu-tyyppiseen kytkentään käytetään vähintään yhtä fosfiiniä ja vähintään yhtä atsodikarboksylaattia; ja jossa Mitsunobu-tyyppinen kytkentä tapahtuu noin 20 °C - 150 °C:n välisessä lämpötilassa, mieluummin noin 40 °C - 120 °C:n 20 ja kaikkein mieluiten noin 60 °C - 90 °C:n välillä.
Keksinnössä käytetty prosessi on erityisen hyödyllinen bosentaanin synteesissä, eli silloin, kun kaavan (I) mukainen yhdiste on bosentaani. Aivan erityistä hyötyä siitä on bosentaanimonohydraatin synteesissä.
^ Vielä eräässä suoritusmuodossa keksintö koskee bosentaanin, mieluiten bosen- ^ 25 taanimonohydraatin, valmistusprosessia, joka muodostuu Mitsunobu-tyyppisestä 9 kytkennästä seuraavien aineiden välillä: Yhdiste, jonka kaava on HO-R1 ja kaavan
C\J
c\j (II) mukainen yhdiste tai sen suola, jossa R3 on 4-fe/f-butyylibentseenisulfonamidi- I ryhmä tai ryhmä, joka on muunnettavissa 4-fe/f-butyylibentseenisulfonamidiryh- jjq mäksi; ja jossa Mitsunobu-tyyppiseen kytkentään käytetään vähintään yhtä fosfii- o 30 niä ja yhtä atsodikarbonyyliä.
CVJ
^ Prosessi ei rajoitu yksinomaan Mitsunobu-tyyppiseen reaktioon, vaan siihen voi kuulua myös lisävaiheita, kuten bosentaanimonohydraatin partikkelien keskimääräisen halkaisijan pienentäminen alle 100 pm:iin. Bosentaanimonohydraatin par 10 tikkelikokoa voidaan säätää alan asiantuntijalle tutuilla tekniikoilla, kuten jauhattamalla tai mikronisaatiolla.
Vielä eräässä suoritusmuodossa keksintö koskee bosentaanimonohydraatin valmistusprosessia, joka muodostuu Mitsunobu-tyyppisestä kytkennästä seuraavien 5 aineiden välillä: Yhdiste, jonka kaava on HO-R1 ja kaavan (II) mukainen yhdiste tai sen suola, jossa R3 on 4-fe/f-butyylibentseenisulfonamidiryhmä tai ryhmä, joka on muunnettavissa 4-fe/f-butyylibentseenisulfonamidiryhmäksi; jossa mahdollisesti muutetaan, kummassa vain järjestyksessä, -CH2CH2R2 -CH2CH2OH:ksi ja R3 4-te/f-butyylibentseenisulfonamidiksi; jossa Mitsunobu-tyyppiseen kytkentään käyte-10 tään vähintään yhtä fosfiiniä ja yhtä atsodikarbonyyliä; ja johon kuuluu vaihe, jossa bosentaanimonohydraatin partikkelikoko pienennetään alle 100 pm:iin.
Vielä eräässä suoritusmuodossa keksintö koskee bosentaanimonohydraatin valmistusprosessia, joka muodostuu Mitsunobu-tyyppisestä kytkennästä seuraavien aineiden välillä: Yhdiste, jonka kaava on HO-R1 ja kaavan (II) mukainen yhdiste tai 15 sen suola, jossa R3 on 4-fe/f-butyylibentseenisulfonamidiryhmä tai ryhmä, joka on muunnettavissa 4-fe/f-butyylibentseenisulfonamidiryhmäksi; jossa mahdollisesti muutetaan, kummassa vain järjestyksessä, -CH2CH2R2 -ChhChhOI+ksi ja R3 4-fe/f-butyylibentseenisulfonamidiksi; jossa Mitsunobu-tyyppiseen kytkentään käytetään vähintään yhtä fosfiiniä ja yhtä atsodikarbonyyliä; johon kuuluu vaihe, jossa 20 bosentaanimonohydraatin partikkelikoko pienennetään alle 100 prrriin; ja jossa valmistettu bosentaani sekoitetaan farmaseuttisen yhdisteen valmistuksessa hyväksyttävään kantajaan.
Vielä eräässä suoritusmuodossa keksintö koskee bosentaanimonohydraatin valmistusprosessia, joka muodostuu Mitsunobu-tyyppisestä kytkennästä seuraavien ^ 25 aineiden välillä: Yhdiste, jonka kaava on HO-R1 ja kaavan (II) mukainen yhdiste tai ™ sen suola, jossa R3 on 4-ferf-butyylibentseenisulfonamidiryhmä tai ryhmä, joka on 0 muunnettavissa 4-ferf-butyylibentseenisulfonamidiryhmäksi; jossa mahdollisesti £j muutetaan, kummassa vain järjestyksessä, -CH2CH2R2 -CH2CH20H:ksi ja R3 4- 1 ferf-butyylibentseenisulfonamidiksi; jossa Mitsunobu-tyyppiseen kytkentään käyte-30 tään vähintään yhtä fosfiiniä ja yhtä atsodikarbonyyliä; jossa fosfiini on kaavan (III) 00 g mukainen yhdiste, jossa jokainen kolmesta R4-ryhmästä on toisistaan riippumatta K aryyliryhmä, substituoitu aryyli, O-aryyli, O-substituoitu aryyli, Ci-C7-alkyyli, C1-C7 £3 substituoitu alkyyli, 0(Ci-C7-alkyyli) tai 0(Ci-C7 substituoitu alkyyli); jossa atsodi- karbonyyli on kaavan (IV) mukainen yhdiste, jonka kumpikin R5-ryhmä on toisis-35 taan riippumatta 0(Ci-C7 .alkyyli), 0(Ci-C7 substituoitu alkyyli), O-aryyli, 0-substituoitu aryyli, OCH2-aryyli, OChh-substituoitu aryyli, N(Ci-C7 alkyyli)2 tai N(Cr 11
Ci substituoitu alkyyli)2; jossa Mitsunobu-tyyppisessä kytkennässä käytetään ainakin yhtä orgaanista liuotinta, joka on mieluiten asetonitriili, tetrahydrofuraani, 2-metyylitetrahydrofuraani, Ν,Ν-dimetyyliformamidi tai dikloorimetaani tai näiden sekoitus, mieluiten asetonitriili; jossa Mitsunobu-tyyppinen kytkentä tapahtuu noin 5 20 °C - 150°C:n välisessä lämpötilassa, mieluummin noin 40 °C - 120°C:n ja kaikkein mieluiten noin 60 °C - 90 °C:n välillä; johon kuuluu vaihe, jossa bosen-taanimonohydraatin partikkelikoko pienennetään alle 100 pm:iin; ja jossa valmistettu bosentaani sekoitetaan farmaseuttisen yhdisteen valmistuksessa hyväksyttävään kantajaan.
10 Bosentaani ja sen hydraatit, erityisesti bosentaanimonohydraatti, soveltuvat farmaseuttisen yhdisteen valmistamiseen. Suositeltavin muoto on suun kautta nautittava, mieluiten päällystetty tabletti. Tabletin ydin voidaan valmistaa asiantuntijalle tutuilla menetelmillä, kuten suoralla kompressiolla tai jyväistämällä joko kuivalla tai märällä tavalla. Tämän vuoksi keksinnön prosessiin voi kuulua myös vaihe, jossa 15 valmistettu bosentaanimonohydraatti sekoitetaan farmaseuttisen yhdisteen valmistuksessa hyväksyttävään kantajaan.
Lisäksi keksintö kattaa kaikki mahdolliset edellä mainittujen kuvausten muunnelmat. Vielä eräässä suoritusmuodossa keksintö koskee myös prosesseja, jotka on kuvattu esimerkeissä 1-5.
20 Esillä olevassa keksinnössä bosentaaniilla tarkoitetaan 4-fe/f-butyyli-N-[6-hydroksi-5-(2-metoksifenoksi)-2-(2-pyrimidinyl)pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonami-dia, mukaanlukien sen hydraatit ja suolat; sillä tarkoitetaan ensisijaisesti bosen-taanimonohydraattia.
^ Esillä olevassa keksinnössä ’’Mitsunobu-tyyppisellä kytkennällä” tarkoitetaan or- o 25 gaanista reaktiota, joka mahdollistaa happamien yhdisteiden, kuten karboksyyli- ivL happojen, fenolien, imidien, oksiimien ja aktiivisten metyleenien alkyloinnin käyt- o ^ tämällä alkoholeja alkylointiaineina orgaanisessa ympäristössä fosfiini/atsodikarb- ™ oksylaattijärjestelmän kanssa. Fosfiini/atsodikarboksylaattijärjestelmää voidaan pi- £ tää hapetus-pelkistysjärjestelmänä, jossa atsodikarboksylaatti pelkistyy ja fosfiini oo 30 hapettuu vastaavaksi oksidiksi (Mitsunobu, O.; Yamada, Y. Hierve. Chem. Zoco.
° Japan 1967, 40, 2380-2382).
CVJ
δ ^ Tämän keksinnön yhteydessä ’’alkoholien suojaryhmä” viittaa niihin orgaanisiin ryhmiin, joiden tehtävänä on suojella alkoholiryhmiä synteettisten menetelmien ei-toivotuilta reaktioilta. Niihin kuuluvat mm. asetaalit, piieetterit, eetterit, esterit, kar- 12 bonaattiesterit ja sulfonihappojen johdannaiset. Tarkempia esimerkkejä alkoholien suojaryhmistä ovat (trimetyylipii)etoksimetyyli(SEM) ja tert-metoksimetyylibutyyli (MOM).
”-OH:n esiasteella” tarkoitetaan mitä tahansa sellaista ryhmää, joka vaadittavien 5 kemiallisten reaktioiden avulla voidaan muuttaa -OH-ryhmäksi, ja voi olla edellämainittujen esimerkkien lisäksi esteriryhmä, aldehydi, karbonaatti, amini tai amidi.
”-0-RProt:n esiasteella” tarkoitetaan ryhmää, joka vaadittavien kemiallisten reaktioiden avulla voidaan muuttaa -0-Rprot-ryhmäksi.
”4-fe/f-butyylibentseenisulfonamidiryhmän esiasteella” tarkoitetaan mitä tahansa 10 sellaista ryhmää, joka vaadittavien kemiallisten reaktioiden avulla voidaan muuttaa 4-fe/f-butyylibentseenisulfonamidiksi; tällaisia ryhmiä voivat olla mm. -ORö, -NR7R8, -NRgSAr, N-lähtevän ryhmän kanssa tai halogeeni; jossa Re on H, R10, -COOR10, -COR10, -SO2R10 tai -C(=NRh)NR12R13; R7 ja R8 ovat toisistaan riippumatta H tai R-io, R11, R12 and R13 ovat toisistaan riippumatta H tai Ri0; R-ιοοη ryhmä 15 CrC7-alkyyli, CrC7-substituoitu alkyyli, aryyliryhmä tai substituoitu aryyliryhmä.
Keksinnössä C-i-C7-alkyyliryhmällä tarkoitetaan lineaarista tai haarautunutta alkyy-liryhmää, johon kuuluu korkeintaan seitsemän hiiliatomia. Näin ollen siihen kuuluvat mm. metyyliryhmä, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli, sec-butyyli, tert-butyyli, n-pentyyli, 1,2-dimetyylibutyyli. 1,1 -dimetyylipropyyli, 2,2-dimetyylipro-20 pyyli, 2-etyylipropyyli, n-heksyyli, 1,2-dimetyylibutyyli, 2,3-dimetyyIibutyyIi, 1,3-di-metyylibutyyli, 1 -etyyli-2-metyylipropyyli ja 1-metyyli-2-etyylipropyyli. Ne voivat esiintyä myös syklisinä radikaaleina. Nämä ryhmät voivat mahdollisesti olla substi-tuoituja.
^ Termin “aryyli” (Ar) käyttö määritellään kussakin tapauksessa, kuten sellaiset, joi- ^ 25 hin sisältyy 3-12 hiiliatomia, mieluiten 6-12 hiiliatomia, kuten esimerkiksi syklopro- Γ""" 9 penyyli, fenyyli, tropyyli, indenyyli, naftyyli, atsalenyyli, bifenyyli, fluorenyyli, ant-
C\J
cvj rasenyyli jne., edullisesti fenyyli. Aryyliryhmä voi mahdollisesti olla substituitu.
CC
Keksinnössä termi ’’mahdollisesti substituoitu” viittaa siihen, että ryhmä kuten Ci- 00 g C7-alkyyli, aryyliryhmä tai halogeeni, voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla K 30 substituentilla; yhdellä, kahdella, kolmella tai neljällä substituentilla, mieluummin ^ yhdellä, kahdella tai kolmella substituentilla tai vielä mieluummin yhdellä tai kah della substituentilla, edellyttäen, että ryhmässä on riittävästi kohtia, jotka voidaan substituoida. Substituentit voivat olla samanlaisia tai erilaisia ja voidaan sijoittaa mihin tahansa vapaaseen kohtaan.
13
Esillä olevassa keksinnössä halogeenilla tarkoitetaan alkuainetta, joka on jokin seuraavista: F, Cl, Br tai I. Fosfiinillä tarkoitetaan niitä hapetusasteessa III olevan fosforin substituoituja johdannaisia, joilla on rakenne P(R)3, jossa substituentit voivat olla toisistaan riippumatta ja mainittuihin ryhmiin rajoittumatta, Ci-Cz-alkyyli- tai 5 aryyliryhmä.
Esillä olevassa keksinnössä atsodikarboksylaatilla tarkoitetaan niitä yhdisteitä, joissa on atsodikarbonyylien funktionaalinen ryhmä -CO-N=N-CO- Tutuilla kemiallisilla prosesseilla tarkoitetaan niitä rutiininomaisia kemiallisia muutoksia, jotka alalla yleisesti tunnetaan.
10 Kohtuullisilla lämpötiloilla tarkoitetaan alle 100 °C:n lämpötiloja.
Tässä käytetty termi ’’orgaaninen liuotin” viittaa mihin tahansa orgaaniseen yhdisteeseen tai orgaanisten yhdisteiden sekoitukseen, joka kykenee Mitsunobu-tyyp-piseen kytkentään. Esimerkkejä ovat alkoholit, kuten etanoli ja isopropanoli, hiilivedyt, halogenoidut yhdisteet, eetterit ja asetoni. Orgaanisiin liuottimiin kuuluvat 15 mm. bentseeni, tolueeni, dietyylieetteri, kloroformi, etyyliasetaatti, 1,4-dioksaani, tetrahydrofuraani (THF), dikloorimetaani (DCM), asetonitriili (MeCN), dimetyylifor-mamidi (DMF), dimetyylisulfoksidi (DMSO), polaariset proottiset liuottimet, n-buta-noli, isopropanoli (IPA), n-propanoli, etanoli, metanoli ja dikloorimetaani.
ESIMERKIT
20 Lähtötuotteen valmistusprosessi; 4-ferf-butyyli-N-[6-hydroksi-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-(2-pyrimidinyl)pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidin valmistus 250 ml:n pallokolviin laitettiin 5 g (9,51 mmol) 4-fe/f-butyyli-N-[6-hydroksi-5-(2-met-^ oksifenoksi)-2-(2-pyrimidinyl)pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidia ja 90 ml toluol eenia. Sisältöä ravisteltiin 5 minuuttia ja siihen lisättiin 7,60 g NaOH:ia (190,1 £ 25 mmol) ja 2,45 g tetrabutyyliammoniumbromidia (7,60 mmol). Seosta pidettiin pa- i c\j lautusvirrassa 48 tuntia. Tämän jälkeen tislattiin 45 ml tolueenia ja lisättiin 17 ml x FfeOita. H20:n lisäämisen jälkeen seosta pidettiin palautusvirrassa tunnin ajan,
CC
“ minkä jälkeen lisättiin 33 ml 6 M HCI:ää. Näin saatu suspensio suodatettiin. Tulok- co seksi saatua kiinteää ainetta liuotettiin 30 minuuttia 30 ml:ssä H20:ta 50 °C:n läm- o S 30 pötilassa. Liuotettu kiinteä aine puhdistettiin asetonitriilin ja tolueenin seoksella.
° Tulokseksi saatiin 3,71 g ainetta, jonka puhtaus oli HPLC:n mukaan yli 95 %.
14
Esimerkki 1: 4-fert-butyyli-N-[6-hydroksi-5-(2-metoksifenoksi)-2-(2-pyrimidin-yl)pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidin, bosentaanin valmistus.
Suspensioon, jossa oli 10 g (1,97 mmol) 4-ierf-butyyli-N-[6-hydroksi-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-(2-pyrimidinyl)pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidia ja 7,75 g (29,6 5 mmol) trifenyylifosfiiniä 60 ml:ssä asetonitriiliä, lisättiin 2,2 ml (39,5 mmol) ety-leeniglykolia ja kuumennettiin se palautusvirran vaatimaan lämpötilaan. Sen jälkeen lisättiin 5,8 ml isopropyyliatsodikarboksylaattia (29,6 mmol), minkä jälkeen reaktioseos jätettiin ravistimeen samassa lämpötilassa 2 tunnin ajaksi. Kahden tunnin jälkeen seos haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin 10 ml:ssä etanolia, jol-10 loin saatiin 3,3 g kiinteää, keltaista ainetta (81,3 % bosentaania, 0,8 % epäpuhtaus V:tä HPLC:n mukaan).
Esimerkki 2: 4-ferf-butyyli-N-[6-hydroksi-5-(2-metoksifenoksi)-2-(2-pyrimidin-yl)pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidin, bosentaanin valmistus.
Suspensioon, jossa oli 1 g (1,97 mmol) 4-terf-butyyli-N-[6-hydroksi-5-(2-metoksi-15 fenoksi)-2-(2-pyrimidinyl)pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidia 6 ml:ssä dikloori-metaania lisättiin 0,6 ml (2,36 mmol) tributyylifosfiiniä ja 0,1 ml etyleeniglykolia (1,97 mmol) ja kuumennettiin se palautusvirran vaatimaan lämpötilaan. Tässä lämpötilassa lisättiin 0,60 g (2,36 mmol, 1,2 ekv) 1,1 ’-(atsodikarbonyyli)dipiperidii-niä. Lisäyksen jälkeen reaktioseos pidettiin samassa lämpötilassa 20 tuntia, minkä 20 jälkeen se haihdutettiin kuiviin. Tulokseksi saatiin ainetta, jossa oli 24,5 % bosentaania ja 0,9 % epäpuhtautta HPLC:n mukaan.
Esimerkki 3: 4-ferf-butyyli-N-[6-hydroksi-5-(2-metoksifenoksi)-2-(2-pyrimidin-yl)pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidin, bosentaanin valmistus.
^ Pallokolviin laitettiin 2 g (3,94 mmol) 4-ferf-butyyli-N-[6-hydroksi-5-(2-metoksifen- ^ 25 oksi)-2-(2-pyrimidinyl)pyrimidin-4-yylilbentseenisulfonamidia, 1,55 g (5,91 mmol) 9 trifenyylifosfiiniä ja 1 g (3,94 mmol) bis-(2-hydroksietyylin) tereftalaattia 8 ml:ssä
C\J
c\j asetonitriiliä ja kuumennettiin se palautusvirran vaatimaan lämpötilaan, minkä jäl- | keen lisättiin 1,16 ml DIAD:ia (5,91 mmol). Näin saatu liuos jätettiin ravistimeen ^ samassa lämpötilassa 24 tunnin ajaksi. Sen jälkeen lisättiin 3 ml vettä, jäähdytet- o 30 tiin seos 0 °C:een ja lisättiin 3 ml KOH:n 2 N vesiliuosta. Seosta ravistettiin 30 mi-
LO
^ nuuttia, lisättiin 6 ml tolueenia ja jätettiin seos ravistimeen. Faasit eroteltiin toisis- o 00 taan, orgaaninen faasi siirrettiin huoneenlämpöön ja siitä uutettiin 24 ml:lla H20:asetonitriililiuosta (5:1). Vesifaasia käsiteltiin 20 ml:lla tolueenia ja HCI:n 6N vesiliuoksella 40 °C:ssa 30 minuutin ajan. Tuloksena saatu tolueenifaasi haihdu- 15 tettiin kuiviin, jolloin saatiin epäpuhdas jäännös, jossa oli HPLC:n mukaan 7,3 % bosentaania.
Esimerkki 4: 4-ferf-butyyli-N-[6-hydroksi-5-(2-metoksifenoksi)-2-(2-pyrimidin-yl)pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidin, bosentaanin valmistus.
5 Suspensioon, jossa oli 1 g (1,97 mmol) 4-fe/f-butyyli-N-[6-hydroksi-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-(2-pyrimidinyl)pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidia 6 ml:ssä asetonit-riiliä, lisättiin 0,62 ml (2,36 mmol) trifenyylifosfiiniä ja 0,1 ml etyleeniglykolia (1,97 mmol) ja kuumennettiin se palautusvirran vaatimaan lämpötilaan. Tässä lämpötilassa lisättiin 1,1 ml (2,35 mmol) dietyyliatsodikarboksylaattia. Lisäyksen jälkeen 10 reaktioseos pidettiin samassa lämpötilassa 20 tunnin ajan. Sen jälkeen seos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin ainetta, jossa oli HPLC:n mukaan 49,3 % bosentaania ja 1,4 % epäpuhtautta.
Esimerkki 5: 4-ferf-butyyli-N-[6-hydroksi-5-(2-metoksifenoksi)-2-(2-pyrimidin-yl)pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidin, bosentaanimonohydraatin valmis-15 tus.
a) Teknisen bosentaanin valmistus
Suspensioon, jossa oli 800 g (1,58 mol) 4-fe/f-butyyli-N-[6-hydroksi-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-(2-pyrimidinyl)pyrimidin-4-yyli]bentseenisulfonamidia 2,4 l:ssa asetonit-riiliä lisättiin 620 g (2,36 mol) trifenyylifosfiiniä ja 176 ml etyleeniglykolia (3,15 mol) 20 ja kuumennettiin se palautusvirran vaatimaan lämpötilaan. Sen jälkeen lisättiin 480 ml (2,44 mol) isopropyyliatsodikarboksylaattia, jonka jälkeen reaktioseos jätettiin ravistimeen samassa lämpötilassa 10 minuutin ajaksi ja jäähdytettiin sitten ravistamalla 1,5 tunnin ajan. Näin syntynyt kiinteä aine poistettiin suodattamalla ja suo-^ datettu neste muutettiin emäksiseksi 1N KOH:n avulla. Tolueenilla tehtiin kaksi ^ 25 uuttoa ja näin saatua vesifaasia käsiteltiin 6N HCI:llä. Vesiliuos jätettiin ravistimeen 9 12 tunnin ajaksi, jonka kuluessa se saostui voimakkaasti. Näin saatu kiinteä aine
CNJ
c\j suodatettiin ja huuhdottiin vedellä, ja myöhemmin kuivatettiin 30 °C:n lämpötilassa.
| Tulokseksi saatiin 337 g teknistä bosentaania (74,3 % bosentaania ja 7,2 % epä- ^ puhtautta HPLC:n mukaan).
CO
o cu 30 b) Bosentaanimonohydraatin valmistus δ
CVJ
Kohdassa a) tuotettu aine kiteytettiin uudelleen kolme kertaa etanoli-vesiseokses-sa (1:1), josta saatiin 190 g bosentaanimonohydraattia (94,2% bosentaania ja 0,1 % epäpuhtautta HPLC:n mukaan). Karl-Fisher: 2,5-3,5 % H2O. 1H-NMR
16 (CDCIs, 300 MHz) δ 9,04, d, 2 H, J= 4,9 Hz; 8,43, d, 2 H, J= 8,1 Hz; 7,40-7,50, m; 7,44, d, 2 H, J= 8,4 Hz; 7,13, t, J= 7,7 Hz; 7,07, d, J= 8 Hz; 6,99, d, J= 7,6 Hz; 6,88, t, J= 7,5 Hz; 4,61, t, 2H J= 3,9 Hz; 3,94, s, 3 H; 3,86, t, 2H J= 3,9 Hz; 1,29, s, 9 H.
5 Esimerkki 6: Bosentaanimonohydraatin farmaseuttinen koostumus, päällystetty tabletti
Yksi mahdollinen päällystetyn bosentaani-tabletin koostumus voidaan muodostaa seuraavien apuaineiden kanssa allamainituilla vaihtelualueilla.
Yhdiste__% tabletin painosta
Maissitärkkelys__25-35_
Esihyydytetty tärkkelys__7-15_
Natriumglykolaattitärkkelys__^8_
Povidoni__1-5_
Glyserolidibehenaatti__1-5_
Magnesiumstearaatti__0,2-1,0_
Bosentaanimonohydraatti _40-65_ 10 Päällyste voidaan muodostaa tavanomaisista apuaineista, kuten hypromelloosi, glyserolitriasetaatti, talkki, titaanidioksidi, rauta(lll)oksidi tai etyyliselluloosa, ja sen arvioitu osuus painosta on 1-4 %.
Käytettävän bosentaanimonohydraatin keskimääräinen partikkelin halkaisija voi olla alle 100 μιτι. Tämä farmaseuttinen koostumus voidaan tuottaa asiantuntijalle tu-15 tuilla menetelmillä, kuten kuivajyväistämisellä.
'ίο Partikkelikoon jakauma-analyysi: bosentaanipartikkelin koon jakaumaa tarkasteltiin ^ Malvern-laserdiffraktiolaitteilla (Malvern Mastersizer 2000): Partikkelin Rl = (1,529, o ^ 1), dispersantin Rl = 1,330 (Vesi); Asetus: General Purpose; Pyörimisnopeus: 00 2,500 rpm; Dispersantti: Vesi + 0,2-prosenttinen Nonidet P40 (20:0,5).
CC
CL
20
CO
CO
o m c\j δ c\j

Claims (14)

1. Valmistusprosessi kaavan (I) mukaiselle yhdisteelle tai sen suolalle tai sol-vaatille, mukaanlukien hydraatti: o^° rj^Y "NH o' VrxXo if η N OR-I 5 (I) jossa: Ri on -CH2CH2OH tai -CH2CH2R2, mieluiten R1 on -CH2CH2OH; R2 on -O-Rprot, -OH:n esiaste -0-Rprot:n esiaste; ja Rprot on alkoholien suojaryhmä; 10 joka muodostuu Mitsunobu-tyyppisestä kytkennästä seuraavien aineiden välillä: yhdiste, jonka kaava on HO-R1 ja kaavan (II) mukainen yhdiste tai sen suola: r3 o' n ^ °yS £ (") δ ^ jossa R3 on 4-fe/f-butyylibentseenisulfonamidiryhmä, 4-fe/f-butyylibentseenisul- 9 15 fonamidiryhmän esiaste tai ryhmä, joka on muunnettavissa 4-fe/f-butyylibentseeni- c\i sulfonamidiryhmäksi. CC
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen prosessi, jossa R1 on -CH2CH2OH. 00 CO § 3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen prosessi, jossa R3 on 4-te/f-butyyli- CVJ 5 bentseenisulfonamidiryhmä. CVJ
4. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-3 mukainen prosessi, jossa Mitsu-nobu-tyyppinen kytkentä tapahtuu ainakin yhden fosfiinin ja ainakin yhden atsodi-karbonyylin ollessa läsnä.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen prosessi jossa fosfiini on kaavan (III) mu-5 kainen yhdiste: R4 (III) jossa jokainen kolmesta R4-ryhmästä on toisistaan riippumatta aryyliryhmä, sub-stituoitu aryyli, O-aryyli, O-substituoitu aryyli, Ci-Cyalkyyli, C1-C7 substituoitu al-10 kyyli, 0(C-i-C7-alkyyli) tai 0(Ci-C7 substituoitu alkyyli).
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen prosessi, jossa kaavan (III) mukainen yhdiste on trifenyylifosfiini, tributyylifosfiini tai difenyylipyridyylifosfiini, mieluiten trifenyyli-fosfiini.
7. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 4-6 mukainen prosessi, jossa atsodikar-15 bonyyli on kaavan (IV) mukainen yhdiste: R5An'-V5 O
2 CV) δ ^ jonka kumpikin R5-ryhmä on toisistaan riippumatta 0(Ci-C7alkyyli), 0(Ci-C7 sub- 9 stituoitu alkyyli), O-aryyli, O-substituoitu aryyli, OCH2-aryyli, OCH2-substituoitu c\i 20 aryyli, N(Ci-C7 alkyyli)2 tai N(Ci-C7 substituoitu alkyyli)2. CC
8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen prosessi, jossa kaavan (IV) mukainen yh- ” diste on dietyyliatsodikarboksylaatti, diisopropyyliatsodikarboksylaatti, di-ferf- o ^3 butyyliatsodikarboksylaatti tai 1,1 ’-(atsodikarbonyyli)dipiperidiini, mieluiten atsodi- o karboksylaatti.
9. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-8 mukainen prosessi, jossa Mitsu-nobu-tyyppiseen kytkentä tapahtuu ainakin yhden orgaanisen liuottimen ollessa läsnä.
10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen prosessi, jossa orgaaninen liuotin on aseto-5 nitriili, tetrahydrofuraani, 2-metyylitetrahydrofuraani, Ν,Ν-dimetyyliformamidi, di- kloorimetaani tai mikä tahansa näiden seos, mieluiten asetonitriili.
11. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-3 tai 10 mukainen prosessi, jossa Rprot on yksi seuraavista ryhmistä: asetaali, piieetteri, esteri, karbonaatti tai sulfoniha-pon johdannainen.
12. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-11 mukainen prosessi, jossa Mit- sunobu-tyyppinen kytkentä tapahtuu noin 20 °C - 150 °C:n lämpötilassa, mieluiten 40 °C - 120 °C:n ja vielä mieluummin 60 °C - 90 °C:n lämpötilassa.
13. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-12 mukainen prosessi, jossa kaavan (I) mukainen yhdiste on bosentaani, mieluiten bosentaanimonohydraatti.
14. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 13 mukainen prosessi, johon kuuluu myös vaihe, jossa bosentaani-partikkelin keskimääräinen halkaisija on vähennetty alle 100 pm:n. 't δ c\j o C\l CM X cc CL CO CO o m CM δ CM
FI20125038A 2011-01-13 2012-01-13 Endoteliinireseptorin vastavaikuttajan valmistusprosessi FI124449B (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES201130034A ES2386173B1 (es) 2011-01-13 2011-01-13 Proceso de preparación de un antagonista del receptor de la endotelina
ES201130034 2011-01-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FI20125038A FI20125038A (fi) 2012-07-14
FI124449B true FI124449B (fi) 2014-09-15

Family

ID=46548966

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI20125038A FI124449B (fi) 2011-01-13 2012-01-13 Endoteliinireseptorin vastavaikuttajan valmistusprosessi

Country Status (2)

Country Link
ES (1) ES2386173B1 (fi)
FI (1) FI124449B (fi)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2086544C1 (ru) * 1991-06-13 1997-08-10 Хоффманн-Ля Рош АГ Бензолсульфонамидные производные пиримидина или их соли, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелина
US8664390B2 (en) * 2007-06-29 2014-03-04 Generics (Uk) Limited Process for the introduction of hydroxyethoxy side chain in bosentan
WO2010015623A1 (en) * 2008-08-05 2010-02-11 Farmaprojects, S. A. Process for the preparation of endothelin receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
ES2386173B1 (es) 2013-06-25
ES2386173A1 (es) 2012-08-10
FI20125038A (fi) 2012-07-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6761448B2 (ja) アザインドールを作製するための方法および中間体
JP5161764B2 (ja) 場合により２−置換されていてもよい１，６−ジヒドロ−６−オキソ−４−ピリミジンカルボン酸の製造方法
DK2970263T3 (en) PROCESSES FOR THE MANUFACTURE OF AN APOPTOSIS-PRACTICING EFFECT
JP2017081971A (ja) メチル｛４，６−ジアミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−イル｝メチルカルバメートの調製方法および医薬上活性な化合物として用いるためのその精製方法
KR20170102887A (ko) 브루톤 티로신 키나제 저해제의 합성
TWI666203B (zh) 製造嘧啶磺醯胺衍生物之方法
EP1720843A2 (en) Process for the preparation of substituted triazole compounds
ITMI20090397A1 (it) Procedimento per la preparazione della 6-(7-((1-amminociclopropil)metossi)-6-metossichinolin-4-ilossi)-n-metil-1-naftammide e suoi intermedi di sintesi
EP3245211A1 (en) Processes for preparing dolutegravir and cabotegravir and analogues thereof
WO2011017079A1 (en) Process for the preparation and purification of etravirine and intermediates thereof
KR20080040695A (ko) 7ｈ-피롤로[2,3-ｄ]피리미딘 유도체의 제법
JP6592085B2 (ja) レバプラザン塩酸塩の調製方法
EP2386544B1 (en) Preparation of dihydropyridines
CN107531672A (zh) 制备嘧啶衍生物及其中间体的化学工艺
EP3912978A1 (en) Preparation method for morpholinquinazoline compound and midbody thereof
JP5331690B2 (ja) 置換−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体の製造方法
KR102477924B1 (ko) 인돌 카르복스아미드 화합물을 제조하는 방법
EP1979330A2 (en) A process for manufacturing rosuvastatin potassium
DK2468716T3 (en) PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF BENDAMUSTIN ALKYL ESTERS, BENDAMUSTIN AND DERIVATIVES OF SAME
FI124449B (fi) Endoteliinireseptorin vastavaikuttajan valmistusprosessi
WO2010015623A1 (en) Process for the preparation of endothelin receptor antagonists
WO2017091453A1 (en) Novel processes for making substituted quinazoline compounds using hydrogen bonding catalysts
WO2012103105A1 (en) Processes for preparing raltegravir and intermediates in the processes
WO2011079935A2 (en) A process for the preparation and isolation of vardenafil and salts thereof
WO2007069265A1 (en) A novel process for the synthesis of lamotrigine and its intermediate

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Ref document number: 124449

Country of ref document: FI

Kind code of ref document: B

MM Patent lapsed